Автореферат и диссертация по медицине (14.00.19) на тему:Мегавольтная лучевая терапия местнораспространенного рака шейки матки

УДК 618.148-006:615.849

ЕГОРОВА Ирина Васильевна

МЕГАВОЛЬТНАЯ ЛУЧЕВАЯ ТЕРАПИЯ МЕСТНОРАСПРОСТРАНЕННОГО РАКА ШЕЙКИ МАТКИ

14.00.19 -лучевая диагностика, лучевая терапия

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

0бнинск-2005

Работа выполнена в ГУ - Медицинском радиологическом научном центре Российской академии медицинских наук и ГОУ ВПО Красноярской государственной медицинской академии.

Научные руководители:

доктор медицинских наук, профессор Крикунова Л.И. доктор медицинских наук Максимов С.А.

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук Оразахмет Керимбаевич Курпешев доктор медицинских наук, профессор Вера Алексеевна Титова

Ведущая организация - Московский научно-исследовательский онкологический институт имени Герцена Министерства здравоохранения и социального развития России

Защита диссертации состоится «_»_2005г. в «_» часов

на заседании диссертационного совета Д 001.11.01 при Государственном учреждении - Медицинский радиологический научный центр Российской академии медицинских наук (249036, Калужская область, г. Обнинск, ул. Королева, 4)

С диссертацией можно ознакомится в библиотеке ГУ Медицинского радиологического научного центра РАМН.

Автореферат разослан «_»_2005г.

Ученый секретарь диссертационного совета доктор медицинских наук, профессор

Куликов В.А.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы

Рак шейки матки является одной из наиболее распространенных злокачественных опухолей у женщин (Чиссов В.И. и соавт., 1998; Ременник П.Р. и соавт'., 1998; ^^ 1986,1992;).

Во многих странах мира сформировалась тенденция к снижению заболеваемости раком шейки матки (Аксель Е.М. и соавт., 1993; Ременник Л.В. и соавт., 1997), однако показатели смертности в России в течение последних 20 лет остаются в пределах постоянных цифр (Бохман Я.В., 2002). Основной причиной этого является высокая частота выявления (46%) запущенных форм" заболевания (Вишневская Е.Е., 1994; Чарквиани Л.И. и соавт., 1988; Чиссов В.И. и соавт., 1998). Наряду с этим наблюдается омоложение этого заболевания, смертность от которого увеличилась в 1,5-2 раза у женщин в возрастной когорте 20-39 лет (Трапезников И.Н. и др., 1999).

Лучевая терапия продолжает оставаться основным методом в арсенале специализированных средств лечения рака шейки матки, а при распространенных процессах является единственно возможным и эффективным видом лечения и применяется у 70-80% больных (Костромина К.Н. с соавт., 1990; Канаев СВ. с соавт. 1996).

В настоящее время появился ряд работ, отражающих эффективность лучевой и химиотерапии с учетом показателей гемоглобина крови как одного из прогностических факторов. В исследовании Grogan M. с соавт. (1999г.) показано, что для пациенток с диагнозом рак шейки матки, получающих лучевую терапию, средний уровень гемоглобина является одним из прогностических факторов выживания. При этом 5-летний период преодолевали 74% больных с нь > 12 г/дл; 52 % пациенток с уровнем нь 11.0 - 11,9 г/дл и 43 % пациенток - с НЬ<11,0г/дл.

Одним из путей повышения эффективности лучевого лечения местнораспространенного рака шейки матки является возможность оптимизации дистанционной лучевой терапии в сочетанном лучевом лечении и использование для внутриполостного облучения современных аппаратов и источников излучения (Кравец О.А., 1997; Марьина Л.А. с соавт., 1999; Киселева М.В., 2002).

Несмотря на определенные достижения в лечении местнораспространенных форм рака шейки матки, до 30-45% больных умирают от прогрессирования заболевания или развития регионарных и отдаленных метастазов (Вишневская Е.Е., 1994; Мкртчян Л.С., 2001; Бохман Я.В., 2002). Кроме того, процент лучевых осложнений остается достаточно высоким и составляет 15-23%.

В этих условиях возникает необходимость разработки индивидуальных подходов к лечению рака шейки матки III стадии на основе оптимизации методик дистанционного и контактного облучения в курсе сочетанной лучевой терапии с учетом степени распространения опухолевого процесса, морфологического типа, соматического статуса больной, состояния критических органов попадающих в зону облучения. Цель исследования

Целью настоящего исследования является изучение заболеваемости раком шейки матки в Красноярском крае, повышение эффективности лечения и улучшение качества жизни больных местнораспространенным раком шейки матки (MPLUM) путем индивидуализации методических подходов к сочетанной лучевой терапии с учетом особенностей течения данной патологии. Задачи исследования

1. Изучить структуру и уровень заболеваемости злокачественными новообразованиями гениталий у женщин Красноярского края с выявлением основных тенденций динамики показателей и территорий проживания.

2. Изучить исходные показатели гемоглобина, как одного из неблагоприятных факторов прогноза, у больных раком шейки матки по данным Красноярского онкодиспансера.

3. Оценить эффективность сочетанной лучевой терапии рака шейки матки III стадии с использованием различных методов мегавольтной

• дистанционной лучевой терапии.

4. Провести анализ лучевых осложнений при используемых методиках сочетанной лучевой терапии рака шейки матки III стадии.

Научная новизна

В работе, изучены показатели и структура заболеваемости раком шейки матки по Красноярскому краю с учетом территориальной расположенности районов, освещена проблема анемизации больных раком шейки матки.

Дана оценка эффективности использования различных методик дистанционной лучевой терапии в программе сочетанного лучевого лечения рака шейки матки III стадии с учетом индивидуальных особенностей течения опухолевого процесса и общесоматического состояния больных.

Практическая значимость работы

Разработаны и внедрены новые подходы к использованию различных методик сочетанной лучевой терапии при местнораспространенных формах рака шейки матки, позволяющие улучшить отдаленные результаты лечения и качество жизни больных, рекомендованные для использования в практической медицине.

Апробация диссертации и публикации

Материалы диссертационной работы доложены на научно-практической конференции "Роль лучевой терапии в гинекологической онкологии", в г. Обнинске в 2002г.; на 67 международной научно-практической конференции, посвященной 110-летию профессора Озерецкого Н.И. в г. Красноярске в 2003г.; на конференции "Актуальные вопросы онкорадиологии" в г. Красноярске в 2004г.

Апробация диссертации состоялась на научно-практической конференции клинического сектора ГУ Медицинского радиологического научного центра РАМН 22 февраля 2005 года.

По теме диссертации опубликовано 10 печатных работ.

Структура диссертации

Диссертация состоит из введения, обзора литературы, 4-х глав, посвященных собственным клиническим исследованиям, заключения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы. Содержание диссертации изложено на 100 страницах машинописного текста, иллюстрировано 19 таблицами и 14 рисунками-диаграммами. Указатель литературы включает 147 источников (из них отечественных — 91, иностранных — 56).

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

Основой настоящего исследования явилось изучение структуры заболеваемости раком шейки матки у женщин Красноярского края и результаты клинических наблюдений 85 больных местнораспространенным раком шейки матки III стадии по FIGO, получавших сочетанное лучевое лечение в Красноярском Краевом онкологическом диспансере и ГУ МРНЦ РАМН с использованием различных режимов фракционирования дозы.

В Красноярском крае наблюдается неуклонный рост онкологической заболеваемости, среди которой одно из ведущих мест занимает рак шейки матки. За последние годы отмечена тенденция к повышению числа запущенных форм заболевания.

Одной из причин этого явления можно считать снижение показателей массовых профилактических осмотров населения, направленных на раннее и активное выявление предопухолевых и опухолевых заболеваний, территориальную отдаленность ряда районов Красноярского края, особенности социально-экономического статуса; сложность оказания специализированной медицинской помощи, обусловленной отсутствием мобильности передвижения; кадровый дефицит врачей, владеющих онкогинекологическими навыками. На рисунке 1 показана заболеваемость раком шейки матки 7 районов Красноярского края. Из представленных данных следует, что в отдаленных районах Таймырского и Эвенкийского автономных округов Красноярского края соотношение между впервые выявленными ранними и запущенными формами рака шейки матки составляет 1:1.

IX

X X

600

550 =]

□ впервые выявленные В запущенные формы

500 450 400 350 300

23456789 10 Экономический район

Рис. 1. Заболеваемость раком шейки матки по экономическим районам за период с 1995по 2003годы.

