Автореферат и диссертация по медицине (14.03.03) на тему:Механизмы формирования кардиоплацентарной недостаточности при беременности высокого риска и пути предупреждения ее неблагоприятных исходов

На правах рукописи

КАСПАРОВА АНЖЕЛИКА ЭДУАРДОВНА

МЕХАНИЗМЫ ФОРМИРОВАНИЯ КАРДИОПЛАЦЕНТАРНОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТИ ПРИ БЕРЕМЕННОСТИ ВЫСОКОГО РИСКА И ПУТИ ПРЕДУПРЕЖДЕНИЯ ЕЕ НЕБЛАГОПРИЯТНЫХ ИСХОДОВ

14.03.03 - патологическая физиология 14.01.01 - акушерство и гинекология

Автореферат диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук

9 ОКТ 2014

Сургут-

005553320

005553320

Работа выполнена на кафедре патофизиологии и общей патологии и кафедре акушерства, гинекологии и перинатологии государственного бюджетного образовательного учреждения высшего профессионального образования «Сургутский государственный университет Ханты-Мансийского автономного округа - Югры»

Научные консультанты:

доктор медицинских наук, профессор

доктор медицинских наук, профессор

Официальные оппоненты:

Заслуженный деятель науки, доктор медицинских наук, профессор

Заслуженный деятель науки, доктор медицинских наук, профессор

Коваленко Людмила Васильевна Белоцерковцева Лариса Дмитриевна

Долгих Владимир Терентьевич

ГБОУ ВПО «Омская государственная медицинская академия» Минздрава РФ, заведующий кафедрой

доктор медицинских наук, профессор

Ведущая организация:

Петрищев Николай Николаевич

ГБОУ ВПО «Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский.университет им. академика И.П. Павлова» Минздрава РФ, профессор кафедры

Башмакова Надежда Васильевна

Уральский научно-исследовательский институт охраны материнства и младенчества Федерального агентства по здравоохранению, директор

ГБОУ ВПО «Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова» Минздрава РФ

Защита состоится «_20_» _декабря_ 2014 г. в _10:00_часов на заседании диссертационного совета Д 800.005.04 при ГБОУ ВПО «Сургутский государственный университет ХМАО - Югры» (628400, Тюменская область, ХМАО - Югра, г. Сургут, пр. Ленина, 1).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГБОУ ВПО «Сургутский государственный университет ХМАО - Югры» (628400, Тюменская область, ХМАО - Югра, г. Сургут, пр. Ленина, 1) и на сайте вуза www.surgu.ru.

Автореферат разослан « » Сг/^ул/У^а- 2014 г.

Ученый секретарь диссертационного совета, доктор медицинских наук, доцент

А.Н. Поборский

Общая характеристика работы >

Актуальность исследования. Ведущими причинами формирования плацентарной недостаточности, определяющей перинатальные исходы беременных и здоровье новорожденных, у беременных высокого риска являются инфекции и преэклампсия (В.Н. Серов, 2002; А.Н. Стрижаков и со авт., 2010). Несмотря на достижения акушерства и перинатологии в течение последних лет, в Российской Федерации по-прежнему остаются высокими перинатальная смертность и заболеваемость детей, обусловленные фетопладентарной недостаточностью у женщин групп высокого риска по развитию внутриутробной инфекции. Так, в 2011 году в России общая заболеваемость новорожденных в родовспомогательных учреждениях составила 349,2 на 1000 живорожденных, а общая заболеваемость у недоношенных детей - 984,1. При этом в структуре заболеваемости новорожденных остается высоким удельный вес врожденной инфекционной патологии детей и нарушений церебрального статуса, но недостаточно изучены патогенетические факторы заболеваемости сердечно-сосудистой системы у новорожденных, кроме врожденных пороков сердца (Росстат, 2012).

Современные исследования, посвященные внутриутробному программированию патологии новорожденного, свидетельствует о том, «по этот процесс развивается на фоне фетопладентарной недостаточности (ФПН) с ранних сроков беременности тогда, когда происходит формирование плаценты, органов и тканей плода, при этом патология сердечно-сосудистой системы и церебральные нарушения являются ведущими (С.А. Дворянский и со авт., 2009; А.Н. Стрижаков и соавт., 2010).

По мнению ряда исследователей, при формировании фетопладентарной недостаточности и прогрессировании процессов дезадаптации развивается кар-диоплацентарная недостаточность, которая влияет на развитие внутриутробной и младенческой заболеваемости и смертности, послеродовое состояние новорожденного (Н.В. Башмакова и соавт., 2007; Б.И. Глуховец и соавт., 2010). Однако на сегодня остаются недостаточно изученными системообразующие факторы нарушений функционального состояния фетоплацентарного комплекса и механизмы формирования кардиоплацентарной недостаточности, что обусловливает неполноценность ранней пренатальной диагностики субкомпенсации и декомпенсации плацентарной недостаточности и ее осложнений.

Кроме того, можно констатировать, что до настоящего времени не разработаны эффективные схемы комплексной терапии, которые позволили бы уменьшить повреждения плаценты и проявления кардиоплацентарной недостаточности у беременных группы высокого риска, что затрудняет возможность профи-лактировать неблагоприятные перинатальные исходы.

Цель исследования. Разработать концепцию патогенеза формирования кардиоплацентарной недостаточности у беременных высокого риска, обосновать систему ее ранней диагностики и патогенетической коррекции с целью снижения перинатальной заболеваемости и смертности.

Задачи исследования:

1. Выявить патогенетические факторы формирования кардиоплацентарной недостаточности у беременных с генитальными инфекциями, внутриутробным

инфицированием плода и преэклампсией на основании ретроспективного анализа.

2. Оценить влияние нарушений кровотока в матке и плаценте при беременности, осложненной внутриутробным инфицированием и преэклампсией, на формирование кардиоплацентарной недостаточности.

3. Изучить влияние симпагоадреналовой системы на функциональные параметры сердца плода при патологии плаценты у беременных с внутриутробным инфицированием и преэклампсией.

4. Оценить патогенетическую значимость дисфункции эндотелия и эндогенной интоксикации в развитии кардиоплацентарной недостаточности при внутриутробном инфицировании и преэклампсии.

5. Выявить нарушения клеточного звена иммунитета при беременности, осложненной кардиоплацентарной недостаточностью на фоне инфицирования и преэклампсии.

6. Определить возможные механизмы нарушений гормональной функции плаценты и плода при беременности, осложненной внутриутробным инфицированием и преэклампсией.

7. Выявить морфологические изменения плаценты при фетоплацентарной недостаточности на фоне внутриутробного инфицирования и преэклампсии и оценить их влияние на формирование кардиоплацентарной недостаточности.

8. Оценить влияние кардиоплацентарной недостаточности, внутриутробного инфицирования и преэклампсии на новорожденных детей при рождении.

9. Разработать патогенетически обоснованные способы профилактики кардиоплацентарной недостаточности, внутриутробного инфицирования и преэклампсии у беременных высокого риска.

Научная новизна. Установлено, что ангиоспастическая форма фетоплацентарной недостаточности на фоне системного воспалительного ответа при внутриутробном инфицировании и преэклампсии приводит к нарастающей централизации кровообращения у плода, варикозному расширению вен сосудов плаценты, пуповины и венозного протока, формированию фетальной гипертен-зии, с повышенным систолическим венозным давлением и при возрастающей продукции коргизола; в исходе фетальной гипертензии развиваются гипоксиче-ская кардиомиопатия, хроническая недостаточность сердечной деятельности у плода по левожелудочковому типу и формирование гипертрофии миокарда с увеличением толщины задней стенки левого желудочка.

Впервые установлено, что диагностическими маркерами формирующейся кардиоплацентарной недостаточности у беременных высокого риска при внутриутробном инфицировании и преэклампсии на доклинической стадии с конца первого триместра беременности являются:

- высокие показатели сопротивления маточной артерии с доминирующей стороны при внутриутробном инфицировании, а при преэклампсии - отсроченное по времени повышение сосудистого тонуса маточной артерии, указывающее на нарушение второй миометральной волны инвазии цитотрофобласта;

- венозоподобный кровоток в межворсинчатом пространстве, расширение меж ворсинчатого пространства и снижение линейной скорости кровотока в венозном протоке плода к 20-й и 30-й неделям беременности.

При оценке канонической корреляции доказана положительная зависимость между размерами надпочечников плода, уровнем кортизола в крови и показателями материнского, плацентарного и плодового кровотоков, а также параметрами сердца плода в 20 недель беременности.

Отмечено, что кардиоплацентарная недостаточность развивается с I триместра беременности на фоне дисфункции клеточного звена иммунитета и системного воспалительного ответа, с увеличением содержания провоспалительных цитокинов и снижения коэффициента ИЛ-10/ИЛ-6 в крови у беременных в группах как с внутриутробным инфицированием, так и при преэклампсии.

Ангиоспастическая форма ф его плацентарной недостаточности при развитии гипоксической кардиомиопатии и хардиоплацентарной недостаточности подтверждается результатами морфологического исследования последа - признаками варикозного расширения вен стволовых ворсин и пуповины, облитера-ционной ангиопатии, плацентарной гипертензии на фоне высокого уровня восходящего инфицирования.

Доказано, что неспецифическими маркерами эндотелиальной дисфункции при развитии кардиоплацентарной недостаточности в период от 12 до 16 недель гестации при внутриутробном инфицировании и преэклампсии являются снижение выработки простациклина и повышение уровня тромбоксана, а также нарушение ангиогенеза.

Установлено, что при формировании кардиоплацентарной недостаточности на фоне внутриутробного инфицирования вне зависимости от компенсации отмечаются снижение в сыворотке крови уровня эстриола, хорионгонадотропи-на и альбумина, ассоциированного с беременностью, и повышение содержания кортизола, альфа-фетопротеина, а при преэклампсии - повышение уровня альбумина, ассоциированного с беременностью, кортизола, альфа-фетопротеина при снижении уровня эстриола.

Патогенетическими факторами кардиоплацентарной недостаточности у беременных высокого риска при внутриутробном инфицировании являются заболевания мочевыделительной системы и печени, анемии средней и тяжелой степени, а при преэлампсии - заболевания мочевыделительной системы. При этом пусковым фактором формирования ангиоспастической формы плацентарной и кардиоплацентарной недостаточности служат микоплазмы и микст-инфекции цервикального канала.

Комплекс профилактических медикаментозных мероприятий с воздействием на ведущие патогенетические факторы развития кардиоплацентарной недостаточности у беременных высокого риска при внутриутробном инфицировании и преэклампсии позволил улучшить лабораторные и клинические исходы беременности.

Практическая значимость. Предложен алгоритм обследования беременных высокого риска:

- в группу риска развития кардиоплацентарной недостаточности у плода включать беременных с заболеваниями мочевыделительной системы, печени, анемией средней и тяжелой степени, а также с хроническим эндометритом, вульвовагинитом/цервицитом обусловленными микст-инфекцией и гениталь-ными микоплазмами;

- в протокол ультразвукового исследования в сроки проведения скрининга в 1 триместре беременности включать оценку гемодинамики с определением доминантной маточной артерии, исследованием внутриплацентарного кровотока. При выявлении гемодинамических нарушений маточного, плацентарного и плодового кровотоков формировать группу риска по развитию кардиоплацен-тарной недостаточности у плода;

- в группе риска в сроки беременности 20 и 30 недель у пациенток с нарушением гемодинамики в венозном протоке в протокол исследования необходимо внести определение размеров надпочечников и сердца плода;

- в сроки беременности 12 и 16 недель в группе риска проводить определение уровня свободного эстриола и кортизола в сыворотке крови. При однонаправленном снижении уровня эстриола, хорионгонадотропина и альбумина, ассоциированного с беременностью, и повышении уровня кортизола и альфа-фетопротеина в 1,3-1,5 раза от нормативных показателей беременную следует относить к группе высокого риска по развитию кардиоплацентарной недостаточности при внутриутробном инфицировании. При повышении в сыворотке крови уровня альбумина, ассоциированного с беременностью, кортизола и аль-фа-фетопротеина и снижении уровня эстриола (в 16 недель) в 1,3-1,5 раза от показателей нормы беременную следует включать в группу риска по развитию кардиоплацентарной недостаточности при преэклампсии.

Женщинам группы высокого риска с ранних сроков беременности необходимо назначение комплекса медикаментозных профилактических мероприятий с учетом патогенетических факторов развития кардиоплацентарной недостаточности.

У новорожденных с признаками кардиоплацентарной недостаточности следует проводить клиническое обследование - с измерением артериального давления и регистрацией эхокардиограммы, с последующим диспансерным наблюдением в течение года у врача-педиатра и в отделении катамнеза.

Положения, выносимые на защиту:

1. Развитие кардиоплацентарной недостаточности при внутриутробном инфицировании и преэклампсии сопровождается признаками системной воспалительной реакции на фоне восходящего инфицирования околоплодной среды при формировании плаценты.

2. При компенсированной фетоплацентарной недостаточности поражение сосудов плаценты носит локальный характер, поэтому выявление патологии невозможно при антенатальной диагностике.

3. При субкомпенсированной и декомпенсированной формах фетоплацентарной недостаточности развивается системный воспалительный ответ и нарушается перфузия плаценты с мультисистемным поражением организма матери и плода.

4. Нарушение маточного, плацентарного кровотока и центральной гемодинамики у плода на фоне облитерационной ангиопатии плаценты приводят к развитию артериальной гипертензии у плода и формированию кардиоплацентарной недостаточности.

5. Изменение параметров маточно-плацентарной и центральной гемодинамики, определение размера надпочечников у плода, исследование уровня цито-

кинов и кортизола в сыворотке крови уже в ранние сроки беременности позволяет прогнозировать риск осложнений беременности и развитие кардиоплацен-тарной недостаточности.

Апробация диссертации. Основные положения диссертации доложены на IV съезде Российского общества детских патологов (Выборг, 2010), Международной научно-практической конференции «Фундаментальные и клинические аспекты охраны здоровья человека на Севере» (Сургут, 2010), I Международной конференции «Инфекции и инфекционный контроль в акушерстве и гинекологии» (Москва, 2011), II симпозиуме эмбриологов-гистологов «Югра-Эмбрио» (Ханты-Мансийск, 2011), Окружных научно-практических конференциях «Актуальные вопросы акушерства, гинекологии и перинатологии» (Сургут, 2012, 2013), V съезде Российского общества детских патологов (Зелено-горек, 2012), кафедре акушерства, гинекологии и перинатологии и кафедре общей патологии и патофизиологии медицинского института Сургутского государственного университета.

Декларация личного участия автора. Автором самостоятельно проведен анализ литературы по профилю диссертационного исследования. Лично проведена обработка историй родов для ретроспективного и проспективного исследований, осуществлялся прием и обследование пациенток. Автором выполнялись такие лабораторные исследования, как определение показателей ангиоге-неза и уровня гормонов; ультразвуковое исследование гемодинамики маточного, плацентарного и плодового кровотоков, анализ эхокардиограмм во время беременности и родов и в послеродовом периоде у новорожденных. Произведена статистическая обработка данных. Доля личного участия соискателя в совместных публикациях составляет 80-85%.

Публикации результатов исследования. По теме диссертации опубликовано 36 работ, из них в изданиях, рекомендованных ВАК РФ, 14 статей, 2 монографии.

Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на 340 страницах компьютерного текста и включает 6 глав, выводы и практические рекомендации. Библиографический список включает 165 отечественных и156 зарубежный источник. Работа иллюстрирована 54 таблицами, 38 рисунками, 1 схемой и 4 снимками, содержит 2 приложения.

Организация, объект и методы исследования

С целью решения поставленных задач проведен ретроспективный анализ 562 историй и родов. Выделена контрольная группа - здоровые (30 историй), группы с внутриутробной инфекцией (ВУИ) с ф его плацентарной недостаточностью в стадии компенсации (280), субкомпенсации (35) и декомпенсации (51); группы с преэклампсией и ф его плацентарной недостаточностью в стадии компенсации (96), субкомпенсации (62) и декомпенсации (10). Проспективное исследование женщин высокой группы риска патологии представлено сплошным слепым рандомизированым исследованием (232 женщины и 232 новорожденных) с разделением на группы сравнения по результатам обследования при завершении беременности. Материал был разделен на 5 групп исследования: 1-я

группа пациенток без признаков фетоплацентарной недостаточности (15 женщин); 2-я группа - беременные с внутриутробным инфицированием с признаками фетоплацентарной недостаточности в стадии компенсации (42 женщины); 3-я группа - пациентки с преэклампсией и признаками фетоплацентарной недостаточности в стадии компенсации (33 женщины); 4-я группа - женщины с внутриутробным инфицированием с признаками фетоплацентарной недостаточности в стадии суб-, декомпенсации (18 женщин) и 5-я группа - пациентки с преэклампсией и признаками фетоплацентарной недостаточности в стадии суб-, декомпенсации (11 женщин). Для оценки эффективности лечебных мероприятий материал был разделен на 8 групп исследования - группы с лечением и без лечения: 1-я и 2-я группы (с лечением) - беременные с признаками фетоплацентарной недостаточности в стадии компенсации с внутриутробным инфицированием (61 беременная) и с преэклампсией (35 беременных); 3-я и 4-я группы (без комплексного лечения) - беременные с признаками фетоплацентарной недостаточности в стадии компенсации с внутриутробным инфицированием (42 женщины) и преэклампсией (33 женщины); 5-я и 6-я группы (с лечением) - женщины с признаками фетоплацентарной недостаточности в стадии суб-, декомпенсации с внутриутробным инфицированием (8 женщин) и преэклампсией (9 беременных); 7-я и 8-я группы (без комплексного лечения) - беременные с признаками фетоплацентарной недостаточности в стадии суб-, декомпенсации с внутриутробным инфицированием (18 женщин) и преэклампсией (11 женщин). Дизайн проспективного исследования представлен на рисунке 1.

Критериями включения в ретроспективное исследование служили клинические признаки внутриутробной инфекции у плода и новорожденного при рождении и ПЭ средней и тяжелой степени у беременной.

Критериями включения в клиническую группу проспективного исследования явилось наличие у беременных в анамнезе воспалительных заболеваний органов малого таза (ВЗОМТ), хронических экстрагенитальных заболеваний (ЭГЗ) (пиелонефрит, артериальная гипертензия, хронические заболевания ЛОР органов и органов дыхания), привычного невынашивания, преэклампсии средней и тяжелой степени; антенатальной, интранатальной и неонатальной гибели. Критерием исключения беременных из исследования были пациентки с многоплодной беременностью, с резус-сенсибилизацией', с ВИЧ инфекцией, сахарным диабетом и др. эндокринными заболеваниями, бесплодием.

Поскольку целью исследования явилось изучения механизмов развития кардиоплацентарной недостаточности на фоне ФПН при сплошном проспективном рандомизированном исследовании были изучены: содержание общего белка, альбумина, общего билирубина, креатинина и мочевины колометриче-ским и фотометрическим методами, активность аланин- и аспартатаминотра-сферазы (АлАТ и АсАТ) - кинетическим методом, С-реакгивного белка - тур-бидиметрическим методом, а молекул средней массы (МСМ) - спектрофото-метрическим методом в сыворотке крови беременной в сроке 12 и в 16 недель с помощью наборов фирмы «Olympus» (Германия).

Параметры показателей системы гемостаза в группах проспективного исследования содержали: протромбиновый индекс (ПТИ), международное нормализованное отношение (МНО), активированное частичное тромбиновое время

(АЧТВ), содержание фибриногена А и D-димеров - оценивали в те же сроки с использованием наборов фирмы «Roch» (Франция) с помощью тромболайзера; клеточное звено иммунитета оценивали, определяя в сыворотке крови беременных (уровень Т-лимфоцитов: CD3+, CD3+/CD4+, CD3+/CD8+, CD4+/CD8+) на 12-й неделе беременности методом иммуноферментного анализа (ИФА) с помощью моноклональных антител «CYTO-STAT triCHROME CD8-FITC/CD4-RD1/CD3-FITC». Уровень интерлейкинов 6 и 10 (IL-6, IL-10) определяли в сыворотке крови в сроки беременности 12 и 16 недель методом ИФА с использованием наборов «Bender MedSystems IL-6, IL-Ю» (США).

