Автореферат и диссертация по медицине (14.00.16) на тему:Механизмы энтеросорбции

РГ6 од

.1ГКИНИСТЕРСТЮ ЗДРАВООХРАНЕНИЯ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ ; ^ ?С$&КТ-ПЕТЕРБУРГСКАЯ МЕДИЦИНСКАЯ АКАДЕМИЯ ПОСЛЕДИПЛОМНОГО ОБРАЗОВАНИЯ

На правах рукописи

СОЛОМЕННИКОВ Александр Васильевич

мюшшзш жгаоооРЕЦш

14.00.16 - патологическая физиология

Автореферат

диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук

/С;

г /

САНКТ-ПЕТЕРБУРГ 1994

МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ САНКТ-ПЕТЕРБУРГСКАЯ МЕДИЦИНСКАЯ АКАДЕМИЯ ПОСЛЕДИПЛОМНОГО ОБРАЗОВАНИЯ

На правах рукописи

СОЛОМЕННИКОВ Александр Васильевич

ЫКХАНЮШ ЭНТЕРООСИЩМИ

14.00.16 - патологическая физиология

Автореферат

диссертации на соискание ученой степени > доктора медицинских наук

САНКТ-ПЕТЕРБУРГ 1994

- г -

Работа выполнена в Санкт-Петербургской медицинской академии последипломного образования

Научные консультанты:

Член-корреспондент РАМН, заслуженный деятель науки РФ,

профессор С, А. Симбирцев

доктор медицинских наук профессор Н. А. Беляков

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук профессор И. Н. Петришев доктор медицинских наук профессор Е А. Воинов • доктор медицинских наук профессор К. а Гуревич

Ведущее учереждение: Санкт-Петербургский медицинский институт им. И. И Павлова

Защита диссертации состоится "■//-" ( ¿г C-LA.il 1894т в 13 часов на заседании специализированного Совета по присуждению ученой степени доктора медицинских наук (Д-074.16.02) в Санкт-Петербургской медицинской академии последипломного образования (адрес: 193015, Санкт-Петербург, ул. Салтыкова-Щедрина, 41)

С диссертацией можно ознакомиться в фундаментальной библиотеке Санкт-Петербургской академии последипломного образования.

Автореферат разослан '*_"_1994г

УЧЁНЫЙ СЕКРЕТАРЬ СПЕЦИАЛИЗИРОВАННОГО СОВЕТА доктор медицинских наук А. И. Тюкавин

- 3 -

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность темы. Актуальной проблемой в лечении целого ряда хирургических и терапевтических заболеваний является борьба с эндотоксемией (Белокуров Ю. Е и соавт., 1987). Накопление в организме различных конечных и промежуточных метаболитов клеточного обмена, избыточное увеличение концентрации биологически активных веществ на фоне истодания систем их естественного метаболизма и выведения, способно существенно препятствовать нормализации функции органов и систем, а иногда являться основным фактором неблагоприятного исхода основного заболевания (Оболенский С. Е и соавт., 1991). Отсюда становится понятным практический интерес клиницистов к разработке методов терапии, препятствующих накоплению и усиливающих выведение эндотоксинов.

Широкое распространение в последнее десятилетие получили эфферентные методы детоксикации, основанные на активном выведении токсинов из крови с использованием техничеких средств (ультрафильтрация, гемосорбция, плазмаферрез и др.)(Гуревич К.Я и соавт. , 1993) В то же время эти методы требуют сложной аппаратуры, могут осуществляться лишь в специализированных условиях, чреваты возникновением осложнений. Указанные ограничения в использовании инвазивных эфферентных методов детоксикации обуславливают продолжение поиска новых способов выведения токсинов. Одним из таких направлений и является разработка энтеральных методов сорб-ционной очистки внутренней среды организма.

Энтеросорбция (ЭС) - метод лечения различных заболеваний, основанный на энтеральном введении веществ, обладающих способностью эффективно связывать и выводить различные компоненты кишечного содержимого. История применения в лечебной практике средств, обладающих сорбционными свойствами (угли, глины, туфы и др.) насчитывает несколько тысячелетий, но их клиническая эффективность оценивалась современными клиницистами достаточно осторожно.

Новым толчком в изучении возможностей ЭС послужило создание высокопористых сорбентов медицинского назначения, обладающих удельной поверхностью, многократно превосходящей ранее известные. В их числу относятся активированные угли, ионообменные смолы, природные и синтетические полимеры и другие (Лопухин И. Ы. и сорт. ,1979-1982; Стрелко а К и соавт. ,1980-1983; Леванова Е И и оавт. ,1975-1993).

Результаты клинического применения новых сорбентов показали их хорошие лечебные свойства ЭС оказывала выраженное лечебное действие при острых воспалительных заболеваниях, острой и хронической патологии желудочно-кишечного тракта, заболеваниях печени и почек, обменных нарушениях, атеросклерозе, аллергических состояниях и др., что было обобщено в работах Е Г. Николаева (1984). А. Е Лэпаткина и Ю. W. Лопухина (1988). Первоначально эффект ЭС связывался с поглощением сорбентами в кишечнике бактерий и бактериальных токсинов, ксенобиотиков и других ингредиентов (Giordano С., 1980). Однако не во всех случаях лечебный эффект ЭС может быть увязан только с этими механизмами, хотя и они остаются неизученными в полной мере (Беляков Н.А. и др., 1991). Продолжение исследований в этой области открывало новые аспекты влияния ЭС на состояние функциональной активности органов и систем организма, выявляло дополнительные ввенья в реализации лечебной действия метода при различной патологии, не получившие своего патофизиологического обоснования. В основном, изучение ограничивалось узкой областью положительного действия метода в рамках конкретной иозоологической формы патологии.

Все вышеуказанное существенно ограничивает понимание проблемы, широкое внедрение ЭС в практическую медицину, тормовит совершенствование метода и создание новых энтеросорбентов направленного действия с целью усиления лечебного эффекта, что и определяет актуальность проблемы. '

Цель исследования. Изучение механизмов внтеральной сорбции, их влияния на развитие патологических процессов и функцию желудочно-кишечного тракта, а также разработка новых средств и способов энтеросорбции в клинике.

Задачи исследования:

1. Исследование динамики связывания природными и угольными сорбентами микроорганизмов, их токсинов и биологически активных веществ из модельных би- и поликомпонентных жидкостей в стендовых условиях.

2. Изучение закономерностей транспорта токсинов и биологически активных веществ через гистогематический барьер «злудочно-киоечиого тракта в условиях моделирования патологических процессов при ЭС.

3. Оценка динамики показателей эндогенной интоксикации на фоне антерального приема сорбентов, а также введения сорбентов в

- Б -

различные отделы ЖКТ.

4. Изучение влияния сорбентов на функционирование кишечника и общие показатели гомеостаза при равных сроках их приема

5. Разработка новых сорбентов на основе естественных полимеров и способов их введения.

6. Клиническая апробация ЭС при различных патологических состояниях, отработка оптимальных схем лечения с учетом характера и выраженности патологии.

Научная новизна исследования. Выявлены основные механизмы влияния ЭС на организм в их взаимосвязи с поглощением биологически активных ингредиентов кишечного содержимого, а также воздействия на функциональную активность желудочно-кишечного тракта

Выделены 4 основные группы механизмов лечебного действия энтеросорбции: воздействие на состав химуса, органы Ш, снижение содержания токсических и БАВ в крови и тканях, опосредованное улучшение функции органов и систем детоксикации.

Впервые установлено стимулирующе влияние энтеросорбентов на стенку кишки, изменения содержания в тканях ЯКТ факторов, регулирующих моторную и секреторную активность. Показано существование процессов гемато -кишечной рециркуляции для некоторых биологически активных веществ и эндогенных токсинов, их реализация на уровне различных отделов ЖКТ. Зафиксированы изменения метаболической активности печени, почек, кишечника и адаптация систем гомеостаза организма на фоне ЭС. Дано обоснование этих процессов.

Практическая значимость. Экспериментально обоснована целесообразность и эффективность использования ЭС в терапии патологических состояний, сопровождающихся эндотоксемией, метаболическими нарушениями или аллергическими проявлениями. Показан положительный эффект знтерального применения сорбентов в лечении бронхиальной астмы, обтурационной желтухи, онкологических заболеваний, хронических заболеваний желудочно-кишечного тракта Апробированы в эксперименте и клинике различные сорбционные препараты и методы ЭС. Внедрен в клинику для применения по расширенным показаниям препарат полифепан. Разработан и внедрен в производство новый сорбент г•лигносорб. Обоснован и апробирован в клинике с положительным результатом метод толстокишечяого сорбционного диализа

ПОЛОЖЕНИЯ, ВШОСМШВ НА ЗАЩИТУ

1. При рассмотрении механизмов лечебного действия энтеро-сорбцим для различных заболеваний следует выделить прямые и опосредованные эффекты, реализующиеся на региональном и системном уровнях.

2. Действие сорбентов в желудочно-кишечном тракте реализуется при непосредственном взаимодействии с компонентами химуса, а также путем плотного контакта мелкодисперсной фазы сорбентов непосредственно со слизистой оболочкой желудочно-кишечного тракта, что ограничивает проникновение агрессивных факторов из полости кишки во внутреннюю среду организма.

3. В процессе энтеросорбции происходят существенные изменения в ферментном составе кишечной стенки с уменьшением или усилением активности пищеварительных энзимов в различных отделах.

4. Выявлено существование массообмена для биологически активных веществ между внутренней средой организма и содержимым полости желудочно-кишечного тракта, усиливающегося при введении сорбентов. Интенсивность этого обмена значительна и в различных отделах кишечника приблизительно одинакова.

Б. Выявленные общие закономерности массообмена в различных отделах желудочно-кишечного тракта обосновывают возможность использования с лечебной целью различных путей введения сорбентов, которые определяются характером и тяжестью заболевания с одной стороны ,и видом сорбента, с другой.