1 - Красноярск

2 - Центральная группа районов

3 - Южная группа районов

4 - Восточная группа районов

5 - Западная группа районов

6 - Норильская группа районов

7 - Лесосибирская группа районов

8 - Богучанская группа районов

9 - Таймырский АО

10 - Эвенкийский АО

В экономически развитых районах, процент выявления запущенных форм не опускается ниже 30% от общей заболеваемости раком шейки матки.

Таким образом, прослеживается общая неблагоприятная тенденция по росту запущенных форм рака шейки матки в Красноярском крае, побуждающая искать новые подходы в разработке лечебных мероприятий, позволяющих повысить эффективность лечения и качество жизни больного.

Значительное количество женщин обращается за медицинской помощью с распространенной формой данного заболевания и наличием анемии различной степени выраженности. Частота и степень тяжести анемии зависит от стадии заболевания, возраста, наличия коинфекции и интенсивности сопровождающей терапии.

При этом наблюдается увеличение количества женщин с тяжелой степенью анемии особенно при III стадии опухолевого процесса, среди них преобладали пациентки из Таймырского и Эвенкийского Автономных округов, Норильской группы районов и г. Красноярска.

Был проведен анализ показателей гемоглобина у 1106 больных раком шейки матки на момент поступления в радиологическое отделение № 1 Красноярского краевого онкодиспансера с 1998 по 2002 г. (рис.2). Возраст пациенток варьировал в диапазоне от 30 до 89 лет. Местнораспространенные формы заболевания, т.е. II стадию имели - 540 (48,8%) женщин и III - 363 (32,8%) пациентки. Согласно представленным на рис. 2 данным число больных с показателями гемоглобина 6,5-11 г/дл составляло не менее 40-60%.

Годы

Рис. 2. Частота развития анемии у больных с местнораспространенными формами рака шейки матки 11-111 стадии

Для оптимизации лучевой терапии в соответствии с проводимыми методиками дистанционного облучения были сформированы три клинические группы из пациенток с III стадией рака шейки матки Формирование клинических групп базировалось на учете следующих параметров форма роста и характер распространения опухолевого процесса, размеры и объем первичного очага, заинтересованность смежных органов (мочевой пузырь, прямая кишка) и общесоматического состояния больной (анемия, интоксикация, нарушения со стороны мочевыводящих путей и др )

- Первую группу составили 25 больных раком шейки матки получивших сочетанную лучевую терапию, которым дистанционный компонент проводился с использованием статической гамма-терапии дневным дроблением суточной дозы 1,25Гр через 4-5 часов (гиперфракционирование) и внутриполостным облучением источниками 60Со LDR

- Вторая группа включала 25 больных получивших сочетанную лучевую терапию по расщепленному курсу («сплит»), предусматривающему проведение дистанционной лучевой терапии в традиционном режиме с последующим двухнедельным перерывом и внутриполостным облучением источниками 60Со HDR.

- Третья группа состояла из 35 пациенток раком шейки матки получивших сочетанную лучевую терапию с использованием методик дистанционного и внутриполостного облучения источниками 60Со HDR в традиционном режиме.

Возраст больных варьировал в диапазоне 26-79 лет. Согласно данным представленным в таблице 1 рассматриваемые группы по возрастному составу были в основном идентичны.

Таблица 1

Распределение больных раком шейки матки по возрасту (годы)

Группы больных ВОЗРАСТ

до 30 лет абс. % 31 абс. -40 % 41 -абс. 60 % 61 -абс. 70 % Старше 70 абс. %

1 п=25 5 20 4 16 9 36 3 12 4 16

II п=25 2 8 5 20 11 44 4 16 3 12

III п=35 8 22,9 11 31,4 12 34,3 3 8,6 1 2,9

Итого п=85 15 17,6 20 23,5 32 37,6 10 11,9 8 9,4

В возрасте до 30 лет рак шейки матки III стадии диагностирован у 17,6% больных, что указывает на омоложение данного заболевания. В социально-активном возрасте от 30 до 60 лет были 61,1% больных. Наибольший процент больных в возрасте до 30 лет отмечен в первой и третьей группах соответственно 20% и 22,9%.

Диагноз заболевания устанавливался на основании осмотра шейки матки в зеркалах, цитологического анализа и гистологического изучения биопсийного материала. Данные морфологических исследований оценивались в соответствии с рекомендациями ВОЗ по международной гистологической классификации опухолей (Geneva, 1975).

Анализ гистологической структуры опухоли показал, что у подавляющего числа больных встречался плоскоклеточный ороговевающий и неороговевающий рак - соответственно у 27(31,8%). 49(57,6%). Аденокарцинома была диагностирована у 2(8,0%) пациенток I группы и у 4(11,4) III группы, в обеих группах это были пациентки старше 50 лет. В I группе у 3(12,0%) больных имел место низкодифференцированный рак. Распределение пациенток по гистологическому строению опухоли в группах представлена в таблице 2.

Таблица 2

Распределение больных раком шейки матки по гистологическому

строению опухоли

Группы больных Гистологическое строение опухоли

Плоскоклеточный рак Низко-дифференцированный рак абс. % Аденокарцинома абс. %

Ороговевающий абс. % Неороговевающий абс. %

1 п=25 3 12 17 68 3 12 2 8

11 п=25 3 12 22 88 0 0

Iii п=35 21 60 10 28,6 0 4 11,4

Итого П=85 27 31,8 49 57,6 3 3,5 6 7,1

По форме роста опухоли во всех группах преобладала смешанная форма

роста.

Таблица 3

Распределение больных раком шейки матки по клиническим формам роста

опухоли

Группы больных Экзофитная абс. % Эндофитная абс. % Смешанная абс. %

I п=25 10 40 6 24 9 36

II п=25 4 16 10 40 11 44

III . П=35 7 20 13 37,7 15 42,9

Итого п=85 21 24,7 29 34,1 35 41,2

При этом необходимо отметить, что во II и III группах превалировала эндофитная форма опухоли, составившая соответственно 10(40%) и 13(37,7%). В I группе число больных с экзофитной формой опухоли шейки матки составило 10(40,0%). Учитывая, что экзофитная форма опухоли чаще подвергается травматизации с последующим кровотечением, объясняется факт, что число и тяжесть анемии в большей степени отмечена у пациенток I группы.

С целью уточнения распространенности процесса и оценки общесоматического состояния было проведено полное обследование, включающее общеклинические, рентгенологические и радиоизотопные методы исследования. Широкое использование ультразвукового исследования, в последние годы с цветным доплеровским картированием, позволило уточнять степень распространенности опухолевого процесса и выход за пределы пораженного опухолевым процессом органа. При этом параметральная инфильтрация опухолевого процесса визуализировалась у 80% пациенток. Для уточнения опухолевого процесса и поражения регионарных лимфатических узлов 15 больным (17,6%) выполнена компьютерная томография. Поражение регионарных лимфатических узлов имело место у 11(12,9%) больных (I группа — 1(4,0%) больная, II - 5(20,0%), и III - 6 (17,1%) пациенток)

Согласно полученным данным обследования, вагинальный вариант распространения опухолевого процесса имел место у 3(3,5%) пациенток, параметральный - 23(27,1%). Наиболее часто во всех 3-х представленных группах наблюдался смешанный вариант распространения у 59(69,4%) больных (табл.4).

Таблица 4

Распределение больных раком шейки матки III стадии согласно

распространенности опухолевого процесса

Группы больных Вариант распространения опухоли

Вагинальный абс. % Параметральный абс. % Смешанный абс. %

1 п=25 0 5 20,0 20 80,0

II п=25 3 12 5 20 17 68

III п=35 0 13 37,1 22 62,9

Итого п=85 3 3,5 23 27,1 59 69,4

Таким образом, в прогностическом плане данные группы обследованных женщин были по разным факторам неблагоприятными.

Для оценки состояния смежных органов помимо неинвазивных методов исследования использовались цистоскопия, ректоскопия, радиоизотопная ренография с 1311-гиппураном, по показаниям — экскреторная урография.

Сопутствующие заболевания имели место у подавляющего большинства больных исследуемых групп - у 70(82,3%). Из них 18(25,7%) пациенток страдали сердечно-сосудистой патологией, 22(31,4%) - заболеваниями легких, 14(20,0%) пациенток - мочевыделительной системы; у 9(12,8)% больных - заболевания желудочно-кишечного тракта и у 5(7,1%) пациенток отмечено сочетание двух и более сопутствующих заболеваний. Среди 15 больных в возрастной группе до 30 лет у 7(50,0%) имели место хронические воспалительные заболевания матки и придатков.

