Автореферат и диссертация по медицине (14.00.19) на тему:Медуллярный рак щитовидной железы (комплексная лучевая диагностика и лечение)

На правах рукописи

ИСАЕВ Павел Анатольевич

МЕДУЛЛЯРНЫЙ РАК ЩИТОВИДНОЙ ЖЕЛЕЗЫ

(КОМПЛЕКСНАЯ ЛУЧЕВАЯ ДИАГНОСТИКА И ЛЕЧЕНИЕ)

14.00.19 — лучевая диагностика, лучевая терапия 14.00.14 - онкология

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Обнинск, 2004

Работа выполнена в ГУ Медицинский радиологический научный центр Российской академии медицинских наук

Научные руководители:

доктор медицинских наук Медведев Виктор Степанович кандидат медицинских наук Ильин Алексей Амурович

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор Матякин Григорий Григорьевич доктор медицинских наук, профессор Паршин Владимир Сергеевич

Ведущая организация:

Российский научный центр рентгенорадиологии Минздрава России

Защита состоится ««£=?» Об 2004 г. в на заседании диссертационного

совета Д 001.011.01 при ГУ Медицинский радиологический научный центр Российской академии медицинских наук (249036, г. Обнинск, Калужской области, ул. Королева, 4).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГУ Медицинский радиологический научный центр РАМН.

Автореферат разослан «0£>> ОС" 2004 г.

Ученый секретарь диссертационного совета доктор медицинских наук, профессор

В.А. Куликов

АКТУАЛЬНОСТЬ ПРОБЛЕМЫ.

Медуллярный рак щитовидной железы (МРЩЖ) является наиболее агрессивно протекающей опухолью, исходящей из С-клеток и составляющей в структуре злокачественных новообразований щитовидной железы (ЩЖ) 5-7% (Пачес А.И., Пропп P.M., 1995; Graver A. et al., 1990; Hoermann R. et al., 1999). МРЩЖ может быть спорадическим или семейным.

Скрытое течение медуллярного рака приводит к тому, что более чем у половины больных к моменту установления диагноза определяются регионарные метастазы (Бржезовский В.Ж. и соавт., 2003; Decker R. et al., 1992; Marzano L. et al., 1995). На ранних стадиях МРЩЖ не имеет специфических клинических признаков, поэтому для его выявления приходится проводить дифференциальную диагностику с другими опухолевыми и неопухолевыми заболеваниями ЩЖ (Mizukami Y. et al., 1996; Monden T. et al., 1998).

На сегодняшний день не определена единая тактика лечения больных МРЩЖ. Наиболее эффективными методом лечения является хирургический (Пачес А.И., Пропп P.M., 1995; Dralle H. et al., 1998). Однако данные литературы об объемах операции на первичном очаге и регионарных лимфатических узлах противоречивы. Так, многие исследователи применяют тиреоидэктомию с центральной лимфодиссекцией (Gimm О. et al., 1998; Henry J. et al., 1998). Другие предлагают органосохраняющие операции, при условии раннего выявления МРЩЖ (Бржезовский В.Ж. и соавт., 2003; Fransilla К. et al., 1975; Charib Н. et al., 1992). Ряд онкологов считают, что показания к лимфаденэктомии при МРЩЖ такие же, как и при дифференцированных формах РЩЖ (Chong G. et al., 1975; Rossi R. et al., 1980; Lips C-J. et al., 1995). Некоторые авторы говорят о высокой склонности МРЩЖ к регионарному распространению и поэтому считают целесообразным выполнение расширенного объема операции, вплоть до обязательной профилактической двухсторонней модифицированной или радикальной лимфодиссекции (Демидчик Е.П., Демидчик Ю.Е., 1999; Moley J., 1999; Machens A. et al., 2000).

Лечение больных распространенными формами МРЩЖ представляет особую проблему (Валдина Е. А., 1993; Grauer A. et al., 1990; Charib H. et al., 1992). Имеющиеся в литературе сведения об эффективности дистанционной гамма-терапии и полихимиотерапии неоднозначны и противоречивы (De Besi P. et al., 1990; Lairmore T. et al., 1991).

Нерешенность этих вопросов определяет необходимость проведения работ по комплексной оценке эффективности методов диагностики и лечения МРЩЖ.

ОСНОВНАЯ ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ.

Улучшить качество диагностики и определить наиболее рациональную тактику лечения больных медуллярным раком щитовидной железы.

ЗАДАЧИ.

■S Провести анализ информативности и оценить значимость лучевых и не лучевых методов диагностики медуллярного рака щитовидной железы;

I НОС НАЦИО11АЛЬНАЯI

I БИБЛИОТЕКА I

!

Определить оптимальный объем хирургического вмешательства на первичном очаге и зонах регионарного метастазирования при медуллярном раке щитовидной железы;

Оценить эффективность дистанционной гамма-терапии и полихимиотерапии в лечении больных медуллярным раком щитовидной железы;

^ Установить влияние различных факторов на выживаемость больных медуллярным раком щитовидной железы.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА.

На большом клиническом материале проведен анализ информативности лучевых и не лучевых методов диагностики медуллярного рака щитовидной железы и определены их преимущества и ограничения. Разработана наиболее рациональная тактика лечения больных медуллярным раком в зависимости от распространенности опухолевого процесса. Установлено влияние различных факторов на выживаемость больных медуллярным раком щитовидной железы.

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ.

Разработанный в результате проведенных исследований диагностический алгоритм позволяет выявить МРЩЖ на более ранних этапах и улучшить до-операционную оценку распространения опухолевого процесса. Предлагаемая тактика лечения позволяет снизить число рецидивов заболевания и количество повторных хирургических вмешательств.

ПУБЛИКАЦИИ.

По материалам диссертации опубликовано 11 печатных работ.

ВНЕДРЕНИЕ В ПРАКТИКУ.

Предлагаемый алгоритм обследования и методика лечения больных медуллярным раком щитовидной железы апробированы и внедрены в практику в отделении радиохирургического лечения закрытыми радионуклидами и в отделении радиохирургического лечения открытыми радионуклидами ГУ МРНЦ РАМН.

ОБЪЕМ И СТРУКТУРАДИССЕРТАЦИИ.

Диссертационная работа изложена на 150 страницах машинописного текста, состоит из введения, пяти глав собственных исследований, заключения и выводов, списка литературы и приложения. Работа иллюстрирована 18 рисунками и 43 таблицами. Список литературы содержит 25 отечественных и 163 зарубежных публикаций. Приложение: протокол диагностики и лечения МРЩЖ.

АПРОБАЦИЯ ДИССЕРТАЦИИ.

Диссертационная работа апробирована на научно-клинической конференции клинического сектора ГУ МРНЦ РАМН 21.11.2003 г.

СВЯЗЬ ТЕМЫ ДИССЕРТАЦИИ С ПЛАНОМ НАУЧНЫХ РАБОТ ГУ

МРНЦ РАМН.

Работа проведена в рамках научно-исследовательской темы «Диагностика и лечение тиреоидной патологии у детей и подростков, проживающих на загрязненных после аварии на Чернобыльской АЭС территориях России» (№ гос. рег.61.20.00 03052) и явилась логичным продолжением предыдущих исследований ведущихся в этом направлении.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ.

МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ.

В основу настоящей работы положены наблюдения 85 больных МРЩЖ, которые находились на обследовании и лечении в клинике ГУ МРНЦ РАМН с января 1986 по ноябрь 2002 гг. Распространенность опухоли оценивалась согласно Международной классификации (p)TNM РЩЖ (UICC, 1997). Возраст больных колебался от 7 до 78 лет, составляя в среднем 42,1 ±1,6 лет. Мужчин было 30, женщин - 55. У 81% (69 из 85) пациентов диагностирована спорадическая форма, у 19% (16 из 85) - семейная форма МРЩЖ, таблица 1.

Таблица 1.

Распределение больных по возрасту и форме заболевания,

Форма МРЩЖ п Возраст (лет)

5-14 15-24 25-34 35-44 45-54 55-64 65-74 >75

Семейная 16 2 3 5 3 3 - - -

Спорадическая 69 2 4 8 13 27 11 3 1

Итого 85 4 7 13 16 30 11 3 1

Примечание: п - число больных.

Как видно из данных приведенных в таблице 1, наибольшее число больных спорадической формы МРЩЖ отмечалось в возрастной группе 45-54 лет (средний возраст 47,6 ± 3,3 года). Наибольшее число наблюдений семейной формы МРЩЖ отмечалось в возрасте 25-34 лет (средний возраст 25,8 ± 2,9 года), а у больных старше 54 лет она не обнаруживалась.

При поступлении в клинику ГУ МРНЦ РАМН больным проводилось комплексное клинико-инструментальное обследование с обязательным ультразвуковым исследованием (УЗИ) шеи, с тонкоигольной аспирационной биопсией (ТИАБ) первичной опухоли и подозрительных на метастазы регионарных лимфатических узлов, с последующим цитологическим исследованием.

Для изучения возможности использования значимости тиреокальцитонина (ТКТ) в дифференциальной диагностике МРЩЖ с различными заболеваниями ЩЖ и оценки распространенности опухолевого процесса был определен его уровень в сыворотке крови до - и после операции у 178 больных: у 43 пациентов с МРЩЖ, 48 - РЩЖ из А - и В - клеток, 43 - с фолликулярной аденомой и у 44 с узловым зобом. С целью повышения качества диагностики метастазов МРЩЖ в лимфоузлы шеи исследована информативность метода определения содержания ТКТ в смыве из пункционной иглы у 22 пациентов с подозрением на метастатическое поражение лимфатических узлов. Определение концентрации ТКТ в сыворотке крови, куда производился смыв из пункционной иглы, выполнялось иммуннорадиометрическим методом с использованием наборов ELSA-hCT фирмы CIS-bio International (Франция). Исследование проводилось

в дублях, чувствительность метода составляла 0,5 пг/мл, диапазон нормальных значений варьировал от 0 до 10 пг/мл.

Оценка информативности цитологического метода и метода определения содержания ТКТ в смыве из пункционной иглы проводилась следующим образом: чувствительность метода оценивалась по формуле ИП/(ИП+ЛО)х100%, специфичность ИО/(ИО+ЛП)х100%, точность

(ИО+ИП)/(ИО+ЛО+ИП+ЛП)x100%, где ИП - истинно положительные, ЛП -ложно положительные, ИО - истинно отрицательные, ЛО - ложно отрицательные.

Хирургическое лечение было проведено 97% (82 из 85) больным МРЩЖ. Из них 42 пациента первично оперированы в клинике ГУ МРНЦ РАМН, остальные 40 пациентов в других лечебных учреждениях.

У 45% (38 из 85) больных МРЩЖ в плане комбинированного и симптоматического лечения проводилась дистанционная лучевая терапия (ДЛТ) на гамма-терапевтических установках «Рокус» и «Агат Р». Облучение проводили в традиционном режиме, 5 раз в неделю, при разовой очаговой дозе 2 Гр ежедневно (10 Гр в неделю). Величина суммарной очаговой дозы (СОД) варьировала от 30 до 60 Гр.

Показаниями к лучевому лечению были:

большая распространенность опухоли (обширность местного и регионарного процесса);

^ нерадикальное удаление опухоли (невозможность удаления всей ее ткани);

неуверенность в радикальности хирургического лечения; с симптоматической целью (на область отдаленных метастазов).

У 8% (7 из 85) больных с неоперабельным формами МРЩЖ была выполнена полихимиотерапия (ПХТ) по следующим схемам: 1) заведос 5 мг/м2 в 1 - 3 дни ПХТ, дакарбозин 200 мг/м2 в 1 - 3 дни ПХТ, 5-фторурацил 250 мг/м2 непрерывная инфузия в течение 3 суток. Интервал между курсами три недели. 2) винорельбин 30 мг/м2 суточная инфузия в 1 сутки ПХТ, гемзар 1500 мг/м2 суточная инфузия на 8 сутки ПХТ. Интервал между курсами три недели. 3) холоксан 2,5 мг/м2 в 1 - 5 дни ПХТ, цисплатин 100 мг/м в 1 день ПХТ. Интервал между курсами три недели.

В оценке эффективности лучевого и лекарственного воздействия использовались критерии стандартизации результатов лечения онкологических больных, предложенные Всемирной организацией здравоохранения (Женева, Швейцария 1979). Регрессия МРЩЖ является главным из объективных факторов оценки воздействия на опухоль. Оценка регрессии опухоли основывалась на результате визуального осмотра, пальпаторного исследования, эхографии и рентгенологических методов исследования, включая компьютерную томографию (КТ). Пальпаторно измерялись только размеры опухолевого очага на шее, а при помощи УЗИ его размеры и объем. При помощи рентгеногафии и КТ -размеры и объем новообразований при их локализации в недоступных местах для осмотра, пальпации и эхографии (череп, органы грудной клетки и др.).

Кроме того, в качестве критерия эффективности лучевого лечения использовали уровень ТКТ в сыворотке крови.

Выживаемость больных рассчитывалась путем построения таблиц дожития (актуриальным методом), достоверность различий между группами - обобщенным показателем % .тестом Mantel Haenszel (критерий logrank), а также по критерию Стъюдента (Двойрин В.В., 1985; Гланц С. 1999).

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

У 52% (44 из 85) больных, поступивших в клинику ГУ МРНЦ РАМН, были установлены III и IV стадии опухолевого процесса, таблица 2.

Таблица 2.

Распределение больных в зависимости от распространенности медуллярного

рака щитовидной железы (pTNM).

рТ рМО рМ1 Итого

pNO pNla pNlb pNO pNla pNlb

рТ1 4 6 0 0 0 0 10

рТ2 19 5 4 1 0 2 31

рТЗ 10 4 3 0 1 0 18

рТ4 0 6 8 0 2 10 26

Всего 33 21 15 1 3 12 85

Примечание: рТ - стадия распространения первичной опухоли, pN - стадия распространения регионарных метастазов, рМ - стадия распространения отдаленных метастазов.