6. При различных путях введения сорбента кишечник реагирует повышением функциональной активности с ростом потребления кислорода Скорость эвакуации сорбентов из кишечника зависит от вида и лекарственной формы используемых препаратов.

7. Усиление элиминации иа организма эндотоксинов, биологически активных веществ и изменение концентрации некоторых регу-ляторных пептидов ведет к деблокированию внутренних систем и механизмов, участвующих в процессах их естественного метаболизма и выведения.

Апробация работы. Основные положения диссертации регулярно докладывались на семинарах "Физико-химические методы экстракорпоральной детоксикации" Всесоюзного химического общества им. Д. И. Менделеева41987-1890), 7 Всесоюзной конференции по химии и использованию лигнина в Риге (1987).Ленинградском научном обществе анестезиологов и реаниматологов (1988), Всесоюзной конференции

"Сорбенты медицинского назначения и механизмы их лечебного действия" в Донецке (1988), Республиканской научно-практической конференции "Синтез и применение энтеросорбентов" (Москва,1989), Всесоюзной научной конференции в Анапе (1992), научной конференции в Минске (1992), научной конференции в Дагомысе (1992). Результаты исследований используются при обучении врачей слушателей С-Пб МАПО на кафедрах скорой и неотложной помощи, обшей клинической патологии, оперативной хирургии, анестезиологии и реаниматологии. В процессе клинического внедрения метода в МАПО были организованы учебные циклы по вопросам энтеросорбции, на которых прошли обучение представители более 40 лечебных учереж-дений СНГ. Результаты исследований вошли в монографию "Энтеро-сорбция" (Л, 1991), Опубликовано 39 печатных работ, получено свидетельство об изобретении.

Обьем и структура диссертации. Диссертация изложена на 282 стр. машинописного текста и состоит из введения, 7 глав, обсуждения, выводов, практических рекомендаций и указателя литературы, содержащего 296 источника (из них на русском языке 131 и 165 на других языках), таблиц 52,рисунков 14.

МАТЕРИАЛ! N МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Настоящее исследование включало экспериментальный раздел и клиническую апробацию энтеросорбции у больных с различной патологией. Общий объем работы представлен в таблице 1. Экспериментальная часть состояла из двух разделов: стендовые исследования и опыты на животных.

Целью стендовых исследований являлось определение спектра биогенных веществ, способных поглощаться сорбентами иэ жидких биологических сред. Динамику токсичности сред в последующих опытах оценивали на 460 белых мышах.

Проведено 1435 экспериметов на половозрелых белых беспородных крысах массой 160-200 г. С целью всесторонней и комплексной оценки влияния ЭС на организм изучение различных аспектов ее действия осуществляли с использованием моделей различных заболеваний и здоровых крысах. Вызывали каловый перитонит, как модель острого воспалительного процесса (Ременник С. С. ,1966.: Ерюхин И. А. и соавт. ,1989), бронхоспазм на фоне сенсибилизации и введении ОВ-альбумина, как аллергическую реакцию (Карпов 0.И., 1989; Maria

Таблица 1

ОБЩИЙ ОБЪЕМ Ы СТРУКТУРА ИССЛЕДОВАНИЙ

Наименование разделов Количество

исследований

in vitro мыши крысы больные

1. Стендовые опыты 270

2. Животные

2.1. Определение токсичности биологических сред 460

2.2. Здоровые животные 175

2.3. Модель перитонита

- контроль 290

- опыт 290

2.4. КЬдель обтурационной желтухи

- контроль 60

- опыт 60

2. б. Модель аллергического бронхоспазма

- контроль 230

- опыт 230 2.6. Модель сахарного диабета

- контроль ВО

- опыт 50

3. Клиническая апробация антеросорбции

3.1. Перитонит

- контрольная группа 40

- основная группа 116

3.2. Обтурационная желтуха

- контрольная группа 60

- основная группа 60

3.3. Опухоли толстого кишечника

- контрольная группа 00

- основная группа 90

3.4. Хронические неспецифические заболевания кишечника

- контрольная группа 34

- основная группа - 63

3. б. Бронхиальная астма

- контрольная группа 23

- основная группа 73

В О В Г О

270 460 1435 649

a U. Dl.et al.; Saplenza S. et al. ,1990), лигировали желчный проток с целью моделирования патологии гепатобиллиарной системы, развитие эндокринной патологии (сахарного диабета) вызывали введением стрептозотацина (Шалимов С. А. и соавт. ,1989), Отдельные серии экспериментов отличались по способу введения препаратов.

Под наблюдением находилось 649 пациентов с различными заболеваниями. Группа больных перитонитом различной этиологии составила 156 человек, заболеваниями гепатобиллиарной системы 120 больных, онкологическими заболеваниями кишечника - 180, хроническими неспецифическими заболеваниями кишечника - 97 и бронхиальной астмой - 96.

В комплекс исследования влияния ЭС на состояние организма экспериментальных животных и больных в зависимости от конкретных целей и задач включали функциональные, гематологические, биохимические, морфологические ( в т. ч. электронную микроскопию), иммунологические и радионуклидные методы.

Основные характеристики, использованных в работе сорбентов:

Пажнфепам (ФС 42-2793-91) - природный полимер растительного происхождения, состоящий в основном из лигнина (80Z). Выпускается в увлажненной форме, где жидкая фаза составляет 60 - 70%, с величиной частиц около 0,1 - 0,5 мм (Леванова ЕЕ , 1992).

Лигиосорб (ФЗ 42-2203-93- паста лолифепана (лигносорб), выпускаемая в виде водной пасты, содержащей 5-10Z основного вещества Отличительной особенностью этой модификации полифепана является размер частиц сорбента, составляющий от 30 до 70 мш. Столь малые частицы хорошо удерживается во взвешенном состоянии в жидкостях и свободно проходят по дренажным системам (Леванова ЕП. и соавт. ,1993).

Хмгмн - биополимер природного происхождения, получаемый из панцыря арктической креветки. Активные центры полимера способны образовывать устойчивые комплексы с молекулами растворенных в окружающей среде веществ. Предполагается наличие свойств капиллярности (Беляков НА. и соавт. ,1991).

Карбактми - угольный сорбент. Обладает хорошо развитой пористостью. В медицинской практике используется в виде водной суспензии. Препарат выпускается НПО "Сорбент" (г.Пермь).

Углю волокнистый адсорбент (УВД) - разработан на основе углеродного жгутового волокна углей, полученного из гидратцеялю-лозного сырья. УВД для перорального применения предварительно

изнельчают до частиц длинной 20-100 мкм, сохранявших диаметр элементарного волокна 8-12 мкм. Препарат в виде порошка или таблеток получил название "Bayлен" (Портной O.A. и соавт., 1984; Фридман Л. И. .1987).

Сорбционные свойства образцов in vitro оценивали по отношению к таким веществам как липополисахариды, белки плазмы крови, ферменты, олигопептиды, холестерин, мочевина, креатинин, гиста-мин, серотонин, ионы калия, натрия и др.. Эти вещества представляют разные классы и имеют молекулярную массу от сотни до миллиона' дальтон. Наряду с этим оценивали интенсивность фиксации на препаратах микроорганизмов, таких как E.coll, St. aureus и С. albicans.

В качестве критерия интегральной оценки функциональной активности тонкой кишки в экспериментах использовали показатели электроэнтерограммы. С этой целью на этапах эксперимента наложение электродов осуществляли прямым способом после проведения срединной лаларотомии. Стандартные электроды накладывали на участок кишки, расположенный на 5 см выше илеоцекального угла. Получаемые биопотенциалы регистрировали на аппарате "Мингограф-34" (Швеция). Расшифровка полученных кривых осуществлялась по нескольким параметрам: средняя амплитуда зубцов, частота импульсов в минуту и общий показатель активности, расчитанный как произведение амплитуды зубцов и их частоты. Биоэлектрическая активность отражает биохимические, нервно-мышечные и микроциркуляторные процессы в стенке кишечника.

Частота, форма и амплитуда дыхательных движений на фоне моделирования бронхоспаэма регистрировались с использованием специального механического датчика, фиксированного вокруг грудной клетки животного. Регистрация и вались соответствующих изменений осуществлялась с использованием прибора "Ыингограф-34".

В качестве маркера процессов массопереноса в кишечнике использовали фенолсульфонфталеин (фенолрот) с молекулярной массой 354 дальтон. Это вещество является химически инертным и не синтезируется в организме, фи попадании во внутреннюю среду фенол-рот не подвергается метаболическим превращениям и достаточно быстро выводится с мочой (Езерский Р.Ф. ,1977). Фенолрот по своей молекулярной массе приближается к группе веществ средне- и низкомолекулярной массы (СиНМ), накопление которых во многом определяет развитие эндотоксемии.

- и -

Определение гистамина и серотонина в одном и том же образце осуществляли флюориметрическим методом. Радионуклидные исследования распределения гистамина и серотонина в органах и тканях животных осуществляли с использованием меченых по тритию стандартных растворов этих веществ. Крысам на фоне моделируемого патологического состояния внутриОрюшинно или перорально, в ввисимости от задачи эксперимента, вводили амины в общей дозе 30x10 имп/мин с последующим определением радиоактивности в органах. В работе применяли меченые препараты гистамина и серотонина фирмы "Дюпон" (ФРГ). Была проведена предварительная серия экспериментов на крысах по определению динамики показателей радиоактивности в экстрактах на различных интервалах времени после введения рабочего раствора. Оптимальным для оценки распределения введенной метки по органам явился 20 мин интервал экспозиции. С целью исключения возможной ошибки идентификации меченых по тритию гистамина и серотонина в органах и тканях, связанной с отщеплением меченого трития, проведены дополнительные гельхроматографические исследования, доказавшие идентичность молекулярной массы исходно меченых веществ и веществ экстрагируемых из органов.