До лечения хронический цистит диагностирован у 3 (2%) больных, катаральный ректит - у 1 (0,7%). Анализ результатов радиоизотопной ренографии показал, что нарушение секреторно-экскреторной функции почек наблюдалось у 61(71,8%) пациентки и чаще у 31 (20,5%), оно было двусторонним. У 17 из 85 (20,0%) больных изменения со стороны мочевыделительной системы носили выраженный характер и проявлялись в виде гидронефроза (табл.5), из них у 8 (9,4%) - проводилась нефростомия.

Таблица 5

Сопутствующая патология у больных раком шейки матки III стадии

Группы больных раком шейки матки

Патология 1 гр. (25) абс. % II гр. (25) абс. % III гр. (35) абс. %

Анемия Ш-1\/ степени тяжести 9 36 7 28 6 17,1

Гидронефроз (односторонний) 3 12 6 24 8 22,9

Необходимо отметить, что в последнем случае патология на рентгенограммах при внутривенной урографии соответствовала инфильтрации параметральной клетчатки таза с одноименной стороны, что являлось косвенным подтверждением распространенности опухолевого процесса.

Статистическая обработка результатов лечения на различных сроках наблюдения проводилась с использованием метода динамического анализа на основании построения таблиц дожития (Двойрин В.В.,1982; Березкин Д.П., 1982).

Планирование сочетанной лучевой терапии включало подготовку определение анатомо-топографического положения зон облучения "мишени" и взаимоотношения их с критическими органами, изготовление эскизов поперечного сечения тела на уровне внутреннего зева шейки матки, выборе методик облучения, разметку полей облучения.

При подготовке к дистанционному облучению телеметрические данные органов малого таза включали рентгенографию методом тройного контрастирования с выполнением обзорных рентгенограмм в двух взаимоперпендикулярных проекциях с последующим изготовлением топографо-анатомического эскиза на уровне внутреннего зева шейки матки. Рентгеновские снимки малого таза выполнялись в положении проведения лучевой терапии.

Терапевтической "мишенью" на первом этапе дистанционного облучения считали весь массив первичной опухоли, параметральную клетчатку, лимфоузлы таза в зависимости от их вовлечения в процесс. При этом особое внимание уделяли характеру взаимоотношений между формой и размерами "мишени" и окружающими нормальными органами и тканями вовлекаемыми в зону облучения, т.е. учитывалось пространственное расположение контрастированных органов на уровне внутреннего зева шейки матки как при положении больной на спине, так и на животе. Разметка полей облучения на коже больной производилась с использованием свинцовых меток.

В связи с тем, что в исследование включены больные, имеющие III стадию рака шейки матки, сочетанную лучевую терапию начинали с дистанционного облучения первичного очага и зон регионарного метастазирования с целью уменьшения воспалительного компонента и достижения частичной регрессии опухоли, что обеспечивало более оптимальные условия для проведения внутриполостного облучения (табл.6).

В дальнейшем дистанционную лучевую терапию проводили в промежутках между сеансами внутриполостного облучения.

Таблица 6

Методики дистанционной лучевой терапии на первом этапе

Группы больных Методики дистанционной гамма-терапии Суммарная очаговая доза на первичный очаг в начале лечения в т. А и В (Гр)

1 п=25 Статическая гамма-терапия с двух встречных полей с дневным дроблением дозы 1,25 Гр х 2 раза в сутки через 4 часа 20,0 - 22,0

II п=25 Статическая гамма-терапия с двух встречных полей с облучением по 2,0 Гр х 1 раз в сутки 30,0

III п=35 Статическая или подвижная двухосевая гамма-терапия с традиционным режимом облучения по 2,0 Гр х 1 раз в сутки 16,0-18,0

Проведение внутри полостного облучения при местнораспространенных формах рака шейки матки составляет определенные сложности обусловленные: особенностями специфического роста опухоли к которым относятся опухолевая деформация цервикального канала, стеноз влагалища. К топометрическим особенностям первичного очага следует отнести неравномерность параметров "мишени" во фронтальной и сагиттальной плоскостях, протяженность и объем опухолевого массива.

Первая группа больных (25 человек) получала внутриполостное облучение с использованием источников низкой активности 60Со ШЯ (активность одного источника 12,5 мг/Экв/Яа) методом ручного последовательного введения эндостатов и источников излучения «КРДВ -1».

Планирование внутриполостного облучения на аппарате Агат-В источниками 60Со высокой активности осуществлялось на основе рентгенографии таза в прямой проекции с введенным метрокольпостатом. Система метрокольпостатов подбиралась индивидуально с учетом топографо-анатомических особенностей, расположением внутренних половых органов и изменением со стороны первичной опухоли после проведенного первого этапа

лучевой терапии Выполняемая рентгенография малого таза давала возможность определения положения эндостатов по отношению к средней оси таза, региональным лимфатическим узлам, костными структурами таза, а также получения информации о расположении эндостата по отношению к мочевому пузырю и прямой кишке По данной конфигурации определяли число источников излучения, подлежащих введению в полость матки и цервикальный канал, расстояние между центральным эндостатом и овоидами Полученная геометрическая комбинация позволяла определить дозиметрические нагрузки в опорных точках и зонах критических органов

Согласно методическим рекомендациям, приложенным к атласу изодоз (АГАТ-ВУ), рассчитывалось время облучения, поглощенные дозы в точках А, В, V, R. Поглощенные дозы в точке В зависели от положения матки относительно срединной оси тела больной Смещение матки относительно срединной оси малого таза изменяло распределение поглощенных доз в точках В, и В2. Определение доз от внутриполостной лучевой терапии на мочевой пузырь и прямую кишку основывалось на среднестатистических данных расположения точек V и R- соответственно 2,2+0,05 и 2,8±0,01 см относительно вертикальной оси шейки матки

Режим фракционирования при внутриполостном облучении источниками 60Со HDR местнораспространенного рака шейки матки проводился в разовой очаговой дозе (РОД) 5,0 Гр х 2 раза в неделю до суммарной очаговой дозы (СОД) в зависимости от условий и методики дистанционного облучения 30,0 -50,0 Гр на первичный очаг

Суммарные очаговые дозы от сочетанной лучевой терапии рака шейки матки представлены в таблице 7

Таблица 7

Уровень суммарных поглощенных доз (Гр) от сочетанной лучевой терапии

в кардинальных точках

Стадия Источники Источники

заболевания ^Со тк ®°Со НЮ!*

т А т. В т А т В

III 80-85 55-60 75 50-55

Индивидуальное планирование дистанционного и внутриполостного облучения, включающее совмещение дозиметрических параметров выбранных объемов облучения с клинико-рентгенологической информацией о распространенности опухолевого процесса, с использованием современных технических средств, является одним из определяющих факторов в эффективности лучевого лечения местнораспространенного рака шейки матки.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЙ

Клиническая оценка терапевтической эффективности сочетанной лучевой и комплексной терапии больных раком шейки матки была проведена по следующим критериям:

• излеченность больных на различных сроках наблюдения;

• рецидивы заболевания и сроки их обнаружения;

• лучевые реакции и повреждения.

Результаты обследования, проведенного через 3 месяца после лечения, позволили установить полную регрессию опухолевого процесса у 63 из 85 бол ьной, что составляет 74,1% (табл. 8).

Сравнение динамики опухолевого процесса на сроке 3 месяца по окончанию лечения за больными с III стадией рака шейки матки показали, что полная регрессия опухоли в 1-й и 2-й группах имела место практически в одинаковом проценте случаев - соответственно у 16 из 25 (64,0%) и у 17 из 25(68,0%) больных, а в 3-й группе - у 30 из 35(85,7%) пациенток, данные различия статистически значимы (р<0,05).

Таблица 8

Ближайшие результаты лечения больных раком шейки матки

Группы больных Полная регрессия абс. % Частичная регрессия

первичный очаг абс. % параметрии абс. % метастазы в лимфоузлы абс. %

1 п=25 16 64 3 12 6 24 0

2 п=25 17 68 1 4 4 16 3 12

3 п=35 30 85,7 1 2,8 2 5,7 2 5,7

Итого п=85 63 74,1 5 5,9 12 14,1 5 5,9

В связи с незначительным количеством больных, имеющих прогностически неблагоприятные гистологические формы низкодифференцированный рак и аденокарцинома шейки матки - анализ влияния морфологической структуры рака шейки матки на эффективность лечения не проводился.