Из таблицы 2 видно, что в 60% (51 из 85) наблюдений были обнаружены регионарные, а у 19% (16 из 85) - отдаленные метастазы. Выход опухоли за пределы капсулы, щитовидной железы и инвазия окружающих анатомических структур выявлена у 31% (26 из 85) больных. Следует отметить, что период от проявления первых признаков заболевания до обращения к врачу составил в среднем полтора года. На дооперационном этапе ведущую роль в диагностике играло ультразвуковое исследование с последующим цитологическим исследованием биопунктата, выполненного тонкой иглой, позволившего в 83% (47 из 57) наблюдений распознать злокачественный характер заболевания. Четко верифицировать морфологическую форму опухоли удалось только в 37% (21 из 57) случаев.

Использования иммунорадиометрического метода определения уровня ТКТ сыворотки крови резко повышало достоверность дооперационной диагностики. Однако по уровню ТКТ невозможно точно оценить распространенность опухоли. В то же время его высокие значения могут косвенно свидетельствовать о наличии распространенного опухолевого процесса. Повышенный уровень ТКТ в сыворотке крови до начала лечения был выявлен у 95% (83) больных МРЩЖ. Исключение составили два пациента с низкой степенью диффе-ренцировки опухоли, у которых концентрация ТКТ в сыворотке крови не превышала нормального уровня. При этом следует обратить внимание на то, что уровень раковоэмбрионального антигена (РЭА) специфичного не только для

МРЩЖ, но и других форм РЩЖ, был высоким во всех случаях. Концентрация ТКТ у больных МРЩЖ в десятки раз превышала нормальные значения и была достоверно выше по сравнению с аналогичным показателем у 48 больных РЩЖ из А- и В-клеток и у больных контрольных групп (43 - фолликулярной аденомой и 44 - узловым зобом). Оценка уровней ТКТ и РЭА может являться критерием эффективности лечения. Так у 38 больных, у которых уровни ТКТ и РЭЛ после проведенного лечения нормализовались, в течение последующих 2,8 ± 1,3 лет рецидива опухоли не отмечено. Уровни опухолевых маркеров во всех этих наблюдениях возвратились к норме в сроки от семи дней до трех месяцев после окончания лечения. У 40 из 45 больных, с сохраняющимися высокими значениями ТКТ и РЭА в сроки 3,5 ± 1,4 года, после операции был выявлен рецидив заболевания. В то же время у пяти больных, несмотря на высокие цифры ТКТ и РЭА сыворотки крови признаков рецидива заболевания в течение 2,8 ± 1,0 лет не обнаружено.

В определении распространенности опухолевого процесса огромное значение имело эхографическое исследование. Только ультразвуковое исследование позволило выявить у 33% (15 из 45) больных, первично обследованных в клинике, опухолевое образование щитовидной железы, а поражение лимфоузлов шеи - у 67% (30 из 45) больных. Однако УЗИ не являлось методом, позволяющим на дооперациошюм этапе всегда точно оценить местную и регионарную распространенность опухоли. При эхографическом исследовании в 22 из 33 наблюдений дополнительные очаги опухолевого роста не нашли отображения, в семи из одиннадцати наблюдений не представилось возможным установить прорастание опухолью капсулы щитовидной железы. В то же время, в результате выполненного превентивно удаления лимфоузлов центральной и парава-зальной клетчатки шеи, расцененных при УЗИ как не пораженных опухолью, при морфологическом исследовании метастазы в них были выявлены в 40% (6 из 15) и в 60% (3 из 5) случаев соответственно.

Не менее важным методом в оценке распространенности опухолевого процесса было рентгенологическое исследование, позволившее выявить метастазы МРЩЖ в легкие (11 больных) и кости скелета (7 больных), а при КТ органов грудной клетки поражение лимфатических узлов средостения было обнаружено в десяти наблюдениях.

Большую помощь в оценке распространенности МРЩЖ оказали методы радиоизотопной диагностики, информативность которых превышала в ряде случаев информативность рентгенологического метода. Так при исследовании с MIBI была уточнена локализация метастазов (выявляемых как «горячие» узлы) в 67% (12 из 18) случаев. Исследование с DMSA позволило уточнить локализацию метастазов в 30% (4 из 17) наблюдений. Вместе с тем радиоизотопный метод обладает низкой специфичностью в дифференциальной диагностике медуллярной карциномы и другой опухолевой и не опухолевой патологией щитовидной железы, поскольку накопление радиофармпрепаратов возможно во всех случаях.

С целью улучшения диагностики 22 пациентам с опухолевой патологией ЩЖ и увеличением шейных лимфоузлов проведена пункционная биопсия 23

лимфатических узлов с последующим цитологическим исследованием и определением уровня ТКТ в смыве из пункционной иглы. Результаты цитологического исследования и концентрации ТКТ в смыве биопунктата были сопоставимы с результатами гистологического исследования. У восьми пациентов был установлен диагноз МРЩЖ и у 14 - РЩЖ из А-и В-клеток. Всего среди информативных цитологических пунктатов лимфатических узлов в 17 случаях результат был истинно положительным, в четырех - истинно отрицательным и в двух случаях ложноотрицательным. Точность цитологического исследования в диагностике метастазов РЩЖ в лимфоузлы шеи составила 91%. У больных МРЩЖ с гистологически верифицированными регионарными метастазами уровень ТКТ в смыве из пункционной иглы пораженных лимфатических узлов шеи в десятки раз превышал нормальные значения, составляя в среднем 2208 ± 1722 пг/мл (от 26 до 8484,87 пг/мл). У остальных больных его уровень был нормальным, в среднем 5,1 ± 2,4 пг/мл (от 0 до 15,08 пг/мл). Достоверность различий в показателях концентрации ТКТ в смыве из пункционной иглы в группе больных с МРЩЖ и в группе с другой опухолевой патологией ЩЖ очевидна (р<0,01). Итак, во всех восьми случаях гистологически установленных метастазов МРЩЖ в лимфоузлы шеи результаты определения ТКТ в смыве пункционной иглы были истинно положительными, что определило 100% точность методики.

Тот факт, что по данным зарубежной литературы до 30% от всех случаев МРЩЖ приходится на семейные формы заболевания, поставил необходимым условием проведение скрининга, который включал в себя сбор анамнестических данных, клиническое и инструментальное обследование родственников пациентов. Нами подобные исследования стали проводиться с 1997 года. Это позволило выявить МРЩЖ у 16 (19%) пациентов в возрасте до 35 лет, членов восьми семей. У 11 из них были выявлены регионарные, у 2 - отдаленные метастазы. У больных с семейной формой МРЩЖ во всех случаях имелось поражение обеих долей ЩЖ с множественными опухолевыми фокусами, располагавшимися в основном в средней части органа и участками С-клеточной гиперплазии. Проведение молекулярно-биологического исследования позволило подтвердить наследственные мутации RET (Rearranged during transfection) - протоонкогена во всех наблюдениях. Дальнейшее проведение генетического исследования в семьях этих больных позволило на этапе до клинических проявлений заболевания выявить аналогичные мутации еще у пяти детей. При динамическом наблюдении у одного из них было выявлено увеличение уровня ТКТ в сыворотке крови, а при эхографическом исследовании шеи - гиперплазия лимфоузлов в паратрахеальной клетчатке. В связи с этим выполнена операция тиреоидэктомия, дополненная лимфодиссекцией центральной клетчатки шеи. При гистологическом исследовании в ЩЖ определялись множественные микрофокусы МРЩЖ на фоне С-клеточной гиперплазии, лимфатические узлы центральной клетчатки шеи были обычного строения.

РЕЗУЛЬТАТЫ ЛЕЧЕНИЯ. Хирургическое лечение.

В нашем исследовании 82 больным МРЩЖ были проведены различные по объему операции на ЩЖ, которые в 60% (49 из 82) случаях были дополнены вмешательством на регионарных лимфоколлекторах шеи, таблица 3.

Таблица 3.

Объем хирургического вмешательства

Вмешательство на лимфоколлекторе Вмешательство на первичном очаге Всего

Энукл. ГТЭ СТЭ ТЭ

Диссекция ЦК шеи - - 3 10 13(16%)

ФФИ + диссекция ЦК шеи - 3 5 28 36 (44%)

Не выполнялась 4 11 8 10 33 (40%)

Итого 4(5%) 14(17%) 16(20%) 48(58%) 82(100%)

Примечание: ГТЭ - гемитиреоидэктомия; СТЭ - субтотальная тиреоидэктомия; ТЭ - тиреоидэк-томия; ЦК - центральная клетчатка шеи; ФФИ - фасциально-футлярное иссечение.

Как видно из таблицы 3, у 42% (34 из 82) больных были выполнены органо-сохраняющие операции и у 58% (48 из 82) - тиреоидэктомия. Минимальным объемом лимфодиссекции было удаление центральной клетчатки шеи - у 16% (13 из 82) больных, максимальным - удаление центральной клетчатки шеи и фасциалыю-футлярное иссечение клетчатки шеи - у 44% (36 из 82). В 40% (33 из 82) наблюдениях лимфодиссекция не выполнялась.

После первично проведенного хирургического лечения в сроки от трех месяцев до пяти лет у 48% (40 из 82) больных МРЩЖ был установлен рецидив опухоли. У 28% (11 из 40) он был выявлен одновременно как в оставшейся ткани ЩЖ, так и в лимфатических узлах шеи, а у 72% (29 из 40) только в регионарных лимфатических узлах. Проведенный анализ показал, что наибольшее число местных рецидивов возникло после органосохраняющих хирургических вмешательств: после энуклеации - в 75% (в 3 из 4) наблюдений, после гемитиреоидэктомии - у 43% (6 из 14) и после субтотальной тиреоидэктомии -у 12% (2 из 16) больных. Это объясняется тем, что для МРЩЖ характерна диссеминация процесса по ткани ЩЖ. В нашем исследовании множественные дополнительные очаги были выявлены у 51% (43 из 85) пациентов. При спорадической форме интратиреоидная диссеминация имела место у 39% (27 из 69) больных, а при семейной в 100% (16) наблюдений. В то же время на доопера-ционном этапе обследования и при осмотре макропрепарата во время операции дополнительные очаги МРЩЖ удалось выявить только в 33% (11 из 33) случаев. Необходимо отметить, что интратиреоидная диссемииация была выявлена у 41% (17 из 41) больных с начальными стадиями заболевания (рТ1-рТ2) и у 59% (26 из 44) - с распространенными формами МРЩЖ (рТЗ-рТ4). Анализ полученных данных показал, что при всех стадиях МРЩЖ наиболее оптимальным объемом операции на первичном очаге является тиреоидэкто-мия.

Вместе с тем, наибольшее число рецидивов МРЩЖ (36 случаев) возникло в регионарных лимфатических узлах, что свидетельствует о недостаточной оценки поражения лимфоколлектора на дооперационном этапе обследования, и, как следствие этого, выполнение нерадикального объема операций.

Для МРЩЖ характерно раннее и обширное метастазирование. Так, при размерах первичного очага до 1см (рТ1) метастазы в лимфоузлы шеи были выявлены после первого хирургического вмешательства и после реопераций по поводу регионарных рецидивов в восьми из десяти наблюдений.

Поражение лимфатических узлов центральной клетчатки шеи наблюдалось столь же часто, в 65% (32 из 49) случаев, как и поражение паравазальных лимфоузлов шеи в 67% (33 из 49) наблюдений. Следует отметить, что размеры опухоли более Зсм и выход ее за пределы капсулы ЩЖ, явились факторами, негативно влияющими на регионарное метастазирование. Так, при размерах первичного очага более Зсм метастазы МРЩЖ в паравазальную клетчатку шеи были выявлены в 85% (28 из 37) случаев, а при экстратиреоидной инвазии - в 100% (26) наблюдений. Рецидив МРЩЖ в паравазальных лимфоузлах, расцененных на первом этапе лечения как не пораженных (при эхографиче-ском исследовании), был выявлен в 15% (3 из 20) случаев при размерах опухоли менее 2см в диаметре. В 37% (9 из 24) - при размерах первичного очага более 2см в диаметре, рисунок 1.

Размер первичного очага

Рис. 1 Частота регионарного рецидива в паравазальных лимфатических узлах шеи в зависимости от размеров опухоли.

На рисунке 1 видно, что наибольшая частота возникновения рецидивов в лимфоузлах паравазальной клетчатки шеи (даже при отсутствии клинических признаков их метастатического поражения) отмечена в группе больных с опухолями более Зсм.

Таким образом, при размерах медуллярной карциномы более Зсм или при экстратиреоидной инвазии обосновано удаление центральной клетчатки и фасциально-футлярное иссечение клетчатки шеи на стороне первичного очага даже при отсутствии признаков метастазов.

Для изучения влияния объемов хирургических вмешательств на частоту рецидивов МРЩЖ мы условно разделили больных на две сопоставимые группы.

В первую группу, обозначаемую как «органосохраняющие операции», включались пациенты, объем хирургического вмешательства которых заключался в удалении только части ЩЖ либо - тиреоидэктомии, но без регионарной лимфодиссекции. Во вторую группу включались пациенты с «условнора-дикальными», хирургическими вмешательствами. Они заключались в тиреои-дэктомии и различных объемах регионарной лимфодиссекции: иссечении центральной клетчатки шеи у 26% (10 из 38) больных и фасциально-футлярном иссечении с одновременным удалением центральной клетчатки шеи у 74% (28 из 38) больных, таблица 4.

Таблица 4.

Распределение больных в зависимости от объема операции

Объем хирургического вмешательства

Показатель «Органосохраняющие «Условнорадикальные

операции» операции»

Число больных 44 38

Пол Мужчины 13 16

Женщины 31 22

Медиана возраста больных 44,2 ±2,2 40,2 ± 2,6

Стадия I - II (%) 18(41%) 14(37%)

III-IV (%) 26 (59%) 24 (63%)

Безрецидивное течение 17(39%) 25 (66%)

Из таблицы 4 видно, что обе группы были сопоставимы по количеству пациентов, их распределению по стадиям опухолевого процесса, полу и возрасту. В первой группе без рецидивное течение было прослежено у 39% (17 из 44) больных, во второй - у 66% (25 из 38) пациентов, различия были значимыми, р<0,05.