В группах проспективного исследования проведено изучение факторов ан-гиогенеза: определение васкулэндотелиального фактора роста А (ВЭФР-А) в сыворотке крови, а простациклина и тромбоксана - в моче беременной в сроки 12 и 16 недель методом ИФА с использованием наборов «VEGF-А Bender MedSystems» (США) и наборов «Assay Designs Correlate-EIA ТМ Prostacyclin» и «Assay Designs Correlate-EIA ТМ 11-dehydro-Thromboxane В2» (США).

Гормональная функция фетоплацентарного комплекса в группах проспективного исследования изучена на основании уровней эстриола, кортизола и хорионгонадотропина, которые проводили в сыворотке крови беременной в сроки 10-12 и 16-18 недель методом ИФА с использованием реактивов фирм «Diagnostic System Laboratories» (США), «Diagnostics Biochem Canada Inc» -102000 ACTIVE® EIA Kit (Канада), «Delfia Free h CGp kit» (Финляндия). Уровень альбумина, ассоциированного с беременностью (РАРР-А), определяли в 12 недель, альфа-фетопротеина (АПФ) - в 16 недель методом ИФА с использованием реактивов «РАРР-а kit» и «Delfia h AFP kit» (Финляндия).

В группах проспективного исследования проведено изучение возбудителей внутриутробного инфицирования в 10-12 недель беременности. Данное исследование включало в себя микроскопическое изучение отделяемого половых органов с окраской 1% раствором метиленового синего и по Граму; бактериологическое исследование содержимого цервикального канала на неспецифическую флору на автоматическом бактериологическом анализаторе «Vitek 2» (Франция) и на генитальные микоплазмы (ГМ) — с использованием тест-систем «Mycoplasma 1ST 2» фирмы BioMerieux (Франция). ДНК-диагностика содержимого цервикального канала на фрагменты генома Chlamydia trachomatis, Ureaplasma urealiticum, Ureaplasma Parvum, Mycoplasma hominis и Mycoplasma genitalium проводилась с использованием тест-систем НПФ ДНК-технология (Россия). Имму-нохемилюминесцентный анализ для определения уровня специфических иммуноглобулинов классов М и G в сыворотке крови к цитомегаловирусу, токсоплаз-мозу, краснухе в 10-12 недель беременности проводился с использованием тест-систем Liason (Италия). Цитологически исследовали пуповинную кровь (окраска по Романовскому) и околоплодные воды (по Папенгейму) при 10-, 60- и 100-кратном увеличении с подсчетом лейкоцитов и анализом лейкоцитарной формулы.

У женщин проспективного исследования состояние фетоплацентарной системы оценивали на основании ультразвукового исследования (УЗИ), допплеро-метрии (ДМ) и цветного допплеровского картирования (ЦДК) в сроки беременности 12, 20 и 30 недель беременности. Эхокардиографию плода осуществляли

с помощью ультразвуковых систем фирм «Voluson Expert 730», «Voluson Е-8» (Голландия) с использованием эндокавитального конвексного датчика 8,0 МГц и трансабдоминального датчика 1,8-5,0 МГц. УЗИ при двухмерном (2D) и трехмерном (3D) сканировании включало исследование околоплодных вод, плаценты и плода (надпочечников и сердца), показателей гемодинамики в маточных (МА) и спиральных (СпрА) артериях; плацентарного, межворсинчатого пространства (МВП) и плодового кровотока в артерии пуповины, венозный проток. При исследовании кровотока в венозном протоке были измерены максимальная скорость кровотока (МСК) в желудочковую систолу и раннюю желудочковую диастолу, минимальная скорость кровотока в течение предсердно-го сокращения и вычислены углонезависимые показатели - ПИ вены (ПИВ), индекс венозного протока (ИВПр): ПИВ = (S - А)УТшах; ИВПр = (S - A)/S. Исследование венозного протока проводилось по методике, предложенной А.Н. Стри-жаковым и И.В. Игнатко (2007). С использованием 3D технологий допплеро-метрически были изучены индекс васкуляризации (VI) с оценкой количества (процента/числа) плацентарных сосудов, поточный индекс (FI) (определение интенсивности кровотока) и поточно-васкуляризационный индекс (VFI) (определение объема кровотока за единицу времени). В ранние сроки параметры кровотока в плаценте были изучены в одной зоне, с 20-й недели беременности -раздельно в центральной, парацентральной и периферической зонах.

Исследование надпочечников плода проводилось по методике, предложенной А.Н. Стрижаковым и соавт. (2006).

Эхокардиографически после выведения четырехкамерного сечения оценивали размеры сердца плода (мм): левый желудочек (ЛЖ) - длина и ширина, конечный диастолический размер (КДР), конечный систолический размер (КСР); левое предсердие (ЛП) - длина и ширина; правый желудочек (ПЖ) -длина и ширина, КДР, КСР; правое предсердие (ПП) - длина и ширина, митральный клапан (МК) систола, задняя стенка левого желудочка (ЗСЛЖ), межжелудочковая перегородка (МЖП) (мм), межпредсердная перегородка (МПП), аортальный отдел (Ао), клапаны, ствол (восходящий, дуга, нисходящий), легочная артерия (Ла) (клапаны, ствол).

При этом рассчитывали максимальную скорость кровотока (см/с) в аорте и легочной артерии, конечный диастолический и систолический объемы (КДО и КСО) желудочка, фракцию выброса (ФВ, %), фракцию укорочения (ФУ, %), ударный объем (УО) (мл), минутный объем крови (МОК) левого желудочка (мл). КДО и КСО вычисляли по методике Teicholz L. и соавт. (1976) от эндо-каэдиальной поверхности МЖП до эндокардиальной поверхности желудочков.

Оценка детей при рождении проводилась по шкале Апгар с определением кислотно-основного состояния, клиническим и цитологическим исследованием крови плода, коргизола в пуповинной крови.

Морфологическое изучение плаценты проведено стандартными методами в формалиновой фиксации материала, спиртовой проводке и парафиновой заливке с изготовлением срезов толщиной 6-8 мкм. Срезы окрашивали гематоксилином и эозином и исследовали по методике Б.И. Глуховца и др. (2006). Определяли показатель линейной массы пуповины (отношение массы к длине) - показатель более 1,0 принимался за признак острой перегрузки сердца плода обье-

мом при острой плацентарной недостаточности; низкая линейная масса пуповины (менее 0,5) - за признак гипоплазии Варганова студня при развитии хронической фетоплацентарной недостаточности с риском формирования внутриутробной кардиопатии. При микроскопическом исследовании оценивались признаки острой и хронической фетоплацентарной недостаточности, смешанной, восходящей и гематогенной инфекции, а также инфекционной стадии воспалительного процесса. Морфологические признаки восходящего инфицирования трактовались по классификации, предложенной Б.И. Глуховцом и др. (2006), с учетом поражения оболочек (серозный хориодецвдуит, серозный мембраниг), плаценты (субхориальный фиброзно-лейкоцитарный интервиллузит, плацентит, экссудативный хориоамнионит), пуповины (экссудативный сосудистый и сосу-дисто-стромальный фуникулит), нарушение фетоплацентарного пуповинного кровообращения.

Комплекс профилактических мероприятий с учетом патогенетических подходов к формированию фетоплацентарной недостаточности включал магния препарат - торговое название МагнеВб, суточная доза до 150 мг/с в перерасчете на магний (3 таблетки), внутрь до 16 недель, ксантинола никотинат по 150 мг 3 р/с в течение 2 недель внутрь, в 16, 24, 32 недели; фосфолипиды по 300 мг 3 р/с в течение 3 недель внутрь, в 16, 24, 32 недели беременности. Санация инфекции проводилась при наличии воспалительных заболеваний влагалища и шейки матки в 1 триместре беременности: хлоргексидин по 1 вагинальной таблетке 1-2 р/с 10 дней, вагинально, аммония глицирризинат вагинально 2 вспрыскивания 2 р/с 10 дней, полиметилсилоксан полигидрат по 1 столовой ложке препарата 3 р/с в течение 2 недель и эубиотик штамм молочнокислых бактерий lactobacillum acidophilum EP 317/402 10*8) по 500 мг 3 р/с, внутрь 15 дней; после 12 недель беременности метронидазол+миконазол по 1 таблетке вагинально, вечером в течение 10 дней (приложение 1).

Статистическая обработка результатов исследования проведена с применением программ статистического анализа Microsoft Excel 2003 и пакета программ SAS 9.2 Institute Inc. 100 SAS Campus Drive Сагу, NC 27513-2414 (USA), программ STATISTICA 6, 10 StatSoft, Inc. (Headquarters) (USA) и SPSF-20 (SharePoint Software Factory) CodePlex (USA) с первоначальной проверкой распределения данных с помощью критерия Шапиро-Уилка с обработкой результатов непараметрическими методами. Также сравнивали две независимых выборки с использованием U-критерия Манна-Уитни. Критическое значение уровня статистической значимости при проверке нулевых гипотез принималось значение равное 0,05.

Для сравнения центральных параметров групп (всего девять групп исследования) были использованы непараметрические методы: дисперсионный анализ Краскела-Уоллиса с ранговыми метками Вилкоксона и критерий Ван дер Вардена. Для всех количественных признаков использовались значения медианы, 25-й и 75-й процентили (верхняя и нижняя квартиль). Достоверными считались значения при Р<0,05, U<0,05. Исследование взаимосвязи межу парами дискретных качественных признаков проводилось с использованием анализа парных таблиц сопряженности с оценкой критерия Пирсона Хи-квадрата, коэффициента Фишера, коэффициент конгингенции и V-коэффициент Крамера.

Для анализа взаимосвязи между одним качественным признаком, выступающим в роли зависимого, результирующего показателя и множеством количественных и качественных признаков использовалась модель логистической регрессии и канонической корреляции с пошаговым алгоритмом включения и исключения предикторов.

Статистическая обработка материала

Рис. 1. Дизайн ретроспективного исследования

Исследования, проводимые после родоразрешення

Статистическая обработка материала

Рис. 2. Дизайн проспективного исследования

РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ

Ф.пкторы риска развития кардиоплацентарной недостаточности у матерей

с реализацией внутриутробного инфицирования у новорожденных (ретроспективное исследование)

При изучении уровня экстрагенитальной патологии до беременности выявлена высокая частота заболеваемости как в контрольной, так и основных группах с ФПН в стадиях компенсации, субкомпенсации и декомпенсации (20,0%; 40,3%; 37,1% и 50,9%), в том числе высокая частота заболеваний почек (3,3%; 15,0%; 17,1% и 23,5%), желудочно-кишечного тракта (3,3%; 10,0%; 20,0% и 15,7%) соответственно. Гинекологическая заболеваемость в группах исследования до беременности имела статистически значимые отличия от группы контроля (20,0%; 67,8%, 80,0% и 78,4%) и в основном была представлена эктопией шейки матки (10,0%; 27,8%, 31,4% и 37,2%), сальпингоофаригом (0,0%; 10,3%, 5,7% и 7,8%) и неспецифическим вульвовагинитом (0,0%; 20,7%, 20,0% и 58,8%). В анамнезе у женщин ретроспективного исследования выявлен значимый уровень медицинских и самопроизвольных абортов (23,3%; 62,8%, 40,0% и 39,2%). Перинатальные потери имели только пациентки основной группы.

При изучении экстрагенитальной патологии во время настоящей беременности максимальная частота заболеваний была выявлена при декомпенсации ФПН (20,0%; 45,7%, 11,4% и 74,5%), в том числе заболеваний почек (3,3%; 18,2%, 45,6% и 43,1%), анемии 2-3 ст. (3,3%; 8,2%, 5,7% и 70,6%), печени (0,0%; 4,6%, 37,1% и 9,8%) соответственно. Развитие ФПН и прогрессирование ее форм происходили на фоне наличия клинических признаков вульвовагинита (0,0%; 23,9%, 42,8% и 72,5%), носительства генитальных микоплазм (16,8%; 43,9%, 55,2% и 71,4%) и микст-инфекции (0,0%; 19,1%, 17,2% и 31,4%) соответственно.

При морфологическом изучении признаков ФПН при компенсации процесса выявлено преобладание гиперпластической формы (46,7%; 22,9%, 22,8% и 9,8%), при декомпенсации - превалирование ангиоспатической формы ФПН (23,3%; 15,0%, 20,0% и 78,4%) соответственно.

Таким образом, патогенетическими факторами развития ф сто плацентарной недостаточности при внутриутробном инфицировании и компенсированной форме являются патология почек в анамнезе жизни (15,00%, р°"1<0,05) и во время настоящей беременности (18,21%, р°"'<0,01), а при развитии субкомпен-сированной формы ФПН - патология почек до беременности (17,14%, р°"2<0,05), во время беременности - заболевания почек (48,57%, р°"2<0,01) и печени (37,14%, р°"2<0,01); при развитии декомпенсированной формы - хронические заболевания органов мочевыделительной системы (23,53%, р°"3<0,01, ИЛ 12.94 95% С1 1.84-91.20), желудочно-кишечного тракта (15,69%, р°"3<0,05) до беременности, а при наступлении гестации — заболевания мочевыделительной системы (43,13%, р°"3<0,01), печени (9,80%, рм<0,01), анемия средней и тяжелой степени (70,59%, ро ьз<0,01).

В группах с компенсацией ФПН риск развития патологии возрастает на фоне клинических и лабораторных симптомов вульвовагинита/цервицита (23,93%, р°"'<0,01, И1 17.65 95% С12.53-122.88) и обнаружения в цервикальном канале микст-инфекции (19,09%, р°"'<0,01) и генитальных микоплазм (43,98%,

р°"'<0,01) во время беременности. При субкомпенсации и декомпенсации частота выявления инфекции возрастает по мере утяжеления ФПН при имеющихся признаках вульвовагинита/цервицита во время беременности (42,86%, 72,55%, р 2,3-1'3«)^!) на фоне высокого уровня в цервикальном канале генитальных микоплазм (55,17% и 71,43%, р^;1-5<0,01) и микст-инфекции (17,24% и 31,43%, р0"2, <0,01). В проведенном исследовании при возникновении ФПН и внутриутробном инфицировании максимальный уровень положительных результатов частоты обнаружения уро генитальных инфекций был выявлен при развитии декомпенсированной формы ФПН (94,25%, р <0,01). Формирование ангиоспа-стической плацентарной недостаточности (78,43%, р|,23<0,01) в ранние сроки беременности на фоне восходящего инфицирования повышает риск развития декомпенсации ФПН, невынашивания беременности, кардиоплаценгарной недостаточности (45,10%, р°.»3<0,05, ЯЯ 3.36 95% С1 1.73-6.53).

Патогенетические факторы развития кардиоплацентарной недостаточности у матерей с преэклампсией (ретроспективное исследование)

При изучении экстрагенитальной патологии до беременности нами выявлена высокая заболеваемость как в контрольной, так и в основной группах женщин (20,0%; 72,6%; 72,6% и 80,0%). В структуре заболеваний до беременности выявлены статистически значимые отличия заболеваемости ЛОР органов (6,7%; 33,7%; 37,1% и 40,0%), почек (3,3%; 20,0%; 22,6% и 50,0%), желудочно-кишечного тракта (3,3%; 18,9%; 17,7% и 10,0%) соответственно.

Гинекологическая заболеваемость в группах исследования до беременности имела статистически значимые отличия по отношению к группе контроля (20,0%; 73,7%; 72,6% и 100,0%) и в основном была представлена хроническим эндометритом (0%; 12,6%; 9,7% и 20,0%), эктопией шейки матки (10,0%; 38,9%; 30,6% и 40,0%), сальпингоофаритом (0%; 25,3%; 19,3% и 20,0%) и неспецифическим вульвовагинитом (3,33%; 38,9%; 53,2% и 60,0%) соответственно. Женщины ретроспективного исследования имели высокий уровень репродуктивных потерь в виде медицинских и самопроизвольных абортов (23,3%; 28,4%; 48,4% и 80,0%). Перинатальные потери в анамнезе имели только пациентки основной группы.

При изучении экстрагенитальной патологии во время настоящей беременности минимальная частота заболеваний была выявлена в группе контроля, а максимальная - при ФПН различной степени тяжести (20,0%; 92,6%; 82,3% и 80,0%) соответственно, в том числе были выявлены статистически значимые отличия заболеваний почек (3,3%; 56,8%; 46,8% и 80,0%), артериальной гипер-тензии (10,0%; 56,8%; 45,2% и 10,0%), анемии 2-3-й степени (3,3%; 66,3%; 56,5% и 30,0%) соответственно. Развитие ФПН и прогрессировать ее форм происходило на фоне клинических признаков вульвовагинита (3,33%; 68,4%, 66,1% и 80,0%), носительства генитальных микоплазм (16,7%; 37,0%, 72,2% и 80,0%) и микст-инфекции (3,33%; 25,9%, 38,9% и 36,4%).

При проведении биохимического скрининга в группе с декомпенсацией ФПН было выявлено статистически значимое повышение уровня а-фетопротеина и хорионгонадотропина. При морфологическом изучении признаков ФПН при компенсации процесса выявлено преобладание гиперпластической

формы (46,7%; 50,0%; 50,0% и 10,0%, р>0,05), при декомпенсации - превалирование ангиоспагической формы ФПН (23,3%; 9,4%; 23,6% и 70,0%, р>0,05) соответственно.

В результате исследования нами было установлено, что патогенетическими факторами развития ФПН при преэклампсии при развитии ее тяжелых форм являются патология мочевыделительной системы (20,0%; 22,6% и 50,0%, р°"1АЗ<0,01)), хр. заболевания ЛОР органов (33,68%,37,10% и 40,00%, р^'О.О!), которые повышали риск развития патологии при последующей беременности; во время гестации также заболевания мочевыделительной системы (56,58%, 46,77% и 80,00%, р°-1АЗ<0,01, 24.00 95% С1 3.41-168.99). Дополнительными патогенетическими факторами является хронический эндометрит (12,63%, 9,68% и 20,00%) до беременности и вульвовагинит/цервицит до (38,95%, 53,23% и 60,00%, рО1-2-3<0,01) и во время гестации (68,42%,66,13% и 80,00%, р°"1АЗ<0,01) в сочетании с обнаружением в цервикальном канале микст-инфекции (25,92%,38,89% и 36,36%, р°~1АЗ<0,01) и генитальных микоплазм (37,03%, 72,22% и 80,00%, р0"1'2-3' ьз<0,01).

Статистически значимое повышение уровня альфа-фетопротеина и хори-онгонадотропина в системном кровотоке у женщины в 16 недель гестации может указывать на возможность прогнозировать развитие декомпенсации ФПН и кардиоплацентарной недостаточности при преэклампсии. При проведении эхо-графических исследований в группах с суб- и декомпенсацией процесса с 20 и 32 недель беременности получено увеличение частоты УЗИ-признаков патологии, но данные маркеры характер, не имели статистических различий, носят неспецифический характер и без дополнительных методов исследования не могут быть рекомендованы для прогноза развития преэклампсии и кардиоплацентарной недостаточности.

Формирование ангиоспастической ФПН в ранние сроки беременности (при значительном поражении сосудов плаценты (70,0%) явилось фактором развития декомпенсации ФПН и кардиоплацентарной недостаточности (42,9%).