По нашим данным наиболее неблагоприятным в прогностическом отношении контингентом являются больные с метастатическим поражением регионарных лимфоузлов. Изучение регрессии опухолевой инфильтрации регионарных лимфоузлов у больных показало, что частичная регрессия опухолевого процесса с сохранением параметральной инфильтрации имела место у пациенток всех трех групп, соответственно у 6(24%), 4(16%) и у 2(8%). Местная частичная резорбция сохранялась у 3(12%) женщин - первой группы, у больных второй и третьей групп соответственно - 1(4%) и 1(2,8%). У 3(12%) пациенток второй и у 2(5,7%) больных третьей группы сохранялось поражение регионарных лимфатических узлов.

Дальнейшее наблюдение за женщинами проводили ежегодно после лечения. В таблице 9 представлены показатели выживаемости 85 больных раком шейки матки исследуемых групп в период наблюдения от 1 года до 3 лет. В связи с разобщенностью и территориальной отдаленностью районов Красноярского края не представлялось возможным иметь сведения о состояния пролеченных женщин на сроке 5 лет.

Таблица 9

Выживаемость больных раком шейки матки

Годы наблюдения Группы больных Уровень достоверности

1 п=25 2 п=25 3 п=35

1 64,0+9,6% 80,9±8,6% 85,515,9% р>0,05

2 64,0±9,6% 61,5±11,7% • 73,1 ±7,7% р>0,05

3 52,0±9,9% 39,8±12,6% 69,5±8,1% р>0,05

Оценка результатов лечения на сроке наблюдения 1 год, представленная в таблице 9, показала, что выживаемость у пациенток с гиперфракционированиеги составила 64,0+9,6%, с расщепленным курсом — 80,9+8,6% и у больных, которым проводилась лучевая терапия в традиционном режиме - 85,5±5,9%. Различия на этих сроках наблюдения оказались статистически незначимы (р>0,05).

Причинами смерти 9 больных первой, 4 — второй, 5 - третьей группы в течение первого года наблюдения явилось прогрессирование основного заболевания. Причину смерти 1 пациентки выяснить не удалось.

Анализ результатов лечения на сроке 2 года также показал отсутствие статистически значимых различий выживаемости (р>0,05) с учетом метода лечения. В 1-й клинической группе этот показатель составил 64,0±9,6%, во 2-й и 3-й группах - соответственно 61,5±11,7% и 73,1±7,7%.

В течение второго года наблюдения в группе больных с гиперфракционированием смертности не наблюдалось.

Причиной летальности 3 больных в группе с расщепленным курсом послужило прогрессирование основного заболевания

В группе пациенток с традиционной лучевой терапией на этом сроке наблюдения умерло 4 женщины, из них от продолженного опухолевого роста в параметрии — 2, от дальнейшего метастатического поражения регионарных лимфатических узлов - 1 , от секундарных изменений в легкие - 1 больная.

Анализ результатов лечения на сроке наблюдения 3 года также не выявил статистически достоверных различий в показателях выживаемости (р>0,05). В группе больных с гиперфракционированием и в группе с традиционной сочетанной лучевой терапией, отмечена тенденция к повышению 3-летней выживаемости составившая соответственно 52,0±9,9% и 69,5±8,1% против 39,8±12,6% - в группе больных с расщепленным курсом.

На данном сроке наблюдения в 1-й группе умерло 3 больных, из них 2 - от отдаленных метастазов (легкие, лимфоузлы), 1 больная - от рецидива заболевания.

Во 2-й группе на этом сроке наблюдения умерло 3 больных, из них от рецидива заболевания в виде метастазов в легкие, кости - 1, от продолженного роста в области первичного очага - 2 пациентки.

Причинами летального исхода 1 женщины 3-й группы явились рецидивы заболевания, проявившиеся в виде отдаленных метастазов в легкие.

В таблице 10 представлены обобщенные данные по причинам летальности больных раком шейки матки в изучаемых группах.

Существенным представляется и изучение сроков летальности больных раком шейки матки. Пик смертности пациенток в трех исследуемых группах оказался на ранних сроках наблюдения — 4-12 месяцев. Причинами летальности больных раком шейки матки послужили неполная резорбция, у - 8(32,0%) первой группы, у - 6(24,0%) второй и у - 5(14,3%) третьей групп пациенток. Рецидивы заболевания у 3(12,%) пациенток первой группы, 4(16,0%) больных второй группы и у 5(14,3%) женщин третьей группы. Из них от отдаленных метастазов в легкие и кости умерло в первой и во второй группах по 2(8,0%) пациентки, в третьей группе 3(8,5%) больные. Основная причина смерти -неполная регрессия и продолженный рост опухоли.

Таблица 10

Причины летальности больных раком шейки матки

Причины летальности Группы больных

п=25 абс. % п=25 абс. % п=35 абс. %

Неизлеченность первичный очаг 2 8 4 16 4 11,4

параметрии 6 24 0 0

метастазы в лимфоузлы 1 4 2 8 1 2,8

всего 8 32 6 24 5 14,3

Рецидивы заболевания первичный очаг 1 4 0 0

параметрии 0 2 8 2 5,7

метастазы в лимфоузлы 0 0 0

метастазы во влагалище 0 0 0

отдаленные метастазы 2 8 2 8 3 8,5

всего 3 12 4 16 5 14,3

Экстрагенитальные заболевания 0 0 0

Причины неизвестны 0 0 1 2,8

Итого: 12 48 10 40 11 31,4

Таким образом, анализ результатов сочетанной лучевой терапии рака шейки матки III стадии с использованием различных методик мегавольтной

дистанционной терапии показывает возможность повышения результатов лечения за счет индивидуализации и оптимизации дистанционного облучения с учетом параметров опухолевого процесса, соматического статуса больной. Использование гиперфракционирования при III стадии рака шейки матки у больных с наличием экзофитных форм опухоли, анемии различной степени тяжести, является предпочтительным по сравнению с расщепленным курсом и традиционной лучевой терапии. Следует отметить, что проведение сочетанной лучевой терапии по расщепленному курсу является наиболее приемлемым у больных раком шейки матки III стадии при отсутствии условий к проведению контактной лучевой терапии на момент госпитализации.

Общая лучевая реакция в процессе проводимой сочетанной лучевой терапии имела место у 63 из 85(74,1%) больной раком шейки матки III стадии. Согласно данным, представленным в таблице 11, в первой группе пациенток общая лучевая реакция в виде слабости и диспептических явлений легкой степени тяжести наблюдалась у 12(48,0%) больных.

У больных с расщепленным курсом лечения общая лучевая реакция диагностирована у 9(36,0%) больных, в третьей группе данная реакция имела место у 8(22,8%) больных.

Следует отметить, что указанные реакции не требовали перерыва в лучевой терапии.

Частота и характер местных лучевых реакций у больных, в зависимости от используемых методик лечения, представлены в таблице 11.

Таблица 11

Лучевые реакции при сочетанной лучевой терапии рака шейки матки

Группы больных

Лучевые реакции п= абс. •25 % п: абс. =25 % п абс. =35 %

Общая реакция 12 48,0 9 36,0 8 22,8

эпидермит 3 12,0 1 4 2 5,7

К (О Iе к катаральный 19 76,0 3 12,0 12 34,2

ь. Э пленчатый 2 8,0 1 4,0 3 8,5

О а> S я 4) эпителиит некротический 1 4,0 0 0

всего 22 88,0 4 16,0 15 42,8

Согласно представленным данным, лучевая реакция со стороны слизистой оболочки влагалища и шейки матки наблюдалась в первой группе у 22(88,0%), во второй - у 4(16,0%) и в третьей группе у 15(42,8%) больных. Превалирование лучевых эпителиитов в первой группе можно объяснить преобладанием в этой группе больных с экзофитной формой роста опухоли наиболее выражено реагирующие на лучевую терапию. В этой же группе зафиксирован один случай некротического эпителиита.

Ранние лучевые повреждения со стороны смежных органов (мочевой пузырь, прямая кишка), развившиеся в процессе лучевой терапии или в ближайшие 3 месяца после нее, представлены в таблице 12.

Таблица 12

Ранние лучевые повреждения при сочетанной лучевой терапии рака шейки матки

Группы больных

Лучевые повреждения п=25 л=25 п=35

абс. % абс. % абс. %

катаральный 11 44,0 2 8,0 .17 48,5

Цистит эрозивно-язвенный 0 0 0

всего 17 68,0 2 8,0 17 48,5

катаральный 22 88,0 1 4,0 8 22,8

Ректосигмоидит эрозивно-язвенный 0 0 1 2,8

всего 22 88,0 1 4,0 9 26,0

Как следует из представленных данных, наибольшее количество ранних лучевых повреждений отмечено в первой группе больных. При этом лучевые циститы превалировали в первой и третьей группе больных соответственно -17(68,0%) и - 17(48,5%). Во всех случаях они носили исключительно катаральный характер. Что касается ранних лучевых повреждений со стороны кишечника, то наиболее часто они встречались в первой группе больных -22(88,0%) наблюдений. Самый низкий процент ранних лучевых осложнений наблюдался во второй группе больных, леченных по расщепленному курсу, при

этом лучевой катаральный цистит имел место у - 2(8,0%) и катаральный ректосигмоидит у - 1 (4,0%) пациентки.