Частота рецидивов МРЩЖ в регионарных лимфатических узлах в зависимости от стадии опухолевого процесса и объемов хирургического вмешательства представлена в таблице 5.

Таблица 5.

Рецидив МРЩЖ в регионарных лимфатических узлах,

Объем операций Стадия МРЩЖ п Число больных с рецидивами рака в лимфоузлах шеи, (%)

«Органосохраняющие» 1-И 18 4 24 (55%)

III.IV 26 20

«Условнорадикальные» 1-Й 14 0 12(31%)

Ш-1У 24 12

Как представлено в таблице 5, у пациентов с начальными стадиями (ЬП) МРЩЖ после «органосохраняющих операций» рецидив заболевания был вы-

явлен в 22% (4 из 18) случаев. Среди больных, поступивших на поздних стадиях (Ш-ГУ), было установлено прогрессирование метастатического процесса в лимфатических узлах шеи в 77% (20 из 26) наблюдений. У пациентов с начальными стадиями (1-11) после «условно радикальных операций» рецидив заболевания не выявлен. Вместе с тем, у больных, поступивших на поздних стадиях опухолевого процесса (Ш-ГУ), несмотря на выполненную лимфодис-секцию центральной клетчатки шеи, рецидив метастатического процесса в паравазальных лимфатических узлах был выявлен в 50% (12 из 24) случаев. Это свидетельствует о недостаточной оценке распространенности опухолевого процесса на дооперационном этапе обследования и, как следствие этого, выполнение неадекватного объема хирургического вмешательства. Следует подчеркнуть, что у шести пациентов, у которых с превентивной целью было проведено фасциально-футлярное иссечение клетчатки шеи в полном объеме, рецидива не отмечено.

Анализ полученных результатов показал, что безрецидивное течение МРЩЖ значительно выше после тиреоидэктомии, удаления центральной клетчатки шеи и фасциально-футлярного иссечения клетчатки шеи на стороне первичного очага.

Дистанционная гамма-терапия.

Дистанционная гамма-терапия была проведена 45% (38 из 85) больным медуллярным раком щитовидной железы.

У 71% (27 из 38) больных дистанционная гамма-терапия была выполнена на втором этапе комбинированного лечения, в связи с неуверенностью в радикализме хирургического вмешательства. В зону облучаемых тканей включались область ложа щитовидной железы и боковой лимфоколлектор шеи. Суммарная очаговая доза колебалась от 44 до 60 Гр. После окончания лечения в сроки от трех месяцев до пяти лет (2,7 ±1,1 лет) в 63% (17 из 27) наблюдений в области ложа удаленной щитовидной железы (3) и регионарного лимфоколлектора (14) выявлены рецидивы. Необходимо отметить, что у всех этих больных после хирургического лечения уровень тиреокальцитонина в сыворотке крови продолжал оставаться на высоких цифрах, и в последующем проведенная дистанционная гамма-терапия не оказала существенного влияния на снижение его уровня. Вместе с тем, у 37% (10 из 27) больных с нормальным уровнем тирео-кальцитонина в сроки от трех месяцев до шести лет (3,3 ± 0,9 лет) рецидивов не наблюдалось.

У шести больных с местнораспространенными формами МРЩЖ (рТЗ-рТ4) с целью уменьшения объема опухолевых образований дистанционная гамма-терапия была проведена на первом этапе комбинированного лечения. Облучение проводили в режиме традиционного фракционирования по 2 Гр пять раз в неделю до суммарной очаговой дозы 40 Гр. Во всех шести случаях наблюдалась частичная регрессия опухоли, и благодаря этому стало возможным выполнение хирургического вмешательства. Однако в течение ближайшего года после окончания лечения у пяти больных были выявлены одновременно регионарные и отдаленные метастазы, а у одного - только регионарные метастазы. От прогрессирования регионарных и отдаленных метастазов МРЩЖ в

сроки от четырех месяцев до одного года (5,5 ± 2,3 месяцев) трое больных умерли. Другие трое пациентов живы и наблюдаются в течение трех, четырех и пяти лет.

У пяти больных с местнораспространенными опухолями и отдаленными метастазами МРЩЖ (легкие, кости) курс дистанционной гамма-терапии был проведен с паллиативной целью. В трех наблюдениях из-за обширного распространения первичного очага и регионарных метастазов дистанционную гамма-терапию проводили на область ложа щитовидной железы и боковой лимфоколлектор шеи в режиме традиционного фракционирования до суммарной очаговой дозы 60 Гр. После окончания лечения у всех троих пациентов был отмечен продолженный рост опухоли и в течение ближайших шести месяцев они умерли от прогрессирования опухолевого процесса.

У двух больных дистанционную гамма-терапию на область отдаленных костных метастазов проводили с симптоматической целью, разовой очаговой дозой 5 Гр, до суммарной очаговой дозы 25 Гр. У одного пациента болевой синдром уменьшился, но у другого боли стали более интенсивными. Анализ данных рентгенологического исследования показал, что у этих больных размеры метастазов до и после проведенной дистанционной гамма-терапии не изменились. Высокий уровень тиреокальцитонина крови сохранялся как до курса ДЛТ, так и после него. Оба пациента погибли от генерализации опухолевого процесса через полтора и шесть месяцев после проведенного лечения.

Полихимиотерапия МРЩЖ.

В клинике ГУ МРНЦ РАМН полихимиотерапия была проведена семи больным с множественными метастазами в легкие и кости. Для лечения использовали комбинации заведоса, дакарбозина, 5ФУ (трое больных), а также холок-сана, цисплатина (трое больных) и винарельбина, гемзара (один пациент). Частичная регрессия опухоли была отмечена у четырех больных, у двух пациентов зарегистрирована стабилизация и у одной пациентки на фоне проводимого лечения наблюдалось прогрессирование опухолевого процесса.

Таким образом, положительный ответ мы наблюдали в 57% (4 из 7) случаев. Малочувствительным МРЩЖ оказался к винорельбину и гемзару.

Возникновение нейтропении, анемии и тромбоцитопении отмечено при использовании холоксана и цисплатины. При использовании заведоса и дакарба-зина развились дерматотоксичность и флебиты.

У всех больных при использовании различных комбинаций препаратов и мониторинге за содержанием тиреокальцитонина значимой динамики выявлено не было. Продолжительность терапевтического эффекта оказалась не значительной.

Таким образом, полученные результаты после проведенной полихимиотерапии МРЩЖ, подтверждают данные литературы о его резистентности к современным противоопухолевым препаратам. Учитывая высокую частоту неоперабельных случаев медуллярного рака и склонность этой патологии к агрессивному течению, с целью повышения эффективности лечения, необходимо продолжить поиск новых химиопрепаратов и схем лекарственной терапии.

Отдаленные результаты лечения являются наиболее объективным критерием в оценке разрабатываемых методов лечения.

Судьба всех 85 наблюдаемых нами больных МРЩЖ прослежена с момента окончания лечения до настоящего времени. В целом, среди пациентов с этой патологией после проведенного лечения общая выживаемость в течение первого года составила - 79% (67), 5 лет - 74% (63) и 10 лет - 66% (56).

Отдаленные результаты лечения в зависимости от распространенности опухоли и методик хирургического лечения представлены в таблицах 6 - 9.

Таблица 6.

Выживаемость больных МРЩЖ в зависимости от стадии опухолевого __процесса.__

Стадия МРЩЖ Общее число больных Умерли Живы Общая 10-летняя выживаемость

До 1 года До 5 лет До 10 лет 1 год 5 лет 10 лет

I 4 - - - 4 4 4 100%

11 29 1 1 - 28 27 27 93,1% ±4,7

III 36 6 2 3 30 28 25 69,4% ±7,6

IV 16 И 1 4 5 4 0 0%

Анализ результатов отдаленной выживаемости в зависимости от стадии МРЩЖ показал (таблица 6), что все четыре пациента с I стадией живы и продолжают наблюдаться в течение десятилетнего периода. При II и III стадиях МРЩЖ десятилетняя выживаемость составила соответственно 93,1% ± 4,7 и 69,4% ± 7,6. Все 16 больных с IV стадией умерли от прогрессирования регионарных и отдаленных метастазов. Различия между группами были значимыми р<0,05.

Таблица 7.

Выживаемость больных МРЩЖ в зависимости от распространенности __первичного очага (рТ).__

рт Общее число больных Умерли Живы Общая 10-летняя выживаемость

До 1 года До 5 лет До ю лет 1 год 5 лет 10 лет

рТ1 10 1 - - 9 9 9 90% ±9,4

рТ2 31 6 - - 25 25 25 80,6% ±7,1

рТЗ 18 - 2 2 18 16 14 77,7% ±9,7

рТ4 26 11 2 5 15 13 8 30,7% ±9,1

Сравнительная оценка общей десятилетней выживаемости в зависимости от степени распространенности МРЩЖ показала (таблица 7), что при стадии опухолевого процесса, соответствующего символу рТ1, составила 90 % ± 9,4 (9), при стадии - рТ2 80,6% ± 7,1 (25) и при стадии -рТЗ 77,7% ± 9,7 (14),

р-0,20. Наличие экстратиреоидной инвазии (рТ4) оказалось фактором, существенно ухудшающим выживаемость больных, и общая десятилетняя выживаемость составила 30,7% ± 9,1 (8), р<0,01.

Таблица 8.

Выживаемость больных МРЩЖ в зависимости от наличия регионарных __метастазов (рЫ).__

рИ Общее число больных Умерли Живы Общая 10-летняя выживаемость

До1 года До 5 лет До 10 лет 1 год 5 лет 10 лет

рИО 34 2 1 - 32 31 31 91,1% ±4,8

рИ1а 24 4 1 4 20 19 15 62,5% ±9,8

рМ1Ь 27 12 2 3 15 13 10 37% ±9,2

При динамическом наблюдении установлено, что из 51 больного, у которых выявлены регионарные метастазы (таблица 8), общая десятилетняя выживаемость была значительно ниже, чем у 34 пациентов без метастастатического поражения шейных лимфатических узлов, 37% ± 9,2 (10) при pNlb, 62,5% ± 9,8 (15) при р!Ч1а против 91,1% ± 4,8 (31), прирЖ), р<0,01.

Таблица 9.

Выживаемость больных в зависимости от объема хирургического лечения.

Умерли Живы Общая 10-летняя выживаемость

Объем хирургического вмешательства п До 1 года До 5 лет До 10 лет 1 год 5 лет 10 лет

«Орпшосохраняющие операции» 44 9 3 6 35 32 26 59% ±7,4

«Условнорадикальные операции» 38 6 1 1 32 31 30 79% ±6,6

Анализ отдаленной выживаемости в зависимости от объемов хирургического лечения продемонстрировал (таблица 9), что после тиреоидэктомии, дополненной удалением центральной клетчатки шеи и фасциально-футлярным иссечением клетчатки шеи на стороне первичного очага, общая десятилетняя выживаемость составила 79% ± 6,6 (30), а после «органосохраняющих» операций - 59% ± 7,4 (26) соответственно. Различия были значимыми р<0,05.

Сопоставление вышеперечисленных результатов выживаемости больных подтвердило, что основным методом лечения МРЩЖ следует считать хирургический, заключающийся в проведении тотальной тиреоидэктомии с удалением центральной клетчатки шеи и фасциально-футлярным иссечением клетчатки шеи на стороне первичного очага.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ.

Анализ результатов комплексного обследования показал, что клинические симптомы МРЩЖ мало специфичны и проявляются только на поздних стадиях заболевания. Ведущая роль в диагностике медуллярной карциномы принадлежала цитологическому исследованию пунктата первичной опухоли и/или шейных лимфоузлов, выполненного под контролем УЗИ, позволившего в 83% (у 47 из 57 больных) распознать злокачественный характер патологии. Четко верифицировать морфологическую форму опухоли удалось только в 37% (21 из 57) случаев.

В улучшении дооперационной диагностики МРЩЖ существенное значение имел метод исследования высоко специфичного и высоко чувствительного маркера - тиреокальцитонина. Его уровень в 95% (83) наблюдений в десятки раз превышал нормальные значения, как и повышение концентрации РЭА имело место во всех случаях. Уровень ТКТ был достоверно выше по сравнению с аналогичным показателем у больных контрольных групп, однако значимых различий в уровнях РЭА мы не наблюдали. Для оценки степени регионарного распространения медуллярного рака следует более активно использовать определение концентрации ТКТ в смыве биопунктата лимфатических узлов шеи.

Помимо этого значительную роль в раннем выявлении заболевания может иметь улучшение диагностики семейных форм МРЩЖ. Наиболее характерными признаками для них являются: молодой возраст, мультифокальность и поражение обеих долей щитовидной железы. Применение скрининга с использованием рутинных методов диагностики позволило дополнительно выявить пять случаев семейных форм МРЩЖ. У всех больных имелись клинические признаки заболевания, причем у четырех из них были выявлены регионарные, а у одного отдаленные метастазы. Использование молекулярно-биологического исследования еще на этапе до клинических проявлений позволило с высокой степенью достоверности выявить пять пациентов предрасположенных к развитию медуллярного рака.

Проведенный нами анализ результатов лечения больных МРЩЖ подтверждает, что основным методом лечения является хирургический. Минимальный объем оперативного вмешательства заключается в тиреоидэктомии и центральной лимфодиссекции. При размерах медуллярной карциномы более Зсм в диаметре или при ее экстратиреоидном росте операция должна дополняться фасциально-футлярным иссечением клетчатки на стороне опухоли, даже при отсутствии клинических данных за наличие регионарных метастазов. Критерием эффективности проведенного лечения может служить в равной степени динамика уровней тиреокальцитонина и раковоэмбрионального антигена в сыворотке крови больных.

Дистанционная гамма-терапия в лечении МРЩЖ может быть проведена в плане комбинированного лечения, а при неоперабельных формах рака с паллиативной и симптоматической целью. Полихимиотерапия может применяться с паллиативной целью, при быстро прогрессирующем МРЩЖ, с отдаленными

метастазами и выраженном болевом синдроме. Препаратами выбора при данных ситуациях могут быть холоксан, цисплатин, дакарбозин, идарубицин.