Содержание адреналина и норадреналина В" тканях органов определяли флюориметрическим триоксииндоловым методом (Euler U. S.V. , Llschayko F. ,1959) в модификации Е. М. Стабровского и со-авт. (1978).Для определения общего пула молекул средней массы и олиголептидной фракции в крови использовали экспересс-метод, в модификации М. Я Малаховой и соавт. (1987). Среди известных и широко используемых в клинике биохимических показателей оценивали: содержание общего белка, количество в крови мочевины, креатини-на, холестерина, билирубина, глюгаминпептидазы (ГП), лейцинами-нопептидазы (ЛАП), АлАТ, АсАТ и др. При этом использовали стандартные реактивы и полифункциональный биохимический анализатор "Lab slstens" (Финляндия) по методикам, предложенным фирмой. Для определения кислотно-основного состояния и напряжения в крови кислорода и углекислого газа использовали прибор "Микроаструп" (Дания). Содержание гемоглобина и оксигемоглобина фиксировали с использованием гемоксиметра фирмы "Radiometr" (Дания). Потоки крови по сосудам измеряли с помощью электромагитного флоуметра "Nlhon Kohden" (Япония).

Определение дифференцировочных антигенов Т-лимфоцитов осуществляли по G. Janossi et Р. L. Amlot (1990), определение В-лимфо-

цитов по JL А. Кожемякину и соавт. (1987), количественное определение иммуноглобулинов no Mancinl et al. (1964). Также оценивали спонтанную миграцию лейкоцитов, реакцию спонтанного лизиса лейкоцитов, содержание циркулирующих иммунных комплексов ( Кожемякин Л. А. и соавт. ,1987). Количество эритроцитов, лейкоцитов, формулу крови, скорость оседания и лейкоцитарный индекс интоксикации определяли и расчитывали с использованием стандартных методик (Ба-луда Е И с соавт. ,1980). Подготовку биоптатов для светооптичес-ких исследований проводили по общепринятым методам с окраской гематоксилин-эозином. Электронно-микроскопические исследования выполнялись на базе лаборатории микроциркуляции Московского медицинского университета (зав. про^йссор КВ.Банин).

Все полученные результаты были подвергнуты статистической обработке. Вычислялись среднестатистические величины ( М+ш), достоверность различий между сравниваемыми величинами определяли по критерию Стъюдента и с помощью непараметрических критериев оценки. При расчете указанных величин применяли набор стандартных программ с использованием персонального компьютера PC-CD "Amstrad".

ПОЛУЧЕННЫЕ РЕЗУЛЬТАТЫ

Проведенные стендовые опыты свидетельствовали об эффективном связывании энтеросорбентами из модельных жидкостей бактерий,бактериального токсина, ферментов, 'среднемолекулярных фракций, а также холестерина, гистамина и серотонина, при низкой сорбции общих белков, ионов. Длительное скармливание животным препаратов не приводило к патологическим сдвигам физиологических, биохимических и морфологических показателей, состояния гомеостаза С одной стороны это свидетельствовало об отсутствии токсичности используемых препаратов, с другой - о возможности быстрой адаптации организма к изменениям в рационе питания, связанным с частичным поглощением в кишечнике ряда компонентов.

Аналогичные результаты были подучены при клинической оценке действия лигниновых сорбентов у вдоровых волонтеров. На фоне 10 дней приема полифепана не отмечено изменений общих гематологических и биохимических показателей за исключением содержания общих лмпидов и холестерина Зафиксирована определенная тенденция изменений показателей иммунитета (снижение числа лейкоцитов и уровня иммуноглобулинов), которые не выходили за пределы физио-

- 1Э -

логических величин. Бактериологические исследования кала волонтеров не выявили существенных сдвигов в состоянии микрофлоры кишечника на фоне ЭС.

Морфологические исследования, связанные с изучением распределения сорбентов в кишечнике, выявили, что при поступлении препарата в ЖКТ его масса распределяется на 2 части: одна часть вступает в контакт с полостным содержимым кишечника, а другая -равномерно распределяется по поверхности слизистой. В экспериментах на животных с использованием электронной микроскопии удалось проследить глубокое проникновение мелкодисперсных частиц сорбента в слизистую и подслизистую ЖКТ и отложение на поверхности энтероцитов. Отдельные частицы обнаруживались в.лимфатических образованиях подслизистой. Наличие поверхностного слоя сорбента также наблюдали на слизистой резицированного участка кишки у онкологических больных, принимавших полифепан в преопе-рационном периоде. Морфологические исследования биоптатов кишки свидетельствовали об исчезновении признаков местного воспалительного процесса. В тоже время энтеральное применение сорбентов в предоперационном периоде снижало частоту гнойных послеоперационных осложнений с 35,5Х до 13, ЗХ, где основным возбудителем, выявляемым путем высева гнойной среды, являлась группа кишечных микроорганизмов. Это свидетельствует о выполнении пристеночным слоем сорбента определенной барьерной функции на пути микрофлоры и её токсинов.

На белых мшах введение дуоденального содержимого или его компонентов демонстрировало высокую токсичность этой среды, причем её агрессивность значительно возрастала на фоне патологии. Предварительное добавление сорбентов к дуоденальному содержимому существенно снижало её токсичность. При этом сорбенты эффективное связывали in vitro СиНЫ вещгства и активированные панкреатические ферменты содержащиеся в этой среде, снижение концентрации которых коррелировало с уменьшением летальности (табл 2 и 3).

В экспериментах с применением маркера фенолрота был показан рост проницаемости кишечного барьера на фоне перитонита и снижение интенсивности поступления красителя из кишки при ЭС.

Маркер вводили в толстую кишку интактным животным и животным на фоне течения калового перитонита. Сорбент (лигносорб) вводился ректально через зонд. Пробы крови и экссудата брали черев 16 - 90 мин после введения маркера в кишку. Определяли концентрацию

Таблица 2

Сравнительная оценка энтеросорбентов по сорбции бактериального токсина (липополисахарида) из раствора

Поглощение радиоактивно

Вид меченого токсина Биологическая

сорбента (X сорбции) (X выживших животных)

Ваулен 90 80

СКН 69 76

Полифепан 83 55

Очищенный хитин 76 34

Контроль токсичности

липополисахарида • 0 - 20

Таблица 3

Оценка токсичности дуоденального содержимого

Процент летальности Вводимая среда Контроль Сорбция Сорбция

полифепаном вауленом

Физиологичесий р-р 0 0 0

Дуоденальный сок

интактных животных 46% 32Х 32Х

Дуоденальный сок

при панкреатите 78% Б9Х 54Х

фенолрота в крови и экссудате, рассчитывали общее содержание мар-

кера в плазме и экссудате с учетом их объема, полученную величину соотносили с введенной дозой (табл.4).

Результаты этих исследований были объеденены в одну группу механизмов лечебного действия ЭС, основанную на привентивном связывании в Ш и ограничении поступления в организм бактерий и повреждающих факторов из кишечника, реализующуюся за счет внут-риполостной сорбции и формирования пристеночного защитного барь-

Таблица 4

Накопление красителя фенолрота в экссудате и сыворотке крови крью на фоне калового перитонита ( хЮ^г)

Время от введения красителя (мин)

Наименование---------1----------------------------------------

групп 16 30 60 90

Интактные 0.053±0.005 0,113*0,006—07232±0.003 0.029+0.06 % от введенной дозы 8,8 18,8 38,7 6,5 Перитонит токсическая фаза:

КОНТРОЛЬ 0,340±0,008* 0,676+0,014* 0,318+0,011* 0,228+0,004* X от введенной дозы 56,8 * 96,1 * 53,1 * 38,0 * группа ЭС 0,202±0,012* 0,282+0,009 * 0,205+0,006* 0,101+0.004* X от введенной ДОЗЫ 33,7 47,0 34,0 17,0

* - р<0,05 между контролем и интыггной группой

*

* - р<0,06 между опытом и контролем

ера.

Вторая группа механизмов лечебного действия ЭС реализуется на другом уровне, хотя тесным образом связана с описанными эффектами.

Специальные исследования динамики содержания некоторых ферментов пристеночного слоя ЖКТ крыс на фоне приема сорбентов выявили их перераспределение по отделам кишечника (рис). Ферментативная насьщрнность слизистой желудка при ЭС резко снижалась, повышаясь в тонкой кишке и вновь падая в толстой. Эти данные с учетом механизмов первой группы указывали на возможность использования ЭС в коррекции хронических заболеваний ЖКТ, где наряду с другими изменениями имеет место трансформация ферментативной активности слизистой. Так, у больных с хроническими энтероколитами отмечено сравнительно быстрое купирование болевого синдрома и нормализация [сопрограммы в сравнении с контрольной группой, причем положительный эффект усиливался при сочетании ЭС и приема ферментов. Транспорт интестинальннх ферментов на сорбентах, как один из лечебных механизмов ЭС, теоретически обсуждается в работе ЕС.Земскова и соавт.(1988).

Исследования на вдоровых животных выявили непосредственное влияние ЭС на функциональную активность ЖКТ. Этот феномен был

■ щ« СИ гт EZ3 ПАП

, Рис. Динамика ферментативной активности слизистой ЖКТ на фоне ЭС. За 0 приняты значения интактной группы.

обнаружен с помощью электроэнтерографии. У вдоровых крыс на фоне ЭС возрастала амплитуда и частота пиков биоэлектрической активности кишечника. Эти изменения сопровождались увеличением потребления кислорода тканями JSKT на 25% (р<0,05).