Поздние лучевые повреждения со стороны критических органов у больных изучаемых групп представлены в таблице 13.

Таблица 13

Поздние лучевые повреждения при сочетанной лучевой терапии рака шейки матки

Группы больных

Лучевые повреждения п абс. =25 % п абс. =25 % абс. =35 %

катаральный 2 8,0 1 4,0 2 5,7

Цистит эрозивно-язвенный 2 8.0 1 4,0 4 11,4

всего 4 16,0 2 8,0 6 17,1

Ректосигмо- катаральный 3 12,0 0 5 14,2

идит эрозивно-яэвенный 2 8,0 1 4,0 3 8,5

всего 5 20,0 1 4.0 8 22,8

Согласно представленным данным, поздние лучевые повреждения наиболее часто наблюдались в третьей группе больных. Поздние повреждения мочевого пузыря наблюдались в первой и третьей группе соответственно у 4(16,0%) и 6(17,1%) больных, а во второй группе у 2(8,0%) пациенток. Язвенные циститы, значительно влияющие на качество жизни, с наименьшей частотой диагностированы во второй группе больных - у 1(4,0%) пациенток против 2(8,0%) и 4(11,4%) соответственно в 1-й и 3-й группах. Причем катаральные циститы развились преимущественно в сроки (в течение 1-1,5 года после лучевой терапии), а язвенные циститы - несколько позже (через 2 года).

Поздние лучевые ректосигмоидиты отмечены позже во второй группе больных - 1(4,0%) против 5(20,0%) и 8(22,8%) - соответственно в 1-й и 3-й группах. Число поздних эрозивно-язвенных ректосигмоидитов встречались в равном проценте случаев в первой и третьей группах - соответственно 2(8,0%) и 3(8,5%) больных. Во второй группе наблюдался только 1(4,0%) случай язвенного ректита. Данный факт обусловлен возможностью ослабления действия

ионизирующего излучения на нормальные ткани и органы за счет двухнедельного перерыва при проведении расщепленного курса лучевой терапии

Кроме указанных в таблице 13 местных лучевых повреждений, в наблюдаемых группах имел место фиброз передней брюшной стенки, в первой и во второй группах - соответственно по 2(8,0%) случая, но наиболее часто встречался внутритазовый фиброз, имевший место у - 5(20,0%) пациенток во второй группе и у -10(28,5%) - в третьей группе. Необходимо отметить, что таких тяжелых лучевых осложнений, как рубцовые изменения смежных органов и свищи, ни в одной из изучаемых групп не встречалось.

Таким образом, анализ частоты возникновения и тяжести ранних и поздних лучевых реакций и повреждений показал снижение их у больных, получавших сочетанную лучевую терапию по сплит-курсу. Вместе с тем, необходимо заметить, что, несмотря на выраженную тяжесть основного заболевания по распространенности опухолевого процесса, общесоматическому состоянию не зафиксировано лучевых повреждений III-IV степени независимо от используемых методик сочетанного лучевого лечения

ВЫВОДЫ

1. Наряду с повышением показателей заболеваемости раком шейки матки в Красноярском крае, выявляется и увеличение числа запущенных форм заболеваний, которые в отдаленных регионах составляют 30-50% от первично выявленных, что свидетельствует о недостаточности социальных и профилактических мер по предупреждению и ранней диагностике рака шейки матки.

2. При экзофитных формах рака шейки матки III стадии с наличием анемии средней и тяжелой степени выраженности предпочтительно на первом этапе сочетанного лучевого лечения использовать дистанционное облучение в режиме гиперфракционирования, создающее оптимальные условия для последующей внутриполостной лучевой терапии Трех-летняя продолжительность жизни больных при данном методе лечения позволяет достичь выживаемости больных в 52,0±9,9% случаев.

3. При смешанных и эндофитных формах рака шейки матки 111 стадии ограничивающих возможность проведения контактной лучевой терапии и

практически используемой с паллиативной целью предпочтительней применять расщепленный курс лучевой терапии, позволяющий достичь трех-летней продолжительности жизни в 39,8 ±12,6%.

4. При возможности проведения в традиционном режиме, дистанционного и внутриполостного компонента сочетанной лучевой терапии, выживаемость при 111 стадии рака шейки матки составляет 69,8 ±8,1%.

5. Использование различных методик дистанционного облучения в курсе сочетанной лучевой терапии у соматически отягощенных больных раком шейки матки 111 стадии не увеличивает число поздних лучевых осложнений. В группе пациенток с гиперфракционированием число лучевых циститов составило 16%, в группе с расщепленным курсом 8% и в группе больных, леченных по традиционной схеме 17,1%, соответственно поздние лучевые ректосигмоидиты имели место - у 20,4% и 22,7% случаев.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Егорова И.В., Красицкий И.В., Красицкий И.И., Протопопов В.В., Максимов С.А. Научно-исследовательская работа на кафедре лучевой диагностики и лучевой терапии на пороге XXI века. //КрасГМА, сборник научно-исследовательских работ. - Красноярск, 2002г. - С.108-113.

2. Егорова И.В., Максимов С.А. Лучевая терапия методом динамического фракционирования при местнораспространенных формах рака шейки матки по данным Красноярского онкологического диспансера. //Материалы научно-практической конференции "Роль лучевой терапии в гинекологической онкологии". Тезисы доклада конференции. - Обнинск, 2002г. - С.77-78.

3. Егорова И.В., Мкртчян Л.С., Крикунова Л И. Результаты применения нестандартного метода лучевой терапии местнораспространенных форм рака шейки матки. //Материалы IV Российского форума радиологов. -Москва, 2003г. - С.91-93.

4. Егорова И.В., Миллер В.В., Максимов С.А. Использование методики дневного дробления дозы при местнораспространенных формах рака шейки матки по данным Красноярского онкологического диспансера.

' //Материалы 67 международной научно-практической конференции,

посвященной 110-летию профессора Озерецкого Н.И. - Красноярск, 2003г. - С.85-88.

5. Егорова И.В. Оптимизация лучевой терапии местнораспространенного рака шейки матки. //Материалы V Российского научного форума "Охрана здоровья матери и ребенка". - Москва, 2003г. - С. 428.

6. Егорова И.В., Мкртчян Л.С., Крикунова Л.И. Эффективность лучевой терапии местнораспространенного рака шейки матки. //Медицинская радиология и радиационная безопасность. - №4, 2003г. - С.70-76.

7. Егорова И.В. Результаты применения нестандартного метода лучевой терапии методикой дневного дробления дозы местнораспространенных форм рака шейки матки по данным Красноярского онкологического диспансера. //Материалы конференции "Актуальные вопросы онкорадиологии". Тезисы докладов. - Красноярск, 2004г. - С.31-32.

8. Егорова И.В., Егорова А.Е., Анализ исходных показателей гемоглобина у больных раком шейки матки по данным радиологического отделения №1 Краевого онкодиспансера за 1998-2002гг. //Материалы 68-й Всероссийской итоговой студенческой научно-практической конференции, посвященной 105-летию проф. Гливенко В.Ф. - Красноярск, 2004г. - С.206-208.

9. Егорова И.В. Некоторые аспекты лучевой терапии рака шейки матки по данным Красноярского Краевого диспансера. //Материалы научно-практической конференции, посвященной 10-летию курса УЗД кафедры лучевой диагностики ФПК и ППС "Современные проблемы лучевой диагностики". - Красноярск, 2005г. - С.8-10.

10.Егорова И.В., Крикунова Л.И., Мкртчан Л.С, Оптимизация лучевой терапии местнораспространенного рака шейки матки. //Сборник тезисов Всероссийской конференции "Радиобиологические основы лучевой терапии". - Москва, 2005г. - С.25.

19 MM 2005

845

Рак шейки матки является одной из наиболее распространенных злокачественных опухолей у женщин [89,113].

Во многих странах мира сформировалась тенденция к снижению заболеваемости раком шейки матки [1,2,30,31], однако показатели смертности в течение последних 20 лет остаются в пределах постоянных цифр [13], что обусловлено высокой частотой впервые выявленных (46%) запущенных форм заболевания [22,88,89]. В первую очередь это связано с низкой активностью профилактической медицины, а также высокими исходными темпами развития рака шейки матки. Кроме того, в последние годы наблюдается тенденция омоложения этого заболевания. В возрастной категории 20-39 лет смертность увеличилась в 1,5 раза [33].