Учитывая все вышеизложенное, нами был разработан протокол диагностики и лечения МРЩЖ, который может быть рекомендован для применения в клинической практике. Применение настоящего протокола позволило нам повысить потенциал диагностики и лечения больных изучаемой группы.

ВЫВОДЫ

1. Отсутствие специфических признаков медуллярного рака щитовидной железы обуславливает значительные трудности в его диагностике. Комплексное использование ультразвукового исследования, тонкоигольной аспираци-онной биопсии и последующего цитологического исследования биопунктата, позволяет в 83% (47 из 57) случаев распознавать злокачественный характер заболевания и в 37% (21 из 57) наблюдений четко верифицировать морфологическую форму опухоли, а в 33% (11 из 33) и 36% (7 из 11) соответственно определить интра и экстратиреоидную диссеминацию.

2. ТКТ является высокочувствительным маркером медуллярного рака щитовидной железы, определение его в сыворотке крови, позволяет повысить уровень дооперационной диагностики этой патологии. Определение ТКТ в биопунктате лимфоузлов шеи является эффективным методом диагностики регионарных метастазов (чувствительность до 100%) и может широко применяться на дооперационном этапе.

3. ТКТ и РЭА могут выступать в качестве объективных критериев в оценке эффективности проведенного лечения и должны применяться при последующем диспансерном наблюдении для раннего выявления рецидивов заболевания. Так у всех (100%) больных, у которых значения ТКТ и РЭА после проведенного лечения нормализовались, рецидива медуллярной карциномы не отмечено, а у 89% (40 из 45) больных, с сохраняющимся высоким уровнем опухолевых маркеров был выявлен рецидив заболевания.

4. Семейный скрининг больных медуллярным раком щитовидной железы с использованием ультразвукового исследования, тонкоиголыюй аспирацион-ной биопсии и определения онкомаркеров позволил на этапе клинических проявлений диагностировать дополнительные случаи заболевания у пяти больных. Генетический метод (определение специфических мутаций в RET -протоонкогене) позволяет выявить потенциальных больных на до клиническом этапе развития медуллярного рака.

5. Основным методом лечения больных медуллярным раком щитовидной железы является хирургический, включающийся тиреоидэктомию с вмешательством на лимфатическом коллекторе шеи, объем которого зависит от распространенности опухолевого процесса. Дистанционная гамма-терапия и полихимиотерапия являются дополнительными методами лечения.

6. Медуллярный рак щитовидной железы клинически агрессивно протекающее заболевание. Общая выживаемость в течение первого года составила -79% (67), 5 лет - 74% (63) и 10 лет - 66% (56). Основными факторами, негативно влияющими на прогноз заболевания, являются возраст пациентов старше 50 лет, наличие экстратиреоидной инвазии опухоли, наличие регионарных метастазов и высокие уровни ТКТ и РЭА после операции.

ПРОТОКОЛ ДИАГНОСТИКИ И ЛЕЧЕНИЯ БОЛЬНЫХ МРЩЖ.

Диагностика МРЩЖ и оценка распространенности опухолевого процесса проводится на дооперационном этапе и дополняется в процессе хирургического лечения, гистологического и иммуногистохимического исследований удаленного препарата.

Диагностика и оценка распространенности МРЩЖ на дооперационном этапе включает:

• Цитологическое исследование пунктата опухоли щитовидной железы и/или регионарных лимфатических узлов;

• Определение уровня тиреокальцитонина* в сыворотке крови;

• УЗИ щитовидной железы и регионарных лимфоузлов;

• Определение уровня тиреокальцигонина в смыве биопунктата опухоли щитовидной железы и/или регионарных лимфатических узлов;

• Рентгенографии органов грудной клетки;

• Компьютерная томография органов средостения;

• УЗИ брюшной полости;

• Рентгенографии костей (по показаниям);

• Сцинтиграфии костей (по показаниям);

• Фиброларинготрахеоскопии и фиброгастродуоденоскопии (по показаниям);

• Определение уровней кальция и фосфора сыворотки крови;

При подозрении на феохромоцитому:

УЗИ, КТ надпочечников;

^ Анализ уровня катехоламинов и ванилил-миндальной кислоты;

Компьютерная томография надпочечников (по показаниям);

Хирургическое вмешательство является ведущим методом лечения-МРЩЖ, поэтому столь высоко значение правильного выбора объема one-рации на ЩЖ и регионарном лимфоколлекторе:

Минимальным объемом хирургического вмешательства па ЩЖ при МРЩЖ являетсятся тиреоидэктомия.

Удаление щитовидной железы всегда дополняется вмешательством на лимфатическом коллекторе, объем которого зависит от стадии первичной опухоли.

Объем хирургического вмешательства на регионарном лимфоколлекторе при МРЩЖ определяется в зависимости от размера опухоли ЩЖ.

* При трактовке полученных результатов следует помнить, что приблизительно у 5-10% пациентов из всей популяции определяется повышенный уровень ТКТ, обусловленный гиперплазией С-клеток не связанной с МРЩЖ. Клетки, располагающихся вне ЩЖ, могут продуцировать ТКТ. клетки Кульчинско-го в легких, отдельные клетки тимуса, гипофиза, надпочечников и предстательной железы. Некоторые клетки продуцируют ТКТ после их опухолевой трансформации: мелкоклеточный рак легких, гепатомы, опухоли грудной клетки. Уровень сывороточного ТКТ может быть повышен у пациентов с пернициозной анемией, хронической почечной недостаточностью, острым панкреатитом, тиреовдитом и у норовых людей после большой физической нагрузки.

При диаметре опухоли менее 3 см, без выхода за пределы капсулы ЩЖ и отсутствии клинических данных за метастатическое поражение регионарных лимфоузлов, минимальным объемом операции является удаление центральной клетчатки шеи. При диаметре опухоли ЩЖ более 3 см и/или при экстратирео-идном росте карциномы, даже при отсутствии клинических данных за наличие метастазов, выполняется одномоментное удаление центральной и паравазаль-ной клетчатки шеи на стороне первичного очага.

Иитраоперационнын этап включает оценку распространенности (визуальная оценка макропрепарата, наличие или отсутствие у опухоли собственной капсулы, прорастание опухолью собственной капсулы, капсулы щитовидной железы, окружающих тканей, определение дополнительных очагов опухолевого роста в ткани железы, метастазов в лимфатических узлах шеи); маркировку и направление на срочное гистологическое исследование.

Комплексный анализ распространенности МРЩЖ устанавливается после проведения гистологического исследования по парафину и необходимых им-муногистохимический исследований макропрепарата. Оценка распространенности опухолевого процесса осуществляется в соответствии с Международной классификацией (р)ТКМ РЩЖ (ШСС, 1997).

Показания к плановой реоперации при МРЩЖ:

• В случаях, когда диагноз МРЩЖ устанавливается при гистологическом исследовании уже после операции по поводу предположительно другой патологии щитовидной железы (узловой зоб, аденома и пр.), необходимо проводить повторное хирургическое вмешательство до соответствующих объемов, указанных выше;

• В случаях, когда объем первой операции включал удаление центральной клетчатки шеи, а при динамическом мониторинге через 3 месяца и более после операции сохраняются высокие значения тиреокальцитонина в крови (>15 пг/мл), выполняется удаление паравазалыюй клетчатки шеи на стороне опухоли;

• В случае, когда объем первой операции включал удаление центральной клетчатки шеи и паравазальной клетчатки на стороне первичного очага, но высокие значения послеоперационного уровня тиреокальцитонина продолжают сохраняться через 3 месяца, при отсутствии данных за рецидив при клини-ко-ииструментальном обследовании операцией выбора является удаление па-равазальной клетчатки шеи на противоположной стороне.

Послеоперационный этап. Всем больным, оперированным по поводу МРЩЖ, сразу после операции проводится заместительная гормональная терапия тиреоидными гормонами. Контроль и коррекция уровня тиреотропного гормона в сыворотке крови осуществляется через 2 месяца после начала приема препарата.

Дальнейшая схема ведения больных подразумевает клиническое обследование, эхографию шеи, рентгенологическое исследование легких, определение базального уровня тиреокальцитонина (при нормальных его значениях - ста-

мулированного уровня тиреокальцитонина) не реже одного раза в полгода в течение первых 5 лет, далее не реже одного раза в год.

При сохраняющихся высоких значениях уровня тиреокальцитонина после операции или, когда нормальный уровень тиреокальцитонина после операции прогрессивно увеличивается, необходимо углубленное клиническое обследование для исключения рецидива МРЩЖ, метастазов в шейные лимфоузлы и/или отдаленных метастазов. При выявлении местного или регионарного рецидива - хирургическое лечение. При выявлении отдаленных метастазов МРЩЖ, имеющих клинические проявления, проведение хирургического или симптоматического лечения. При выявлении отдаленных метастазов МРЩЖ, не имеющих клинических проявлений, динамическое наблюдение или, если возможно, хирургическое лечение. При диссеминации МРЩЖ целесообразно проведение симптоматического лечения с паллиативной целью: дистанцион-ная-гамма терапия, полихимиотерапия.

Дистанционная гамма-терапия и полихимотерапия при МРЩЖ малоэффективны, но их применение оправдано в качестве комбинированного, паллиативного или симптоматического лечения при неоперабельных формах.

Показания к дистанционной гамма-терапии.

• На первом этапе комбинированного лечения с целью уменьшения размеров опухолевых образований и создания условий для радикального их удаления при хирургическом вмешательстве проводится по традиционной методике до СОД 30 - 40 Гр, через 2-4 недели после окончания облучения, решается вопрос о хирургическом лечении, при невозможности его проведения дистанционная гамма-терапия продолжается до СОД 60 Гр;

• На втором этапе комбинированного лечения после нерадикально выполненной операции дистанционная гамма-терапия проводится на остаточную опухолевую ткань с применением методики бустирования (концентрации полей) до СОД 60 Гр;

• В самостоятельном варианте с симптоматической целью (на область одиночных метастазов в кости и легкие).

Показания к полихимиотерапии.

• Диссеминированные, неоперабельные формы МРЩЖ в качестве паллиативной и симптоматической терапии по одной из нижеперечисленных схем: 1) холоксан 2,5 мг/м2 в 1 - 5 дни полихимиотерапии и цисплатин 100 мг/м2 в 1 день полихимиотерапии. 2) заведос 5 мг/м2 в 1 - 3 дни полихимиотерапии, дакарбозин 200 мг/м2 в 1 - 3 дни полихимиотерапии и 5 - фторурацил 250 мг/м2 непрерывная инфузия в течение 3 суток.

КЛИНИЧЕСКИЙ ДИАГНОЗ

МЕДУЛЛЯРНЫЙ РАК ЩИТОВИДНОЙ ЖЕЛЕЗЫ

ДИАГНОСТИКА И ОЦЕНКА РАСПРОСТРАНЕННОСТИ МРЩЖ

Цитологическое исследование пунктата опухоли щитовидной железы и регионарных лимфатических ухтов; Определение уровня тирсокальцитонина и РЭА в сыворотке крови; УЗИ щитовидной железы и регионарных лимфоузлов;

Определение уровня тиреокальцитонина в смыве из пункционной иглы после биопсии опухоли щитовидной железы и/или регионарных лимфатических узлов;

Рентгенография органов грудной клетки;

Компьютерная томография органов средостения; УЗИ брюшной полости; Рентгенография костей (по показаниям); Сцинтиграфия костей (по показаниям); Фиброларинготрахсоскопия, фиброгаст-родуоденоскопия (по показаниям); Определение уровней кальция и фосфора сыворотки крови; При подозрении на феохромоцитому: УЗИ, КТ надпочечников;

ХИРУРГИЧЕСКОЕ ЛЕЧЕНИЕ

ТИРЕОИДЭКТОМИЯ

(не зависимо от размеров первичного оча!а)

/

ПРИ МРЩЖ < Зсм

ЛИМФОДИССЕКЦИЯ ЦЕНТРАЛЬНОЙ КЛЕТЧАТКИ ШЕИ

\

ПРИ МРЩЖ > Зсм

ЛИМФОДИССЕКЦИЯ ЦЕНТРАЛЬНОЙ КЛЕТЧАТКИ И ПАРАВАЗАЛЬНОЙ КЛЕТЧАТКИ ШЕИ

Послеоперационный мониторинг (через 2-3 месяца);

ПОСЛЕОПЕРАЦИОННЫЙ МОНИТОРИНГ

УРОВЕНЬ ТИРЕОКАЛЬЦИТОНИНА И РАКОВОЭМБРИОНАЛЬНОГО АНТИГЕНА В СЫВОРОТКЕ ПЕРИФЕРИЧЕСКОЙ КРОВИ

НЕГАТИВНЫЙ

ПОЗИТИВНЫИ

ПЛАНОВОЕ ДИНАМИЧЕСКОЕ НАБЛЮДЕНИЕ

ПОДОЗРЕНИЕ НА РЕЦИДИВ МРЩЖ

УГЛУБЛЕННОЕ КЛИНИЧЕСКОЕ ОБСЛЕДОВАНИЕ ДЛЯ ИСКЛЮЧЕНИЯ РЕЦИДИВА ШИЛИ МЕТАСТАЗОВ В ЛИМФОУЗЛЫ ШЕИ И ОТДАЛЕННЫХ МЕТАСТАЗОВ

НЕ ВЫЯВЛЕНЫ КЛИНИЧЕСКИЕ ПРИЗНАКИ РЕЦИДИВА

ДИНАМИЧЕСКОЕ НАБЛЮДЕНИЕ;

РЕЦИДИВ МРЩЖ

МЕСТНЫЙ и/или РЕГИОНАРНЫЙ

ХИРУРГИЧЕСКОЕ ЛЕЧЕНИЕ

ДИССЕМИНАЦИЯ МРЩЖ

ДИСИСТАНЦИОННАЯ ГАММ-ТЕРАПИЯ

ПОЛИХИМИОТЕРАПИЯ

ОТДАЛЕННЫЕ МЕТАСТАЗЫ ИМЕЮЩИЕ КЛИНИЧЕСКИЕ ПРОЯВЛЕНИЯ

ПАЛЛИАТИВНОЕ ЛЕЧЕНИЕ (РЕЗЕКЦИЯ,

ДРУГОЕ СИМПТОМАТИЧЕСКОЕ ЛЕЧЕНИЕ)

ОТДАЛЕННЫЕ МЕТАСТАЗЫ БЕЗКЛИНИЧЕСКОЙ СИМПТОМАТИКИ

• ДИНАМИЧЕСКОЕ

НАБЛЮДЕНИЕ;

• ЕСЛИ ВОЗМОЖНО, ХИРУРГИЧЕСКОЕ

ЛЕЧЕНИЕ

Список работ, опубликованных по теме диссертации:

1. P.O.Roumiantsev, B.M. Vtyurin, A.A. Ilyin, P.A. Isaev. Efficacy of two different treatment strategies in young patient with well differentiated thyroid carcinoma. ^International Thyroid Congress, Kyoto, October 22-27, 2000, Endocrine Journal, Continuation of Endocrinologia Japonica, 2000, Vol.47, p. 124.