Становление сосудистого русла плаценты, межворсннчатого пространства в ранние сроки беременности и развитие кардиоплацентарной

недостаточности при беременности, осложненной внутриутробным инфицированием и преэклампсией

На основании доминантного принципа построения репродуктивной системы при оценке показателей гемодинамики мы учитывали тип формирования маточно-плацентарного кровотока с учетом доминантной маточной артерии.

При проведении допплерометрии при Ю при проспективном изучении при внутриутробном инфицировании выявлено увеличение частоты формирования правой доминирующей маточной артерии (53,3%; 50,0%; и 61,1%).

Показатели сисголодиастолического отношения в 12 недель беременности в правой маточной артерии составили в группе без ФПН 2,59 (2,59-3,90); в группах с внутриутробным инфицированием с компенсацией ФПН - 3,03 (2,25-4,32), с суб- и декомпенсацией ФПН - 3,89 (2,27-4,54); в левой маточной артерии - в группе без ФПН 3,18 (2,18-3,69), с компенсацией ФПН - 3,46 (2,36-4,15), с суб- и декомпенсацией ФПН - 3,07 (2,27-4,08) (р>0,05). В 20 недель беременности в

группе без ФПН данный показатель в правой маточной артерии составили 2, И (2,03-2.79); а при внутриутробном инфицировании в группах с компенсацией ФПН - 2,06 (1,90-2,57), с суб- и декомпенсацией ФПН - 2,18 (1,97-2,30); в левой маточной артерии - в группе без ФПН - 2,05 (1,90-2,46); с компенсацией ФПН при внутриутробном инфицировании - 2,05 (1,97-2,23), с суб- и декомпенсацией ФПН - 2,27 (1,80-2,75) (р>0,05).

В 30 недель беременности высокие показатели систолодиастолического отношения выявлялись в группе с суб-, декомпенсацией ФПН (справа). В группе без ФПН показатели в правой маточной артерии составили 2,06 (1,96-2,60); с компенсацией ФПН при внутриутробном инфицировании - 2,03 (1,83-2,23), с суб- и декомпенсацией ФПН - 2,30 (1,96-2,61); в левой маточной артерии в группе без ФПН - 2,03 (1,96-2,30); с компенсацией ФПН при внутриутробном инфицировании - 1,96 (1,83-2,05); в группах с суб- и декомпенсацией ФПН -2,03 (1,96-2,36) (р>0,05).

В группах с компенсацией ФПН при преэклампсии отмечено увеличение правой доминирующей артерии (51,5%), с суб- , декомпенсацией ФПН - увеличение частоты левой доминирующей маточной артерии (54,5%).

При развитии преэклампсии показатели систолодиастолического отношения в 12 недель беременности в правой маточной артерии составили в группе с компенсацией ФПН - 3,47 (2,75-4,20), с суб- и декомпенсацией ФПН - 3,58 (2,944,32); в левой маточной артерии в группе с компенсацией ФПН - 3,03 (2,38-4,08), с суб- и декомпенсацией ФПН - 2,70 (2,16-3,19) (р>0,05). В 20 недель беременности при компенсированной форме ФПН показатель в правой маточной артерии составил 2,10 (1,93-2,37),-с суб- и декомпенсацией ФПН показатель был высоким и составил 2,30 (2,15-2,95); в левой маточной артерии при компенсации ФПН - 2,05 (1,97-2,36), с суб- и декомпенсацией ФПН - 2,07 (1,89-2,50) (р>0,05). В 30 недель беременности показатель систолодиастолического отношения был сопоставим с группой без ФПН и составил в правой маточной артерии с компенсацией ФПН - 2,05 (1,89-2,30), с суб- и декомпенсацией ФПН -2,03 (1,75-2,23); в левой маточной артерии - 1,96 (1,88-2,05) и 2,03 (1,96-2,60) соответственно (р>0,05).

При оценке маточного кровотока наиболее выраженные изменения были выявлены в группах с суб- и декомпенсацией ФПН как в группе с внутриутробным инфицированием (высокие показатели систолодиастолического отношения с доминирующей стороны), что не исключало нарушение первой волны инвазии цитотрофобласта, так и в группе с преэклампсией, в которой сначала обнаруживался кровоток низкой резистентности (низкие показатели систолодиастолического отношения с доминирующей стороны) с повышением сосудистого сопротивления после 20 недель гестации, что с высокой вероятностью указывало на развитие патологии сосудов матки в более поздний период.

При изучении кровотока в спиральной артерии в группе с суб- и декомпенсацией ФПН при преэклампсии (табл. 1) с ранних сроков беременности обнаружена высокая статистическая достоверность снижения показателей сосудистого сопротивления в 12 недель с повышением значений к 30 неделям беременности.

Повышение сосудистого тонуса в спиральной артерии к 30 неделям беременности с позиций доказательной медицины с высокой вероятностью доказывает связь сосудистой гемодинамики с патологией формирования второй волны

инвазии трофобласта и сохранением мышечного слоя в этой артерии при развитии ФПН и преэклампсии.

Таблица 1

Показатели кровотока в спиральных артериях матки у беременных с внутриутробным инфицированием и преэклампсией при развитии _кардиоплацентарной недостаточности_

Название количественного признака Группа без ФПН п=15 Группа с ФПН компенсация Группа с ФПН суб-, декомпенсация

ВУИп=42 ПЭ п=33 ВУИп=18 ПЭ п =11

Median (Q1-Q3) Median (01-03) Median (Q1-Q3) Median (0i-<?3) Median (01-03)

1 2 3 4 5

В 12 недель беременности

СпрА, СДО 1,84(1,72-1,98) U 1_5**0,009 1,80 (1,69-1,99) 1,82 (1,63-1,99) 1,74 (1,63-1,21) 1,63 (1,50-1,75)

В 20 недель беременности

СпрА, СДО 1,50 (1,44-2,36) 1,70 (1,51-1,85) 1,63 (1,48-1,86) 1,69 (1,58-2,05) 1,63 (1,48-1,65)

В 30 недель беременности

СпрА, СДО 1,49 (1,40-1,69) и '•'♦о,оз 1,49 (1,48-1,70) U "**0,036 1,63 (1,40-1,81) 1,60 (1,48-1,88) 1,81 (1,49-2,11)

Примечание: здесь и далее в табл. 2-8 различия между показателями статистически значимые при *р<0,05; "р<0,01; * и <0,05; " и <0,01

При исследовании кровотока в межворсинчатом пространстве у беременных с ФПН суб- и декомпенсированной формы при внутриутробном инфицировании выявлено формирование венозоподобного в 83,3% случаев (р ■ <0,05), а артериоподобного - в 16,7% случаев (р'^О.Об) кровотоков и расширение межворсинчатого пространства - в 27,8% случаев (р1,м<0,05); при преэклампсии венозоподобный кровоток обнаружен в 72,7% случаев (р>0,05), артериопо-добный - в 27,7% случаев (р>0,05) и расширение межворсинчатого пространства в 36,4% (р'"5<0,05), что с высокой вероятностью указывало на развитие патологии беременности.

Изучение показателей периферического сопротивления в межворсинчатом пространстве подтвердили нарушения гемодинамики в группах с суб- и декомпенсацией ФПН и выявило статистически значимое повышение индексов сосудистого сопротивления в 12 недель беременности как при внутриутробном инфицировании, так и при преэклампсии в 1,2 раза; к 30 неделям беременности повышение сосудистого сопротивления в группах с внутриутробным инфицированием и преэклампсией систолодиастолическое отношение сохранялось с превышением показателей группы без ФПН в 1,2 и 1,5 раз (табл. 2).

При изучении формирования сосудистой сети плаценты при 3D допплеро-метрии в исследовании наибольшей информативностью для оценки кровотока обладали индексы VI и VFI. В группах с компенсацией ФПН при внутриутробном инфицировании и преэклампсии статистически значимых отличий от группы без ФПН не получено: в 12 недель беременности число плацентарных сосудов было снижено в 1,8 раза по отношению к группе без ФПН, при сопоставимом объеме кровотока (физиологическая гипоксия); к 20 неделям беременности

было отмечено снижение VI и VFI с уменьшением количества сосудов (в 2,0 и 1,5 раза) и объема кровотока (в 1,5 и 1,4 раза) - защита от гипероксии и окислительного стресса; к 30 неделям гестации выявлены повышение индексов и увеличение количества сосудов (в 1,7 и 1,3 раза) и объема кровотока (в 2,0 и 1,6 раза); во всех сроках беременности показатели кровотока были наиболее интенсивными в центральной зоне. Выявленные изменения указывали на физиологические отрезки ангиогенеза и васкулогенеза с активацией собственной системы гомеостаза к 30 неделям беременности.

Таблица 2 •

Показатели межворсинчатого кровотока у беременных с внутриутробным инфицированием и преэклампсией при развитии _кардиоплацентарной недостаточности_

Группа без Группа с ФПН компенсация Группа с ФПН суб-, деком-

Название количест- ФПН пенсация

венного признака п=15 ВУИ п=42 ПЭ п=33 ВУИп=18 ПЭп=11

МесНап МеШап МаПап Ме&ап МеШап

(01-03) (01-03) (01-03) (01-03) (01-03)

1 2 3 4 5

В 12 недель беременности

МВП кровоток, 0,39 0,39(0,27-0,45) 0,44 0,48 0,48

ИР (0,38-0,49) и2"1» »0,005 (0,38-0,55) (0,43-0,53) (0,45-0,52)

и ""0,006

МВП кровоток, 1,65 1,64(1,37- 1,78 1,92 1,94

СДО (1,60-1,93) 1,81) (1,61-2,23) (1,70-2,15) (1,81-2,07)

и ''''0,048 и м"0,006

и 2"5**0,005

В 20 недель беременности

МВП, ИР 0,54 0,54 0,55 0,62 0,56

(0,52-0,61) (0,51-0,61) (0,52-0,62) (0,56-0,66) (0,52-0,70)

МВП, СДО 2,19 2,20 2,21 2,60 2,30

(2,05-2,57) (2,03-2,57) (2,05-2,60) (2,19-2,95) (2,05-3,40)

В 30 недель беременности

МВП, ИР 0,53 0,55 0,59 0,61 0,65

(0,49-0,61) (0,52-0,61) (0,52-0,62) (0,56-0,68) (0,55-0,69)

МВП, СДО 2,13 2,23 2,45 2,58 2,88

(1,96-2,58) (2,05-2,58) (2,05-2,61) (2,30-3,11) (2,23-3,27)

и 2 3**0,019

В группе с суб- и декомкомпенсацией ФПН при формировании кардиоплацентарной недостаточности при внутриутробном инфицировании в 12 недель беременности отмечено снижение числа плацентарных сосудов и объема кровотока в 2,6 и 1,2 раза по отношению к группе без ФПН и с компенсацией ФПН (р>0,05); к 20 неделям беременности было отмечено снижение VI и УН с уменьшением количества сосудов в 2,0 и 1,5 раза и объема кровотока в 1,5 и 1,4 раза, при этом внутри групп исследования в группах с суб- и декомпенсацией число сосудов было статистически значимо повышенным (р2-4<0,05).

В группе с суб- и декомкомпенсацией ФПН при формировании кардиоплацентарной недостаточности при преэклампсии в 12 недель беременности выявлено высокое число плацентарных сосудов и самый высокий статистически значимый объем кровотока V?! (в 2,3 раза) по отношению к группе без ФПН

(р'"5<0,05); к 20 неделям беременности - снижение параметров по отношению к 12 неделям индексов VI и УП (в 2,0 и 2,8 раза), но увеличено количество сосудов и интенсивности кровотока по отношению к группе без ФПН в центральной зоне 1,5 и 1,4 раза (р>0,05); к 30 неделям гестации - тенденция к увеличению количества сосудов и объема кровотока в центральной зоне (р>0,05) (рис. 3).

ШШ

«,12

_Ш1_

4,76

ЖкЗ

С ФПН компенсация ВУИ С ФПН комлжсацяя ГО СФПНсуб-.

декомпенсация ВУ11

С ФПН суб-, декомпенсация ПЭ

|Шнндскс васкуляртадии VI РИпдскскроаотока ДПоточно-взскуяяриздздонныйиндекс |

Рис. 3. Показатели кровотока в плаценте при ЗО эхографии в 12 недель беременности

Таким образом, в группах с суб- и декомпенсацией ФПН отмечены разнонаправленные тенденции формирования сосудистого русла плаценты с 12 недель беременности - обедненный кровоток на фоне нарушений интерстициаль-ной волны инвазии трофобласта с косвенным указанием на гипоксию при внутриутробном инфицировании, и активный кровоток с развитием признаков гипе-роксии и нарушением миометральной волны инвазии трофобласта при преэк-лампсии. В последующие сроки беременности на фоне формирования вышеуказанной патологии была выявлена дисфункция ангио- и васкулогенеза и нарушения гемодинамики маточного, межплацентарного и плацентарного кровотоков по отношению к группе беременных без ФПН.

При изучении показателей кровотока в венозном протоке было установлено в группах с суб- и декомпенсацией ФПН при формировании кардиоплацен-тарной недостаточности при внутриутробном инфицировании и преэклампсии изменение сосудистого тонуса в венозном протоке формируется к 20 неделям беременности и сохраняется к 30 неделям беременности по отношению к физиологической норме (табл. 3).

Снижение конечной скорости кровотока в венозном протоке в группах с суб- и декомпенсацией ФПН при внутриутробном инфицировании и преэклампсии в 1,3 и 1,6 раза, с наименьшими показателями конечной скорости кровотока в группе с преэклампсией по отношению к группе без ФПН указывает на прогрессирующую централизацию кровотока при развитии кардиоплацентар-ной недостаточности у плода (рис. 4).

При суммировании данных, полученных при 2В ДМ у беременных при формировании кардиоплацентарной недостаточности при внутриутробном инфицировании, были получены следующие результаты.

Таблица 3

Показатели гемодинамики в венозном протоке у плода у беременных с внутриутробным инфицированием и преэклампсией при развитии кардиоплацентарной недостаточности при 2Р допплерометрии

Название количественного признака Группа без ФПН п=15 Группа с ФПН компенсация Группа с ФПН суб-, декомпенсация

ВУИ п-42 ПЭ п=33 ВУИ п=18 ПЭ п =11

Median (Q1-Q3) Median (Q1-Q3) Median (Q1-Q3) Median (Q1-Q3) Median (Q1-Q3)

В 20 недель беременности

ВенП МСК, см/сек 42,60 (42,31-50,13) 46,23 (42,35— 51,36) 45,23 (42,3650,43) 48,71 (39,6251,48) 42,36 (42,1349,21)

ВенП ССК, см/сек 35,82 (32,84-39,52) 36,21 (32,6241,55) 36,25 (32,6240,52) 38,38 (31,9641,32) 32,87 (31,5541,82)

ВенП КСК, см/сек 19,37 (15,97-20,22) U '"5*0,046 20,13 (15,8821,55) 19,62 (15,4421,36) 19,79 <12,6223,12) 11,76 (10,5217,15)

В 30 недель беременности

ВенП МСК, см/сек 52,62 (45,98-56,23) 51,23 (45,1256,82) 52,22 (45,2353,91) 46,23 (42,3152,62) 51,26 (42,6252,32)

ВенП ССК, см/сек 39,23 (36,25-42,16) 38,96 (31,9542,16) 39,56 (32,6543,86) 39,23 (25,3142,16) 35,61 (25,1642,15)

ВекП КСК, см/сек 20,11 (12,54-25,13) U '"'»0,049 17,65 (10,5820,56) 19,69 (12,5021,45) 15,55 (11,6221,65) 12,66 (8,3618,33)

В межворсинчатом пространстве в 12 недель беременности выявлены формирование венозоподобного (83,3%), артериоподобного (16,7%) кровотока и расширение межворсинчатого пространства (27,8%); статистически значимое повышение периферического сосудистого сопротивления в 12 недель - 1,92 (1,70-2,15) и в 20 недель - 2,60 (2,19-2,95), без стабилизации параметров к 30 неделям беременности - 2,30 (1,96-2,61) соответственно с превышением показателя в 1,2 раза по отношению к группам без ФПН и с компенсацией ФПН. В маточной артерии с доминирующей стороны в 12 недель беременности были получены самые высокие показатели сосудистого сопротивления справа - 3,89 (2,27-4,54), превышавшие в 1,5 раза показатели у беременных без ФПН. В венозном протоке выявлено увеличение сосудистого сопротивления и снижение в 1,3 раза конечной скорости кровотока к 30 неделям по отношению к группе без ФПН. При оценке внутриплацентарного кровотока при 30 допплерометрии в 12 недель был получен «обедненный» кровоток со сниженными индексами - вас-куляризации VI - 4,76 (3,60-21,30); поточно-васкуляризационного индекса \Т?1 - 2, 17 (1,10-7,16) в 2,6 и в 1,2 раз по отношению к группе без ФПН, что указывало на нарушения интерстициальной волны инвазии трофобласта, косвенно способствующей развитию гипоксии при внутриутробном инфицировании.

компенсация декомпенсация ПЭ ПЭ

| □ ВенП КСК в 20 нед._ В ВенП КСК в 30 нед

Рис. 4. Показатели КСК в венозном протоке в динамике беременности

При исследовании кровотоков при 20 допплерометрии у беременных с суб- и декомпенсированной формой при преэклампсии были получены следующие результаты. В межворсинчатом пространстве формирование венозопо-добного кровотока выявлялось в 72,7% случаев, артериоподобного - в 27,3% случаев, расширение межворсинчатого пространства - в 36,4% случаев с повышением сосудистого сопротивления в нем в 12 недель беременности; повышение сосудистого сопротивления в межворсинчатом пространстве - в 1,2 раза к 20 неделям беременности и дальнейшее увеличение в 1,5 раза к 30 неделям по отношению к группам без ФПН и с компенсацией ФПН.

В маточной артерии с доминирующей стороны (слева) в 12 недель беременности формировались низкие показатели сосудистого сопротивления - в 1,5 раза ниже по отношению к группе без ФПН, сниженные в 1,1 раза показатели сосудистого тонуса в спиральной артерии и увеличение сосудистого сопротивления в этой артерии к 30 неделям беременности по отношению к группам без ФПН и с компенсацией ФПН.

В венозном протоке выявлялось статистически значимое снижение конечной скорости кровотока в 1,6 раза в 20 недель и сохраняющееся в 30 недель беременности. При 315 допплерометрически констатировано выявление «активного» кровотока в 12 недель с сохранением параметров к 20 неделям беременности, с косвенным указанием на развитие признаков гипероксии и нарушение миометральной волны инвазии трофобласта. Нарушения гемодинамики при суб- и декомпенсации ФПН приводили к формированию централизации кровообращения у плода со снижением конечной скорости кровотока в венозном протоке к 30 неделям беременности вне зависимости от причины патологии.

Полученные изменения указывали на возможность развития кардиопла-центарной недостаточности на фоне длительной централизации кровообращения у плода.

Развитие сердца плода на фоне напряжения снмпатоадреналовой системы при патологии формирования плаценты у беременных с внутриутробным инфицированием и преэклампсией

При проведении антенатальной экокардиографии плода у женщин с ФПН компенсированной, суб- и декомпенсированной формами были получены следующие результаты (рис. 5).

Рис. 5. Показатели ЭХО-КГ функции левого желудочка сердца (20 недель)

При внутриутробном инфицировании в группе с компенсацией ФПН в 20 недель беременности выявлено снижение показателей левого желудочка сердца: ударного объема в 1,4 раза; минутного объема крови в 1,5 раза; в 30 недель беременности - увеличение конечного систолического объема в 1,6 раза, уменьшение конечного систолического размера - 12,1 (10,6-13,2) мм (р " <0,05) и фракции выброса - 80,3 (69,9-86,0)% в 1,1 раза (р'"2<0,01) и фракции укорочения - 44,99 (35,8-50,9)% в 1,3 раза (р!"2<0,01) по отношению к группе женщин без ФПН.