Лучевая терапия до последнего времени продолжает оставаться базисным методом в арсенале специализированных средств лечения рака шейки матки, а при распространенных процессах является единственно возможным и эффективным видом лечения и применяется у 70-80% впервые выявленных больных [41,48,72].

Одним из путей повышения эффективности лучевого лечения местнораспространенного рака шейки матки является оптимизация дистанционного компонента в курсе сочетанного лучевого лечения и использование для внутриполостного облучения новых аппаратов и источников излучения [44,52,62].

Несмотря на определенные достижения в лечении местнораспространенных форм рака шейки матки, до 30-45% больных умирают от прогрессирования заболевания или развития регионарных и отдаленных метастазов [13,22,66]. Кроме того, процент лучевых осложнений остается достаточно высоким и составляет 15-23%.

В этих условиях возникает необходимость поиска индивидуальных подходов к лечению рака шейки матки III стадии с учетом степени распространения опухолевого процесса, морфологического типа, соматического статуса больной, состояния критических органов попадающих в зону облучения, возможности оптимального использования методик дистанционного и контактного облучения в курсе сочетанной лучевой терапии.

Цели и задачи исследования

Целью настоящего исследования является изучение заболеваемости раком шейки матки в Красноярском крае, повышение эффективности лечения и улучшение качества жизни больных местнораспространенным раком шейки матки (МРШМ) путем индивидуализации методических подходов к сочетанной лучевой терапии с учетом особенностей течения данной патологии.

Для достижения поставленной цели определены следующие задачи:

1. Изучить структуру и уровень заболеваемости злокачественными новообразованиями гениталий у женщин Красноярского края с выявлением основных тенденций динамики показателей и территориальной расположенности.

2. Изучить исходные показатели гемоглобина, как одного из неблагоприятных факторов прогноза, у больных раком шейки матки по данным Красноярского онкодиспансера.

3. Оценить эффективность сочетанной лучевой терапии рака шейки матки III стадии с использованием различных методов мегавольтной дистанционной лучевой терапии.

4. Провести анализ лучевых осложнений при используемых методиках сочетанной лучевой терапии рака шейки матки III стадии.

Научная новизна работы

В работе изучены показатели и структура заболеваемости раком шейки матки по Красноярскому краю с учетом территориальной расположенности районов, освещена проблема анемизации больных раком шейки матки.

Дана оценка эффективности использования различных методик дистанционной лучевой терапии в программе сочетанного лучевого лечения рака шейки матки III стадии с учетом индивидуальных особенностей течения опухолевого процесса и общесоматического состояния больных.

Практическая значимость работы

Разработаны и внедрены новые подходы к использованию различных методик сочетанной лучевой терапии при местнораспространенных формах рака шейки матки, позволяющие улучшить отдаленные результаты лечения и качество жизни больных, рекомендованные для использования в практической медицине.

Объем и структура работы

Диссертация изложена на 100 страницах. По структуре содержания состоит из введения, обзора литературы (глава 1), 4-х глав, посвященных клиническим исследованиям, заключения, выводов и списка литературы.

ВЫВОДЫ

1. Наряду с повышением показателей заболеваемости раком шейки матки в Красноярском крае, выявляется и увеличение числа запущенных форм заболеваний, которые в отдаленных регионах составляют 30-50% от первично выявленных, что свидетельствует о недостаточности социальных и профилактических мер по предупреждению и ранней диагностике рака шейки матки.

2. При экзофитных формах рака шейки матки III стадии с наличием анемии средней и тяжелой степени выраженности предпочтительно на первом этапе сочетанного лучевого лечения использовать дистанционное облучение в режиме гиперфракционирования, создающее оптимальные условия для последующей внутриполостной лучевой терапии. Трехлетняя продолжительность жизни больных при данном методе лечения позволяет достичь выживаемости больных в 52,0±9,9% случаев.

3. При смешанных и эндофитных формах рака шейки матки III стадии ограничивающих возможность проведения контактной лучевой терапии и практически используемой с паллиативной целью предпочтительней применять расщепленный курс лучевой терапии, позволяющий достичь трехлетней продолжительности жизни в 39,8 ±12,6%.

4. При возможности проведения в традиционном режиме, дистанционного и внутриполостного компонента сочетанной лучевой терапии, выживаемость при III стадии рака шейки матки составляет 69,8 ±8,1%.

5. Использование различных методик дистанционного облучения в курсе сочетанной лучевой терапии у соматически отягощенных больных раком шейки матки III стадии не увеличивает число поздних лучевых осложнений. В группе пациенток с гиперфракционированием число лучевых циститов составило 16%, в группе с расщепленным курсом 8% и в группе больных, леченных по традиционной схеме 17,1%, соответственно поздние лучевые ректосигмоидиты имели место - у 20,4% и 22,7% случаев.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Проблема лечения больных раком шейки матки актуальна в связи с тем, что данная локализация в структуре онкологической заболеваемости женского населения продолжает занимать одно из ведущих мест [75].

В системе противораковой борьбы распознавание злокачественных заболеваний новообразований гениталий на ранних стадиях их развития является наиболее сложной задачей. Из-за отсутствия онкологической настороженности у акушеров-гинекологов, недостаточного знания ими симптомов злокачественных новообразований многие больные раком гениталий поступают в стационары в далеко зашедшей стадии заболевания.

Изучение онкологической заболеваемости Красноярского края показало ежегодный рост злокачественных новообразований шейки матки. Причем, если в экономически развитых районах Красноярского края процент выявления запущенных форм рака шейки матки колеблется от 6 до 30%, то в отдаленных районах Красноярского края (ТАО, ЭАО), несмотря на невысокую численность населения, число запущенных форм доходит до 50%. При этом наблюдается увеличение количества женщин с тяжелой степенью анемии особенно при III стадии опухолевого процесса. В генезе анемии у больных раком шейки матки конкурируют две причины: кровотечение из опухоли и депрессия кроветворения. Анемия может также указывать на снижение иммунитета, следовательно, к нарастанию потенции опухоли к метастазированию. Проведенный анализ показателей гемоглобина у больных раком шейки матки на момент поступления в радиологическое отделение №1 Красноярского краевого онкодиспансера с 1998 по 2002 г., показал, что число и выраженность процессов анемизации пациенток возрастает с увеличением стадии заболевания. Вторая и третья степень тяжести анемии имела место у больных раком шейки матки III стадии, поступивших на лечение в 2002 г. - у 51(42,8%) из 119 женщин, при третьей стадии - у 46(67,6%) из 68 пациенток. По степени распространенности и тяжести опухолевого процесса, выраженности анемического синдрома преобладали пациентки из ТАО и ЭАО, Норильской группы районов и г. Красноярска, что позволяет считать недостаточными социальные, профилактические меры по предупреждению и диагностике рака шейки матки.

Следующими причинами этого явления можно считать резкое снижение массовых профилактических осмотров населения, направленных на раннее и активное выявление предопухолевых и опухолевых заболеваний, территориальную отдаленность ряда районов Красноярского края, особенности социально-экономического статуса; сложность оказания специализированной медицинской помощи, обусловленной отсутствием мобильности передвижения; кадровый дефицит врачей, владеющих онкогинекологическими навыками.

Таким образом, прослеживается общая неблагоприятная тенденция по росту запущенных форм рака шейки матки в Красноярском крае, обуславливающая новые подходы к разработке лечебных мероприятий, позволяющих достичь эффективного лечения и качественных параметров жизни больного.

Лучевая терапия до последнего времени широко применяется при лечении как ранних стадий рака шейки матки (в комбинации с хирургическим методом), так и в запущенных случаях, как единственно возможный и эффективный метод [6,12,64].

Усовершенствование технических средств лучевой терапии наряду с повышением эффективности лечения рака шейки матки привело к снижению повреждающего действия радиации на нормальные ткани и соответственно сохранение качественных характеристик жизни больных.

Внедрение в практику автоматизированных способов внутриполостной и дистанционной гамма-терапии расширили границы курабельности тяжелого контингента больных местнораспространенным раком шейки матки с неблагоприятным прогнозом. Эволюционное развитие метода контактного облучения позволило использовать источники различной мощности дозы -низкой (LDR) 0,4 - 2,0 Гр/час, средней (MDR) 2,0 - 12,0 Гр/час и высокой (HDR) - свыше 12,0 Гр/час и на основе их различные методики внутриполостного облучения, что привело к дальнейшему повышению терапевтической эффективности сочетанной лучевой терапии.