Последующие исследования, посвященные изучению обмена некоторых эндогенных веществ в тканях кишечника, позволили расширить представление о механизмах влияния ЭС на ткани пищеварительного тракта. Так, при моделировании аллергического процесса и определении в стенке тонкой кишки биогенных аминов обнаружено снижение содержания гистамина и серотонина соответственно на 40% и 207. (р<0,05). Полученные в эксперименте данные доказывают влияние ЭС на метаболизм аминов, синтезируемых in situ. Изменения метаболизма БАВ в Ш на фоне ЭС подтверждались и результатами определения клиренса вазоинтестинального пептида (ВИЛ) и нейротензина (НТ) по артерио-венозной разнице в кишечнике. Оба пептида на фоне ЭС активно элиминировались из сосудистого русла в Ш. Регу-ляторнье пептиды и биогенные амины во многом определяют последовательность и синхронность моторики и пивоварения в ЖКТ (Said S. I. ,1982, Lluls F. .Thompson J. ,1988), а такюг способны воздействовать на секреторные клетки (Church М. К. et al., 1989).

Таким образом, одной из важных групп механизмов действия ЭС является воздействие сорбентов непосредственно на ЖКТ, что ведет к изменениям функциональной активности стенки кишечника за счет механического фактора, снижения содержания синтезируемых в ЖКТ биогенных аминов и обмена регуляторных пептидов. В основе механизма снижения в тканях ЯКТ БАВ при ЭС, видимо, лежит активная экстракция и связывание сорбентами этих веществ в полости кишки, а также угнетение их синтеза.

Сравнительное усиление биоэлектрической активности тонкой кишки при ЭС зафиксировано также на фоне перитонита и холестаеа (табл.5). Снятие электроэнтерограммы в контрольной группе животных подтверждало наличие угнетения биоэлектрической активности при развитии моделируемой патологии, причем степень угнетения кореллировала с утяжелением состояния. При ЭС биоэлектрическая активность стенки тонкой кишки возрастала Однако, если при хо-лестазе показатели функциональной активности на фоне ЭС практически полностью восстанавливались, то при перитоните в токсической фаэе зафиксированное улучшение значительно уступало исходным показателям, что свидетельствовало об ограниченном эффекте ЭС в этом случае.

Поскольку при перитоните и холестазе нарушения в ЖКТ связывают с выраженным токсическим повреждением функции практически всех структурных элементов, то значимость реализации лечебного действия ЭС на функциональную активность кишки по выше описанным механизмам при этих заболеваниях представляется явно недостаточным. Наиболее вероятным выглядит предположение о выполнении ЭС протекторной и детоксицируюцей роли при выраженных токсических повреждениях структур кишечника.

Опытным подтверждением этого предположения являются эксперименты с толстокишечным введением сорбента (колоносорбция). И при этом способе введения зафиксирован рост биоэлектрической активности тонкой кишки. Так как при колоносорбшш отсутствует непосредственный контакт препарата и структур тонкой кишки, то основой улучшения функциональной активности ЖКТ может служить ограничение токсического влияния. В смыве с сорбента, извлеченного из толстой кишки животных через час после введения маркера в кровь, определяли до 15% от общего количества введенного вещества Столь выраженное участие толстой кишки в выведении эндогенных токсинов из крови описано впервые и подтверждает механизм

Таблица б

Показатели электроэнтерограммы крыс на фоне моделирования калового перитонита и холестаза при применении энтеросорбции

Группы Частота Амплитуда Общий

(в 1 мин) (mv) показатель

Интактные 29,0+0,89 0,213+0,019 6,63+0,66

X 100 100 100

Перитонит 3 час

контроль 29,6+1,2 0,152+0,024 4,87+0,80

7. 102 71 73

опыт 30,9+1,2 0,161+0,02 6,12+0,62

г 107 76 77

Перитонит 6 час

контроль 21,7+0.51 0,060+0,006* 1,34+0,15*

% 75 28 20

опыт 25,0+1.7** 0,089+0,003** 2,24+0,12**

7. 86 42 34

Холестаз:

Интактные 31,3+0.5 0,803+0,026 25,2+1,2

X 100 100 100

Контрольная 35,1+2,3 ' 0,623+0,01* 20,6+2,7

7. 112 78 82

Опытная 34,0+2,1 1,420+0,27* 45,5+4,17*

7. 109 177 181

Примечание: * - р<0,05 по отношению к исходным показателям

** -р<0,05 по отношению к контрольной группе

воздействия ЭС на кишечник при выраженной интоксикации ва счет снижения местной и общей концентрации токсинов.

Третья группа механизмов действия ЭС включает усиление выведения из организма различных эндогенных токсинов. В исследованиях при воспроизведении модели калового перитонита и аллергического процесса в контрольной группе следовало существенное увеличение биогенных аминов и СиНМ веществ. ЭС ограничивала их накопление. В связи с этим можно полагать, что лечебный эффект

Таблица б

Изменения содержания в крови некоторых веществ у животных на фоне калового перитонита (контроль) и энтеросорОции (опыт)

Группы Гистамин Серотонин СиНМВ

животных (мкг/ил) (мкг/мл) (усл. ед)

Иятактные 0,040+0,002 0,083+0,006 0,19+0,03

X 100 100 100

Перитонит:

3 часа

контроль 0,052+0,002* 0,180+0,003* 0,18+0,02

X 130 217 95

опыт 0,040+0,006** 0,061+0,001** 0,19+0,03

X 100 72 100 ■

б часов

контроль 0,080+0,006* 0,380+0,096* 0,28+0,03*

X 200 458 147

опьгг 0,040+0,004** 0,161+0,005** 0,21+0,01**

X 100 193 111

24 часа

контроль 0,065+0,002* 0,150+0,001 0,14+0,02

X 163 181 74

опыт 0,038+0,006*-* 0,142+0,007 0,16+0,02

X 95 169 84

* - р<0,05 по отношению к интактной группе ** - р<0,05 между контрольной и опытной группами

ЭС во многом связан со снижением эндотоксикоза (табл.б).

В экспериментах с внутрикишечным и артериальным введением маркеров был прослежен путь энтеральной рециркуляции среднемоле-кулярных ведеств и биогенных аминов. С этой целью использовали фенолрот и радиоактивно меченые амины.. Полученные результаты убедительно свидетельствовали, как об интенсивном проникновения СиНМ веществ и биогенных аминов из крови в полость кишечника на фоне введения сорбента, так и их обратной реаСсорбции (табл.7). Последующая десорбция с препарата in vitro, извлеченного из киш-

ки при парентеральном введении маркеров, зафиксировала в полученном растворе до 6Х меченых гистаыина и серотонина и до 16Х фенолрота от исходно введенной дозы.

В отдельных исследованиях было показано, что массопереноо СиНМ веществ на сорбент, при его раздельном введении в различные отделы ЖКГ, приблизительно одинаково интенсивно осуществляется в тонкой и толстой кишке. Однако, при приеме препарата per os основное связывание токсинов следует в тонкой кишке и ограничено в толстой, что вероятно определяется насыщением сорбента в верхних отделах.

Наряду с указанным, для отдельных веществ, выявлены свои особенности транспорта Так, при анализе данных, полученных в группе больных с обтурационной желтухой при ЭС, последующая динамика изменений концентрации билирубина с исходно сравнительно низким содержанием и высоким существенно различалась. ЭС не пре-пятстбовала его повышению при сравнительно низких значениях (214 +16 мкыоль/л), но снижала при высоких (416+15мкмоль/л). К концу проведения ЭС содержание билирубина в крови обеих групп выравнивалось, хотя и оставалось выше нормы (соответственно 242+18 и 240+20 мкмоль/л). Как известно, билирубин транспортируется в кишечник в составе желчи. На основании полученных ' данных можно , предполагать, что в экстремальных ситуациях, сопровождающихся многократным ростом пигмента в крови, возможен его непосредственный перенос из крови в кишечник, как альтернативный путь элиминации. Энтеральное введение сорбента снижает порог критической концентрации билирубина в крови необходимый для "проры- .. ва" кишечного барьера В то же время показано увеличение элиминации билирубина почками на фоне ЭС при холестаае (Гринько И. А. и соавт. ,1993).

Более сложна для изучения и неоднородна четвертая группа механизмов действия ЭС. Перечисленные выше механизмы, казалось, во многом объясняли лечебный эффект ЭС, но оставались нераскрытыми некоторые изменения метаболизма и функциональной активности органов и систем, не имеющих прямого контакта с сорбентами.

Так, на фоне ЭС зафиксированы: 1) снижение потребления кислорода почками и печенью у здоровых крыс соответственно на 34Х и Б8Х (р<0, 05); 2) сорбционная емкость вводимой дозы препарата по отношению к гистамину и серотонину существенно уступала расчетной величине их снижения при перитоните на фоне введения сорбен-

Таблица 7

Динамика накопления маркерных веществ в организме крыс при перитоните на фоне ЭС (для фенолрота указан процент от введенной дозы)

Группы Парентеральное введение Шроральное введение

животных Гистамин Серотонин Фенолрот Гистамин Серотонин Фенолрот (имн/мин) (х10 ) (х10 )

Интактные 22,2+1,8 24,1+0,9 16,5+0,9 24,9+1,6 0,11+0,01

X 100~ 100~ 100 100 19

Пэритонит

3 часа

контроль 22,5+1,3 24,9+1,6 18,7+0,6 31,1+1,9 -

X 101,5 103 113 124

опыт 17,9+1,3*19,5+1,5 15,2+0,4*24,7+0,6 -

X 81 81 91,8 99

6 час

контроль 23,0+2.8 26,5+1,7 0,43+0,04 21,1+4,1 31,4+1,6 0,58+0,01

X 103,8 109 72 127 126 96

опыт 13,610,7*16,8+0,9*0,10+0,01* 14,0+1,3*23,7+0,8 0,29+0,01 *

X 61,4 70 16 84 95 47

* - р<0,05 между опытной и контрольной группами

ч

та; 3) повышение уровня ВИП крови при усилении его элиминации в кишечнике; 4) менее выраженное снижение содержания инсулина при моделировании диабета; Б) изменения в иммунологических показателях. Перечисленные факты, могли быть объяснены лишь опосредованным действием ЭС.