При внутриутробном инфицировании в группе с суб- и декомпенсацией ФПН при развитии кардиоплацентарной недостаточности в 20 недель беременности были получены изменения параметров левых отделов сердца: тенденция к увеличению конечного систолического объема в 1,1 раза, статистически значимое снижение сократительной функции миокарда: уменьшение ФУ - 33,0 (25,9-43,9)% (р2-4<0,01) в 1,3 раза, фракции выброса - 67,4 (56,3-80,1)% (рм<0,05) в 1,2 раза, ударного объема (р1,2""<0,05) в 2,4 раза и МОК в 2,5 раза по отношению к группам без ФПН и с компенсацией ФПН. Параметры фракции выброса не достигали критического уровня декомпенсации сердечной недостаточности (менее

В 30 недель беременности было выявлено статистически значимое снижение конечного систолического размера левого желудочка сердца - 12,10 (11,215,2) (р1-2"4<0,05), увеличение конечного систолического объема - 0,7 (0,5-2,0) мл (р1_4<0,05) в 1,8 раза, снижение фракции укорочения - 45,1 (33,3-55,8)%

2 1,78 —

ЕКСО ИУО

0СВ (МОК)

55%).

(р12<:0,01, рм<0,05) в 1,2 раза, фракции выброса - 80,9 (66,6-88,9)% (р'-2<0,01, рм<0,05) в 1,1 раза. На этом фоне были отмечены признаки гипертрофии мышцы левого желудочка: увеличение толщины задней стенки левого желудочка -

3.1 (2,3-3,4) в 1,2 раза и ширины левого предсердия - 10,0 (9,5-11,2) (р <0,05) в 1,1 раза по отношению к группе без ФПН. Фракция выброса левого желудочка в 20 и 30 недель беременности имела тенденцию к увеличению (развитие компенсаторно-приспособительных реакций у плода), однако показатель был ниже уровня других групп исследования.

При оценке правых отделов сердца при внутриутробном инфицировании в 30 недель отмечено статистически значимое увеличение конечного диастоличе-ского объема правого желудочка до 4,33 (3,07-5,85) мм3 (рм<0,05) и длины правого предсердия до 9,90 (9,50-11,20) мм (рм<0,05).

При преэклампсии в группе с компенсацией ФПН в 20 недель беременности выявлено снижение ударного объема левого желудочка в 1,4 раза по отношению к группе без ФПН. К 30 неделям беременности отмечалось увеличение в 1,4 раза конечного систолического объема левого желудочка, конечного систолического размера 1,1 раза и тенденция к снижению фракции выброса в 1,1 раза и ФУ - в 1,2 раза по отношению к группе женщин без ФПН.

В группе с суб- и декомпенсацией ФПН при развитии кардиоплаценгарной недостаточности при преэклампсии в 20 недель беременности наблюдалось увеличение конечного систолического объема левого желудочка КСО (р ' <0,05) в 1,6 раза, снижение фракции выброса - 68,9 (57,9-80,7)% (р2'5<0,05, р3'5<0,01) в

1.2 раза, фракции укорочения - 33,9 (26,3-44,6)% (р2"5<0,05, р3 5<0,01) в 1,3 раза, ударного объема (р>0,05) в 1,7 раза, а минутного объема крови (р>0,05) в 1,8 раза по отношению к показателям группы женщин без ФПН и с компенсированной формой ФПН; показатели фракции выброса не достигали критического уровня декомпенсации сердечной недостаточности.

В 30 недель беременности при преэклампсии отмечались увеличение конечного систолического объема левого желудочка (р35<0,01) в 2,0 раза, снижение фракции укорочения - 37,2 (33,4-42,4)% (р1-3-5<0,01) в 1,5 раза, а фракции выброса (71,85 (64,91-78,65)%, р|>5<0,01) в 1,2 раза. В эти же сроки выявлялись признаки гипертрофии левого желудочка: увеличение толщины задней стенки левого желудочка до 3,3 (2,6-3,6) мм (р3-5<0,01) или в 1,2 раза по отношению к показателям группы женщин без и с компенсированной формой ФПН. Фракция выброса левого желудочка в 20 и 30 недель беременности имела тенденцию к увеличению, однако ниже уровня других групп.

При оценке правых отделов сердца при суб- и декомпенсации ФПН при преэклампсии в 30 недель отмечено статистически значимое увеличение конечного диастолического объема правого желудочка до - 3,9 (2,8-6,3) мм и размеров межжелудочковой перегородки в систолу до 3,3 (3,0-3,8) мм (р " <0,01) по отношению к группе без и с компенсированной формой ФПН.

При анализе канонической корреляции показателей гемодинамики маточ-но-плацентарно-плодового кровотока и параметров сердца плода в 20 недель беременности во всех группах исследования нами была выявлена положительная корреляционная связь. Максимальная связь канонической корреляции была выявлена между параметрами кровотока при эхографии: маточных артерий с

двух сторон (индекс резистентности), индекса плацентарной недостаточности венозного протока, ЧСС, размерами правого желудочка сердца (ширина), конечного систолического размера правого желудочка и размерами левого желудочка: конечного диастолического объема, ударного объема, фракции выброса, минутного объема крови и скорости кровотока через аортальный клапан.

Суммируя полученные результаты, можно констатировать, что развитие кардиоплацентарной недостаточности является одним из примеров функциональных расстройств сердца плода в условиях антенатальной гипоксии.

Среди компенсаторно-приспособительных механизмов, способствующих улучшению маточного, плацентарного и плодового кровотоков, выявлена ответная реакция со стороны надпочечников плода с увеличением их размеров и повышением уровня в сыворотке крови кортикостероидов (табл. 4). Полученные данные согласуются с результатами исследования А.Н. Стрижакова и со-авт. (2006), в котором при развитии признаков ФПН выявлено увеличение размеров надпочечников плода и уровня кортизола.

Таблица 4

Размеры надпочечников плода у беременных с внутриутробным инфицированием и преэклампсией при развитии кардиоплацентарной

недостаточности (2Р исследование 20 недель)

Название количественного признака (мм) Группа без ФПН п=15 Группа с ФПН компенсацш Группа с ФПН суб- и декомпенсация

ВУИ п=42 ПЭ п=33 ВУИ п=18 ПЭ п —11

Median (Q1-Q3) Median (Q1-Q3) - Median (01-03) Median (01-03) Median (Q1-Q3)

1 2 3 4 5

Надпочечник правый длина 6,30 (5,40-7,20) 6,30 (5,70-6,50) 6,80 (6,30-7,60) 7,20 (6,20-10,20) 6,80 (6,20-9,50)

Надпочечник правый ширина 5,20 (3,20-5,30) 4,10 (3,10-5,60) U "»»0,008 U 2"5*0,021 5,20 (3,20-6,90) 5,95 (4,20-8,20) 5,20 (5,10-8,90)

Надпочечник правый толщина 3,50 (3,40-5,60) и1'3** 0,01 3,60 (3,40-4,30) и "»»0,001 и 2-5»»0,001 3,60 1 (3,40-5,20) U "»0,031 U 3"5»*0,009 4,15 (4,20-6,20) 5,90 (4,60-6,10)

Надпочечник правый объем, мм 7,60 (6,40-9,05) и м*0,03 и '•'*о,оз 7,15 (6,40-8,90) U "»»0,004 U "»*0,004 7,60 (7,45-10,45) 10,15 (7,55-12,60) 8,30 (7,85-11,80)

Надпочечник левый длина 7,10 (5,30-9,50) 7,10 (5,20-7,50) 7,30 (6,20-10,30) 7,25 (6,90-11,30) 7,10 J6,20-10,50)

Надпочечник левый ширина 5,20 (ЗД-6,2) UM»»0,01 5,10 (3,90-6,20) U "»"0,003 5,40 (4,60-6,30) 6,05 (5,40-6,90) 5,20 (4,10-10,20)

Надпочечник левый толщина 6,00 (3,60-6,20) 3,90 (3,20-5,70) 4,30 (3,20-6,10) 5,80 (2,90-6,80) 4,10 (3,40-9,10)

Надпочечник левый объем, мм' 9,40 (6,05-10,55) 8,70 (6,70-10,05) U "«0,026 8,95 (7,10-11,85) 9,72 (8,10-13,20) 7,85 (6,90-15,45)

В группах с суб- и декомпенсацией ФПН при развитии кардиоплацентар-ной недостаточности в 20 недель беременности при внутриутробном инфицировании развивалась гипертрофия надпочечников плода с увеличением размеров правого надпочечника: ширины, толщины, объема и размеров левого над-поч гчника: ширины, объема.

В 30 недель беременности группе с компенсацией ФПН при внутриутробном инфицировании получено изменение длины правого надпочечника до 11,6 (11,2-14,2) мм, статистически превышавшее показатели группы без ФПН - 10,3 (10,2-11,6) мм. При преэклампсии выявлялось увеличение размеров правого надпочечника: толщины и объема правого и левого надпочечников (мм ), достигая 16,3 (15,4-18,1) (р1,3'5<0,01) и 17,3 (15,9-19,3) соответственно. В этот же срок беременности объемы правого надпочечника плода при внутриутробном инфицировании и преэклампсии составляли 16,5 (15,8-19,1) и 17,7 (16,5-19,2), левого - 16,7 (14,9-19,7) и 17,6 (17,5-21,2), и показатели не имели статистически значимых различий с группой без ФПН.

В группах с суб- и декомпенсацией ФПН в 30 недель беременности выявлено при внутриутробном инфицировании увеличение размеров правого надпочечника: длины до 13,2 (10,3-14,2) мм, объема до 17,0 (15,9-18,2) мм3, а размеров левого: ширины до 13,2 (12,3-15,2) мм (рм<0,05, р2_4<0,01) и объема до 18,6 (17,5-21,2) мм3 (р'"5<0,04, р2"5<0,01). При преэклампсии наблюдалось увеличение длины правого надпочечника до 15,2 (12,3-16,2) мм (р1>3"5<0,01), объема до 19,6 (17,4-20,8) мм3 (р1"5<0,04, р2'5<0,01), а объема левого надпочечника - до 19,9 (18,8-21,4) мм3 (р'"5<0,05, р^<0,01).

Каноническая корреляция между размерами надпочечников плода, уровнем кортизола в пуповинной крови новорожденного и показателями материнского, плацентарного и плодового кровотоков, полученными при цветном доп-плеровском картировании при Ю и ЗЭ исследовании во 2 и 3 триместрах беременности, выявила положительную зависимость во всех группах исследования. Наибольшая корреляция получена между объемом надпочечников и изменением показателей в спиральных артериях, в венозном протоке у плода и индексами кровотока Р1 и в плаценте.

О возможности развития компенсаторно-приспособительных реакций у плода говорит и тот факт, что в ответ на патологию формирования сосудов плаценты с развитием гемодинамических нарушений и функциональным поражением сердца плода формируется напряжение симпатоадреналовой системы с развитием гипертрофии надпочечников и увеличением уровня кортикостероид-ных гормонов (кортизола) у плода, что способствует усилению кровоснабжения плаценты и плода и снижает риск развития декомпенсации сердечной недостаточности до определенного срока.

Маркеры ангиогенеза и показатели гемостаза при патологии формирования плаценты у беременных с внутрнутробным инфицированием м преэклампсией при развитии кардиоплацентарной недостаточности

При изучении маркеров ангиогенеза в 12 и 16 недель беременности во всех группах исследования отсутствовала статистически значимая разница показателей ВЭФР, тромбоцитов и параметров свертывающей системы крови. При ком-

пенсации ФПН при внутриутробном инфицировании и преэклампсии также не выявлено статистической разницы уровня простациклина и тромбоксана.

При развитии суб- и декомпенсированной формы ФПН и кардиоплацен-тарной недостаточности у плода при внутриутробном инфицировании в 12 недель беременности выявлена тенденция снижения уровня простациклина в 1,3 раза и повышения тромбоксана в 1,1 раза; снижение коэффициента простацик-лин/тромбоксан до минимальных значений - 0,99; в 16 недель гестации - снижение уровня простациклина в 1,4 раза и тромбоксана в 1,2 раза; снижение коэффициента простациклин/тромбоксан до 1,4 (табл. 5)

При развитии суб- и декомпенсированной формы ФПН при преэклампсии в 12 недель беременности показатели простациклина и тромбоксана оказались выше значений группы без ФПН в 1,2 и 1,1 раза; коэффициент простациклин/тромбоксан - 1,5, на уровне группы без ФПН, в 16 недель гестации отмечалось снижение коэффициента простациклин/тромбоксан до 1,3.

Таблица 5

Показатели эндотелиальной функции при развитии КПН у беременных_

Название количественного признака Группа без ФПН п=15 Группа с ФПН компенсация Группа с ФПН суб-, декомпенсация

ВУИ п=42 ПЭ п=33 ВУИ п=18 ПЭ п —11

МеФап (01-03) МеШап (01-03) Месйап (01-03) МеЛап (01-03) МесНап (01-03)

1 2 3 4 5

В 12 недель беременности

ВЭФР (кровь), иг/мл 1,20 (1,20-15,00) 1,20 (1,20-5,50) 1,20 (1,20-1,20) 1,20 (1 ДО-1,70) 1,20 (1 ДО-1,20)

Простациклин (моча), пг/мл 800,00 (458,001350,00) 898,00 (367,001320,00) 943,00 (475,001440,00) 615,00 (462,001150,00) 943,00 (649,001902,00)

Тромбоксан (моча), пг/мл 567,00 (324,00930,00) 560,00 (317,001144,00) 494,00 (322,00890,00) 618,00 (434,001235,00) 637,00 (461,00966,00)

В 16 недель беременности

ВЭФР (кровь), нг/мл 1,50 (1,50-6,40) 1,60 (1,50-7,60) 1,60 (1,5-15,05) 1,55 (1,50-6,50) 1,50 (1,50-1,60)

Простациклин (моча), пг/мл 1180,00 (422,002300,00) 1110,00 (465,001870,00) 839,00 (498,001110,00) 840,00 (456,001660,00) 1080,00 (670,001360,00)

Тромбоксан (моча), пг/мл 705,00 (670,001234,00) 767,00 (587,001234,00) 678,00 (526,00951,00) 587,00 (459,001300,00) 845,00 (459,00905,00)

Примечание: статистически значимых отличий не выявлено

Проведенные исследования позволили установить, что в группе с суб- и декомпенсацией ФПН на фоне внутриутробного инфицирования выявлены факты нарушений ангиогенеза у беременных с развитием дисфункции факторов, контролирующих тонус сосудов. Подтверждением чего явилось уменьшение коэффициента простациклин/тромбоксан в 12 недель и 16 недель гестации до 0,99 и 1,4. Полученные результаты подтверждают нашу точку зрения о раннем этапе формирования патологии плаценты (интерстициальной инвазии тро-

фобласта) на фоне эццотелиальной дисфункции при формировании тяжелых форм ФПН и кардиоплацентарной недостаточности у плода на фоне внутриутробного инфицирования.

В группах с ФПН при преэклампсии в 12 и 16 недель беременности не исключалось развитие эндотелиальной дисфункции в более поздние сроки беременности при патологии формирования миометральной волны инвазии трофоб-ласта. Подтверждением данного предположения является снижение коэффициента простациклин/тромбоксан с 1,5 в 12 недель до 1,3 к 16 неделям беременности.

Возбудители урогенитальных инфекций и клеточное звено иммунитета

при нарушении формирования плаценты у беременных при внутриутробном инфицировании и преэклампсии при развитии КПН

В ранние сроки беременности был проведен анализ частоты воспалительного процесса во влагалище и цервикальном канале у беременных и верификация возбудителей урогенитальных инфекций.

При анализе частоты влагалищных мазков в 12 недель беременности воспалительный процесс (3-4 степень чистоты влагалищного мазка) статистически значимо был выявлен во всех группах исследования: у пациенток без ФПН -33,3% (п=5) (р'"2Л5<0,01), при компенсации ФПН и внутриутробном инфицировании - 78,6% (п=33) и преэклампсии - 69,7% (п=23), при суб- и декомпенсации ФПН - 77,8% (п=14) и 100% (п=11). При верификации возбудителей инфекции генитальные микоплазмы были выявлены у беременных без-ФПН у 46,7% (п=7) обследованных, при компенсации ФПН - у 50,5% (п=21) и 54,5% (п=18) женщин, при суб- и декомпенсации ФПН - 22,2% (п=4) и 90,9% (п=10) (рь5<0,01). Неспецифическая условно патогенная микрофлора не выявлена в группе женщин без ФПН, а при компенсации ФПН обнаружена у 38,1% (п=16) и 39,4% (п=13) обследованных, при суб-и декомпенсации ФПН - у 26,2% (п=11) и 81,8% (п=9) беременных в целом по группе с высоким уровнем значимости статистических отличий (р<0,0001). В группе с суб- и декомпенсацией ФПН при преэклампсии обнаруживалась хламидийная инфекция у 18,2% обследованных. Латентное носительство цитомегаловирусной инфекции выявлено у 86,7% (п=13), 73,8% (п=31) и 84,8% (п=28), 77,8% (п=14) и 100% (п=11) беременных.

Таким образом, в группах суб- и декомпенсацией ФПН и кардиоплацентарной недостаточностью при внутриутробном инфицировании генитальные микоплазмы выявлялись на одном уровне с группами с компенсацией процесса в 22,2%; неспецифическая микрофлора в этиологическом титре в цервикальном канале выявлялась у каждой четвертой беременной - в 26,2%. В группе с суб- и декомпенсацией ФПН при преэклампсии в цервикальном канале имелся самый высокий уровень генигальных микоплазм - в 90,1% случаев; неспецифическая микрофлора в цервикальном канале обнаруживалась у большинства беременных- 81,8%, в целом по группе с высоким уровнем значимости (р<0,001).

При изучении параметров иммунореактивности организма выявлено отсутствие реакции клеточного звена иммуногенеза на нарушение развития плаценты на фоне внутриутробного инфицирования и преэклампсии (табл. 6), что, на наш

взгляд, не означало наличие нейтрального ответа иммунной системы на развитие эмбриоплаценгарной дисфункции и ФПН.

Таблица 6

Показатели Т-клеточного иммунитета в 12 недель беременности

Название Группа без ФПН Группа с ФПН компенсация Группа с ФПН суб-, декомпенсация

количественного признака п=15 ВУИ п=42 ПЭ п=33 ВУИ п=18 ПЭ п =11

Median (Q1-Q3) Median (01-03) Median (01-03) Median (01-03) Median (01-03)

1 2 3 4 5

Лейкоциты, абс.МО'/л 830 (6,71-9,02) 7,80 (6,72-8,90) 7,90 (6,50-9,42) 8,40 (7,11-10,8) 7,70 (7,62-9,03)

Лимфоциты, % 27,00 (21,0228,31) 25,00 (20,3228,22) 25,00 (22,3329,02) 23,00 (19,2227,11) 27,00 (22,1028,30)

Лимфоциты, абс,*10'/л 1,93 (1,76-2,32) 1,84 (1,62-2,20) 2,04 (1,60-2,45) 2,04 (1,82-2,27) 1,87 (1,69-2,84)

Т-лимфошпы общие (СОЗ+), % 82,00 (79,0088,00) 83,00 (76,0085,00) 82,00 (80,0087,00) 80,00 (76,0085,00) 86,00 (80,0087,00)

Т-лимфоцигы общие (СОЗ+), абс,*10'/л 1,717 (1,37-1,92) 1,564 (1,26-1,83) 1,571 (1,34-1,98) 1,572 (1,51-1,82) 1,533 (1,41-2,21)

Т-лимфоцНТы хелперы (СОЗ+/СЕМ+), % 47,50 (44,0052,00) 50,00 (42,50- " 56,00) ; 47,00 (40,0053,00) 46,50 (40,0055,00) 51,00 (38,0053,00)

Т-лимфоциты хелперы (С03+/С04+), абс,*10'/л 1,04 (0,80-1,13) 1,00 (0,73-1,11) 0,89 (0,80-1,13) 0,99 (0,75-1,14) 1,06 (0,86-1,16)

Т-лимфоциты, супрессоры (С03+/С08+) 32,00 (26,0039.00) 30,00 (25,0037,00) 35,00 (29,0040,00) 35,00 (25,0040,00) 36,00 (33,0040,00)

Т-ЛИМфОЦ1ПЫ супрессоры (С03+/С08+), абс, *10'/л 0,65 (0,50-0,73) 0,58 (0,46-0,74) 0,61 (0,51-0,92) 0,71 (0,50-0,87) 0,74 (0,53-1,09)

Хелперы/супрес соры (С04/С08) 1,45 (1,28-2,10) 1,67 (0,98-2,03) 1,28 (1,05-1,82) 1,28 (1,07-2,04) 1,41 (0,97-1,60)

Примечание: статистически значимых отличий не выявлено

Нарушение иммуногенеза подтверждалось изменением баланса цитокинов. В группах с компенсацией ФПН на фоне внутриутробного инфицирования и пре-эклампсии по отношению к группе без ФПН в 12 недель беременности выявлено статистически значимое снижение-уровня ИЛ-10 в 1,9 раз; в 16 недель - повышение уровня ИЛ-6 в 2,5 и 2,1 раза при снижении уровня ИЛ-10 в 1,9 раз.