2. P.O.Roumiantsev, A.A. Ilyin, B.M. Vtyurin, P.A. Isaev. Clinical features of sporadic and familial medullary thyroid carcinoma. international Thyroid Congress, Kyoto, October 22-27', 2000, Endocrine Journal Continuation of Endocrinologia Japonica, 2000, Vol.47, p. 216.

3. Ильин А.А., Румянцев П.О., Втюрин Б. М, Исаев П.А. Клиническое течение спорадического и семейного вариантов медуллярного рака щитовидной железы. IV Всероссийский конгресс эндокринологов, Санкт-Петербург, 1-5 июня

2001, с. 305

4. Олейник НА, Давыдов Г.А., Исаев П.А., Ильин А.А. Использование Тс99м технетрила и Тс99м карбомека для диагностики медуллярного рака щитовидной железы. Ядерная медицина в XXI веке: клинические и методологические аспекты использования радиофармацевтических препаратов на основе Тс - 99м, Школа, Дубна, 26-30 июня 2002, Тезисы докладов, с. 3.

5. Олейник НА, Давыдов ГА, Исаев П.А., Ильин А.А. Применение сцинти-графии с Тс99м карбомском и Тс99м технетрилом в диагностики медуллярного рака щитовидной железы. Международный конгресс «Энергетика-3000», Обнинск, 21-25 октября 2002, Тезисы докладов, с. 4.

6. N. Olejnik, G. Davydov, P. Isaev, Ilyin A. Usefullness of technetril and carbomec in diagnosis of the thyroid medullar cancer. The 3 rd Russian-Japanese seminar of technetium. Dubna, Russia, Jane 23 - July 1,2002, Dubna, 2002, p. 154.

7. Исаев ПА, Чеботарева И.В., Ильин А.А, Северская Н.В. Диагностическое значение содержания тиреокальцитонина в лимфатических узлах шеи при МРЩЖ. Международный кошресс «Энергетика-3000», Обнинск, 21-25 октября 2002, Тезисы докладов, с 113.

8. Исаев П.А., Чеботарева И.В., Ильин А.А, Северская Н.В. Сравнительный анализ уровня тиреокальцитонина в сыворотке периферической крови у больных медуллярный раком щитовидной железы до и после хирургического лечения. Международный конгресс «Энергетика-3000», Обнинск, 21-25 октября

2002, Тезисы докладов, с 114.

9. Исаев П.А., Ильин А.А., Чеботарева И.В., Румянцев П.О. Динамика уровня тиреокальцитонина в периферической крови у больных медуллярным раком щитовидной железы. «Российский онкологический журнал», 2002, № 6, с. 31.

10. Ильин А.А., Румянцев П.О., Исаев П.А., Медведев B.C. Спорадический и семейный варианты медуллярного рака щитовидной железы. «Проблемы эндокринологии», 2003, № 5, т. 49, с. 45 - 48.

11. Исаев П.А., Медведев B.C., Ильин А.А., Румянцев П.О. Определение содержания тиреокальцитонина в пунктате лимфоузлов шеи для диагностики метастазов медуллярного рака щитовидной железы. «Вопросы онкологии», 2004, №1, с. 46-49.

Заказ № 546 от 21.04.2004 г. Тираж 100 экз. Объем 1 п. л. 249037 Россия, Калужская обл., г. Обнинск, ул. Красных Зорь, д.26 «Печатный салон», тел.: (08439)9-12-84

»- 8462

Медуллярная карцинома ЩЖ составляет от 3 до 12% всех злокачественных новообразований этой локализации (Бржезовский В.Ж. и соавт., 2003; Flemming J., 1999) и, по сообщениям многих авторов (Зинкевич О.И. и соавт., 2001; Reiners С. 1999) эта цифра во всем мире неуклонно растет вверх. Одни исследователи связывают это с изменением биологических свойств опухоли (Кветной И.М. и соавт., 1983; Riccabona G., 1983), другие не исключают, что это может быть следствием улучшения диагностики и совершенствования системы регистрации (Schlumberger М., 1999). Вместе с тем, не исключена роль ионизирующей радиации в этиологии МРЩЖ (Williams Е., 1977; Same D., 1996). Однако ряд ученых вообще отрицают увеличение числа этих новообразований (Аристархов Р.В. и соавт. 1999; Goodman М., 1994).

В связи с гистогенетическими и функциональными отличиями С-клеток ЩЖ от фолликулярного эпителия связанными с секрецией биологически активных субстанций диагностика МРЩЖ имеет ряд особенностей (Кондратьева Т.Г. и соавт., 1989; Райхлин Н.Т. и соавт., 1993 Лиснянский И. Е. и соавт., 1996; Williams Е., 1966; Simpson W., 1998).

МРЩЖ может возникать спорадически или как часть синдромов МЭН 2 типа и семейного рака щитовидной железы (Гарькавцева Р.Ф. и соавт., 1989; Stepanas А., 1979) Этиологическим фактором заболеваний с синдромами МЭН 2 являются наследуемые мутации в протоонкогене RET (Залетаев Д.В., 2002; Bugallo М., 2000). Во всем мире генетические исследования входят в практику при выявлении синдромов МЭН (Maruyama S., 1994; Donis - Keller Н., 1995; Gagel R., 1995; Krueger J„ 2000). Однако в России только сейчас встала проблема о необходимости диспансеризации этой категории больных, обследовании всех членов их семей и создании государственного регистра больных с МЭН 2 (Бельцевич Д.Г. и соавт., 2002).

Все еще далека от своего разрешения проблема лечения МРЩЖ. Выбор тактики лечения зависит от характера патологии, степени распространенности опухолевого процесса, возраста больного, его физического состояния и других факторов (Пачес А.И., Пропп P.M., 1995). В литературе нет единой точки зрения ни в отношении объема операции на ЩЖ и лимфоколлекторе шеи (Chong G., 1975; Bell R., 1986; Lips С., 1995; Moley J., 1995; Flemming J., 1999; Tisell L., 1998), ни в отношении комбинированного лечения при МРЩЖ (Бржезовский В. Ж. и соавт., 2001; Hazard J., 1977; Shimaoka К., 1988; Moley J., 1995; Zhang R., 1998; Voutilainen P., 2000). Кроме того, при рецидивных и остаточных опухолях вопрос выбора наиболее рациональной тактики лечения также остается открытым. Все это явилось причиной для исследования особенностей клинического течения спорадического и семейного вариантов МРЩЖ, и изучению причин ошибочной и поздней их диагностики, оценке возможностей лучевых и не лучевых методов исследования, разработке наиболее рациональной диагностической тактики и наиболее оптимальной методики лечения, позволяющей добиться излечений при минимальных осложнениях.

Основная цель работы: улучшить качество диагностики и определить наиболее рациональную тактику лечения больных медуллярным раком щитовидной железы.

Задачи.

•S Провести анализ информативности и оценить значимость лучевых и не лучевых методов диагностики медуллярного рака щитовидной железы.

S Определить оптимальный объем хирургического вмешательства на первичном очаге и зонах регионарного метастазирования при медуллярном раке щитовидной железы.

S Оценить эффективность дистанционной гамма-терапии и полихимиотерапии в лечении больных медуллярным раком щитовидной железы.

S Установить влияние различных факторов на выживаемость больных медуллярным раком щитовидной железы.

Научная новизна: на большом клиническом материале проведен анализ информативности лучевых и не лучевых методов диагностики медуллярного рака щитовидной железы и определены их преимущества и ограничения. На основании данного анализа сформулированы четкие показания к их проведению. Разработана наиболее рациональная тактика лечения больных медуллярным раком в зависимости от распространенности опухолевого процесса. Установлено влияние некоторых факторов на выживаемость больных медуллярным раком щитовидной железы.

Практическая значимость: разработаннный в результате проведенной работы алгоритм позволяет выявить МРЩЖ на более ранних этапах и улучшить дооперационную оценку распространения опухолевого процесса. Предлагаемая тактика лечения позволяет снизить число рецидивов заболевания и количество повторных хирургических вмешательств.

Внедрение в практику.

Предлагаемый алгоритм обследования и методика лечения больных медуллярным раком щитовидной железы апробирован и внедрен в практику отделения радиохирургического лечения закрытыми радионуклидами и отделения радиохирургического лечения открытыми радионуклидами ГУ МРНЦ РАМН.

ВЫВОДЫ

1. Отсутствие специфических признаков МРЩЖ обуславливает значительные трудности в его диагностике. Комплексное использование ультразвукового исследования, тонкоигольной аспирациопной биопсии и последующего цитологического исследования биопунктата, позволяет в 83% (47 из 57) случаев распознавать злокачественный характер заболевания и в 37%) (21 из 57) наблюдений четко верифицировать морфологическую форму опухоли, а в 33% (11 из 33) и 36% (7 из 11) соответственно определить интра и экстратиреоидную диссеминацию.

2. ТКТ является высокочувствительным маркером МРЩЖ, определение его в сыворотке крови, позволяет повысить уровень дооперационной диагностики этой патологии. Определение ТКТ в биопунктате лимфоузлов шеи является эффективным методом диагностики регионарных метастазов (чувствительность до 100%>) и может широко применяться на дооперационном этапе.

3. ТКТ и РЭА могут выступать в качестве объективных критериев в оценке эффективности проведенного лечения и должны применяться при последующем диспансерном наблюдении для раннего выявления рецидивов заболевания. Так у всех (1Q0%) больных, у которых значения ТКТ и РЭА после проведенного лечения нормализовались, рецидива медуллярной карциномы не отмечено, а у 89%> (40 из 45) больных, с сохраняющимся высоким уровнем опухолевых маркеров был выявлен рецидив заболевания.

4. Семейный скрининг больных медуллярным раком щитовидной железы с использованием ультразвукового исследования, тонкоигольной аспирационной биопсии и определения онкомаркеров позволил на этапе клинических проявлений диагностировать дополнительные случаи заболевания у пяти больных. Генетический метод (определение специфических мутаций в RET-протоонкогене) позволяет выявить потенциальных больных на доклиническом этапе развития медуллярного рака.

5. Основным методом лечения больных медуллярным раком щитовидной железы является хирургический, включающийся тиреоидэктомию с вмешательством на лимфатическом коллекторе шеи, объем которого зависит от распространенности опухолевого процесса. ДГТ и ПХТ являются дополнительными методами лечения.

6. МРЩЖ клинически агрессивно протекающее заболевание. Общая выживаемость в течение первого года составила-79% (67), 5 лет-74% (63) и 10 лет-66% (56). Основными факторами, негативно влияющими на прогноз заболевания, являются возраст пациентов старше 50 лет, наличие экстратиреоидной инвазии опухоли, наличие регионарных метастазов и высокие уровни ТКТ и РЭА после операции.

ПРОТОКОЛ ДИАГНОСТИКИ И ЛЕЧЕНИЯ БОЛЬНЫХ МРЩЖ.

Диагностика МРЩЖ и оценка распространенности опухолевого процесса проводится на дооперационном этапе и дополняется в процессе хирургического лечения, гистологического и иммуногистохимического исследований удаленного препарата.

Диагностика и оценка распространенности МРЩЖ на дооперационном этапе включает:

• Цитологическое исследование пунктата опухоли щитовидной железы и/или регионарных лимфатических узлов;

• Определение уровня тиреокальцитонипа* в сыворотке крови;

• УЗИ щитовидной железы и регионарных лимфоузлов;

• Определение уровня тиреокальцитонина в смыве биопунктата опухоли щитовидной железы и/или регионарных лимфатических узлов;

• Рентгенографии органов грудной клетки;

• Компьютерная томография органов средостения;

• УЗИ брюшной полости;

• Рентгенографии костей (по показаниям);

• Сцинтиграфии костей (по показаниям);

• Фиброларинготрахеоскопии и фиброгастродуоденоскопии (по показаниям);

• Определение уровней кальция и фосфора сыворотки крови;

• При подозрении на (Ьеохромоцитому:

S УЗИ, КТ надпочечников;

S Анализ уровня катехоламинов и ванилил-миндальной кислоты;

•S Компьютерная томография надпочечников (по показаниям);

Хирургическое вмешательство является ведущим методом лечения МРЩЖ, поэтому столь высоко значение правильного выбора объема операции на ЩЖ и регионарном лимфоколлекторе:

Минимальным объемом хирургического вмешательства на ЩЖ при МРЩЖ являетсятся тирсоидэктомия. При трактовке полученных результатов следует помнить, что приблизительно у 5-10% пациентов из всей популяции определяется повышенный уровень ТКТ, обусловленный гиперплазией С-клеток не связанной с МРЩЖ. Клетки, располагающихся вне ЩЖ, могут продуцировать ТКТ: клетки Кульчинского в легких, отдельные клетки тимуса, гипофиза, надпочечников и предстательной железы. Некоторые клетки продуцируют ТКТ после их опухолевой трансформации: мелкоклеточный рак легких, гепатомы, опухоли грудной клетки. Уровень сывороточного ТКТ может быть повышен у пациентов с пернициозной анемией, хронической почечной недостаточностью, острым панкреатитом, тиреоидитом и у здоровых людей после большой физической нагрузки.