Несмотря на определенные достижения в лечении местнораспространенных форм рака шейки матки, до 30-45% больных умирают от прогрессирования заболевания или развития регионарных и отдаленных метастазов [13,22,66]. Кроме того, процент лучевых осложнений остается достаточно высоким и составляет 15-23%.

В этих условиях возникает необходимость разработки индивидуальных подходов к лечению рака шейки матки III стадии с учетом степени распространения опухолевого процесса, морфологического типа, соматического статуса больной, состояния критических органов попадающих в зону облучения.

В связи с этим в задачи настоящего исследования входила оценка эффективности сочетанной лучевой терапии рака шейки матки III стадии с использованием различных методик мегавольтной дистанционной лучевой терапии.

Настоящее исследование составило анализ клинического материала 85 больных местнораспространенным раком шейки матки III стадии по FIGO, получавших сочетанное лучевое лечение в Красноярском краевом онкологическом диспансере и ГУ - МРНЦ РАМН. На основе клинического материала были сформированы три группы больных.

Первую группу составили 25 больных раком шейки матки получивших сочетанную лучевую терапию, которым дистанционный компонент проводился с использованием статической гамма-терапии с дневным дроблением суточной дозы по 1,25Гр через 4-5 часов (гиперфракционирование) и внутриполостным облучением источниками 60Со LDR.

Вторая группа включала 25 больных получивших сочетанную лучевую терапию по расщепленному курсу («сплит»), предусматривающему проведение дистанционной лучевой терапии в традиционном режиме с последующим двухнедельным перерывом и внутриполостным облучением источниками 60Со HDR.

Третья группа состояла из 35 пациенток раком шейки матки получивших сочетанную лучевую терапию с использованием методик дистанционного и внутриполостного облучения источниками 60Со HDR в традиционном режиме.

Возраст больных, включенных в исследование, варьировал в диапазоне 26-79 лет. При поступлении у 22(25,9%) больных наблюдалась анемия III-IV степени выраженности, причем в I группе больных их число составило 9(36,0%). Анализ гистологической структуры опухоли показал, что во всех группах преобладал плоскоклеточный (ороговевающий и неороговевающий) рак - соответственно у 20(80%), 25(100%) и 31(88,6%) в первой, второй и третьей группах. По анатомическим формам роста опухоли во всех группах превалировали прогностически неблагоприятные - эндофитная и смешанная -формы роста, составив суммарно - 15(60%), 21(84%) и 28(80%) в первой, второй и третьей группах соответственно. Необходимо отметить относительно большое число больных с экзофитной формой опухоли в первой группе -10(40,0%). Учитывая, что экзофитная форма опухоли легче подвергается травматизации с последующим кровотечением, объясняется тот факт, что число и тяжесть анемии в большей степени отмечена у пациенток I группы. Изучение характера распространения опухолевого процесса показал, что наиболее часто во всех 3-х представленных группах наблюдали смешанный вариант распространения. В частности у 59(69,4%) больных имела место влагалищно-параметральная форма.

Таким образом, анализ клинического материала показал, что основным контингентом в исследуемых группах являются пациентки в возрастной категории старше 40 лет с достаточно высоким числом (17,6%) молодых женщин в возрасте до 30 лет, имеющие отягощенный соматический статус с анемией различной степени выраженности, и, в большинстве случаев (69,4%), прогностически неблагоприятные формы первичной опухоли.

Вышесказанное позволяет считать, что все больные, включенные в исследование, требуют индивидуальных подходов к лечению, в том числе и лучевой терапии, поскольку часть из них вполне обоснованно может считаться инкурабельной по основному процессу и сопутствующим заболеваниям.

Сочетанную лучевую терапию проводили по общепринятым показаниям и противопоказаниям. Для оценки эффективности лучевой терапии проводились контрольные цитологические исследования в процессе лучевого лечения.

Рентгенологическая подготовка больных является одним из решающих факторов в проведении внутриполостного и дистанционного компонентов лучевой терапии. Выбор оптимального объема облучения, включающего параметральную клетчатку, верхнюю, среднюю трети влагалища, внутренние, наружные и общие подвздошные лимфатические коллекторы, и разработка на этой основе способов гамма-терапии в статическом или подвижном режимах с использованием полей различной конфигурации, является основой дистанционного облучения.

При планировании внутриполостной лучевой терапии возможность выбора индивидуальных программ дает рентгенография малого таза с контрастированием половых органов во взаимно-перпендикулярных проекциях.

Методика дистанционного облучения 25 больных местнораспространенным раком шейки матки, включенных в первую группу, заключалась в использовании статической гамма-терапии с 2-х встречных полей размерами 16x16-18 см с дневным дроблением суточной дозы в режиме гиперфракционирования в разовой дозе 1,25 Гр через 4-5 часов до суммарной дозы 18,0-20,0 Гр. Дробление суточной дозы на мелкие фракции предусматривало снижение общей интоксикационной реакции со стороны всего организма за счет распада и резорбции опухолевой ткани, что немаловажно для анемезированных больных. Для подведения недостающих доз ионизирующего излучения на области регионарного метастазирования в дни, свободные от внутриполостной терапии использовались методики четырехпольного статического облучения размерами полей облучения 6x16-18 см.

Во вторую группу вошли 25 больных местнораспространенным раком шейки матки с массивными распадающимися опухолевыми конгломератами в области малого таза, обуславливающими выраженную интоксикацию, отсутствие условий для проведения внутриполостной лучевой терапии. В связи с этим в данной группе лучевую терапию проводили по расщепленной программе (сплит). Дистанционная лучевая терапия на область мишени проводилась на первом этапе в режиме (РОД) 2,0 Гр х 5 фракций в неделю до суммарной очаговой дозы (СОД) 30,0 Гр, с размерами полей облучения 16-18x16-18 см. Данная методика явилась определенным паллиативным курсом и, вместе с тем, обуславливала резорбцию опухоли с восстановлением проходимости цервикального канала и, следовательно, появлением условий после двухнедельного перерыва для проведения внутриполостного облучения. Далее больные подвергались внутриполостному облучению с воздействием на первичный очаг и дистанционной лучевой терапией на латеральные отделы малого таза.

Дистанционное облучение в третьей группе больных (35 пациенток), проводилось в традиционном режиме с использованием на первом этапе статического облучения с двух встречных полей размерами 16x16-18 см (СОД) 16,0-18,0 Гр на первичный очаг. При отсутствии данных за метастатическое поражение регионарных лимфатических узлов использовалась двухосевая подвижная гамма-терапия с углом ротации от 90° до 180°, расстоянием между осями качания 6 см с размерами полей облучения 6x16-18 см. На втором этапе в промежутках между сеансами контактной терапии для щажения прямой кишки и мочевого пузыря, органов наиболее близко расположенных к введенным в матку излучателям и реализовали статическую гамма-терапию с четырех встречных полей 6x16-18 см, РИП - 75. см с ориентацией соответственно латеральным отделам таза и лимфатическим коллекторам или двухосевую четырехсекторную гамма-терапию. Данная методика проводилась у больных раком шейки матки III стадии, имеющих условия для проведения контактной терапии.

Суммарные очаговые дозы от сочетанной лучевой терапии рака шейки матки III стадии в зависимости от используемых источников для контактной лучевой терапии составили - т. А 80,0 - 85,0 Гр, т. В 55,0 - 60,0 Гр (60Со LDR) и т. А 75,0 Гр, т. В 50,0 - 55,0 Гр (60Со HDR).

Таким образом, индивидуальное планирование дистанционного и внутриполостного облучения, включающее изучение временных параметров, дозных характеристик полей, совмещение дозиметрических параметров выбранных объемов облучения с клинико-рентгенологической информацией о распространенности опухолевого процесса, а также использование приемов центрации и ориентации полей облучения с привлечением ЭВМ, является одним из определяющих факторов в эффективности лучевого лечения местнораспространенного рака шейки матки.

Клиническая оценка терапевтической эффективности указанных методик была проведена по следующим критериям:

- выживаемость больных на различных сроках наблюдения;

- рецидивы заболевания и сроки их обнаружения;

- лучевые реакции и повреждения.

Ведущими показателями клинической эффективности сочетанной лучевой терапии рака шейки матки являются ближайшие и отдаленные результаты лечения.

Изучение регрессии опухоли шейки матки на фоне лучевой терапии проводили на основании клинического исследования, включающего визуальное наблюдение, бимануальное и ректовагинальное исследование, а также цитологического контроля.