В группе с суб-, декомпенсацией ФПН и кардиоплацентарной недостаточностью на фоне внутриутробного инфицирования было выявлено в 12 недель беременности снижение уровня ИЛ-10 - 2,5 (2,4-2,5) (рм<0,01) в 1,9 раз, коэффициент ИЛ-1 О/ИЛ-6 составил 1,6; в 16 недель - повышение ИЛ-6 - 2,2 (1,2-3,1) (р1_,<0,01) в 1,3 раза и снижение ИЛ-10 - 3,7 (2,3-5,2) в 2,4 раза, коэффициент ИЛ-10/ИЛ-6 составил 1,7.

В группе с суб- и декомпенсацией ФПН и кардиоплацентарной недостаточностью на фоне преэклампсии по отношению к группе без ФПН в 12 недель беременности в сыворотке крови выявлено превышение содержания ИЛ-6 в 2,3 раза и снижение ИЛ-10 в 1,9 раза; в 16 недель - повышение ИЛ-6 в 1,4 раза, снижение ИЛ-10 в 2,0 раза без статистических отличий показателей. В 12 и 16 недель беременности наблюдалось превышение показателя ИЛ-6 над ИЛ-10, коэффициент ИЛ-10/ИЛ-6 составлял 0,7 и 0,6 соответственно.

Проведенные исследования позволили установить, что у женщин с ФПН на фоне внутриутробного инфицирования и преэклампсии развивается дисфункция иммунной системы (Т-клеточного звена иммунитета) с нарушениями ин-терлейкинового баланса в сторону про воспалительного ответа.

Механизмы нарушения гормональной функции плаценты и плода при патологии формирования плаценты у беременных при внутриутробном инфицировании и преэклампсии при развитии кардиоплацентарной недостаточности

На сегодняшний день не вызывает сомнений тот факт, что гормоны фетоп-лацентарного комплекса находятся под взаимным регулирующим влиянием иммунной системы и обеспечивают физиологическое течение беременности. При исследовании содержания в сыворотке крови эстриола, хорионгонадотропина, кортизола и РАРР-А было выявлено, что у пациенток без признаков ФПН в 12 недель беременности уровень эстриола составлял 1,1 (0,7-1,9) нг/мл, кортизола - 14,0 (7,0-21,8) мкг/дл, хорионгонадотропина - 82,6 (45,7-103,2) нг/мл, РАРР-А - 2267,1 (1765,1-3816,2) мЕд/мл.

При компенсации ФПН без учета этиологии по отношению к уровню женщин без ФПН в 12 недель беременности получено при внутриутробном инфицировании снижение уровня эстриола в 1,6 раза (р''2<0,05) и при преэклампсии в 1,4 раза; хорионгонадотропина при внутриутробном инфицировании в 1,7 раза, а при преэклампсии в 1,7 раза; снижение уровня РАРР-А при внутриут-ро ;ном инфицировании в 1,3 раза; тенденция к повышению уровня кортизола при внутриутробном инфицировании в 1,1 раза и при преэклампсии в 1,3 раза.

При компенсации ФПН в 16 недель беременности наблюдалось статистически значимое снижение в сыворотке крови уровня эстриола при внутриутробном инфицировании в 1,5 раза и при преэклампсии в 1,5 раза, а также повышение уровня кортизола в 1,5 раза (табл. 7).

На фоне внутриутробного инфицирования в 12 недель беременности при развитии ФПН суб- и декомпенсированной формы и кардиоплацентарной недостаточности отмечалась тенденция к снижению в сыворотке крови содержания эстриола в 1,7 раза, хорионгонадотропина в 1,9 раза, РАРР-А в 1,3 раза, а также статистически значимое повышение уровня кортизола в 1,3 раза. В 16

недель беременности наблюдались статистически значимое снижение уровня эстриола в 1,5 раза, хорионгодадотропина в 1,5 раза и повышение уровня корти-

зола в 1,5 раза, а а-фетопротеина в 1,2 раза.

При развитии ФПН суб- и декомпенсированной формы и кардиоплацен-тарной недостаточности на фоне преэклампсии в сравнении с данными без ФПН в 12 недель беременности отмечалась тенденция к увеличению содержания в сыворотке крови эстриола в 1,2 раза; РАРР-А - в 1,3 раза и статистически не значимое снижение уровня хорионгонадотропина, отсутствие изменений уровня кортизола. В 16 недель беременности наблюдались статистически значимое снижение содержания эстриола до 2,30 (1,90-3,10) нг/мл, а также хорон-гонадотропина до 10,13 (8,99-35,46) нг/мл и повышение уровня кортизола до 19,60 (12,70-23,10) мкг/дл, атаюке а-фетопротеина до 43,25 (25,15-52,76) Ед/мл.

Таблица 7

Показатели уровня гормонов фетоплацентарного комплекса (16 недель) -- - ' - Группа с ФПН компенсация Гпуппа с ФПН суб

Название количественного признака

Эстриол, нг/мл

Группа без ФПН

п=15

Median (Q1-Q3)

1

3,35 (2,40-4,70) U'"2"0,007 U''3"0,01 UM»0,05 U15*0^4_

ВУИ n=42

Median (Q1-Q3)

2,30

(1,70-2,90)

ПЭ n=33

Median (Q1-Q3)

2,30

(1,50-3,20)

Группа с ФПН суб-,

декомпенсация

ВУИ п=18

Median (Q1-Q3)

2,25

(1,90-3,00)

ПЭ п —11

Median (Q1-Q3)

2,30

(1,90-3,10)

Кортизол, мкг/дл

14,70 (7,20-20,50)

U1-2*0,03

U'"3*0,02

UIJ*0,04_

19,90

(16,80-24,50)

20,20

(16,00-25,90)

21,65 (15,0024,30)

19,60

(12,70-3,10)

ХГ, нГ/мл

12,65 (7,67-23,75)

14,50

(10,93-35,46) и2"4"0,003

14,50

(7,98-23,75)

8,52 (6,4414,31)

10,13 (8,99.35,46)

АФП, Ед/мл

22,10 (20,6440,40)

U15*0,03_

25,50

(20,97-42,80) им*0,041_

25,30

(21,36-36,96) U *0,021

27,47 (20,8144,65)

43,25 (25,1552,76)

Медиана АФП

34,47(31,17-39,46) UM**0,01 и1"5,0,04_

37,09

(32,70-38,34) U24* »0,002

36,21

(32 70-40,04) U **0,023

39,87 (36,2146,67)

38,34 (36,8341,93)

Анализ канонической корреляции между показателями материнского, плацентарного и плодового кровотоков во 2 и 3 триместрах беременности и размерами надпочечников плода, уровнем кортизола в пуповинной крови новорожденного выявили положительную корреляцию данных показателей в группах с ФПН при внутриутробном инфицировании и преэклампсии.

Наибольшая зависимость канонической корреляции была получена между нарушением гемодинамики в спиральных артериях, индексами кровотоков, показателями в венозном протоке и объемом надпочечников плода во 2 и третьем триместрах беременности.

Таким образом, при исследовании уровня гормонов у беременных в 12 и 16 недель гестации установлено, что при развитии ФПН на фоне внутриутробного инфицирования вне зависимости от компенсации и кардиоплацентарной недостаточности развивается снижение в сыворотке крови уровня эстриола, хорион-гонадотропина, РАРР-А (12 недель), при повышении кортизола, а-фетопро-теина (в 16 недель). При развитии ФПН суб- и декомпенсированной формы и кардиоплацентарной недостаточности на фоне преэклампсии отмечено снижение уровня эстриола (в 16 недель) при повышении уровня РАРР-А (в 12 недель), кортизола, <х-фетопротеина (в 16 недель).

Полученные показатели указывают на нарушение гормональной функции плаценты при внутриутробном инфицировании и развитии кардиоплацентарной недостаточности на более ранних сроках беременности по отношению к группе женщин с развитием преэклампсии.

Эндогенная интоксикация и кардиоплацентарная недостаточность у беременных с внутриутробным инфицированием и преэклампсией

В нашем исследовании в группах с суб- и декомпенсацией ФПН и кардиоплацентарной недостаточности по отношению к группам без и с компенсацией ФПН в 12 недель беременности выявлены признаки гепатоцеллюлярной дисфункции с повышением уровня АлАТ (ед/л) при внутриутробном инфицировании в 2,3 раза - 14,0 (11,0-29,0) и преэклампсии - 34,0 (12,0-44,0) (р1 Д 5<0,01, р3"5<0,05) в 3,1 раза; повышение уровня АсАТ при внутриутробном инфицировании в 1,1 раза - 17,0 (13,0-22,0) (р-2_4<0,01) и при преэклампсии - 28,0 (17,029,0) (р1,3'5<0,01) в 1,8 раза. Выявлялось также повышение уровня С-реак-тивного белка в 12 недель беременности в группе с преэклампсией до 6,3 (1,99,9) мг/мл; увеличение содержания молекул средней массы (280) в 16 недель беременности в группе с внутриутробным инфицированием до 0,4 (0,3-0,5) и преэклампсией до 0,5 (0,4-0,7).

Проведенные нами исследования позволили выявить увеличение уровня маркеров эндогенной интоксикации и изменение биохимических показателей у беременных при развитии тяжелых форм ФПН и кардиоплацентарной недостаточности при внутриутробном инфицировании и, преэклампсии. При этом полученные результаты статистически значимого повышения уровня трансаминаз не исключали, по нашему мнению, помимо патологии у матери, развития гепатоцеллюлярной дисфункции и воспалительных и метаболических поражений сердца у плода.

Состояние плаценты и кардиоплацентарная недостаточность у беременных с внутриутробным инфицированием и преэклампсией

Морфологическое исследование последа и его структур после родоразре-шения подтвердило, что, несмотря на то, что патология выявлялась и в группе без ФПН, частота ее обнаружения была значительно ниже групп с легкими и тяжелыми формами ФПН. В группе женщин без ФПН был выявлен один морфологический признак - облитерационная ангиопатия и только в 13,3% (п=2) плацент. В группах с компенсированными формами ФПН при внутриутробном инфицировании и преэклампсии преобладала гиперпластическая форма ФПН -

45,2% (п=19) и 51,5% (п=17); варикозное расширение вен стволовых ворсин -42,8% (п=18) и 30,3% (п=10) (р'"2'3<0,01); варикозное расширение вен пуповины - 19,0% (п=8) и 18,2% (п=6) (р12-3<0,01); облитерационная ангиопатия - 30,9% (п=13) и 45,4% (п=15) (р'"3<0,01); признаки плацентарной гипертензии - 52,4% (п=22) и 39,4% (п=13) (р1'2^<0,01) соответственно.

В группах с суб- и декомпенсированной формой ФПН с развитием кард ю-плацентарной недостаточности при внутриутробном инфицировании и преэк-лампсии по отношению к группе с компенсацией ФПН отмечалось преобладание ангиоспастической формы - 50,00% и 36,36% в 1,9 и 1,2 раза чаще; выявление варикозного расширения вен стволовых ворсин в 50,00% и 54,55% в 1,2 и 1,8 раза чаще; облитерационной ангиопатии - 61,11% (р <0,01, р <0,05) и 63,64% (р15<0,01 р2"5<0,05) в 4,6 и 4,8 раза чаще группы без ФПН и в 2,0 и 1,4 раза чаще группы с ФПН; признаки плацентарной гипертензии - 66,67% (р3"4<0,05) и 63,64% в 1,3 к 1,6 раза чаще (в целом по группе р<0,0001). В группе женщин без ФПН при морфологическом исследовании признаки восходящего инфицирования выявлены у 33,3% (п=5) женщин, в т.ч. 1-я степень инфицирования - в 100% исследований; признаки гематогенного инфицирования - в 60,0% соответственно.

При морфологическом исследовании последа при компенсации ФПН на фоне внутриутробного инфицирования и преэклампсии выявлено, что восходящее инфицирование преобладало в структуре поражения плаценты у 69,0% (п=29) и 57,6% (п=19) обследованных, при этом 1-я степень поражения выявлялась у 80,9% и 66,7% беременных соответственно, 2-я степень - у 16,7% (р'"2<0,01) и 27,3% (р'"3<0,01) обследованных, 3-я степень - в 2,4% и 6,1% случаев, а признаки гематогенного инфицирования оказались на одном уровне с другими группами исследования.

При суб- и декомпенсированной формах ФПН и кардиоплацентарной недостаточности на фоне внутриутробного инфицирования и преэклампсии было выявлено, что восходящее инфицирование имело максимальную частоту по отношению к другим группам исследования - в 2,3 и 2,2 чаще группы без ФПН и в 1,2 и 1,3 раза чаще групп с компенсированной формой ФПН. При этом мембраниг выявлялся в 6,0 раз и 1,8 раза чаще группы без ФПН и в 4,9 раза и 1,2 раза чаще групп с компенсированной формой ФПН; плаценгит - в 3,3 и 1,7 раза чаще групп с компенсированной формой ФПН. 3-я степень инфицирования (фуникулит) была выявлена только в группе с внутриутробным инфицированием в 11,5 раза чаще группы с компенсированной формой ФПН при внутриутробном инфицировании; признаки гематогенного инфицирования обнаружены у 27,8% (п=5) и 54,5% (п=6) обследованных.

При оценке микрофлоры в послеродовом периоде с последа и ушка плода и цитологического исследования околоплодных вод в группе без ФПН признаки воспалительной реакции околоплодных вод выявлены в 13,3% исследований, при отсутствии высевов в плаценте и у плода. В группах с компенсацией ФПН при внутриутробном инфицировании и преэклампсии инфекция из ушка плода высеяна у 23,8% (п=10) и у 15,2% (п=5) новорожденных; обнаружение в 14Д9% (п=6) и 15,15% (п=5) микробной флоры в плаценте с плодовой и в 14,3% (п=6) и 12,1% (п=4) с материнской стороны; цитологические признаки воспаления околоплодных вод выявлялись в 26,2% (п=11) и 27,3% (п=9) случаев.

В группах с суб- и декомпенсацией ФПН и кардиоплацентарной недостаточности при внутриутробном инфицировании и преэклампсии инфекция у плода обнаружена у 16,7% (п=3) и 18,2% (п=2). Микробная флора в плаценте с плодовой и материнской стороны выявлялась в два раза чаще - в 22,2% (п=4) и 16,7% (п=3) случаев; в 27,8% (п=5) и 45,5% (п=5) случаев. Цитологические признаки воспаления околоплодных вод выявлены в 16,7% (п=3) и 45,5% (п=5) случаев.

Наиболее частыми признаками поражения последа в группе без ФПН были гиперплазия плаценты (33,3%, п=2), очаговые (73,3%, п=11) и множественные (26,7%, п=4) некрозы в париетально-децидуальной ткани, лейкоцитарная инфильтрация диффузная (13,3%, п=2), задержка созревания ворсин (13,3%, п=2) и признаки гестоза (40,0%, п=6, р'"3<0,01).

В группах с компенсированной формой ФПН были выявлены очаговые некрозы в париетально-децидуальной ткани (85,7% (п=36) и 60,2% (п=20)), множественные некрозы в париетально-децидуальной ткани (9,5% (п=4) и 18,2% (п=6)), лейкоцитарная инфильтрация диффузная (21,1% (п=9) и 15,2% (п=5)), задержка созревания ворсин (54,7% (п=23) и 63,6% (п=21)), отложение фибриноида (21,4% (п=9) и 30,3% (п=10)), хорангиоз (42,8% (п=18) и 63,6% (п=21>), признаки гестоза (80,9% (п=34) и 84,8% (п=28)).

В группах с суб- и декомпенсированной формой ФПН и кардиоплацентарной недостаточности выявлялись очаговые некрозы в париетально-децидуальной ткани в 1,7 и 1,3 раза реже группы без ФПН; множественные некрозы в париетально-децидуальной ткани в 1,2 и 1,7 раза чаще группы без ФПН и в 3,5 и 2,5 раза чаще группы с компенсацией ФПН; диффузная лейкоцитарная инфильтрация в 4,2 и 4,1 раза чаще группы без ФПН со статистически значимыми отличиями показателей. Задержка созревания ворсин обнаруживалась в 3,3 и 3,4 раза чаще группы без ФПН; отложение фибриноида в 2,3 и 2,1 раза чаще группы с компенсацией ФПН; хорангиоз в 2,1 и 3,4 раза чаще группы без ФПН. Признаки гестоза выявлялись в 1,9 и 2,3 раза чаще группы без ФПН; тромбы в межворсинчатом пространстве и тромбоз капилляров ворсин в 2,8 и 3,0 раза чаще группы с компенсацией ФПН.

При расчете рисков патологии новорожденного (табл. 8) в группе без ФПН выявлены минимальные риски гипоксической кардиомиопатии и средние риски инфицирования на фоне прогнозируемого иммунодефицита.

В группах с компенсированными признаками ФПН выявлены риски развития метаболических нарушений в 2,4% (п=1) и 12,1% (п=4) случаев, гипоксической кардиомиопатии - в 69,0% (п=20) и 66,7% (п=22) случаев, энцефалопатии - в 21,4% (п=9) и 36,4% (п=12) случаев, бактериального инфицирования - в 54,7% (п=23) и 48,5% (п=16) случаев.

При развитии суб- и декомпенсированной форм ФПН и кардиоплацентарной недостаточности при внутриутробном инфицировании и преэклампсии выявлен статистически значимый максимально высокий риск гипоксической кардиомиопатии — 83,3% (п=15) и 81,8% (п=9), прогноз патологии превышал группу без ФПН в 6,2 и 6,1 раза; энцефалопатии - 67,7% (п=12) и 81,8% (п=9), прогноз на развитие патологии превышал группы с компенсацией ФПН в 3,1 и 2,3 раза; метаболических нарушений - 38,9% (п=7) и 45,4% (п=5), прогноз раз-

вития патологии превышал группы с компенсацией ФПН в 16,3 и 3,75 раза; бактериального инфицирования - 61,1% (п=11) и 90,9% (п=10), прогноз развития выше группы без ФПН в 1,8 и 2,7 раз; респираторный дистресс-синдром -22,2% (п=4) и 27,3% (п=3), прогноз развития выше группы с компенсацией ФПН в 9,3 и 9,0 раза.

Таблица 8

Расчет рисков развития патологии у новорожденного при морфологическом

Название Группа без ФПН Группа с ФПН компенсация Группа с ФПН суб-, декомпенсации

п=15 ВУИ п=42 ПЭ п=33 ВУИп=18 ПЭп=И

признака % (абс.) % (абс.) % (абс.) % (абс.) %(абс.)