Снижение потребления кислорода печенью и почками не являлось следствием возникновения в них каких-либо патологических изменений. Об этом свидетельствовало отсутствие изменений концентрации тканеспецифических ферментов - маркеров (щеточных повреждений, биохимических сдвигов в крови животных, отражающих детоксикаци-онную и метаболическую функцию органов, снижение потребления кислорода не сопровождалось сдвигом рН оттегающей крови. Это свидетельствовало об адаптивном характере зафиксированных сдвигов. Т. о. можно полагать, что сорбенты при связывании компонентов

кишечного содержимого частично выполняют функцию органов деток-сикации и ¡экскреции. облегчая их функционирование в норме и патологии. О снижении поступления бактериальных и пептидных антигенов иа кишечника косвенно свидетельствуют и определенные изменения в иммунном статусе волонтеров, принимавших полифепан (табл.8). Аналогичную динамику показателей иммунитета отмечал О. В.Чахава (1072) в экспериментах у здоровых гнотобиотов.

Таблица 8

Показатели системы клеточного и гуморального иммунитета до (1) черев сутки (2) и черев месяц (3) после 10-дневного приема полифепана

Период обследования

Показатели 1 2 3

Лейкоциты. 10?/д Лимфоциты, 10 ?/л: В 0 Т-хеллеры Т-супрессоры Иммуноглобулины, МКМОЛЬ/Л: А М 6 6,3+0,3 1,81+0,07 0,18*0,03 0,63*0,08 1,14+0,04 0,35+0,04 11,38+0.59 0,96*0,03 73,50+0,54 5.8+0,4 1.55+0,16 0.27+0,05 0,62*0,14 0.92+0.16 0,27+0,05 11.91+0,59 1,06+0,01* 70.31*0,08* 6,3+0,3 1,40+0,14 0,25*0,03* 0,87*0,11* 0,70+0,11* 0,34*0,04 11,08+0,39 1,07*0,08 61,85+2,18*

ВСЕГО 85,84+1,16 83.28+0,68 74.00+2.64*

* - р<0,05 от исходного уровня

В экспериментальных исследованиях установлено снижение содержания аминов на фоне ЭС не только в крови, но и в тканях органах животных, а также в лаважной жидкости, как при моделировании бронхоспаэма, так и у больных бронхиальной астмой. Видимо, этот эффект энтерального введения сорбентов, определяется, в первую очередь, усилением метаболизма биогенных аминов деблокированными специфическими ферментами тканей органов.

Литеральный прием сорбентов на фоне модели аллергического бронхоспазма статистически достоверно увеличивал концентрацию ВШ в крови животных на 39%. В то же время у крыс на фоне ЭС при этой патологии следовало усиление экстракции пептида из кровеносного русла тканями кишечника Таким образом, в этом случае, рост ВИП в крови не являлся следствием усиления его синтеза в

ЖКТ. а свидетельствовал об усилении синтеза в других органах. Наиболее богатыми эндокриноцитами, синтезирующими БИЛ, наряду с ИСТ являются легкие. При этом ВЖ1 обладает выраженным противоаллергическим и бронходилатирующим эффектами.

Развитие диабета, моделируемого у животных путем введения стрептозотацина, основано на избирательном токсическом повреждении специализированных клеток поджелудочной железа В экспериментах дача сорбента полифепана из расчета 1г/кг в сутки в течение месяца сопровождалась меньшим снижением инсулина крови в опыте по отношению к контролю, сравнительно более быстрой прибавкой массы тела и уменьшением летальности (табл.9).

Таблица 9

Наименование Глюкоза Инсулин Прибавка Летальность

группы (ммоль/л) (ед) массы тела (X)

(г)

Здоровые крысы 4,26+0,14 19,9+0,5 53,6+3,2 0

Диабет 7,41+0,21 7,6+0,8 16,1+1,8 40

Диабет и ЭС 5,70+0,23* 12,2+0,7* 45,7+Б,6* 13

* - р<0,05 между опытной и контрольной группами

В связи с полученными данными можно предполагать, что ЭС опосредованно, ограничивая токсические проявления заболевания, способствует активации синтеза гормона эндокриноцитами и, возможно, их частичной регенерации.

Включение ЭС в комплекс лечебных мероприятий послеоперационного периода при перитоните практически полностью снимало гормо-июние иммунной системы уже к 3 суткам наблюдения, что выражалось в увеличении общего числа лимфоцитов, среди которых в первую очередь увеличивался процент активных форм, нарастании содержания антител К 7 суткам послеоперационного периода эта динамика сохранялась, но уже соответствующие по своим количественным значениям показатели превышали уровень здоровых лиц. Все зафиксированные изменения были статистически достоверны (р<0,05). В эксперименте с моделированием бронхоспазма аллергической этиологии в иммунных показателях животных с применением энтеросорбентов отмечено статистически достоверное (р<0,05) снижение содержания

1вЕ и ПИК, наиболее значимо отражающих процессы тканевой реакции, в то время как у больных, на фоне улучшения состояния, иммунологические показатели крови в контрольной и основной группах практически не менялись.

Динамика иммунных показателей при ЭС на фоне перитонита, бронхиальной астмы и у здоровых лиц (описана выше) характеризуется различным типом реакций от тормошения до активации. Это свидетельствует о неспецифическом опосредованном действии ЭС на иммунитет. Вероятно, исключение одного или нескольких повреждающих факторов, влияющих на состояние иммунитета, позволяет организму ва счет саморегуляции частично нивелировать расстройства иммунной системы.

Клиническая апробация ЭС

При клинической апробации метода с целью разносторонней оценки эффективности ЭС, а таюге возможности максимально допустимого выявления её различных механизмов действия, выбор ноэоо-логических форм заболеваний определялся их существенными отличиями в характере и геневе патологических расстройств.

В ходе апробации на»« были использованы новые энтеросорбен-ты, совданные в Центре сорбциоиных технологий (С-ПБ), - полифе-пан и лигносорб. Доклинические испытания препаратов не выявили их токсичности, а также возможности задержки в ЖКТ при наличии механических или органических препятствий, достигавших до 1/2 просвета кишки.

В 70-80-х годах в клинике наиболее часто испольвовались дозы энтеросорбентов из расчета 0,1-0,5 г/кг массы тела в сутки. Отсутствие токсичности и побочных эффектов при применении высоких доз сорбентов свидетельствовало о вовможности увеличения терапевтической дозы до 1 г/кг в сутки, что повышало суммарную сорбционную емкость и, соответственно, конечную эффективность ЭС. В то же время эта доза в экспериментах на животных при моделировании патологических состояний оказывала выраженный лечебный эффект.

Возможность эффективной элиминации эндогенных токсинов на всем протяжении кишечника в эксперименте была продемонстрирована с использованием маркера фенолрота. Это послужило основанием для разработки альтернативных методов введения ЭС. Поэтому в клинических условиях наряду с пероральным приемом энтеросорбентов нами были опробованы зондовые способы введения препаратов в раз-

личные отделы ЖКТ. Практическая важность таких разработок была обусловлена существованием клинических ситуаций, когда естественный путь приема препаратов через рот затруднен или технически и физиологически невозможен.

Лабораторные показатели на фоне приема полифепана и его отмены у здоровых волонтеров изменялись мало и не выходили ва пределы нормальных величин. Однако, статистически достоверно увеличивалось содержание холестерина и общих ляпидов после отмены препарата. Эти изменения могли являться следствием связывания в кишечнике желчных кислот и компенсаторного усиления их эндогенного синтеза. Видимо, адаптивные изменения биохимических процессов на фоне ЭС способны сохраняться длительный срок и после ее прекращения.

Эти выводы привели к мысли о необходимости при назначении и отмене сорбентов соблюдать принцип постепенного увеличения и снижения дозы при длительном приеме препаратов. Поэтому при назначении больным ЭС per os в первый день давали 1/3 часть общего объема сорбента, на 2 день - 2/3 и лишь на третий начинали дачу всей суточной доэы препарата. Аналогичным образом, но в противоположной последовательности, осуществляли отмену препарата. Оптимальная длительность курса ЭС при хронических заболеваниях должна составлять 10-14 дней с последующи)/ перерывом такой же длительности. Этого срока ЭС было достаточно для профилактического применения сорбентов в период вероятного обострения. При других заболеваниях продолжительность ЭС зависит от конкретных обстоятельств.

~Клиническая апробация ЭС при лечении хронического энтероколита и неспецифического язвенного колита. В основной группе со 2 дня пребывания в стационаре назначался полифепан. Курс лечения составил 7-9 дней. Больные контрольной группы получали традиционную терапию. В обеих группах наз:.с"1\' Xj (¿ивиотерпевтические процедуры и оксигенация кишечника. Все больные поступали в стационар в фазе обострения заболевания.

Применение в, лечении полифепана оце_'.валось больными положительно. У больных, получавших только полифепан (11 человек), на б день отмечалось уменьшение метеоризма, однако продолжали беспокоить боли по ходу кишечника, тяжесть в животе и желудочные диспептические явления. Более высокая эффективность ЭС отмечена у больных, которым полифепан назначали в сочетании с ферментными

препаратами (панзинорм, фестал, панкреатин). У этих пациентов на 6-7 сутки практически полностью исчезали диспептические явления, а на 7-8 день зафиксирована положительная динамика копрограммы. В контрольной группе некоторое улучшение самочувствия больных отмечалось только на 14 -15 день, на этих *ю сроках появлялась тенденция к нормализации стула, но в то же время сохранялись боли в кишечнике, беспокоили урчание и метеоризм.

За больными проводилось наблюдение в амбулаторных условиях в течение года после выписки. У пациентов, подвергшихся ЭС,в 45Х случаев обострений не отмечено, у 55Х - симптомы усиления метио-ризма, учшиение стула возникали через 6-8 мес. Пэсле назначения полифепана эти явления быстро исчезали. В контрольной группе у всех больных сроки устойчивой ремиссии составляли 1-2 мес.