На первом этапе лечения во всех трех группах проводили дистанционное облучение малого таза до СОД в точках А и В в зависимости от методики 20,0 - 30,0 Гр. При достижении заданной дозы на первом этапе сочетанной лучевой терапии клинически у всех больных трех изучаемых групп отмечено прекращение кровянистых выделений из половых путей. У 16(64,0%) пациенток первой группы, у 13(52,0%) - второй и у 15(42,8%) -третьей группы имело место уменьшение болей и сопутствующего воспалительного компонента, при ректовагинальном исследовании наблюдалось уменьшение объема опухоли шейки матки у 21(84,0%) больной первой группы, у 19(76,0%) - второй и у 15(42,8%) пациенток - третьей группы. Эти данные свидетельствуют о целесообразности использования различных режимов дистанционного облучения при запущенных формах рака шейки матки, позволяющие реализовать радикальные программы сочетанной лучевой терапии у достаточного числа больных и тем самым повысить результативность лечения.

По завершении курса сочетанной лучевой терапии нами отмечено, что частичная регрессия первичной опухоли наблюдалась в первой группе у 5(20,0%) больных, во второй - 7(28,0%), третьей - у 4(11,4%) пациенток. Учитывая отсроченность регрессии, больные находились под постоянным наблюдением окончательной элиминации опухоли. Относительно высокие показатели частичной регрессии опухолевого процесса второй группы объясняется сложным контингентом больных, имеющих в большинстве своем прогностически неблагоприятные формы роста и распространенности опухолевого процесса - эндофитную и смешанную у 21(84,0%) больной и наличием регионарных метастазов.

Существенных различий в цитограммах, полученных после завершения курса сочетанной лучевой терапии в трех группах больных, не выявлено. Результаты обследования, проведенного через 3 месяца после лечения, позволили установить полную регрессию опухолевого процесса у 63 из 85 больной, что составляет 74,1%. При этом полная регрессия опухоли имела место в первой группе больных с использованием гиперфракционного дистанционного облучения у 16(64%) больных, во второй группе с использованием «сплит» курса дистанционного облучения - у 17(68%) женщин и в третьей группе больных с традиционными методиками сочетанного лучевого лечения - у 30 (85,7%) пациенток.

Частичная регрессия опухолевого процесса с сохранением параметральной инфильтрации имела место у больных всех трех групп соответственно у 6(24%), 4(16%) и у 2(5,7%) пациенток. Местная неизлеченность сохранялась у 3(12%) больных - первой группы, у пациенток второй и третьей групп соответственно - 1(4%) и 1(2,8%). У 3(12%) женщин второй и у 2(5,7%) пациенток третьей группы сохранялось поражение регионарных лимфатических узлов.

Таким образом, при наблюдении на сроке 3 месяца по окончанию лечения за больными с III стадией рака шейки матки полная регрессия опухоли в 1-й и 2-й группах имела место практически в одинаковом проценте случаев - соответственно у 16 из 25 (64,0%) и у 17 из 25(68,0%) больных, а в

3-й группе - у 30 из 35(85,7%) пациенток, данные различия статистически значимы (р<0,05).

Оценка результатов лечения в зависимости от методики лечения на сроке наблюдения 1 год, показала, что выживаемость у пациенток с гиперфракционированием составила 64,0+9,6%, с расщепленным курсом -80,9±8,6% и у больных, которым проводили лучевую терапию в традиционном режиме - 85,5+5,9%. Различия на этих сроках наблюдения оказались статистически незначимы (р>0,05).

Анализ результатов лечения на сроке 2 года также показал отсутствие статистически значимых различий в выживаемости (р>0,05) с учетом метода лечения. В 1-й клинической группе выживаемость составила 64,0+9,6%, во 2-й и 3-й группах - соответственно 61,5+11,7% и 73,1 ±7,7%.

Анализ результатов лечения на сроке наблюдения 3 года также не выявил статистически значимых различий в показателях выживаемости (р>0,05). В группе больных с гиперфракционированием и в группе с традиционной сочетанной лучевой терапией, отмечена тенденция к повышению 3-летней выживаемости составившей соответственно 52,0+9,9% и 69,5±8,1% против 39,8+12,6% - в группе больных с расщепленным курсом.

Причинами летальности больных раком шейки матки послужили первичная неизлеченность, у - 8(32,0%) первой группы, у - 6(24,0%) второй и у - 5(14,3%) третьей групп пациенток. Рецидивы заболевания у 3(12,%) пациенток первой группы, 4(16,0%) женщин второй группы и - у 5(14,3%) больных третьей группы. Из них от отдаленных метастазов в легкие и кости умерло в первой и во второй группах по 2(8,0%) пациентки, в третьей группе 3(8,5%) больные.

Пик смертности больных в трех исследуемых группах оказался на ранних сроках наблюдения - 4 - 12 месяцев. Основная причина смерти -частичная регрессия и продолженный рост опухоли.

Общая лучевая реакция в процессе проводимой сочетанной лучевой терапии имела место у 63 из 85(74,1%) больных раком шейки матки III стадии, в первой группе у - 12(48,0%) пациенток, во второй группе - у 9(36,0%), в третьей группе данная реакция имела место у 8(22,8%) женщин. Следует отметить, что указанные осложнения лечения не требовали перерыва в лучевой терапии.

Лучевая реакция со стороны слизистой оболочки влагалища и шейки матки наблюдалась в первой группе у 22(88,0%), во второй - у 4(16,0%) и в третьей группе у 15(42,8%) больных. Превалирование лучевых эпителиитов в первой группе можно объяснить преобладанием в этой группе больных с экзофитной формой роста опухоли, наиболее выражено реагирующие на лучевую терапию. В этой же группе зафиксирован один случай некротического эпителиита.

Проведен анализ ранних лучевых повреждений со стороны смежных органов (мочевой пузырь, прямая кишка), развившихся в процессе лучевой терапии или в ближайшие 3 месяца после нее.

Наибольшее количество ранних лучевых повреждений отмечено в первой группе больных. При этом лучевые циститы превалировали в первой и третьей группе больных соответственно - 17(68,0%) и - 17(48,5%). Во всех случаях они носили исключительно катаральный характер. Что касается ранних лучевых повреждений со стороны кишечника, то наиболее часто они встречались в первой группе больных - 22(88,0%) наблюдений. Самый низкий процент ранних лучевых осложнений наблюдался во второй группе больных, леченных по расщепленному курсу, при этом лучевой катаральный цистит имел место у 2(8,%) и катаральный ректосигмоидит у 1(4,0%) пациентки.

Поздние повреждения мочевого пузыря наблюдались в первой и третьей группе соответственно - у 4(16,0%) и у 6(17,1%) больных. А во второй группе у 2(8,0%) пациенток. Язвенные циститы, значительно влияющие на качество жизни, с наименьшей частотой диагностированы во второй группе больных - у 1(4,0%) пациентки против 2(8,0%) и 4(11,4%) соответственно во 1-й и 3-й группах. Причем катаральные циститы развились преимущественно в сроки (в течение 1-1,5 года после лучевой терапии), а язвенные циститы -несколько позже (через 2 года).

Поздние лучевые ректосигмоидиты реже встречались во второй группе больных - 1(4,0%) против 5(20%) и 8(22,8%) - соответственно во 1-й и 3-й группах. Число поздних эрозивно-язвенных ректосигмоидитов встречалось в равном проценте случаев в первой и третьей группах - соответственно 2(8,0%) и 3(8,5%) больных. Во второй группе наблюдался только 1(4,0%) случай язвенного ректита. Данный факт обусловлен возможностью ослабления ионизирующего действия на нормальные ткани и органы за счет двухнедельного перерыва при проведении расщепленного курса лучевой терапии.

Необходимо отметить, что таких тяжелых лучевых осложнений, как рубцовые изменения смежных органов и свищи, ни в одной из изучаемых групп не встречалось.

Таким образом, анализ результатов сочетанной лучевой терапии рака шейки матки III стадии с использованием различных методик мегавольтной дистанционной терапии показывает возможность повышения результатов лечения за счет индивидуализации и оптимизации дистанционного облучения с учетом параметров опухолевого процесса, соматического статуса больной. Использование гиперфракционирования при III стадии рака шейки матки у больных с наличием экзофитных форм опухоли, анемии различной степени тяжести является предпочтительным по сравнению с расщепленным курсом ("сплит") и традиционной лучевой терапии. Однако следует отметить, что проведение сочетанной лучевой терапии по расщепленному курсу является эффективным у больных раком шейки матки III стадии при отсутствии условий к проведению контактной лучевой терапии на момент госпитализации.

85