1 2 3 4 5

Риск гипоксических и метаболических нарушений 0,00% (0) 2,38% (1) "»1,725 "♦»З^О "»»3,454 12,12% (4) 3-4 »2,169 "»2,208 38,88% (7) 45,45% (5)

Риск антенатальной гипоксической кар-диомиопалш 13,33% (2) '"'♦»2.650 м»»3,476 м»*2,961 69,05% (20) 4*»2,759 -'♦2,177 66,67% (22) 83,33% (15) 81,82% (9)

Риск энцефалопатии 0,00% (0) 21,43% (9) м»»3,365 "»»3,832 36,36% (12) "»г,102 "»♦2,775 66,67% (12) 81,82% (9)

Риск бактериального инфицирования 33,33% (5) '■®**3,27 54,76% (23) "»»2,548 48,48% (16) "*»2,839 61,11% (11) «♦1918 90,91% (10)

Риск гематогенного в/утробного инфи- 60,00% (9) 28,57% (12) 48,48% (16) 22,22% (4) 45,45% (5)

Риск иммунодефицита 46,67% (4) 35,71%(15) 42,42% 14) 22,22% (4) 27,27% (3)

Риск РДС 0,00% (0) 2,38% (1) "»»г,385 3,03%(1) м»2,156 22,22% (4) 27,27% (3)

Риск сепсиса 0,00% (0) 0,00% (0) "»»3.941 "»1,809 3,03% (1) м»»2,595 27,78% (5) 9,09% (1)

Расчет возможности развития высоких рисков гипоксической кардиомио-патии у плода, метаболических нарушений, гипоксической энцефалопатии у новорожденного, полученных при исследовании последа, является закономерным итогом нашего исследования, подтверждает длительность патологических процессов в плаценте с ранних сроков беременности.

Оценка состояния новорожденных при рождении

Наилучшие показатели у новорожденных были выявлены от матерей без ФПН: все новорожденные были рождены в доношенный срок (38-40 недель) -80 0% (п=12) детей и в сроке после 41 недели гестации (20,0%, п-3)), низкую массу при рождении имели 20,0% (п=3) детей, крупную массу - 20,0% (п-3) новорожденных. Оценка по шкале Апгар, параметры кислотно-основного со-

стояния пуповинной крови указывали на отсутствие асфиксии при рождении. В группе новорожденных от матерей с компенсированными формами ФПН при внутриутробном инфицировании и преэклампсии нами было выявлено, что в доношенный срок рождены 97,6% (п=41) и 81,8% (п=27) детей (рЬ2,3<0,01), после 41 недели гестации - 2,8% (п=1) и 18,2% (п=6), низкую массу при рождении имели 50,0% (п=21) и 36,4% (п=12) детей соответственно (рь2 3<0,05), крупную массу - 16,2% (п=7) и 15,2% (п=5) новорожденных. Оценка шкалы Апгар, параметров КОС пуповинной крови также указывали на отсутствие асфиксии при рождении.

Наихудшие результаты у новорожденных со статистическими отличиями показателей были получены в группах с суб- и декомпенсацией ФПН при внутриутробном инфицировании и преэклампсии: частота недоношенных детей (до 37 недель) составила 5,6% (п=1) и 9,1% (п=1) соответственно, из них 11,2% (п=2) новорожденных от матерей с внутриутробным инфицированием были рождены до 33 недель беременности; низкую массу при рождении имели 61,1% (п=11) и 72,7% (п=8) детей (в 3,1 и 3,6 раза чаще по отношению к группе без ФПН, в 1,2 и 2,0 раза чаще по отношению к группе с компенсацией ФПН). Крупную массу тела имели 11,1% (п=2) и 9,1% (п=1) новорожденных (в 1,8 и 2,2 раза реже по отношению к группе без ФПН и в 1,5 и 1,7 раза реже по отношению к группе с компенсацией ФПН); более низкие показатели оценки шкалы Апгар при рождении: на первой минуте - 7,0 (6,0-7,0) и 6,4 (6,0-7,0) в целом по группе р<0,0001. При этом при изучении показателей КОС пуповинной крови новорожденных значимых отличий между основными параметрами крови в группах исследования выявлено не было.

Уровень кортизола в пуповинной крови новорожденного не имел статистических значимых различий, однако повышение уровня гормона было получено во всех группах исследования с ФПН: в группах с компенсацией ФПН -повышение в 1,1 и 1,7 раза, в группах с суб- и декомпенсацией в 2,0 и 1,2 раза.

Патогенетические подходы к дифференцированному профилактическому медикаментозному лечению беременных с внутриутробным инфицированием и преэклампсией

При оценке эффективности комплексной лечебной профилактики суммарно получены следующие результаты. По данным 20 допплерометрии получены результаты эффективности комплексной терапии как в группе с внутриутробным инфицированием, так и в группе с преэклампсией только в группах с суб- и декомпенсацией ФПН, однако эти изменения в основном не имели статистически значимых отличий по отношению к группам без лечения. Так, в 12 недель беременности в маточной артерии (справа) при внутриутробном инфицировании в группе с суб- и декомпенсацией ФПН на фоне начатого лечения выявлялось снижение периферического сопротивления в 1,3 раза. В межворсинчатом пространстве отмечено снижение систолодиастолического отношения при внутриутробном инфицировании в 1,7 и 1,9 раза, а при преэклампсии - в 1,8 и 1,9 раза В 20 недель беременности на фоне лечения по отношению к группе без комплексных мероприятий в СМА увеличение показателей ПИ у плода при внутриутробном инфицировании 2,6 (2,2-3,1) и 2,1 (1,9-2,3) (р5"7<0,01); в 30 недель беременности - сни-

жение максимальной скорости кровотока в СМА - 37,7 (33,4-41,4) и 46,2 (39,152,1) (р^'О.О!). В венозном протоке в 30 недель беременности отмечено увеличение показателя конечной скорости кровотока при внутриутробном инфицировании до 20,1 (12,1-23,7), без лечения 15,5 (11,6-21,6), а при преэклампсии - до 15,3 (10,6-23,2), без лечения 12,7 (8,4-20,3).

По данным 30 допплерометрии в группах с суб- и декомпенсацией ьри внутриутробном инфицировании и преэклампсии в 12 недель беременности получены разнонаправленные тенденции без статистической значимости показателей - при внутриутробном инфицировании на фоне начатой терапии отмечено увеличение показателей VI, И, \Т1 в 1,5, 1,2 и 1,4 раза, а при преэклампсии -снижение индексов в 2,1, 1,2 и 2,3 раза. В 30 недель беременности на фоне лечения в группах с внутриутробным инфицированием и преэклампсией выявлено повышение кровотока как в центральной (N^1) в 1,4 и 1,3 раза, так и в парацен-тральной (\Т1) в 1,1 и 1,9 раза и краевых зонах (VI) в 1,1 раза и 1,3 раза. Ожидаемые результаты эффективности в группе с преэклампсией были отсрочены по времени и выявлялись к 30 неделям беременности.

При проведении эхокардиографии и допплерометрии в целом на фоне лечения получены некоторые положительные результаты в группах с суб- и декомпенсацией ФПН. В частности, в 20 недель беременности при изучении левых отделов сердца при внутриутробном инфицировании при проведении терапии выявлены снижение конечного диастолического объема в 1,7 раза и повышение фракции выброса в 1,2 и 1,1 раза. В 30 недель отмечалось повышение конечного диастолического объема в 1,5 раза, конечного систолического объема в 1,6 раза, ударного объема в 1,4 раза и МОК в 1,5 раза. В группе с преэклампсией в 30 недель беременности выявлены аналогичные изменения: повышение ударного объема в 1,3 раза и МОК - в 1,4 раза. Показатели между группами с лечением и без профилактических мероприятий не имели статистически значимых отличий.

В 20 недель беременности на фоне лечения в правых отделах сердца в группе с компенсацией ФПН при внутриутробном инфицировании выявлено увеличение конечного систолического размера при стабильных показателях фракции выброса и ударного объема. В группе с суб-, декомпенсацией ФПН - в группе с лечением отмечено ухудшение показателей на фоне лечения: снижение конечного систолического объема в 1,9 раза и конечного диастолического объема в 2,2 раза, ударного объема в 2,1 раза со стабилизацией параметров к 30 неделям беременности без статистических отличий показателей.

Таким образом, при проведении эхокардиографии плода и допплерометрии на фоне лечения получены некоторые положительные результаты. В группах с внутриутробным инфицированием при компенсации ФПН получено увеличение конечного систолического объема и конечного систолического размера правого сердца плода на фоне лечения, что при отсутствии изменений конечного диастолического объема и фракции выброса свидетельствует лишь о развитии начальных признаков поражения сердца плода - умеренной гипертрофии при отсутствии нарушений функции. В группах с суб- и декомпенсацией ФПН при внутриутробном инфицировании в 20 недель беременности проведение лечебных мероприятий оказалось недостаточно эффективным по отношению к группе без лечения без статистических доказательств.

На фоне профилактического лечения в группе с компенсацией ФПН в 16 недель беременности при внутриутробном инфицировании по отношению к группе без терапии содержание простациклина возросло в 1,5 раза, а при преэклампсии -в 1,3 раза. В группе с суб- и декомпенсацией ФПН при внутриутробном инфицировании в 12 недель на фоне начала лечения содержание простациклина в сыворотке крови составляло в группах - 1064 (494-1237) и 615 (462-1150) пг/мл, в 16 недель беременности - 1386 (567-2365) и 840 (456-1660) пг/мл соответственно с увеличением уровня простациклина в 1,7 раза (в группе без лечения - в 1,2 раза) без статистической значимости показателей.

В группах с компенсацией ФПН на фоне лечения уровень ИЛ-10 в 10-12 недель беременности превышал показатели группы без лечения при внутриутробном инфицировании и преэклампсии в 5,3 и 3,7 раза (рм<0,01). В исследовании отмечено увеличение показателя ИЛ-10/ИЛ-6 на фоне лечения при внутриутробном инфицировании до 8,3, без лечения-до 1,6, при преэклампсии - до 3,2 и 1,6 соответственно (рис. 6, 7).

"1 подгруппа -2 подгруппа "3 подгруппа "4 подгруппа "5 подгруппа "6 подгруппа *7 подгруппа "8 подгруппа

Ил-6 в 12 недель Ил-6 в 16 недель

Рис. 6. Показатели ИЛ-6 в крови пациенток с ФПН при ВУИ и ПЭ

В 16 недель беременности уровень ИЛ-10 в сыворотке крови при внутриутробном инфицировании в группах с лечением и без лечения составил 13,00 (7,78-17,94) и 4,67 (2,18-7,13) пг/мл (р1_3<0,01) и превышал аналогичный показатель группы без лечения в 2,8 раза, коэффициент ИЛ-10/ИЛ-6 - 2,3 и 1,2. При преэклампсии уровень ИЛ-10 в сыворотке крови достигал 10,40 (8,40-17,40) и 4,57 (2,76-6,38) пг/мл (р2_4<0,01) с превышением показателя группы без лечения в 2,3 раза, коэффициент ИЛ-10/ИЛ-6 был равен 2,0 и 1,4 соответственно. В группах с суб- и декомпенсацией ФПН при внутриутробном инфицировании уровень ИЛ-10 в 10-12 недель беременности на фоне лечения статистически значимо превышал показатели группы без лечения в 5,8 раз, а отношение ИЛ-10/ИЛ-6 - в 9,1 и 1,6 раза. В 16 недель беременности уровень ИЛ-10 был равен 14,01 (9,00-22,55) и 3,71 (2,26-5,16) пг/мл (р5'7<0,01) и превысил показатель без лечения в 3,8 раза; отношение ИЛ-10/ИЛ-6 достигало 1,4 и 1,7.

Ил-10 в 12 недель

Ил-10 в 16 недель

1 погруппа

2 подгруппа

3 подгруппа подгруппа

Ж 5 подгруппа —О—б подгруппа I '7 подгруппа 8 подгруппа

Рис. 7. Показатели ИЛ-10 в крови пациенток с ФПН при ВУИ и ПЭ

В группе с суб- и декомпенсацией ФПН при преэклампсии в 10-12 недель беременности на фоне начала лечения по отношению к группе без терапии уровень ИЛ-10 достигал 10,06 (5,42-11,68) и 2,50 (2,50-9,60) (р>0,05) пг/мл, и, превышая аналогичные показатели группы без лечения в 4,0 раза, отношение ИЛ-10/ИЛ-6 составляло 6,3 и 0,7. В 16 недель беременности при субкомпенсации ФПН на фоне преэклампсии содержание ИЛ-10 в сыворотке крови достигало 11,26 (9,22-18,88) и 4,41 (1,54-7,28) пг/мл, превышая показатели группы без лечения в 2,6 раза, отношение ИЛ-10/ИЛ-6 - 3,3 и 0,6.

Проведение комплексной профилактики позволило повлиять на повышение гормональной функции плаценты и плода и снижение уровня кортизола надпочечниками плода. В группах с ФПН при внутриутробном инфицировании и преэклампсии при начале лечения в 10-12 недель беременности в группах с компенсацией было отмечено снижение уровня кортизола в 1,3 раза и в 1,5 раза; в группах с декомпенсацией - в 1,3 раза (в целом по группе при расчете показателя Класкела Валиса и Ван дер Вардена р<0,0001).

В группе с внутриутробным инфицированием при компенсации процесса в 16 недель беременности на фоне лечения выявлены повышение в сыворотке крови уровня эстриола в 1,4 раза, снижение кортизола в 1,5 раза При суб- и декомпенсации процесса выявлялось повышение уровня эстриола в 2,1 раза, а хорионгонадотропина в 3,0 раза; снижение уровня а-фетопротеина в 1,2 раза, а

кортизола - в 1,6 раза.

В группе с преэкламсией в 16 недель беременности при компенсации процесса на фоне лечения отмечалось повышение в сыворотке крови уровня эстриола в 1,3 раза, кортизола - в 1,2 раза. При суб- и декомпенсации процесса в группе с лечением и без лечения выявлялось повышение уровня эстриола в 2,3 раза, а хорионгонадотропина в 2,9 раза. Кроме того, наблюдалось снижение уровня а-фетопротеина в 1,1 раза, а кортизола - в 1,3 раза (в целом по группе

р<0,0001). ,

При проведении комплексной терапии на фоне приема энтеросорбентов и

эубиотиков отмечена тенденция снижения уровня эндогенной интоксикации и показателей гепатоцеллюлярной дисфункции на фоне синдрома полиорганной

недостаточности. Так, в группах с суб- и декомпенсацией ФПН при внутриутробном инфицировании в динамике беременности отмечено снижение уровня молекул средней массы (280) в сыворотке крови в 12 недель в 1,3 раза - с 0,32 (0,21-0,44) до 0,24 (0,20-0,29), а в 16 недель гестации в 1,4 раза - с 0,54 (0,360,83) до 0,38 (0,32-0,40). У беременных с преэклампсией в группе без лечения отмечено повышение в динамике беременности уровня молекул средней массы (280) с 0,38 (0,31-0,49) в 12 недель до 0,31 (0,30-042) в 16 недель беременности, т.е. в 1,3 раза, при этом без лечения показатель возрос до 0,50 (0,37-0,66) или в 1,6 раза. В группах с преэклампсией в 12 недель беременности на фоне проводимой терапии отмечено снижение уровня АлАТ в 2,6 раза, а АсАТ в 1,9 раза.

При анализе эффективности санации урогенитальных инфекций церви-кального канала и влагалища в группах с компенсацией отмечено максимальное снижение частоты инфицирования материнской и плодовой части плаценты, ушка новорожденного и цитограммы воспаления околоплодных вод в группе с внутриутробным инфицированием и ПЭ (в 4,3-7,0 раз и 1,7 и 6,8 раз). В группе с суб-, декомпенсацией ФПН без комплексного лечения с изучением аналогичных параметров также выявлено снижение частоты инфицирования околоплодной среды, но в меньшей степени (в 1,2-2,7 раза и 1,4-3,2 раза). В группе с суб-, декомпенсацией ФПН санация инфекции имела меньшую статистически не значимую эффективность.

При проведении анализа эффективности проводимой терапии на формирование ФПН с ранних сроков беременности по результатам морфологического исследования последа были получены следующие результаты: развитие ФПН суб- и декомпенсированной форм и кардиоплацентарной недостаточности име-. ли 15,0% пациенток с лечением и 27,9% женщин без лечения, т.е. в 1,9 раза чаще; при суб- и декомпенсации ФПН при лечении при внутриутробном инфицировании и преэклампсии превалировала гиперпластическая форма - 50,0% и 33,3% (без лечения 11,1% и 27,2%, р5"7<0,05), т.е. в 4,0 и 1,2 раза чаще групп без лечения (рис. 8).

100% п 80% 60% 40% 20% 0%

ш

В Гиперпластическая Я Гипо пласт ическая 1Ш Ишемическая И Ангиоспаст ическая

V V ь* л*

Рис. 8. Формы ФПН при морфологическом исследовании последов

Без лечебных мероприятий выявлялась ангиоспастическая форма плацентарной недостаточности (р <0,05) в 3,6 и 6,5 раз чаще, чем в группах с лечением. Варикозное изменение вен стволовых ворсин при внутриутробном инфицирова-

нии при компенсации выявлялось у 8,2% и 42,9% обследованных, при суб-, декомпенсации ФПН - у 25,0% и 50,0% женщин или в 5,2 и в 2,0 раза реже при лечении, на фоне преэклампсии при компенсации, а также при суб- и декомпенсации ФПН в 2,7 раза и 4,5 раза чаще, чем в группах с лечением. Признаки плацентарной гипертензии превалировали в группах без лечения: в группах с компенсацией и суб- и декомпенсацией ФПН при внутриутробном инфицировании у 22,9%, 52,4% и у 37,5%, 66,7% обследованных в 2,3 и 1,6 раза чаще, чем у леченых, а при преэклампсии - в 1,3 и 1,4 раза чаще, чем у леченых (в целом по группе при расчете показателя Класкела Валиса и Ван дер Вардена р<0,0001).

При оценке морфологических признаков инфицирования последа восходящий путь превалировал в группах без лечения (в 1,2 и 1,4 раза чаще) при компенсации и без статистических отличий при лечении при суб- и декомпенсации процесса. Частота патологии беременности и родов имела значительную разниц;/ по отношению к группе без комплексного профилактического лечения: развитие преэклампсии средней степени тяжести в группе без лечения было в 4,5 раза чаще, чем при компенсации ФПН, при суб-, декомпенсации. Срок наступления преэклампсии до 33 недель беременности в группе с компенсацией, суб- и декомпенсацией ФПН без лечения был в 1,6 раза и 1,3 раза чаще, чем без лечения.

Преждевременные роды имели беременные с суб- и декомпенсацией ФПН как при внутриутробном инфицировании, так и с преэклампсией в 1,3 и в 1,6 раза чаще, если они не получали лечение. Массу плода при рождении до 2000,0 г имели пациентки с компенсацией ФПН и преэклампсией без лечения и с суб-, декомпенсацией ФПН вне зависимости от проведенного лечения во время беременности. Асфиксию при рождении имели дети с суб-, декомпенсацией ФПН вне зависимости от проведенного лечения во время беременности (17,6% и 17,2% соответственно) (р>0,05); тяжелую (2-3) степень синдрома задержки развития плода в группе с суб-, декомпенсацией ФПН имели дети из групп без лечения (4,8%). Переводу в отделение реанимации и интенсивной терапии новорожденных в 2 раза чаще подвергались дети без лечения (при компенсации -3,3%, 0,00%, 7,1% 3,0%; при суб-, декомпенсации - 37,5%, 11,1%, 33,3%, 27,3%, в целом по группе р<0,0001). Показатель младенческой и перинатальной смертности оказался выше в группах без лечения - 8,8%о и 9,6%о соответственно.