Согласуя результаты экспериментальных исследований и клинических наблюдений использования ЭС у больных хроническим энтероколитом, можно полагать, что при этой патологии наиболее значим механизм снижения агресивности энтерального содержимого и транслокации ферментов пристеночного слоя. Действительно,согласно современным представлениям, большое значение в развитии этой патологии придается явлениям дисбактериоза и устойчивым изменениям ферментативной активности слизистой кишечника, при её снижении в тонкой и ростом в толстой кишке. Сорбенты способны связывать бактерии и их токсины, способствовать накоплению ферментов в тонкой кишке, снижая их содержание в слизистой толстой кишки.

Клиническая апробация энтеросорбции в комплексной терапии бронхиальной астмы. В качестве энтеросорбента использовали препарат - карбактин. Курс лечения составил 14 дней. Все больные поступали в клинику в период развития удушья.

При поступлении в клинику частота и тяжесть приступов удушья составляли, в среднем, 2,3+0, 1 балла в обеих группах. К 10 дню лечения у 14 больных основной группы приступы полностью прекратились и вышеуказанные показатель равнялся 0,2+0, 01, в то время как в контрольной группе - 1,7+0,3. Выраженность одышки вне приступов через 10 дней у пациентов контрольной группы уменьшалась с 2,3+0,3 до 1,3+0,3 баллов, а у больных,принимавших сорбент - с 2,3+0,1 до 0,3+0,01.

Исследование ФВД фиксировало, что после применения ЭС к концу лечения эти показатели приближались к норме. В контрольной группе ФВД в процессе лечения практически не менялась.

При осмотре бронхиального дерева с помощью Оронхоскопа после приема карбактияа гиперемия отсутствовала у 13 (72,2Х) больных. в то время как до лечения только у 4 (22,2Х) человек. Гиперсекреции слиэи при первичном обследовании не было у 7 (38,9*), а при повторном - у 16 (83,Зг). На гиперреактивность дыхательных путей ЭС оказывала минимальное влияние.

Параллельно с улучшением клинической картины сокращался объем первоначальной этиопатогенетической терапии. Если частота использования карманных ингаляторов (биротек, сальбутамол, аст-мопент) в основной группе снизилось с 8,0+0,8 раа до 1,1+0,3 раза в сутки, то в контрольной группе - с 6,7+0,8 до 3,0+1,0 раза в сутки. Гормональные препараты удалось отменить у 17Х больных, принимавших энтеросорбент. Пациенты контрольной группы продолжали прием глюкокортикоидов. Средняя дога гормонов в перерасчете на эквивалентные дозы преднизолона при поступлении больных в клинику достигала в основной группе 21,9 мг, в контрольной -23,7мг. После лечения с использованием карбактина на фоне ЭС доза глюкокортикоидов снижалась до 4,22 мг, а у больных контрольной группы до 13 мг.

В экспериментах зафиксировано поглощение сорбентами БАВ, играющих важную роль в развитии бронхоспазма, снижение уровня СиНМ веществ, в том числе и с мембран эффекторных клеток, что по нашему мнению, способствует повышению чувствительности клеточных рецепторов к гормонам. Наряду с этим, в реальных условиях экологической среды обитания, ЭС способна ограничивать энтеральное поступление ксенобиотиков и потенциальных аллергенов, способных провоцировать общую аллергиэацию организма.

Клиническая апробация ЭС как метода предоперационной подготовки онкологических больных. Данные, характеризующие локализацию злокачественных опухолей в ободочной и прямой кишке в исследуемых группах больных, незначительно отличаются по группам. В обеих группах больным выполнялись сходные по объему операции. В основной группе энтеросорбент (полифепан) назначали ва З-б дней до операции.

Благоприятное действие ЭС на органивм отмечалось больными основной группы, как правило, уже на 2-3 день после начала приема полифепана. Улучшалось общее самочувствие, прекращались тошнота и диарея, нормализовалась температура тела В анализах крови больных,принимавших сорбент, отмечена положительная динамика,

свидетельствующая о достижении детоксикационного эффекта, в то время как в контрольной группе пациентов на фоне традиционной терапии улучшения практически не отмечено. Более того, большинство определяемых показателей свидетельствовало об ухудшении состояния (табл. 10).

Таблица 10

Динамика некоторых клинических и биохимических показателей у онкологических больных контрольной и основной групп до (1) и после (2) предоперационной подготовки

Показатель Контрольная группа Основная группа

1 2 1 2

Гемоглобин,г/л 112,9+6,7 113,6+7,6 108,6+8,1 119,4+6,8

X Эритроциты, 10,8/л 100 100 100 100

3,46+0,20 3,53+0,19 3,30+0,23 3,60+0,18

X 100 102 100 108

Лейкоциты, 109/л Б,8+0,9 7.2+0,7 7,6+0,9 6,2+0,6*

X 100 124 100 82

СОЭ мм/час 23,7+4,4 27,9+4,2 31,1+3.9 26,9+4,1*

X 100 117 100 83

СиНМ (Е2Б4) 0,15+0,005 0,16+0.007 0,18+0,01 0,09+0,001*

X 100 107 100 62

Олигопептиды 1.3+0.07 1,2+0,08 1,1+0,06 0.77+0,05

X 100 92 100 70

* - р<0,0б по непараметрическим критериям оценки

Сравнительный анализ послеоперационных осложнений выявил значительное снижение числа гнойно-септических осложнений при использовании ЭО в предоперационной подготовке с 36,Б* до 13,3%, и летальности с 11,1% до 5,6%. Средняя длительность пребывания в больнице пациентов, получавших полифепан, снижалась, в среднем, с 24,8 до 18,1 дней.

Клиническая апробация ЭС при перитоните. При перитоните на фоне нарева могла возникнуть опасность длительной задержки энте-росорбентов в ЯКТ при их'назначении per os. Поэтому у этой группы больных применяли вондовое введение мелкодисперсного сорбента

лигносорба в кишку с последующим активным выведением. В различных клинических ситуациях осуществляли введение сорбента в регионарные отделы либо тонкой, либо толстой кишки.

Оценка клинической эффективности ЭС осуществлялась при разлитом перитоните в токсической фазе, сопровождающейся выраженным парком кишечника, а также у больных с гнойно-септическими осложнениями без пареза кишечника. Причинами перитонита у этих больных являлись воспалительные деструкции органов брюшной полости, перфорации полого органа, острая кишечная непроходимость, травмы живота с повреждением внутренних органов, осложнения гинекологической патологии, послеоперационные гнойно-септические осложнения. Сорбент, предварительно размешанный в 3-4 л воды, вводили в тонкую кишку через зонд, с помощью которого у всех больных осуществлялось дренирование кишки во время операции. ЭС проводили фракционно по 300- 400 мл до 6 раз в сутки. После введения дренажную трубку пережимали на 30 мин, а затем открывали на свободный отток. Кроме свободного оттока использовали удаление сорбента с помощью периодически подключаемого электроотсоса. В режиме введения и выведения сорбента стремились к тому, чтобы количество выведенного из кишки содержимого было больше или равно введенному количеству энтеросорбента. Время нахождения зонда в кишечнике составляло, в среднем, 4 суток.

ЭС в регионе толстой кишки осуществляли в режиме одновременной подачи и элиминации жидкости с использованием аппарата АЮК-1. Аппарат АЫ0К-1, включающий в себя два роликовых насоса, а также системы контроля температуры и внутрикишечного давления, способен осуществлять параллельно нагнетание и отсасывание с заданной скоростью жидкости из замкнутой полости под контролем давления и температуры. Для проведения процедуры использовали четырехканальный зонд, вводимый в ректо-сигмовидный отдел толстой кишки. Частота проведения процедуры у одного больного колебалась от 1-3 раз в зависимости от состояния в течение 3-х суток, общая суточная доза основного вещества лигносорба составляла 3- Б г/кг. По мере улучшения общего состояния и появления кишечной перистальтики назоэнтеральный зонд удалялся и ЭС в осуществлялась пероральным приемом полифепана.

Для установления эффективности ЭС в комплексной терапии перитонита выделена группа больных, идентичных по возрасту, с перитонитом в токсической фазе, которым во время операции осущгст-

влились нааоинтестинальноя интубация, а ь послеоперационном периоде проводилось промывание кишки физиологическим раствором. Объемы жидкости> вводимые в кишку в течение суток, были идентичны и соответствовали 3-4Л.

Преимудастьа ОС выявлялись уле при клиническом обследовании больных и подтверждались лабораторными показателями. Клиническое улучшение, проявлявшееся в уменьшении вздутия живота, прекращении икоты, отрывки, тяжести в эпигастральной области, сохранялось при ЭС до 10-12 часов в то время как при использовании физиологического раствора 2-3 часа. При объективном исследовании больных снижение эндотоксикоза подтверждалось уменьшением тахикардии, одышки, нормализацией цвета кожных покровов, устранением имевших место психоневрологических расстройств, восстановлением перистальтики кишечника и отхождением газов. В табл. И дана сравнительная характеристика лабораторных показателей зндотоксе-мии основной и контрольной групп. Как отмечалось выше, на фоне ЭС зафиксирована выраженная активация иммунной системы. При использовании сорбентов летальность больных снизилась с 30 до 22.3%.