Удаление щитовидной железы всегда дополняется вмешательством на лимфатическом коллекторе, объем которого зависит от стадии первичной опухоли.

Объем хирургического вмешательства на регпопарном лимфоколлскторе при МРЩЖ определяется в зависимости от размера опухоли ЩЖ.

При диаметре опухоли менее 3 см, без выхода за пределы капсулы ЩЖ и отсутствии клинических данных за метастатическое поражение регионарных лимфоузлов, минимальным объемом операции является удаление центральной клетчатки шеи. При диаметре опухоли ЩЖ более 3 см и/или при экстратиреоидном росте карциномы, даже при отсутствии клинических данных за наличие метастазов, выполняется одномоментное удаление центральной и паравазальной клетчатки шеи на стороне первичного очага.

Иптраоперационнын этап включает оценку распространенности (визуальная оценка макропрепарата, наличие или отсутствие у опухоли собственной капсулы, прорастание опухолью собственной капсулы, капсулы щитовидной железы, окружающих тканей, определение дополнительных очагов опухолевого роста в ткани железы, метастазов в лимфатических узлах шеи); маркировку и направление на срочное гистологическое исследование.

Комплексный анализ распространенности МРЩЖ устанавливается после проведения гистологического исследования по парафину и необходимых иммуногистохимический исследований макропрепарата. Оценка распространенности опухолевого процесса осуществляется в соответствии с Международной классификацией (p)TNM РЩЖ (UICC, 1997).

Показания к плановой рсонерацпн при МРЩЖ:

• В случаях, когда диагноз МРЩЖ устанавливается при гистологическом исследовании уже после операции по поводу предположительно другой патологии щитовидной железы (узловой зоб, аденома и пр.), необходимо проводить повторное хирургическое вмешательство до соответствующих объемов, указанных выше;

• В случаях, когда объем первой операции включал удаление центральной клетчатки шеи, а при динамическом мониторинге через 3 месяца и более после операции сохраняются высокие значения тиреокальцитонина в крови (>15 пг/мл), выполняется удаление паравазальной клетчатки шеи на стороне опухоли;

• В случае, когда объем первой операции включал удаление центральной клетчатки шеи и паравазальной клетчатки на стороне первичного очага, но высокие значения послеоперационного уровня тиреокальцитонина продолжают сохраняться через 3 месяца, при отсутствии данных за рецидив при клшшко-инструментальном обследовании операцией выбора является удаление паравазальной клетчатки шеи на противоположной стороне.

Послеоперационный этап. Всем больным, оперированным по поводу МРЩЖ, сразу после операции проводится заместительная гормональная терапия тиреоидными гормонами. Контроль и коррекция уровня тиреотропного гормона в сыворотке крови осуществляется через 2 месяца после начала приема препарата.

Дальнейшая схема ведения больных подразумевает клиническое обследование, эхографию шеи, рентгенологическое исследование легких, определение базального уровня тиреокальцитонина (при нормальных его значениях — стимулированного уровня тиреокальцитонина) не реже одного раза в полгода в течение первых 5 лет, далее не реже одного раза в год.

При сохраняющихся высоких значениях уровня тиреокальцитонина после операции или, когда нормальный уровень тиреокальцитонина после операции прогрессивно увеличивается, необходимо углубленное клиническое обследование для исключения рецидива МРЩЖ, метастазов в шейные лимфоузлы и/или отдаленных метастазов. При выявлении местного или регионарного рецидива — хирургическое лечение. При выявлении отдаленных метастазов МРЩЖ, имеющих клинические проявления, проведение хирургического или симптоматического лечения. При выявлении отдаленных метастазов МРЩЖ, не имеющих клинических проявлений, динамическое наблюдение или, если возможно, хирургическое лечение. При диссеминации МРЩЖ целесообразно проведение симптоматического лечения с паллиативной целыо: дистанционная-гамма терапия, полихимиотерапия.

Дистанционная гамма-терапия и нолихимотерания при МРЩЖ малоэффективны, но их применение оправдано в качестве комбинированного, паллиативного или симптоматического лечения при неоперабельных формах.

Показании к дистанционной гамма-терапии.

• На первом этапе комбинированного лечения с целью уменьшения размеров опухолевых образований и создания условий для радикального их удаления при хирургическом вмешательстве проводится по традиционной методике до СОД 30 - 40 Гр, через 2-4 недели после окончания облучения, решается вопрос о хирургическом лечении, при невозможности его проведения дистанционная гамма-терапия продолжается до СОД 60 Гр;

• На втором этапе комбинированного лечения после нерадикально выполненной операции дистанционная гамма-терапия проводится на остаточную опухолевую ткань с применением методики бустирования (концентрации полей) до СОД 60 Гр;

• В самостоятельном варианте с симптоматической целью (на область одиночных метастазов в кости и легкие).

Показания к полихимиотерапии.

• Диссеминированные, неоперабельные формы МРЩЖ в качестве паллиативной и симптоматической терапии по одной из нижеперечисленных схем: 1) холоксан 2,5 мг/м2 в 1 - 5 дни полихимиотерапии и цисплатин 100 мг/м2 в 1 день полихимиотерапии. 2) заведос 5 мг/м в 1 - 3 дни полихимиотерапии, дакарбозин 200 л мг/м в 1 - 3 дни полихимиотерапии и 5 - фторурацил 250 мг/м непрерывная инфузия в течение 3 суток.

КЛИНИЧЕСКИЙ ДИАГНОЗ

МЕДУЛЛЯРНЫЙ

РАК ЩИТОВИДНОЙ ЖЕЛЕЗЫ

ДИАГНОСТИКА И ОЦЕНКА РАСПРОСТРАНЕННОСТИ

Цитологическое исследование пунктата опухоли щитовидной железы и регионарных лимфатических узлов; Определение уровня тиреокальцитонина и РЭА в сыворотке крови; УЗИ щитовидной железы и регионарных лимфоузлов;

Определение уровня тиреокальцитонина в смыве из пункционной иглы после биопсии опухоли щитовидной железы и/или регионарных лимфатических узлов;

Рентгенография органов грудной клетки;

Компьютерная томография органов средостения; УЗИ брюшной полости; Рентгенография костей (по показаниям); Сцинтиграфия костей (по показаниям); Фиброларинготрахеоскопия, фиброгастродуоденоскопия (по показаниям);

Определение уровней кальция и фосфора сыворотки крови; При подозрении на феохромоцитому: УЗИ, КТ надпочечников;

ХИРУРГИЧЕСКОЕ ЛЕЧЕНИЕ

ТИРЕОИДЭКТОМИЯ не зависимо от размеров первичного очага)

ПРИ МРЩЖ < 3 см

ЛИМФОДИССЕКЦИЯ ЦЕНТРАЛЬНОЙ КЛЕТЧАТКИ ШЕИ

Послеоперационный мониторинг (через 2-3 месяца);

ПРИ МРЩЖ > 3 см

ЛИМФОДИССЕКЦИЯ ЦЕНТРАЛЬНОЙ КЛЕТЧАТКИ И ПАРАВАЗАЛЬНОЙ КЛЕТЧАТКИ ШЕИ

УРОВЕНЬ ТИРЕОКАЛЬЦИТОНИНА И РАКОВОЭМБРИОНАЛЬНОГО АНТИГЕНА В СЫВОРОТКЕ ПЕРИФЕРИЧЕСКОЙ КРОВИ

1 • I

НЕГАТИВНЫЙ ПОЗИТИВНЫЙ

ПЛАНОВОЕ ДИНАМИЧЕСКОЕ НАБЛЮДЕНИЕ

УГЛУБЛЕННОЕ КЛИНИЧЕСКОЕ ОБСЛЕДОВАНИЕ ДЛЯ ИСКЛЮЧЕНИЯ РЕЦИДИВА И/ИЛИ МЕТАСТАЗОВ В ЛИМФОУЗЛЫ ШЕИ И ОТДАЛЕННЫХ МЕТАСТАЗОВ

НЕ ВЫЯВЛЕНЫ КЛИНИЧЕСКИЕ ПРИЗНАКИ РЕЦИДИВА

ПОДОЗРЕНИЕ НА РЕЦИДИВ МРЩЖ

НЕ ВЫЯВЛЕНЫ КЛИНИЧЕСКИЕ ПРИЗНАКИ РЕЦИДИВА

ДИНАМИЧЕСКОЕ НАБЛЮДЕНИЕ;

ДИНАМИЧЕСКОЕ НАБЛЮДЕНИЕ;

РЕЦИДИВ МРЩЖ

МЕСТНЫЙ и/или РЕГИОНАРНЫЙ

ХИРУРГИЧЕСКОЕ ЛЕЧЕНИЕ

ОТДАЛЕННЫЕ МЕТАСТАЗЫ ИМЕЮЩИЕ КЛИНИЧЕСКИЕ ПРОЯВЛЕНИЯ

ПАЛЛИАТИВНОЕ ЛЕЧЕНИЕ (РЕЗЕКЦИЯ,

ДРУГОЕ СИМПТОМАТИЧЕСКОЕ ЛЕЧЕНИЕ)

ОТДАЛЕННЫЕ МЕТАСТАЗЫ БЕЗ КЛИНИЧЕСКОЙ СИМПТОМАТИКИ

ДИНАМИЧЕСКОЕ

НАБЛЮДЕНИЕ; ЕСЛИ ВОЗМОЖНО, ХИРУРГИЧЕСКОЕ ЛЕЧЕНИЕ

ДИССЕМИНАЦИЯ МРЩЖ

ДИСИСТАНЦИОННАЯ ГАММ-ТЕРАПИЯ

ПОЛИХИМИОТЕРАПИЯ

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Заболеваемость РЩЖ в России составляет около 1,6 на 100000 у женщин и 0,3 на 100000 у мужчин, а удельный вес этой опухоли в структуре онкологической заболеваемости равен 1 - 2% (Двойрин В.В. и соавт., 1992; Бронштейн М.Э., Чиссов В.И.,

1997). Медуллярная карцинома ЩЖ составляет от 3 до 12% всех злокачественных новообразований этой локализации (Бржезовский В.Ж. и соавт., 2003; Flemming J., 1999). Таким образом, МРЩЖ не относится к наиболее распространенным вариантам злокачественных новообразований человека. Вместе с тем, заболеваемость населения РЩЖ, в том числе и медуллярным, во всем мире неуклонно растет (Зинкевич О.И. и соавт., 2001; Reiners С. 1999), и тем не менее смертность больных с этой патологией за последние годы снизилась. Многие авторы связывают это с изменением биологических свойств опухоли (Кветпой И.М. и соавт., 1983; Riccabona G., 1983), другие исследователи не исключают, что это может быть следствием улучшения диагностики и совершенствования системы регистрации (Schlumberger М., 1999). Однако ряд ученых вообще отрицают увеличение числа этих новообразований (Аристархов Р.В. и соавт. 1999; Goodman М., 1994).

В связи с гистогенстическими и функциональными отличиями С-клеток ЩЖ от фолликулярного эпителия (Williams Е., 1966) диагностика МРЩЖ имеет ряд особенностей, связанных с отсутствием специфических клинических признаков, за исключением проявления секреции биологически активных субстанций (Кондратьева Т.Г. и соавт., 1989; Райхлин Н.Т. и соавт., 1993 Лиснянский И. Е. и соавт., 1996; Simpson W.,

1998). МРЩЖ может возникать спорадически или как часть синдромов МЭН 2 типа и семейного рака щитовидной железы (Гарькавцева Р.Ф. и соавт., 1989; Stepanas А., 1979) Этиологическим фактором заболеваний с синдромами МЭН 2 являются наследуемые мутации в протоонкогепе RET (Залетаев Д.В., 2002; Bugallo М., 2000). Вместе с тем, не исключена роль ионизирующей радиации в этиологии МРЩЖ (Williams Е., 1977; Same D., 1996). Во всем мире уже генетические исследования входят в практику при выявлении синдромов МЭН (Maruyama S., 1994; Donis - Keller Н., 1995; Gagel R., 1995; Krueger J., 2000). Однако в России только сейчас встала проблема необходимостей диспансеризации этой категории больных, обследования всех членов их семей и создания государственного регистра больных с МЭН 2 (Бельцевич Д.Г. и соавт., 2002).

Все еще далека от своего разрешения проблема лечения МРЩЖ. Выбор тактики лечения зависит от характера патологии, степени распространенности опухолевого процесса, возраста больного, его физического состояния и других факторов (Пачес А.И.,

Пропп P.M., 1995). В литературе нет единой точки зрения ни в отношении объема операции на ЩЖ и лимфоколлекторе шеи (Chong G., 1975; Bell R., 1986; Lips С., 1995; Moley J., 1995; Flemming J., 1999; Tisell L., 1998), ни в отношении комбинированного лечения при МРЩЖ (Бржезовский В. Ж. и соавт., 2001; Hazard J., 1977; Shimaoka К., 1988; Moley J., 1995; Zhang R., 1998; Voutilainen P., 2000). Кроме того, при рецидивных и остаточных опухолях вопрос выбора наиболее рациональной тактики лечения так же остается открытым.

Все это способствовало исследованию особенностей клинического течения спорадического и семейного вариантов МРЩЖ, изучению причин ошибочной и поздней их диагностики; оценке возможностей лучевых и не лучевых методов исследования; разработке наиболее рациональной тактики диагностики больных МРЩЖ и наиболее оптимальной и простой методики лечения, позволяющей добиться излечений при минимальных осложнениях.

В основу настоящей работы положены наблюдения 85 больных МРЩЖ, которые находились на обследовании и лечении в клинике МРНЦ РАМН с января 1986 по ноябрь 2002 гг. Возраст больных колебался от семи до 78 лет, составляя в среднем 42,1 ± 1,6 лет. Мужчин было 30, женщин 55 (соотношение 1:1,8). При сопоставлении соотношения по полу больных изучаемой группы с аналогичными показателями распределения больных МРЩЖ по данным Donovan D.T., 1990 и других авторов (соотношение 1:1,4) мы не нашли каких - либо различий.