Полученные результаты позволили взглянуть на возможность профилактики плацентарной недостаточности с большим, чем ранее, оптимизмом. Это связано, на наш взгляд, с расширением наших знаний о патогенезе формирования патологии во время беременности. Проведение патогенетической комплексной профилактики с 10-12 недель беременности не предотвратило полностью развитие неблагоприятных исходов беременности и родов, но позволило повлиять на звенья процесса при развитии ФПН и КПН и улучшить функцию сердца плода.

Клинико-патогенетические параллели развития кардиоплацентарной недостаточности при беременности, осложненной внутриутробным инфицированием и преэклампсией

Проведенные нами исследования с целью оценки влияния первичной ФПН и осложнений беременности (внутриутробного инфицирования и преэклампсии) на размеры и функцию сердца плода в периоде внутриутробного развития подтвердили наши предположения о развитии патологии. Выявление высокоре-

зистентного маточного, внугриплацентарного и плацентарного кровотоков при внутриутробном инфицировании в 12 недель беременности, а при преэклам-псии в 20 и 30 недель беременности у беременных с ФПН, определило развитие самых неблагоприятных исходов при суб-, декомпенсации процесса и развитии кардиоплацентарной недостаточности.

При оценке интенсивности кровотока при ЗБ допплерометрии в группах с суб- и декомпенсацией ФПН и развитии кардиоплацентарной недостаточности при внутриутробном инфицировании и преэклампсии отмечены разнонаправленные тенденции формирования сосудистого русла плаценты. В группе с суб- и декомпенсацией ФПН при внутриутробном инфицировании был выявлен «обедненный» кровоток (с наименьшим количеством сосудов на единицу площади, с ни: кой интенсивностью и объемом крови) в 12 и 20 недель с последующей стабилизацией числа сосудов и параметров кровотока во всех зонах плаценты (рис. 9).

Рис. 9. Механизм повреждения фетоплацентарной системы при внутриутробном инфицировании

В группе с суб- и декомпенсацией ФПН при преэклампсии в 12 и 20 недель беременности был обнаружен кровоток с «повышенной активностью» (по количеству сосудов, интенсивности и объему кровотока), со стабилизацией числа сосудов и параметров кровотока в центральных зонах плаценты, со снижением кровотока в парацентральных и краевых зонах плаценты к 30 неделям беремен-

ности. Нарушение формирования низкорезистентной системы маточно-плацен-тарного кровотока явилось причиной последующих нарушений плодового кровотока со снижением показателей конечной скорости кровотока в венозном протоке и повышением преднагрузки на правые отделы сердца у плода. Динамика показателей размеров и функции сердца плода на фоне повышенного сосудистого сопротивления со снижением конечной скорости кровотока в венозном протоке подтвердила патологическое влияние развившихся нарушений на развитие кардиоплацентарной недостаточности у плода во внутриутробном периоде. При проведении антенатальной эхокардиографии плода в группах с суб- и декомпенсацией ФПН уже в 20 недель беременности нами были выявлены патологические изменения левых и правых отделов сердца плода как в группе с внутриутробным инфицированием, так и в группе с преэклампсией с продолжением данных тенденций к 30 неделям беременности. При этом увеличение конечного систолического объема свидетельствует о перегрузке левых отделов сердца систолическим объемом и признаках дилатации левых отделов на фоне недогрузки правых отделов сердца. При этом формировались функциональные нарушения: снижение сократительной функции миокарда и уменьшение ударного и минутного объемов сердца. При дальнейшем действии патогенного фактора можно предположить, что компенсаторно идет формирование артериальной гипертензии и гипертрофии миокарда у плода, что подтверждено в нашем исследовании признаками гипертрофии миокарда левого желудочка.

Нами установлено, что при развитии суб- и декомпенсированной формы ФПН и кардиоплацентарной недостаточности патологические процессы протекают на фоне патологического ангиогенеза плаценты и эндотелиальной дисфункции, дисфункции клеточного звена иммунитета с изменением профиля цигокинового баланса в сторону увеличения содержания провоспалительных цитокинов, что обусловливает напряжение симпатоадреналовой системы матери и плода в ответ на снижение маточно-плацентарного кровотока, гипоксию и синдром системного воспалительного ответа.

Возможность развития кардиоплацентарной недостаточности подтверждены при морфологическом исследовании последа. Так, в группах с суб- и декомпенсацией ФПН по отношению к группам с компенсированными формами в 1,9 и 1,2 раза чаще формировалась ангиоспастическая форма ФПН, при этом выявлялись признаки варикозного расширения век стволовых ворсин в 1,2 и 1,8 раза чаще, облитерационной ангиопатии в 2,0 и 1,4 раза чаще, признаки плацентарной гипертензии встречались в 1,3 и 1,6 раза чаще.

Одним из этиологических факторов, приводящих к нарушениям ангиогенеза при формировании сосудов матки (1 и 2 волны инвазии трофобласта), на наш взгляд, выступает восходящая инфекция. В исследовании при суб- и декомпенсации ФПН и развитием кардиоплацентарной недостаточности обнаружен высокий уровень инфицированное™ неспецифической микрофлорой урогенитального тракта в ранние сроки беременности и инфекционное поражение плаценты после родоразрешения. 2-я степень поражения встречалась в 3,3 и 1,7 раза чаще в группах с внутриутробным инфицированием и преэклампсией, 3-я степень инфицирования наблюдалась в 11,5 раза чаще (в группе с внутриутробным инфицированием), что подтверждало с высокой вероятностью влияние латентного течения инфекции при беременности на развитие признаков первичной ФПН и развитие

системного воспалительного ответа у плода в ответ на инфекцию и гипоксию (увеличение доли иммуноцитов при снижении количества гранулоцитов, уровня кортизола в пуповинной крови).

На основании анализа полученных результатов нами разработан последовательный механизм включения патогенетических факторов при развитии ФПН и кардиоплацентарной недостаточности при внутриутробном инфицировании и преэклампсии, которые представлены на рисунках 9 и 10.

Пшзвга

ШШШ&

зржтая»

вэстохщсй

бфсиовосос

8ШЖЩ?

дрртиут

Ппозош

грагатоэраа берветпюсш:

ЯЕО>

Воакоахшвенвфщвроваве - тейолм РЙбР^ьДО^РУЯ^

ШТ02ЭЛП20

Восс

е внесте шяикш

Иуу^Ц1 I и и рч^ту ШруПРЦДЦ ЛЙМ^мпя»

тгдНЕ. ужезвчапе г^овоашш«львых (11Л-6)я австеа» щхянвовоазлягаьЕЫХ щязцщдв, (11Л-10)

евяшы,ЖКТ

Инзухшх системиио восшзйюъвого стветз

$ЬруШС8И6 фсрМЛрОВаВЯ СКАЗОВ )>1ЖВ (иЕГСрСТЕПВаЗЪЮЙ

ЭГЗвоврвя

Сеременвиид.

згбозевжЕ*

МОЧвШЕЯКЗЬЮЗ

системы, мячмл грлдуН!

Нлрушсввв аоззьвсго аигиивяаа, умвкъшаок теьгоов ростанветвлствст в^хкя, увелнчсвя в 2зотоктрталсров,

СВВЖЯЯ? 83302ЕЖ21ОДО8

РжякгЕе ждо гадальной Нарушав«

гемодввзмзвж мкочюй * артерии хгавехш ■

| Рида ткдувой гтттптпя

Спмухтшв р^кциЙ. выброс гсрмошв

Сдижяес прслусшя гормоврв: ХГ, повыпетне

дродугад РАРРА

г^остраяпва— «србезигкный кровоток». Павышекш (.оцу две того € 16

таклъ бередеяосхк

Т

Ртшк аушмшиспптш 'ии, юбшочяое кжмгюзя ЕВездеД я дикой ыолд^4дрдцй кассы, бете» опрей фады восшоп.ффмши! тш

Сигттттне мстаСоличижве КфувКВВОВЗЗЬЕЫе СЛ51Ш у

вдоспгочяхш

Рис. 10. Механизм повреждения фетоплацентарной системы при преэклампсии

По мнению К.В. Судакова (2011), происходящие процессы дают нам возможность рассматривать систему взаимодействия биологического организма как автономную с обеспечением разнообразных и сложных реакций, направленных на защиту здоровья и жизни ребенка.

Результаты нашего исследования позволяют утверждать, что выраженные патологические изменения сосудов плаценты в ранние сроки беременности при развитии суб- и декомпенсированных форм ФПН являются важнейшим патогенетическим фактором развития централизации кровообращения плода и признаков кардиоплацентарной недостаточности. Поражение сердца плода проявляется снижением сократительной функции миокарда с последующим формированием гипертрофии миокарда как компенсаторной реакции на нарушение кровообраще-

ния. Данный механизм компенсации связан с ответом симпатоадреналовой системы, приводящим к активации маточно-плацентарного кровообращения и некоторой стабилизации функциональных показателей левых и правых отделов сердца плода. При этом проведенное исследование подтвердило длительную компенсацию процесса у плода от женщин, у которых во время беременности и !е-ло место развитие ФПН на фоне внутриутробного инфицирования и преэкллм-псии.

Схема развития кардиоплацентарной недостаточности представлена на рисунке 11.

Нарушат гаыях дайВфЙКВЭ®» (ССВ, гпетаа)

л

Уиеапмяие тешп роста к ктвлеши всрскн

Раяитие ЯШЯЯШ саагевы* всраи

Сюскавее текло» снам сосузктого сооропааавя

Псвыаитае остаэдеаого ютлсго джкш

Угетвчяз» растгжвЕ! пргзсерлй

Пыегая сзрагальвого ззвзгша гклороза я ттах*

Шупнрсваип крси

>

Развитие БфЗЭД&ШШ

Спаял еосузов стводхввк кров* к лечвм пзол

Варнссзвое рггпшрва» веяхляшт, пуютдаыи ВвВФХВОТО хфогоз

Фсрлрсваюа фепзьвоЙ пшгргжнг

Улучшение кроевыоалвева иип, голсекогс ыохга, ягвог© жслузочка серя» ____

Агггазаол пролвфераая клеток тияя

ЫЕОКЭрЗ%2

.'Iи^?,ll^"^ тамгу еерзш

Вегететакм

У

Хротечкгм везоттетаосгь «рмчгой авггамссги

Рис. 11. Пути вероятного механизма развития кардиоплацентарной недостаточности на фоне внутриутробного инфицирования и преклампсии

Закономерным итогом срыва адаптации при суб- и декомпенсации ФПН явилось завершение беременности и родов с максимальным количеством осложнений. У женщин с ФПН угроза раннего выкидыша была наиболее частой патологией, с максимальным уровнем в группах с внутриутробным инфицированием (23,8% и 38,9%). Преждевременные роды имелись только у женщин в группах с суб- и. декомпенсацией ФПН при внутриутробном инфицировании и преэклампсии (16,7% и 18,2% соответственно). Развитие преэклампсии различной степени тяжести было выявлено у 37,9% наблюдаемых женщин. Преэклам-псия средней степени тяжести в структуре заболеваемости составила 20,5% (у каждой пятой беременной). При развитии преэклампсии у 12,1%, а без лечения у 18,2% беременных клинические признаки данного осложнения возникли до 28 недели беременности.

Максимальное количество осложнений в родах имели женщины из групп с суб- и декомпенсацией ФПН: аномалии родовой деятельности статистически значимо в 1,9 и 2,7 раза чаще группы без ФПН; преждевременное излитое околоплодных вод в 1,9 и 2,7 раза чаще группы без ФПН, хориоамнионит (только в группе с внутриутробным инфицированием) - 11,1% соответственно.

Всего в клинических группах путем операции кесарева сечения было родо-разрешено 22,7% женщин, из них в плановом порядке - 37,0%, в срочном порядке - 62,9% пациенток. Показаниями для операции кесарева сечения послужил рубец на матке (22,2%), преэклампсия (11,1%), дистресс плода (25,9%) и аномалии родовой деятельности (25,9%).

В группе беременных с ФПН в стадии компенсации при внутриутробном инфицировании и преэклапсии уровень общей заболеваемости новорожденных (на 1000 живорожденных) составлял 47,6 и 121,2; при суб- и декомпенсации плацентарной недостаточности - 1222 и 1090, что в 18,3 и 16,4 раза, и 25,7 и 9,0 раза превышало показатели заболеваемости группы детей без ФПН и с ФПН в стадии компенсации. В структуре заболеваемости новорожденных преобладали асфиксия и синдром задержки развития плода. В отделение реанимации и интенсивной терапии новорожденных было переведено наибольшее количество новорожденных- 33,3%и 27,3% (в целом по группе р<0,0001).

В заключение следует отметить, что проведенные нами исследования позволили установить механизмы формирования кардиоплаценгарной недостаточности и закономерности внутрисердечной гемодинамики плода, развитие адаптивных механизмов при суб- и декомпенсированных формах ФПН. Подробно изучены патогенетические факторы ангиогенеза с развитием иммунологических нарушений, эцдотелиальной дисфункции, гормонального ответа, эндогенной интоксикации при патологии плацентации и их влияние на развитие осложнений беременности (ФПН компенсированной, суб- и декомпенсированной форм, внутриутробного инфицирования, преэклампсии), заболеваемости плода и новорожденного. Полученные результаты с концептуальной позиции позволяют оценивать патогенетическую значимость различных факторов риска нарушения жизнедеятельности плода при патологии плацентации с ранних сроков беременности у женщин с высоки < риском реализации восходящего пути инфицирования плаценты и плода.

В исследовании сделана попытка определения механизмов адаптации плода при патологическом течении беременности. К факторам реагирования можно отнести увеличение размеров надпочечников плода и усиление продукции корти-зола в ответ на инфекционный фактор, гипоксию и развитие патологии ангиогенеза при системной воспалительной реакции в области плацентации; формирование артериальной гипертензии у плода на фоне нарушений ангиогенеза в плаценте как адаптивную реакцию плода на ухудшение кровоснабжения плаценты; некоторая стабилизация параметров материнского, плацентарного, внутриплацен-тарного и плодового кровотоков и функции сердца плода к 30 неделям беременности при увеличении уровня кортикостеровдов плода и матери и др. механизмы.

В наших исследованиях мы попытались подойти к осмыслению полученных данных с позиции функциональной трактовки системного развития патологии и формирования компенсаторно-приспособительных механизмов, интегрировать знания патофизиологии, акушерства и гинекологии, неонатологии, морфологии и других наук с использованием современных высококачественных методов исследования. В свете интеграции знаний на основании полученных результатов системного анализа патологии мы можем предположить, что развитие кардиопла-центарной недостаточности происходит на уровне взаимодействия белков, в контексте субклеточной, клеточной, тканевой, органной и системной структур в ре-

зультате сложных взаимодействий в динамике функционирования системы мать-плацента-плод и отвечающей на влияние нарушений плацентации. В процессе жизнедеятельности плода происходит формирование механизмов адаптации, которые имеют свое продолжение в постнатальной жизни.

ВЫВОДЫ

1 Патогенетическими факторами формирования кардиоплацентарной недостаточности у матерей с гениальными инфекциями и внутриутробным инфицированием плода, а также преэклампсией по данным ретроспективного анализа, являются наличие в анамнезе хронического эндометрита, самопроизвольных выкидышей (при преэклампсии), во время беременности заболеваний мочевыдели-тельной системы, анемии средней и тяжелой степени на фоне вульвовагини-та/цервицита при инфицировании гениальными микоплазмами, бактериями кишечной группы (при преэклампсии) и микст-инфекцией, приводящие в ранние сроки беременности к формированию ангиоспастической формы плацентарной недостаточности и развитию кардиоплацентарной недостаточности.

2 Кардиоплацентарная недостаточность при внутриутробном инфицировании развивается на фоне высокорезистентного «обедненного» кровотока при повышенном сосудистом сопротивлении в доминирующей маточной артерии, а при преэклампсии - при пониженном сосудистом сопротивлении и «активном» кровотоке в маточной и спиральных артериях, повышенном сосудистом сопротивлении в межворсинчатом пространстве с последующим формированием высокорезистентного кровотока в сосудах матки к 20 и 30 неделям беременности Гемодинамические нарушения маточного, плацентарного и плодового кровотока способствуют развитию суб-, декомпенсации плацентарной недостаточности и приводят к снижению фракции выброса и фракции укорочения, уменьшению ударного и минутного объема сердца, гипертрофии задней стенки левого желудочка и межжелудочковой перегородки и свидетельствуют о развитии антенатальной гипертензии у плода и кардиоплацентарной недостаточности.

3 Формирование плацентарной недостаточности суб-, декомпенсирован-ной формы индуцирует кардиоплацентарную недостаточность при внутриутробном инфицировании и преэклампсии и приводит к активации симпатоадре-наловой системы матери и плода, что сопровождается при внутриутробном инфицировании в 20 недель беременности - увеличением правого и левого надпочечников у плода и повышением кортизола в крови в сроки 12 и 16 недель гестации; а при преэклампсии в 20 недель - увеличением правого и к 30 неделям обоих надпочечников и повышением кортизола в крови в 16 недель беременности. Напряжение симпагоадреналовой системы в ответ на патологическое формирование плаценты и развитие сердца плода подтверждено канонической корреляцией между параметрами магочно-плацентарно-плодового кровотока во втором и третьем триместрах беременности, размерами сердца и надпочечников

плода и уровнем кортизола в крови.

4 Дисфункция эндотелия является важнейшим патогенетическим фактором формирования кардиоплацентарной недостаточности при развитии суб- и »■компенсированной фетоплацентарной недостаточности с изменением уровня

и соотношения миогенных факторов, снижением коэффициента простацик-лин/тромбоксан до минимальных значений как при внутриутробном инфицировании, так и при преэклампсии в 12 и 16 недель гесгации.

5. Беременность, осложненная кардиоплацентарной недостаточностью на фоне внутриутробного инфицирования и преэклампсии, сопровождается дисфункцией иммунной системы и дисбалансом про воспалительных и противоспа-лительных цитокинов с преобладанием последних и уменьшением коэффициента ИЛ-10/ИЛ-6.

6. При беременности в сроки 12 и 16 недель гестации, осложненной внутриутробным инфицированием, выявляется снижение в сыворотке крови уровня эстриола, хорионического гонадотропина, протеина, ассоциированного с беременностью, и повышение уровня кортизола и альф а-фето проте и на, а при преэклампсии отмечается повышение уровня протеина, ассоциированного с беременностью, кортизола и а-фето протеина, при снижении уровня эстриола. Эти дисгормональные нарушения индуцирует формирующаяся фетоплацентарная недостаточность на фоне комплекса патогенетических нарушений с ранних сроков беременности.

7. Морфологически кардиоплацентарная недостаточность проявляется в виде ангиоспастической фетоплацентарной недостаточности с признаками варикозного расширения стволовых вен, облитерационной ангиопатии, плацентарной гипертензии на фоне доминирования восходящего пути инфицирования и утяжеления его степени, что закономерно повышает риск формирования у плода гипоксической кардиомиопатии, гипоксической энцефалопатии и сепсиса

8. У беременных с фетоплацентарной недостаточностью, обусловленной внутриутробным инфицированием и преэклампсией, увеличивается частота преждевременных родов, аномалий родовой деятельности, преждевременного излитая околоплодных вод, хориоамнионита, низкой массы новорожденных, возрастала частота перевода новорожденных в отделение реанимации. Уровень заболеваемости новорожденных превысил показатель группы детей без фетоплацентарной недостаточности в 18,3 раза.