Таблица 11

Некоторые показатели эндотоксемии у больных распространенным перитонитом в контрольной группе (1) и группе с ЭС

Наименование показателя I 2

Е ;мя наблюдения

«Хоновые показатели:

Креатинин (мкмоль/л) 184,2+2,4 184,2+2,4

Мочевина (мкмоль/л) 13,4+0,16 13,4+0,16

СиНМ (Е 280) 0,619+0,017 0,622+0,014

ЛИИ 11,80+0,29 11,60+0,24 3 часа наблюдения:

Креатинин 163,2+2.2 144,2+1,6

Мочевина 11,2+0,3 9.2+0,1

СиНМ 0,532+0.023 0.438+0,020

ЛИИ 11,61+0,29 9,33+0,27

48 часов наблюдения: ~ ~

Креатинин 148,0+1,4 93,0+1,2

Мочевина 9.2+0,1 6,6+0,2

СиНМ 0,432+0,043 0,260+0,029

ЛИИ 9.33Т0.53 7,73+0,28

Примечание: все различия по показателям между основной и контрольной группами на этапах наблюдения статистически достоверны (р<0,05)

Приведенные выше данные об использовании X в предопераци-

онной подготовке и послеоперационном периоде позволяют наиболее полно проследить группы раскрытых механизмов лечебного действия энтеросорбентов. Так, активная сорбционная очистка полости кишки снижает содержание в ЖКТ агрессивных факторов (бактерий и бактериальных токсинов, продуктов распада внутрикишечного содержимого) , создает пристеночный барьер их проникновению в организм (фиксация и сорбция в пристеночном слизистом слое, противовоспалительный эффект), воздействует механически и детоксицируюше на стенку кишки (усиление перистальтики), обеспечивает внутрикишеч-ное выведение эндотоксинов (СиНМ веществ, БАВ), опосредованно стимулирует естественные системы детоксикации. Механизмы этих эффектов хорошо просматриваются на экспериментальном материале.

Клиническая апробация X, как метода профилактики послеоперационных осложений при обтурационной желтухе. В основной группе помимо традиционной терапии больные в предоперационном периоде получали энтеросорбент полифепан в течение 3-5 дней.

Сравнение клинических результатов лечения свидетельствует о положительной динамике определяемых показателей в основной группе при их ухудшении в контрольной. Так, если при использовании лишь традиционной терапии в предоперационной подготовке основные гематологические показатели продолжали ухудшаться (Табл. 12),то в основной отмечена противоположная тенденция.

Конечным практическим результатом применения ЭС у больных с обтурационной желтухой в предоперационном периоде являлось снижение числа послеоперационных осложнений практически вдвое (с 33 7. в контроле до 20Х в основной группе) и соответственно снижение летальности с 30£ до 167..

Данные, полученные у этой группы больных, свидетельствуют о выраженном детоксикационном эффекте ЭС, причем, несмотря на сохраняющуюся обтурацию желчных протоков на фоне дачи сорбентов, показатели эндотоксемии статистически достоверно снижаются. К сожалению, результаты опытов и клинических наблюдений не дают однозначного ответа о механизме снижения билирубина и других токсинов, в норме транспортирующихся в составе желчи, при этой патологии. Теоретически существуют два варианта их выведения: повышение транспорта через стенку кишки и усиление экскреции почками (Гринько И. А. и соавт. ,1993).

Таким обраэом, положительные результаты клинической апробации ЭС при различных патологических состояниях подтверждают по-

Таблица 12

Некоторые клинические показатели у больных с обтурационной желтухой в контрольной и основной группах

Контрольная группа Основная группа

Показатели ........-........-............................

при поступл. до операции при поступл. до операции

Температура 37,8+0,15 38,3+0,18* 38,0+0,17 37,1+0,12

Гемоглобин, г/л 130+3 128+3 129+3 131+3*

Лейкоциты, 10 /л 0,3+0,5 9,8+0,5 9,5+0,6 8,7+0,4*

СОЭ, мм/час 27+3 29+3 29+0,2 23+3*

СиНМФ у. ед 0,316+0,006 0,348+0,005 0,338+0,005 0,263+0,04*

Билирубин

мкмоль/л 294+23 349+24 314+28 2БЗ+24*

АлАТ

мкмоль/час/мл 2,85+0,2 2,72+0,19 2,69+0,21 1,63+0,11*

* - р<0,0б по отношению к исходному ¿«функциональное воздействие метода на организм. При этом удается проследить на больных выявленные ранее в экспериментах группы механизмов лечебного действия энтеросорбентов.

В заключение хотелось бы отметить, что в начале своих исследований нам представлялось, что для раскрытия механизмов действия ЭС, в основном, будет достаточно сопоставить способность сорбентов поглощать известные компоненты химуса и определить их роль в формировании той или иной патологии. Однако, по мере накопления и анализа экспериментальных и клинических наблюдений эти представления претерпевали существенные изменения. Накопленные данные требовали изменения теоретического подхода к обоснованию механизмов действия ЭС. Так появилась необходимость разделения выявленных механизмов на группы по месту их приложения. Это разделение достаточно условно, поскольку при лечении конкретного заболевания, в той или иной степени, реализуются все механизмы играя определенную роль в окончательном клиническом эффекте. Кбл далеки от мысли, что охватили все аспекты возможного влияния ЭС на организм больного, но считаем, что результаты настоящего исследования, с учетом отдельных звеньев, позволяют обосновать общую структуру механизмов ЭС.

- 33 -

выводи

1. Энтеросорбция - метод, основанный на введении в желудочно-кишечный тракт сорбентов, оказывает положительный лечебный эффект при неоднородных по этиологии и патогенезу заболевали, поскольку в основе его действия лежат комплексные механизмы воздействия на организм, реализующиеся на различных уровнях.

2. Механизмы этих воздействий можно разделить на следующие основные группы: а)связывание компонентов внутрикишвчного содержимого. б)воздействие на функциональную активность структур ЖКТ и органов пищеварения в целом, в)усиление выведения из крови и тканей организма эндогенных веществ за счет активации их транспорта в полость ЖКТ, г)опосредованное положительное влияние на органы и системы детоксикации.

3. Первая группа механизмов действия ЭС включает связывание в полости желудочно-кишечного тракта микроорганизмов, бактериальных токсинов, ксенобиотиков, продуктов не полного переваривания пищи и других ингредиентов, усиление транспорта которых в организм на фоне патологии ведет к увеличению токсемии.

4. При взаимодействии сорбента с кишечной стенкой происходит активация метаболической и перистальтической активности, модификация ферментных систем слизистого слоя с изменением их локализации в различных отделах желудочно-кишечного тракта, меняется обмен некоторых биологически активных веществ и нейро-пептидов, -.участвующих в регуляции функций органов пищеварения.

б. В полости кишечника на сорбентах при патологии осуществляется связывание биогенных аминов и СийМ веществ эндогенного происхождения на фоне юс активной рециркуляции между содержимым кишечника и внутренней средой организма.

6. Процесс сорбционной элиминации токсинов из организма осуществляется в различных отделах желудочно-кишечного тракта. Цри приеме препаратов per os основной массообмен между энтераль-ной средой с одной стороны, кровью и тканями - с другой, происходит в тонкой кишке. При непосредственной подаче сорбента в опорожненную толстую кишку элиминирующая функция этого отдела возрастает и становится сопоставимой по скорости выведения с тонкой киикой.

7. Механизмы, приводящие к уменьшению эндогенной токсемии, способствуют снижению метаболической и токсической нагрузки на. органы я системы детоксикации, участвующие в процессах естест-

венного метаболизма и выведения эндотоксинов, улучшению состояния иммунной системы.

8. Как показали экспериментальные и клинические наблюдения, комплексное влияние ЭС имеет важное значение в обосновании применения метода при острой хирургической патологии (перитонит, механические желтухи), бронхоспастических состояниях, онкологических заболеваниях, нарушениях основных видов обмена и др.

9. Углеродные материалы и природные полимеры имеют хорошую кинетику сорбции и способны э<ДОектиино удалять токсические ингредиенты из ЖКТ. Для длительного применения целесообразно использование природных лигкиновых адсорбентов (полифепана и лиг-носорба), которые имеют преимущественно макропористую поверхность, хорошо выводятся, не травмируют слизистые оболочки и способствуют снижения воспалительных процессов в ОТ.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Для детокеикации и метаболической коррекции в комплексном лечении различных заболеваний рекомендуется гастроинтестинальная сорбция, которая может быть реализована в нескольких вариантах: прием энтеросорбентов внутрь, введением препаратов в тонкую кишку, введением препаратов в толстую кишку. С учетом способа введения и характера патологического процесса необходимо дифференцированное применение различных сорбентов.

2. Рекомендуется следующие принципы перорального приема сорбентов: а) препарат назначается в промежутках между едой и употреблением лекарственных средств, б) ориентировочная суточная доза для большинства сорбентов составляет 0,5 - 1.0 г/кг массы тела, в) при продолжительном использовании сорбентов необходимо постепеннное увеличение суточной дозы в течение 2-3 дней, г) длительность курса лечения должна составлять у больных с хроническими заболеваниями 10 - 14 дней, д) целесообразно постепенное снижение дозы препарата при его отмене.

3. При длительных курсах ЭС можно отдать предпочтение лиг-ниновым препаратам, которые по органолептическим свойствам лучше принимаются внутрь больными, не травмируют слизистые оболочки ЖКТ, хорошо эвакуируются из кишечника по сравнению о активными углями и другими гранулированными энтеросорбентами.

4. Одним из промышленных образцов лигниновых сорбентов является препарат полифепан, обоснованный нами как поливалентный эн-

теросорбент. рекомендуемый к применению при самых различных заболеваниях инфекционной и неинфекционной природы. Полифепан хорошо зарекомендовал себя при лечении патологических состояний, сопровождающихся выраженными обменными нарушениями, бронхиальной астмы, сахарного диабета, атеросклероза и др.

5. Для клинического применения разработана новая лекарственная форма на основе лигнина - лигносорб. Препарат имеет повышенные сорбционные свойства, выпускается в виде водной суспензии и может вводиться как per os, так и через зонды и дренажи.

6. Выяснение механизмов и интенсивности массообмена в различных отделах IKT позволило обосновать и внедрить новый метод детоксикации и метаболической коррекции - сорбционный толстокишечный диализ, который может быть реализован в двух вариантах -фракционном и мониторном с использованием лигносорба и порошкообразных углей.

СПИСОК РАБОТ. ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Активация компонентов калликреин-кининовой системы крови в критических состояниях и их сорбция на активированных уг-лях/Вестн. хир. -1985. -N2. - С. 120-122 //соавт. Е А. Беляков. Л. К. Шершнева, С. В. Оболенский и др.