У 69 (81%) пациентов диагностирована спорадическая форма МРЩЖ. У 16 (19%) больных семейный вариант, из них изолированная форма МРЩЖ имела место у 13 пациентов, синдром МЭН 2а у двоих, и МЭН 26 у одного пациента. Близкое к наблюдаемому нами процентному соотношению мы встретили в работах Johnston I., 1975; Charib Н., 1992; Dottorini М., 1996, где этот показатель составляет от И до 17%). По данным мировой литературы, семейные формы заболевания отмечаются примерно у 10 — 55%) больных МРЩЖ, в среднем 25 - 30%> (Гарькавцева Р.Ф. и соавт., 1989; Williams Е., 1977; Stepanas А., 1979; Wahl R., 1988; Flemming J., 1999). Наибольшее число наблюдений спорадической формы МРЩЖ отмечалось в возрастной группе 41-50 лет и старше (средний возраст 47,6 ± 3,3 лет). Наибольшее число наблюдений семейной формы МРЩЖ отмечалось в возрасте 21-30 лет (средний возраст 24,2 ± 2,9 лет), а у больных после 50 лет она не обнаруживалась. Аналогичная особенность распределения больных по возрасту в группах с семейными и спорадическими вариантами МРЩЖ продемонстрирована в работах Пачес А.И., 1982; Lips С., 1988.

МРЩЖ является, как правило, бессимптомным заболеванием, что приводит к поздней его диагностике. Бессимптомное течение рака ЩЖ практически обесценивает такой важный диагностический критерий, как субъективные ощущения больного (Wool М., 1991). По данным Валдиной Е.А. и соавт., 1977; треть (27%) больных МРЩЖ обратились в клинику в течение первого года после обнаружения патологии, более половины (57%) - от одного года до пяти лет и 15% - более десяти лет, в среднем период времени от момента выявления патологии до обращения к врачу составил 4,7 ± 1,3 года. В анализируемой Бржезовским В.Ж. и соавт., 2003, группе больных МРЩЖ период времени от момента выявления патологии до обращения к специалисту колебался от двух месяцев до двенадцати лет, составляя в среднем 1,4 года. В нашем исследовании период от проявления первых признаков заболевания до обращения к врачу составил от трех месяцев до одиннадцати лет (в среднем полтора года). Такое различие в средних периодах наблюдения между больными вышеперечисленных групп, вероятно, связано с тем, что в нашем исследовании и исследовании Бржезовского В.Ж. и соавт., 2003, все пепальпируемые опухолевые образования ЩЖ были выявлены при УЗИ. По мнению Schneider А., 1997, широкое применение ультразвукового исследования шеи позволяет резко увеличить выявляемость злокачественной патологии.

Анализ литературных и собственных наблюдений показывает, что отсутствие каких-либо специфических симптомов, особенно на ранних стадиях заболевания, вызывает значительные трудности в диагностике этой формы рака. Большинство авторов признают, что клиническое обследование в диагностике МРЩЖ имеет значение лишь при выраженной степени распространенности заболевания (Fuchshuber Р., 1998; Douglas В., 1999).

До поступления в клинику ни у одного из 85 наблюдаемых нами больных не был установлен диагноз МРЩЖ. 1Л часть пациентов находились на диспансерном учете по поводу диффузно - узлового зоба. В 36 случаях (42%) больные не предъявляли вообще никаких жалоб. В остальных наблюдениях характер жалоб отличался широким разнообразием. Наиболее частой жалобой являлось наличие опухолевых узлов в области шеи у 25 больных (30%), которые в ряде наблюдений вызывали косметический дефект, дискомфорт при проглатывании пищи, чувство сдавления, одышку, стридорозное дыхание и отечность лица. Следует признать, что такие симптомы чаще всего являются поздними и говорят о распространенности опухоли (Burch П., 1995), а кроме того, могут наблюдаться при доброкачественных заболеваниях ЩЖ (Rojesky М., 1985). Вместе с тем МРЩЖ является гормонально - активной опухолью, которая в ряде случаев проявляется диареей (Williams Е., 1968; Fletrcher J., 1978; Donovan D., 1990). Подобные симптомы были отмечены в поздних стадиях заболевания у 13 (15%) больных анализируемой нами группы. Однако в целом все эти жалобы не были специфическими, а в ранних стадиях заболевания не проявлялись, то есть отсутствие специфических симптомов в начальных стадиях затрудняло диагностику МРЩЖ. Только у 30 из 45 больных {61%), первично обследованных в клинике ГУ МРНЦ РАМН, при тщательной пальпации удалось выявить опухолевые узлы ЩЖ. У 15 (33%) больных опухолевое образование было выявлено только при УЗИ. Относительно высокий процент больных с начальными стадиями опухоли в изучаемой группе свидетельствует об эффективности узльтразвукового исследования населения. Для МРЩЖ типична высокая частота и нередко ранний характер метастазирования в регионарные лимфоузлы. По данным различных авторов (Dottorini М., 1996; Fuchshuber Р., 1998), поражение регионарных лимфатических узлов встречается от 16 до 94% всех случаев МРЩЖ. В нашем исследовании в момент обращения и первичного обследования метастазы были обнаружены у 19 (42%) больных, а при тщательном обследовании с использованием УЗИ и морфологического исследования, поражение лимфоузлов шеи было выявлено в 30 (67%) наблюдениях. Даже на ранних стадиях заболевания при размерах опухоли до 1 см метастатическое поражение лимфоузлов выявлено у пяти из восьми пациентов (62%). Следует отметить, что у четырех больных (50%>) имело место изолированное поражение лимфоузлов паравазальной клетчатки и только в одном случае - центральной клетчатки шеи.

По сообщениям многих авторов, у больных МРЩЖ, более чем в половине всех случаев, увеличенные лимфаузлы обнаруживаются на стороне опухолевого поражения (Dralle Н., 1995; Fleming J., 1999). Однако в литературе мы нигде не встретили указаний на то, что метастатическое поражение лимфатических узлов паравазальной клетчатки не зависит от поражения метастазами МРЩЖ центральной клетчатки шеи. Анализ наших данных показал, что частота метастатического поражения лимфоузлов зависела от размеров первичной опухоли, но уже на ранней стадии опухолевого процесса (рТ1) метастазы рака в лимфатические узлы шеи наблюдались у шести из десяти больных (60%>), что свидетельствует об агрессивности медуллярной карциномы. При стадии Т2 метастазы МРЩЖ были обнаружены у 11 из 31 (35%); при ТЗ у 8 из 18 (44%); при Т4 у всех 26 больных (100%). Аналогичные данные были получены в группе больных, наблюдавшихся в клинике РОНЦ РАМН (Любаев B.JI. и соавт., 2003). Однако в группе Bigner S., 1981, была выявлена зависимость величиной первичного очага и регионарной диссеминации. Так, при размерах опухоли менее 7 мм регионарные метастазы имели место в 20% случаев. При размерах опухоли от 7 мм до 1,5 см в 30% случаев. При опухолях более чем полтора сантиметра в диаметре регионарные метастазы выявлялись в 80% случаев.

Основным методом выявления опухоли ЩЖ и увеличенных шейных лимфатических узлов являлось УЗИ. В настоящее время ультразвуковое исследование получило наибольшее распространение среди лучевых методов диагностики как безопасный, неинвазивный и экономически доступный метод исследования. Только благодаря УЗИ у 33 (38%) наблюдаемых больных были выявлены I и II стадии опухолевого процесса. Однако, по данным ряда исследователей (Cady В., 1991; Ani К., 1995; Signer Р., 1996), МРЩЖ не имеет специфических эхографических критериев. В нашем исследовании, как правило, опухоль характеризовалась как гипоэхогенный участок неоднородной структуры с нечеткими контурами - подобная картина в равной степени имеет место и при других формах РЩЖ. Следует отметить значительную роль эхографии в оценке распространенности опухолевого процесса в самой ЩЖ и зонах регионарного лимфооттока. По данным Schvverk W., 1985, УЗИ особенно важно в случаях МРЩЖ, поскольку может установить мультицептричный характер патологии. Вместе с тем, в анализируемой нами группе больных дополнительные опухолевые фокусы в ткапи ЩЖ не удалось обнаружить у 20% (у пяти из 25 больных). Только при морфологическом исследовании у них был обнаружен мультифокальный рост. Выход опухоли за пределы капсулы ЩЖ, по данным УЗИ, был выявлен у четырех больных, а по данным гистологического исследования, выход опухоли за пределы капсулы ЩЖ был выявлен у 11 больных, то есть эхографически наличие данного показателя удалось предсказать только в 36%) случаев. Кроме того, необходимо отметить, что при морфологическом исследовании в центральной клетчатке метастазы в лимфоузлах удаленных превентивно обнаружены в 73% наблюдениях (у восьми из 11), а в паравазальной клетчатке у трех из 11 больных (27%). Ни в одном из этих наблюдений, при УЗИ каких-либо изменений обнаружено не было. Таким образом, эхография, несмотря на достаточно высокую специфичность (71%), чувствительность (61%) и точность (68%), не всегда позволяет выявить метастатическое поражение лимфоузлов.

Цитологическое исследование клеточного материала, полученного при аспирациопной биопсии под контролем УЗИ узла ЩЖ и гиперплазированных лимфоузлов, является основным методом позволяющим установить диагноз на дооперационном этапе и уточнить регионарную распространенность опухоли (Fuchshuber Р., 1998). Так, анализ результатов цитологического исследования показал, что в 53 случаях (93%>) было высказано подозрение на наличие опухолевого процесса ЩЖ, из которых в 83%) заподозрен РЩЖ. Однако четко установить диагноз МРЩЖ по результатам цитологического исследования представилось возможным только у 37% (21 больной). Вместе с тем, информативность ТИЛБ при МРЩЖ по многим данным достаточно высока и составляет 76% (Тарасов С.С., 1988; Кондратьева Т.Г. и соавт., 1989; Kohler F., 1988; Kumar P., 2000). В пунктате выявляются характерные клетки и амилоид. Bugallo М., 2000, удалось достичь еще более высоких результатов, так, в материале, полученном при ТИАБ, авторы исследовали экспрессию генов ТКТ с помощью обратной цепной полимеразной реакции.

Не менее важным в распознавании метастазов МРЩЖ в лимфатических узлах шеи является определение ТКТ в смыве из инъекционной иглы после пункции лимфоузлов. Так, если морфологическое подтверждение метастазов МРЩЖ в лимфоузлы шеи было получено в 72% наблюдениях, то исследование уровня ТКТ в смыве биопунктата позволило выявить метастатическое поражение лимфоузлов во всех случаях (100%). Таким образом, одновременное сопоставление результатов цитологического исследования и иммунорадиометрического определения ТКТ в смыве из пункционпой иглы резко повышает диагностику регионарных метастазов.

При оценки распространенности МРЩЖ важная рольпринадлежит лучевым методам диагностики: рентгенографии органов грудной клетки, КТ органов грудной клетки, шеи, средостения и радиоизотопному исследованию.

Рентгенологическое исследование при загрудинном расположении МРЩЖ используется в основном как вспомогательный метод для оценки степени компрессии органов шеи и средостения (Maffe М., 1991; Mack Е., 1995). Обзорная рентгенография, кроме того, является наиболее доступным методом диагностики метастазов рака в костях и легких (Galloway R., 1996; Sisson J., 1996; Belzarena С., 2001). Так применение рентгенографического метода позволило нам заподозрить метастазы в кости и легкие у 11 больных (13%), которые нашли подтверждение при КТ. При КТ органов грудной клетки в передне - верхнем средостении у трех больных были выявлены объемные образования, не определявшиеся ранее при рентгенографическом исследовании. Однако у трех больных метастатическое поражение лимфоузлов передне-верхнего средостения, не имевших отображения при рентгенографии и КТ, было выявлено только по результатам морфологического исследования, после профилактического удаления клетчатки.

Таким образом, анализ результатов наших исследований показал, что КТ исследование органов грудной клетки в распознавании метастатического поражения лимфоузлов средостения имеет достаточно высокую специфичность (88%), чувствительность (58%) и точность (73%)

Радиоизотопное исследование является не менее важным методом в диагностике регионарных и отдаленных метастазов МРЩЖ, даже при отсутствии их клинических и рентгенологических проявлений. По данным мировой литературы, для радиоизотоппой диагностики МРЩЖ высокоэффективными являются сканирование с 131 I -метайодобензилгуанидином (MIBG), карбомеком (DMSA) и техпетрилом (MIDI) (Endo К., 1984; Freeman S., 1995; Grunwald F., 1999). При сравнении эффективности этих методик более чувствительными оказались сканирование с DMSA (Shulkin В., 1990) и сканирование с MIBG (Афанасьева Н.И. и соавт., 2003). Однако наше исследование демонстрирует большую эффективность исследования с MIBI. Так, исследование с MIBI в группе из 18 пациентов позволило уточнить локализацию метастазов (выявляемых как «горячие» узлы) в 67% случаев, а исследование с DMSA в группе из 17 пациентов позволило уточнить локализацию метастазов в 30% случаев. Вместе с тем, радиоизотопный метод обладает низкой специфичностью в дифференциальной диагностике медуллярной карциномы с другой опухолевой патологией ЩЖ, поскольку ни один из препаратов опухоль не накапливает абсолютно во всех случаях. Так встречаются как «горячие» узлы (в 67% и 29% для MIBI и DMSA соответственно), так и «холодные» узлы (в 33% и 71%). Таким образом, медуллярная карцинома не имеет специфических критериев радиоизотопной диагностики. По-видимому, в диагностике С-клеточных опухолей перспективны методики нммунофлюорнсценции. Имеются положительные отзывы сканирования с 111 In, меченный анти - РЭА - антителами или анти -хромографином A (Edington Н., 1988; Magnani Р., 1996), в то же время Galloway R., 2001, скептически относится к существующим методикам сцинтиграфии при МРЩЖ, по его мнению, исследования с MIBG и ОМЗАледостаточно чувствительны, а последний еще и неспецифичен. Теми же недостатками, по его мнению, обладает и методика с применением 111 In.