9. Комплексная патогенетически обоснованная медикаментозная профилактика позволяет улучшить исходы для женщины и плода: снижается частота развития суб-, декомпенсации фетоплацентарной недостаточности и кардиоплацентарной недостаточности - в 1,9 раза, преэклампсии средней степени тяжести -в 4,5 раза; синдром задержки роста плода 2 и 3 степени (имели только дети без лечения), перевод в отделение реанимации в 2,0 раза реже. При морфологическом исследовании последа преобладает гиперпластическая форма фетоплацентарной недостаточности; признаки плацентарной гипертензии - в 2,3 раза реже при лечении. Значительно реже наблюдается восходящее инфицирование в группах с лечением.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Включать в группу риска развития субкомпенсированной и декомпенси-рованной форм ФПН и кардиоплацентарной недостаточности у плода беременных с хроническим эндометритом, сальпингоофаритом, самопроизвольным

выкидышем, женщин с заболеваниями мочевыделительной системы до беременности. Дополнительными факторами риска во время гестации считать беременных с заболеваниями почек, патологией печени, анемией средней и тяжелой степени и вульвовагинитом/цервицитом в сочетании с обнаружением в церви-кальном канале бактерий кишечной группы, генитальных микоплазм в сочетании с микст-инфекцией.

2. При обследовании беременных высокого риска развития фетоплацен-тарной и кардиоплацентарной недостаточности включать в стандарт определение в сыворотке крови С-реактивного белка, печеночных трансаминаз и молекул средней массы. При превышении уровня этих показателей нормативных значений выделить беременных группы риска по развитию суб- и декомпенси-рованных форм фетоплацентарной и кардиоплацентарной недостаточности.

3. Во время беременности и в постнатальном периоде при наблюдении новорожденны^ принимать во внимание, что при суб- и декомпенсации плацентарной недостаточности в условиях внутриутробного инфицирования и преэк-лампсии развивается эндогенная интоксикация и гепатоцеллюлярная дисфункция у матери и плода, которая подтверждается гиперферментемией. Повышение уровня трансаминаз в сыворотке крови беременных не исключают поражение гепатоцитов и кардиомиоцитов у плода с развитием цитолиза клеток задолго до клинических признаков фетоплацентарной и кардиоплацентарной недостаточности.

4. Включать в протокол ультразвукового исследования в сроки скрининга оценку гемодинамики с определением доминантной маточной артерии, проведением расширенной допплерометрии (2D) с изучением индексов (ИР и СДО) в МА, МВП, СпрА, в венозном протоке (ИВП, ПИВ Впр), а также оценку внут-риплацентарного кровотока при 3D допплерометрии с целью выявления группы риска по развитию субкомпенсированной и декомпенсированной форм ФПН и кардиоплацентарной недостаточности у плода.

5. В сроки проведения скрининга в 12 и 16 недель беременности в группе риска проводить дополнительное определение уровня свободного эстриола и кортизола в крови. При однонаправленном снижении уровня эстриола, ХГ, РАРРА и его медианы и повышении кортизола, АФП и его медианы в 1,3-1,5 раза от нормативных показателей относить беременную к группе высокого риска по развитию ФПН при внутриутробном инфицировании. При однонаправленном повышении уровня РАРРА, кортизола, АФП и его медианы и снижении уровня эстриола (в 16 недель) в 1,3-1,5 раза от показателей нормы относить беременную к группе риска по развитию ФПН при преэклампсии.

6. В срок беременности 18-20 и 30-32 недели у пациенток с нарушением гемодинамики в венозном протоке в протокол исследования вводить изучение размеров надпочечников и сердца плода.

7. Алгоритмом дифференцированного лечения беременных с субкомпенсированной и декомпенсированной фетоплацентарной и кардиоплацентарной недостаточностью считать патогенетически обоснованную схему комплексной медикаментозной профилактики с ранних сроков беременности (приложение 1).

8. При наблюдении за новорожденными принять во внимание морфологические признаки облитерационной ангиопатии и расчеты рисков гипоксической кардиомиопатии и артериальной гипертензии при изучении последа.

9. Новорожденных группы риска брать на особый контроль по изучению признаков кардиоплацентарной недостаточности с клиническим обследованием, с измерением АД, и проведением ЭХО-КГ.

10. Дети из группы риска должны подлежать диспансерному наблюдению в течение года у врача педиатра и в отделении катамнеза перинатального центра с изучением клинических данных, ЧСС, ЭКГ и ЭХО-КГ.

Слисок работ, опубликованных по теме диссертации. Статьи в ведущих рецензируемых журналах, определенных ВАК

1. Роль внутриутробной инфекции в прогнозировании развития плацентарной недостаточности при беременности высокой группы риска [Текст] / JI. Д. Белоцерковцева, JI. В. Коваленко, И. И. Мордовина, JI. А. Сус // Вестник РУДН. Медицина. Акушерство и гинекология. - 2010. - № 6. - С. 44-60.

2. Патогенетические механизмы формирования кардиоплацентарной недостаточности при внутриутробном инфицировании [Текст] / JI. Д. Белоцерковцева, JL В. Коваленко, Л. А. Сус, И. И. Мордовина // Вопросы гинекологии, акушерства и перииатологии. - 2010. - Т. 9, № 4. - С. 13-22.

3. Прогностические признаки развития тяжелых форм инфекционных заболеваний при внутриутробном инфицировании [Текст] / JI. Д. Белоцерковцева, JI. В. Коваленко, И. И. Мордовина, Л. А. Сус, У. М. Ибадова // Медицинская наука и образование Урала.-2010.-Т. 11, №4 (64).-С. 111-113.

4. Современные представления о патогенетических изменениях иммунной системы при внутриутробном инфицировании и преэклампсии при формировании кардиоплацентарной недостаточности [Текст] / JI. Д. Белоцерковцева, JL В. Коваленко, И. И. Мордовина, JI. А. Сус // Вестник уральской академической науки. - 2011. - № 2 (34). - С. 116-119.

5. Скрининги в ранние сроки беременности - возможен ли прогноз формирования кардиоплацентарной недостаточности при преэклампсии [Текст] / JL Д. Белоцерковцева, Л. В. Коваленко, Л. А. Сус // Вестник РУДН. Медицина. Акушерство и гинекология. - 2011. - № 5. - С. 123-132.

6. Morphofunctional changes in the placenta of patients at with high risk pregnancy pathology. The role of integrated prevention in improving outcomes [Text] / L. D. Belotserkovtseva, L. V. Kovalenko, I. I. Mordovina, Sus L .A., V. A. Starodu-mova // Vestnik Novgorod state univessity. - 2011. - № 62. - P. 133-137.

7. Роль комплексной профилактики фетоплацентарной недостаточности в улучшении исходов беременности высокого риска [Текст] / Л. Д. Белоцерковцева, Л. В. Коваленко, И. И. Мордовина, Л. А. Сус // Лечащий врач. - 2011. - № 11. -С. 8-12.

8. Морфологические изменения в последах при бактериальной, грибковой и смешанной инфекции урогенитального тракта во время беременности [Текст] / И. И. Мордовина, Л. Д. Белоцерковцева, Л. В. Коваленко // Морфология. Архив анатомии, гистологии и эмбриологии.-2011. - Т. 140, № 5. - С. 40-41.

9. Морфологические признаки фетоплацентарной недостаточности у беременных высокого риска патологии, современные методы коррекции [Текст] / Л. Д. Белоцерковцева, Л. В. Коваленко, Л. А. Сус // Морфология. Архив анатомии, гистологии и эмбриологии. - 2011. - Т. 140, № 5. - С. 40-41.

10 Видовой состав возбудителей вульвовагинальных инфекций и состояние иммунного ответа [Текст] / Л. Д. Белоцерковцева, Л. В. Коваленко, И. И. Мор-довина// Вестник новгородского государственного университета. Медицинские науки. - 2013. -Т. 1, № 71. - С. 76-83.

11 Кардиоплацентарная недостаточность. Прогноз течения и лечение [Текст] / Л. Д. Белоцерковцева, Л. В. Коваленко, Л. А. Сус // Пермский медицинский журнал. - 2012. - Т. 29, № 2. - С. 68-76.

12 Прогностические признаки развития кардиоплацентарной недостаточности в ответ на патологию формирования плаценты при беременности, осложненной внутриутробным инфицированием и преэклампсией - состояние иммунного ответа и системного ангиогенеза [Текст] / Л. Д. Белоцерковцева, Л. В. Коюлен-ко//Вестник уральской академической науки.-2012,-№5 (42).-С. 13-18.

13 Показатели адаптации и заболеваемости новорожденных и детей первых лет жизни при развитии фетоплацентарной и кардиоплацентарной недостаточности на фоне внутриутробного инфицирования и преэклампсии [Текст] // Вопросы практической педиатрии. - 2013. - Т. 8, № 3. - С. 18-25.

14. Патогенетические механизмы формирования кардиоплацентарной недостаточности при внутриутробном инфицировании и преэклампсии [Текст] / Л Д. Белоцерковцева, Л. В. Коваленко // Вопросы гинекологии, акушерства и перинатологии. - 2014. - Т. 13, № 2. - С. 23-34.

Изданные монографии 15 Современные представления о патогенетических механизмах формирования кардиоплацентарной недостаточности при внутриутробном инфицировании и преэклампсии : моногр. [Текст] / Л. Д. Белоцерковцева, Л. В. Коваленко, Л. А. Сус, И. И. Мордовина, В. А. Стародумова. - Красноярск : Научно-инновационный центр, 2011.-112с.

16. Функциональная система мать-плацента-плод (обзор литературы) // Клинические лекции по акушерству и гинекологии [Текст] / А. Н. Стрижаков, И. В. Игнатко ; под ред. А. Н. Стрижакова, А. И. Давыдова, Л. Д. Белоцерковце-

вой. - М., 2000. - С. 3-11.

Статьи в сборниках и журналах, не входящих в список ВАК

17. Прогностическая ценность различных методов исследования в выявлении внутриутробной инфекции и ее лечение : мат-лы науч. тр. [Текст] / Л. Д. Белоцерковцева, И. И. Мордовина. - Сургут : Изд-во СурГУ, 2005. - Вып. 22 : Естественные науки. - С. 56-60. '

18 Перинатальные инфекции: настоящий взгляд на проблему. Современные методы профилактики вертикального пути передачи ВИЧ : учеб. пособие [Текст] / Л. Д. Белоцерковцева, Л. В. Коваленко, И. И. Мордовина. - Сургут : Изд-во СурГУ, 2008. - 81 с.

19 Инфекция цервикального канала и влагалища как причина невынашивания беременности [Текст] / Л. Д. Белоцерковцева, Л. В. Коваленко, И. И. Мордовина // Вестник СурГУ: Медицина. - 2009. - № 2. - С. 66-71.

20. Значение воспалительных заболеваний слизистых женской половой сферы в развитии патологии беременности и внутриутробного инфицирования [Текст] / Л. Д. Белоцерковцева, Л. В. Коваленко, Л. А. Сус, И. И. Мордовина // Вопросы патогенеза типовых патологических процессов : II Всерос. науч.-практ. конф. с междунар. участием. - Новосибирск, 2010. - С. 45-50.

21. Современные подходы к диагностике и комплексному лечению при синдроме влагалищных выделений. Алгоритм санации урогенитальной инфекции при беременности (обзор литературы) [Текст] / И. И. Мордовина, Л. А. Сус // Вестник СурГУ: Медицина. - 2010. - № 4(4). - С. 107-118.

22. Значение цитологического исследования околоплодных вод у пациенток с высоким риском внутриутробного инфицирования [Текст] / Л. Д. Белоцерковцева, Л. В. Коваленко, И. И. Мордовина, С. В. Серегина // Вестник СурГУ: Медицина. - 2010. - № 4(4). - С. 100-106.

23. Фетоплацентарная система в ранние сроки беременности - оценка состояния [Текст] / Л. Д. Белоцерковцева, Л. В. Коваленко, Л. А. Сус, И. И. Мордовина // Фундаментальные и клинические аспекты охраны здоровья человека на Севере: Междунар. науч.-практ. конф. — Сургут: Изд-во СурГУ, 2010. - С. 44-49.

24. Кардиоплацентарная недостаточность при внутриутробном инфицировании. Современные представления о патогенетических механизмах формирования [Текст] / Л. Д. Белоцерковцева, Л. В. Коваленко, И. И. Мордовина // IV съезд российского общества детских патологов. - Выборг, 2010. - С. 12-17.

25. Возможность прогноза фетоплацентарной недостаточности в ранние сроки беременности [Текст] / Л. Д. Белоцерковцева, Л. В. Коваленко, Л. А. Сус, И. И. Мордовина // IV Регион, науч. форум «Мать и дитя». - Екатеринбург, 2010.-С. 35-36.

26. Состояние клеточного иммунитета в 1 триместре беременности у пациенток с инфекционной патологией слизистых влагалища и шейки матки [Текст] / Мордовина И. И., Белоцерковцева Л. Д., Коваленко Л. В. // XI Научный Форум Мать и дитя. - М„ 2010. - С. 152.

27. Современные методы функциональной антенатальной диагностики кардио-плацентарной недостаточности [Текст] / Л. А. Сус, Л. Д. Белоцерковцева, Л. В. Коваленко // Вестник СурГУ: Медицина. - 2010. - № 5 (2). - С. 76-86.

28. Современные представления о патогенетических механизмах развития пре-эклампсии при беременности [Текст] / Л. Д. Белоцерковцева, Л. В. Коваленко, Л. А. Сус // Журнал Вестник СурГУ: Медицина - 2011. - № 7 (1). - С. 50-56.

29. Оценка факторов риска развития кардиоплацентарной недостаточности у новорожденных при беременности, осложненной внутриутробным инфицированием [Текст] / Л. Д. Белоцерковцева, Л. В. Коваленко, В. А. Стародумова,

B. Г. Шаталов // V съезд рос. общ-ва детских патологов. - Выборг, 2012. -

C. 16-18.

30. Патогенетические механизмы развития кардиоплацентарной недостаточности у плода при формировании плацентарной недостаточности на фоне внутриутробного инфицирования и преэклампсии. Прогностические критерии [Текст] / Л. Д. Белоцерковцева, Л. В. Коваленко, Л. А. Сус // Вестник СурГУ: Медицина - 2012. - № 12 (2). - С. 74-91.

31. Кардиоплацентарная недостаточность - современные методы функциональной диагностики в прогнозе течения беременности [Текст] / Л. Д. Белоцерковцева, Л. В. Коваленко, Л. А. Сус // Вестник СурГУ: Медицина - 2012. - № 12 (2).-С. 92-102.

32. Состояние новорожденных и детей первых лет жизни при развитии фетоп-лацентарной и кардиоплацентарной недостаточности на фоне внутриутробного инфицирования и преэклампсии [Текст] / Белоцерковцева Л. Д., Л. В. Коваленко,

B. В. Мещеряков, Л. А. Сус // Вестник СурГУ: Медицина. - 2012. - № 14 (4). -

C. 37-47.

33. Преэклампсия (гестоз): патогенез заболевания, клиника, диагностика, лечение и профилактика : учеб. пособие [Текст] / Л. Д. Белоцерковцева, Л. В. Коваленко, Ю. И. Майер, Л. А. Сус, Т. М. Васечко, Н. Л. Нестеров. - Сургут : Изд-во СурГУ, 2013.-60 с.

34. Поражение печени и сердца плода при субкомпенсации фетоплацентарной недостаточности. Предполагаемые механизмы и современные методы диагностики [Текст] / Л. Д. Белоцерковцева, А. И. Алярова // Вестник СурГУ: Медицина. - 2013. - № 16 (2). - С. 29-34.

35. Морфофункциональные изменения в плаценте при развитии кардиоплацентарной недостаточности на фоне внутриутробного инфицирования [Текст] / Л. Д. Белоцерковцева, Л. В. Коваленко, В. А. Стародумова // Журнал Вестник СурГУ: Медицина. - 2013. - № 4 (18). - С. 32-37.

36. Кардиоплацентарная недостаточность - состояние маточно-плацентарного кровотока и параметры надпочечников у плода [Текст] / Л. Д. Белоцерковцева, Л. В. Коваленко, Л. А. Сус IIX M¡edzynarodowej паико^ч-ргафсгпе] копАегепф «Ыаикоууа шуз1 ¡п(огтасу]пе] роичеЫ - 2014». - РгаЬа, 2014. - V. 23. - Р. 49-50.

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

ВенП - венозный проток

КСО - конечный систолический объем

КДО - конечный диастолический объем

КСР - конечный систолический размер

КПН - кардиоплацентарная недостаточность

МЖП - межжелудочковая перегородка

МСК - максимальная скорость кровотока

СВ (МОК) - минутный объем крови

СДО - систолодиастолическое отношение

ТЗСЛЖ - толщина задней стенки левого желудочка

УО - ударный объем

ФВ - фракция выброса

ФУ - фракция укорочения

ЭХОКГ - эхокардиография

Приложение 1

Комплекс профилактического лечения кардиоплацентарной недостаточности_

Фармакологическая группа Название препарата Режим назначения

Магния препарат МНН отсутствует; торговое название МагнеВб Суточная доза до 150 мг/с в перерасчете на магний (3 таблетки), внутрь до 16 недель беременности

Антиагрегантное, вазодилатирующее средство МНН Ксантинола нико-тинат По 150 мг 3 р/с в течение 2 недель внутрь, в 16,24, 32 недели

Гепато протекторное средство МНН Фосфолипиды По 300 мг 3 р/с в течение 3 недель внутрь, в 16,24, 32 недели

При выявлении признаков инфекции генитального тракта

Энтеро сорбирующее средство МНН Полиметилсилокса-на полигидрат По 1 столовой ложке препарата 3 р/с в течение 2 недель внутрь, в 1-м триместре беременности

Противовоспалительное средство МНН Аммония глицирри-зинат Вагинально 2 вспрыскивания 2 р/с 10 дней, в 1-м триместре беременности

Иммуномодули-рующее и противовирусное средство МНН Интерферон альфа-2Ь ■ По 150000 МЕ ректально 2 р/с в течение 5 дней (после 14 недель беременности). Повторный курс через 4 недели

Антибиотик -аз ал ид МНН Азитромицин При хламидийной инфекции и ГМ в титре более 104 КОЕ/мл, 1 г 1 р/с внутрь после 12 недель беременности

Антисептическое средство МНН: Хлоргексидин По 1 вагинальной таблетке 1-2 р/с 10 дней вагинально в 1-м триместре беременности

Противомикроб-ное средство комбинированное МНН: Метро нида-зол+миконазол По 1 таблетке вагинально вечером в течение 10 дней после 12 недель беременности

Эубиотик МНН отсутствует; Штамм молочнокислых бактерий lactobacillum acidophilum ЕР 317/402 10*8) По 500 мг 3 р/с, внутрь 15 дней в 1-м триместре беременности

КАСПАРОВА АНЖЕЛИКА ЭДУАРДОВНА

МЕХАНИЗМЫ ФОРМИРОВАНИЯ КАРДИОПЛАЦЕНТАРНОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТИ ПРИ БЕРЕМЕННОСТИ ВЫСОКОГО РИСКА И ПУТИ ПРЕДУПРЕЖДЕНИЯ ЕЕ НЕБЛАГОПРИЯТНЫХ ИСХОДОВ

14.03.03 - патологическая физиология 14.01.01 - акушерство и гинекология

Автореферат диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук

Подписано в печать 23.09.2014 г. Формат 60x84/16. Усл. печ. л. 3,2. Уч.-изд. л. 2,7. Тираж 120. Заказ № 73.

Оригинал-макет подготовлен в редакционно-издательском отделе издательского центра СурГУ. Тел. (3462) 76-30-65, 76-30-66.

Отпечатано в полиграфическом отделе издательского центра СурГУ. г. Сургут, ул. Энергетиков, 8. Тел. (3462) 76-30-67.

ГБОУ ВПО «Сургутский государственный университет ХМАО - Югры» 628400, Россия, Ханты-Мансийский автономный округ, г. Сургут, пр. Ленина, 1. Тел. (3462) 76-29-00, факс (3462) 76-29-29.