2. Взаимосвязь легочных поражений и эндогенной интоксикации, возможности сорбционных методов терапии/Тез. 7 междунар. симп. по гемосорбции - Киев - 1986. - С. 127//соавт. Е А. Беляков, к. Я Малахова, с. Е Оболенский и др.

а Энтеросорбция как компонент детоксикационной терапии эндотоксиковов/Тез. докл. XI междунар. симп. аИестез. и реанимат. -Киев-1986-165-167 С.//соавт. С. А. Симбирцев, Е А. Беляков, А. И. 1фтаев и др.

4. Lunc injury and endogenous intoxication: interrelation and sorption detoxlcatlon capaclty/Blomat. Artlf. Cells and Art If. Organs-1987. -V. 15-N3. - p. 595-603// соавт. tt А. Беляков, С. E Оболенский, Ы. Я. Малахова и др.

5. Изучение адсорбционных свойств и обоснование применения полифепана в медицине по расширенным показаниям/Тез. 7-й Всесо-юв. конф. по химии и использованию лигнина-Рига-1987. -С. 237-239// соавт. Е П. Леванова, Е А. Беляков. Гвоздева Э. Е и

др.

6. Концентрация в крови и биологическая активность молекул средней массы при критических состояниях организма/Анестеэиол. и реаниматол.-1987.-N3. - С 41-44// сопвт. Я А. Беляков, A.C. Владыка, М. Я Малахова, А. И. Шугаев

7. Определение фракций молекул средней массы в сыворотке крови осаждением белков ТХУ и ультрафильтрацией/Лаб. дело - 1987. - N3.- С 224-227// соавт. М.Я.Малахова, H.A.Беляков, A.C. Владыка

8.0 патогенезе уремической интоксикации у детей/Педиатрия -1987. -N5. -С. 23-27//соавт. В. В Леванович, Я А. Беляков, Г. OL Сихарулидзе и др.

9. Изучение биологических и сорбционных свойств природного полимера хитин/Сорбенты медицинского назначения и механизмы их лечебного действия: Тео. докл. -Донецк, 1988. -С. б-7//соавт. Я А. Беляков, Г. И. Горяйнов, М.Т. Исмаилов

10. Возможности коррекции нарушений гемокоагуляции и кини-ногенеза при остром перитоните энтеросорбцией полифепаном/Там же - С. 261-262//соавт. А. Г. Мирошниченко. М.А.Кацадзе, R IL Лева-нова и др.

11. Влияние энтерального адсорбента полифепана на систему гомеостава при длительном приеме/ Оиэиол. журнал -1988.-С. 83-88 //соавт. Я А. Беляков, В. П. Леванова, Л. Ф. Шабанова и др.

12. Экспериментальное обоснование энтеросорбции полифепаном при остром перитоните/ Вести, хир.-1988.-N9.-С. 97-98//соавт. А. Г. Мирошниченко. Е А. Михайлович, М. А. Кацадзе и др.

13.Энтеросорбция при подготовке больных к операциям на толстой кишке/Вест.хир.-1989.-N2.-С.30-33//соавт. H.A.Беляков, ЕЕМартынюк, М.Х.Сридман, ЕЯ Леванова

14. Динамика биохимических показателей при проведении энте-росорбции/Физиол. человека - 1989. -т. 15. -N1. -С. 143-147//Е А. Беляков, М. Я. Малахова, С. Е Оболенский и др.

16. Энтеросорбция в предоперационном периоде у больных раком толстой КИШКИ/Вопр. онкол. - 1989. -N4. -С. 441-444//соавт, Е Е Мартынюк, Я А. Беляков, k X. Фридман

16. Метаболический статус организма, метод регистрации, клиническое использование и интерпретация реэультатов/В сб.: Экстремальные состояния и постреанимационная патология, Ново« сибирск - 1989.- С. 89-91//соавт! М. Я Малахова, С. Е Оболенский, А. Л. Ершов

17. Возможность коррекции расстройств обмена гистамина и серотонина методом сорбции/ IV Всесоюзн. съезд патофизиологов: Tes.докл.- Кишинев - 1989.-С. 442//соавт. К.Ф.Коровин, ЕА.Бау-бекова

18. Энтеросорбция при хроничесйом колите/Сов. мед. -1989. -N11. -С. 24-2б//соавт. Е Е Щгдрунов.М. Т. Исмаилов,R А. Беляков и др.

19. Энтеросорбция в лечении перитонита/Синтез и применение энтеросорбентов: Тез. Республ. научно-практ. конф. - Конаково -

1990.- С.60//соавт RA.Беляков. Эгтингер, М. Т. Исмаилов и др.

20. Энтеросорбция в предоперационном периоде у больных раком толстой кишки/Там же - С. 76//соавт. IL X Фридман

21. Биохимические критерии оценки эффективности энтеросорб-ции при остром панкреатите/Там же - С. 16//соавт. М. Я Малахова, А. И. Шугаев, T. X. Мусашайхов и др.

22. Высокоочищенный хитин как средство терапии нарушений липидного обмена/Химия пищевых веществ. Свойства и использование биополимеров пищевых продуктов: Тез. докл. - Мэгилев. -1990. -С. 12// соавт. М. Т. Исмаилов. Н. А. Беляков, Г. И. Горяйнов

23.0 природе полиорганной недостаточности при эндогенных интоксикациях/И Республ. конф. анестеа. и реанимат. : Тез. докл. -Тбилиси. -1990. - С. 4Б//соавт. R А. Беляков, Т. С. Кобидзе

24. Энтеросорбентьс В кн. Энтеросорбция/Под ред. Е А. Белякова -JL .1991 - С. 9-47//соавт. А. И. Лоскутов, а А. Беляков

26. Перитонит: Там же - С. 117-135 // соавт. RA. Беляков, А. Г. Мирошниченко

26. Механизмы коррекции бронхиальной проходимости методом энтеросорбции при бронхиальной астме/Вопросы эксперим. и кли-нич. пульмонологии: Мат. докл. Всесоюзной конф. - Челябинск., -

1991.- С.Б8-59//соавт. ILO. Папп, RA.Беляков, ЕМ.Чекина

27. Обоснование применения энтеросорбции в комплексном лечении больных бронхиальной астмой/И Съеэд по болезням орг. дыхания: Tes.докл.- Челябинск.-1991.- С.221 //соавт.RA.Беляков, М.0.Папп, ЕМ.Чекина

28.Энтеросорбция (введение в проблему)/Л ГИДУВ.-1991.,- 27 с//соавт. R А. Беляков

29. Энтеросорбция как метод коррекции уровня биогенных аминов при экспериментальном бронхоспаэме/Бюлл. эксперимент, медицина ,-1992. ,-N1., -С. 35-36//соавт. RA. Беляков, М. 0. Папп, R А. Баубекова

30. Механизмы лечебного действия энтеросорбции при бронхиальной астме / Эфферентные методы терапии: Тез. докл. Всесоюэн. научн. конф.,- Анапа,-1992. ,-С. 101 -103//соавт. Е А. Беляков, VI 0. Папп

31. Колоносорбция в комплексном лечении хирургических больных/Там w? - С. 65-57//соадт. Е А. Беляков, А. Г. Мирошниченко

32. Коррекция показателей гистамина и серотонина энтеросорб-цией при перитоните/Патол. физиология и экепер. терапия - 1992.-N1. - С. 2б-29//соавт. К А. Беляков, Е А. Баубекова, К. Ф. Коровин

33. Значение реаорбтивной способности толстой кишки в эффективности колоносорбции при распространенном перитоните/Заболевания органов брюшной полости: Сб. научн. трудов - Витебск: ВГМИ,-1992. ,-С. 1ЭО-135//соавт. А.Х.Умеров, А. Г.Мирошниченко

34. Лигносорб - новый энтеросорбент для вондового введения. Характеристика свойств и способы применения/Тез. конф. - Дагомыс,- 1992.,- 0.31//соавт. Е А. Беляков, Е И Леванова, А.Х.Уме-ров и др.

36. Гастроинтестинальная сорбция. Анализ десятилетних исс-ледовалий/ЭФФерентнне методы в клинике: Tes. конф. - Минск., -1993,- С. 8-9//соавт. Я А. Беляков, А. Г. Мирошниченко

36. Мэнкторный толстокктечный сорбиионный диализ в коррекции иммунодифицита/Там же - С. 63-б4//соавт. А. Г. Мирошниченко, Е А. Беляков, А. X. Уме ров

37. Мониторная толстокишечная сорбция при разлитом перитоните /С-ПБ МАЛО.,- 1993.,- 18с//соавт. А. Г. Мирошниченко, А. Х.Умеров, U. А. Кацадэе и др.

38. Показатели интоксикации у больных с механической желтухой на фоне приема полифепана/Охрана едоровья населения и оздоровление окружающей среды: Тез. докл. научн. конф. С-Пб ГСГМИ., -С. 100

39. Применение энтеросорбции в лечении бронхиальной астмы/1 II Конгресс "Болезни органов дыхания": Тев. докл., -С-Пб., -1993.,- С.797//соавт. Е А.Беляков, Е А.Баубекова, И.О.Папп и

др.

40. Энтеросорбен-лигносорб и способ его получения /Изобрете ние N 6025978/14А //соавт. Е А. Беляков, ЕЕ Леванова, А.Г. Мирошниченко

Нормативно-техническая документация: 1. Фармакологическая статья 42-2793-91 "Полифепан" (регист-

рационный Н 80/1211/3)

2. Фармакологическая статья 42-2203-93 "Паста полифепана" (Лигносорб) (регистрационный N93/287/6)

3. Направлена в фармакологический комитет нормативно-техническая документация по результатам доклинических испытаний препарата "Микрокристаллическая целлюлоза" в качестве энтеросорОен-та