Использование иммунорадиометрического метода определения ТКТ сыворотки крови в значительной мере повышает дооперационную диагностику. Как показало наше исследование, ТКТ является не только высокоспецифичным маркером МРЩЖ, позволяющим определить иммуногистохимическую принадлежность опухоли, но его уровень в плазме больных косвенно отражает распространенность опухолевого процесса. Высокое содержание ТКТ в сыворотке крови было выявлено у 83 больных МРЩЖ (95%), исключение составили двое больных с низкой степенью дифференцировки опухоли. Кроме того, уровень ТКТ может являться критерием эффективности лечения. Так, у 38 больных, у которых уровень ТКТ нормализовался после проведенного лечения в течение последующих 2,8 ± 1,3 лет рецидива опухоли не отмечено. Следует отметить, уровень

ТКТ во всех этих больных возвратился к норме в сроки от семи дней до трех месяцев. В то же время у 40 из 45 больных с сохраняющимися высокими значениями ТКТ в сроки 3,5 ± 1,4 года после операции был выявлен рецидив заболевания. Вместе с тем у пяти больных, несмотря на высокие цифры ТКТ сыворотки крови, признаков рецидива заболевания не обнаружено. Аналогичные результаты мы встретили в исследовании Любаева В.Л. и соавт., 2003. Однако в исследованиях Бельцевича Д.Г. и соавт., 2003, имеются указания на то, что ТКТ не является маркером, специфичным для МРЩЖ, поскольку его уровень был повышен у больных с другой патологией (мелкоклеточный рак легкого, карциноидные опухоли, рак молочной железы). Тем не менее, широкое использование значений ТКТ в диагностике МРЩЖ и определении эффективности проведенного лечения имеет огромное практическое значение, особенно на ранних стадиях опухолевого процесса. Единственными ограничениями данного метода для использования в широкой практике являются относительно высокая себестоимость маркеров и оснащение лаборатории специальной аппаратурой.

Таким образом, анализ результатов наших исследовании показал, что комплексное проведение клинических, рентгенологических, морфологических и радиоизотопных методов исследования позволило у всех 85 больных выявить и уточнить распространенность РЩЖ, причем, у 33 (38%) на ранних стадиях заболевания. Вместе с тем, несмотря на проведение тщательного клинического обследования у 64 больных (15%) до операции точный диагноз МРЩЖ установить не представилось возможным. Эти результаты указывают на трудности диагностики этой группы больных и требуют дальнейших разработок по совершенствованию различных методов исследования.

За последнее десятилетие большое развитие получили методы исследования, позволяющие выявить принадлежность к МРЩЖ на генетическом уровне. В настоящее время точно известно, что эта опухоль возникает при повреждении протоопкогена RET в 10 хромосоме. В настоящее время уже широко известны синдромы МЭН. Одним из компонентов МЭН 2а и 26 типов является МРЩЖ (Van Zyl J., 1990). МРЩЖ в составе синдрома МЭН 26 отличается наиболее агрессивным течением и неблагоприятным прогнозом (Kakudo К., 1985; Marzano L., 1995). Различные варианты аномалий RET протоопкогена обнаруживаются и при спорадическом МРЩЖ, но только в ткани опухоли (Амвросенко Ф.А. и соавт., 2001; Pacini F., 2000). В анализируемом нами материале подобные исследования стали целенаправленно проводится только с 1997 года. Анализ клинико-анамнестических данных позволил заподозрить наследственную предрасположенность у 11 из 85 больных МРЩЖ, что, в свою очередь, послужило поводом для активного обследования членов их семей. Тщательное обследование позволило выявить пять дополнительных случаев МРЩЖ, причем, во всех наблюдениях имели место клинические проявления заболевания - у четырех больных определялись регионарные и у одного отдаленные метастазы. В последующем у всех 16 пациентов был проведен ДНК анализ, подтвердивший принадлежность к семейному варианту МРЩЖ. Дальнейшее проведение генетического исследования в семьях больных МРЩЖ позволило заподозрить мутации у пяти детей. При динамическом наблюдении у одного из них через два года был выявлен МРЩЖ, остальные четыре находятся под наблюдением.

Ретроспективная оценка использ>емых нами клинических критериев в диагностике семейных форм МРЩЖ показала, что наиболее объективными из них являются: наличие в семье случаев РЩЖ, возраст пациентов до 35 лет, наличие при эхографии множественных опухолевых фокусов, располагающихся в верхних сегментах обеих долей ЩЖ и высокий уровень ТКТ крови.

Таким образом, тщательное клиническое обследование, проведенное нами в группе больных МРЩЖ и их родственников, позволило выявить семейную форму заболевания у 16 из 85 больных (19%). Однако, по литературным данным, наследственная форма составляет до 30% всех случаев МРЩЖ. Подобные различия объясняются тем, что в мировой практике в группу наследственных форм МРЩЖ включаются пациенты, даже при отсутствии клинических данных за опухолевый процесс, но с определяемым носительством мутантного гена. Это является показанием к профилактической операции — ТЭ. В нашем исследовании эти лица не являются больными, а относятся к группе риска с повышенной предрасположенностью к МРЩЖ и находятся под динамическим наблюдением с периодическим определением уровня ТКТ крови и УЗ - мониторинга ЩЖ.

Вопрос лечения МРЩЖ до настоящего времени остается дискутабельным. Так, при этой патологии многие исследователи применяют ТЭ часто с центральной лимфодиссекцией (Аристархов Р.В. и соавт., 1999; Дедов И.И.и соавт.,1999; Gimm О., 1998; Henry J., 1998), Подобный подход аргументируется выраженной агрессивностью течения МРЩЖ по сравнению с высокодифференцированными формами, частым мультицентрическим (43% и более) и билатеральным (до 25%) ростом, особенно при семейных формах, когда указанные показатели составляют до 100%) всех наблюдений (O'Riordan D., 1994; Gagel R., 1995; Scopsi L., 1996; Chen H., 1998; Dralle II., 1998; Machens A., 2000). При спорадической форме МРЩЖ мультифокальпый рост в анализируемой нами группе наблюдался у 39% больных. При семейной - в 100% случаев. Эти данные привели пас к мысли, что хирургическое лечение МРЩЖ при всех стадиях опухолевого процесса должно подразумевать тотальную ТЭ с удалением центральной клетчатки шеи. Однако, по мнению Fransilla К., 1975, Charib Н., 1992, меньшие по объему вмешательства также возможны при условии раннего и доклинического выявления МРЩЖ. Эти исследователи высказывают предположение, что наличие С-клеточной гиперплазии еще не значит, что она реализуется в истинную опухоль. Такого мнения придерживается и ряд отечественных авторов. Так Бржезовский В.Ж. и соавт, 2002, считают, что на ранних стадиях МРЩЖ возможно выполнение органосохраняющих операций. Сторонниками подобных операций являются также Ольшанский В.О. и соавт, 1989; Романчишен А.Ф.н соавт, 2003,- Желание ограничить показания к самой ТЭ объясняются прежде всего, осложнениями, такими, как гипопаратнреоз и двусторонний парез возвратных нервов. Тем не менее, ряд исследователей считают, что даже при самом благоприятном варианте МРЩЖ течение его вариабельно и высокая часта рецидивов (до 33 %), поэтому хирургическое лечение должно всегда быть агрессивным (Decker R., 1992; Marzano L., 1995). Из приведенных нами данных видно, что после хирургического вмешательства на ЩЖ при любых размерах медуллярной карциномы сохраняется риск рецидива опухоли, причем, наибольшим он оказывался при первичном очаге более Зсм в диаметре и при экстратиреоидпой инвазии опухоли. Кроме того, частота развития местного рецидива зависела от наличия или отсутствия интратиреоидной диссеминации МРЩЖ. Так при стадии опухолевого процесса, соответствующего символу рТЬ, местный рецидив был обнаружен в 21% случаев, в то время, как при рТа, только в 5%. Повторные хирургические вмешательства по поводу местного рецидива МРЩЖ были произведены в 11 (13%>) наблюдениях. Необходимо отметить, что частота реопераций возрастала по мере уменьшения объема первичного вмешательства. Наибольшее количество повторных операций было выполнено после энуклеации опухолей - в 75% случаев, несколько меньше после ГТЭ - в 42% случаев и после СТЭ в 12% случаев. Таким образом, эти данные показывают, что при МРЩЖ оптимальным объемом хирургического вмешательства на первичном очаге следует считать ТЭ.

МРЩЖ, в силу своих биологических особенностей, обычно рассматривается отдельно от дифференцированных форм. Тактика в отношении регионарных лимфоколлекторов при МРЩЖ пока остается спорной. Ряд исследователей - Chong G., 1975; Rossi R., 1980; Lips С. - J., 1995, считают, что показания к шейной лимфаденэктомии при МРЩЖ такие же, как и при дифференцированных формах РЩЖ. При этом одновременно необходимо выполнять центральную лимфодиссекцию (Moley J., 1995; Russo F., 1997; Gimm О., 1998; Machens A., 2000). Необходимость центральной лимфодиссекции при МРЩЖ объясняют очень высокой частотой (78 - 81%) обнаружения микрометастазов в паратрахеальных лимфоузлах (Marzano L., 1995; Moley J., 1999). Другие авторы говорят о высокой склонности МРЩЖ к регионарному распространению

Buhr H., 1993). Поэтому в ряде клиник при С-клеточных раках показано расширять объем операции вплоть до обязательной профилактической двухсторонней модифицированной или радикальной лимфодиссекции (Wahl R., 1988; Moley J., 1999; Machens A., 2000). В нашем исследовании практически у 80% пациентов имели место поражения лимфатических узлов, выявленные после первого хирургического вмешательства и после реоперации по поводу регионарных рецидивов. В отличие от РЩЖ из А- и В-клеток, для которых было типично сначала поражение лимфоузлов центральной клетчатки и лишь затем бокового лимфоколлектора шеи, при МРЩЖ поражение данных групп лимфоузлов может происходить совершенно независимо друг от друга.

В наблюдаемой нами группе поражение лимфоузлов центральной клетчатки шеи отмечалось практически с той же частотой, что и параягулярной (65% и 67% соответственно). В то же время у 12% пациентов, несмотря на наличие метастатического поражения бокового лимфоколлектора шеи, лимфатические узлы центральной клетчатки оставались интактными. Данную особенность метастатического поражения имеет необходимо учитывать при выборе объема хирургического вмешательства.

Частота метастатического поражения шейных лимфоузлов при МРЩЖ зависит от ряда факторов, наиболее значимыми из которых являются большой (< 3 см) размер первичной опухоли, ее выход за пределы капсулы органа и диссеминация по ткани ЩЖ. Этиопатогенетические факторы, несмотря на ряд исследований (Bergholm U., 1989; Deker К., 1992), по нашим данным не оказывают существенного влияния на поражение регионарных лимфоузлов метастазами МРЩЖ.

До настоящего времени отсутствуют четкие критерии при решении выбора необходимого хирургического вмешательства при МРЩЖ па лимфоколлекторе шеи и определение его объема. Па наш взгляд, при МРЩЖ необходимо вмешательство на лимфатических коллекторах шеи, и объем этого вмешательства зависит от размеров первичной опухоли. При диаметре первичного очага менее Зсм и при отсутствии клинических признаков поражения лимфоузлов необходимо профилактическое удаление центральной клетчатки шеи. При высоких значениях ТКТ не ранее чем через 3 месяца после операции целесообразно профилактическое удаление паравазальной клетчатки шеи на стороне поражения. При наличии клинических признаков метастазов МРЩЖ в лимфоузлы бокового лимфоколлектора - удаление клетчатки бокового лимфоколлектора. При МРЩЖ более Зсм в диаметре и при экстротиреоидной инвазии опухоли любого размера, при отсутствии клинических признаков поражения лимфоузлов необходимо профилактическое удаление центральной клетчатки шеи и паравазальной клетчатки на стороне первичного очага. При наличии клинических признаков метастазов МРЩЖ в лимфоузлы бокового лимфоколлектора - удаление клетчатки бокового лимфоколлектора. При высоких значениях послеоперационного уровня ТКТ не ранее чем через три месяца после операции - удаление паравазальной клетчатки шеи и с контрлатеральной стороны. Flemming J., 1999, считает, что показания к лимфаденэктомии при МРЩЖ определяются этиопатогепетическим вариантом заболевания; авторы выполняют профилактическую двухстороннюю диссекцию при семейных формах и одностороннюю (на стороне поражения) при спорадических вариантах. Сходной тактике придерживается Dralle II., 1998, в случае семейного МРЩЖ при наличии дефекта RET протоопкогена, авторы выполняют профилактическую двухстороннюю лимфодиссекцшо лицам старше 15 лет, при наличии повышенного уровня ТКТ. Tisel L., 1998, считает необходимой лимфодиссекцию при всех пальпируемых МРЩЖ, поскольку при этих размерах новообразования микроскопические метастазы в лимфоузлы шеи есть почти всегда.

Медуллярная карцинома не захватывает радиоактивный йод, поскольку С-клетки гистогенетически относятся к нейродерме. Поэтому из методов лучевого лечения этой патологии ЩЖ возможно использование только дистанционной лучевой терапии. Однако, по мнению Hazard J., 1977; Steinfeld А., 1977; Stepanas А., 1979; Lairmore Т., 1991; Moley J., 1995, ДЛТ практически не эффективно при МРЩЖ. Другие авторы, Rossi R., 1980; Voutilainen P., 2000 утверждают обратное, на основании проведения послеоперационного курса ДЛТ больным с МРЩЖ с умеренным эффектом. Теоретическим обоснованием к применению дополнительных способов лечения при МРЩЖ служит тот факт, что пациенты с местнораспространенными опухолями живут в среднем не более 3 лет (Sutcliff S., 1988). Hammer С., 1977; Singer P., 1996, считают, что показания к наружному облучению при МРЩЖ такие же, как и при дифференцированных формах рака. Кроме того, облучение области шеи и зон регионарного метастазирования иногда рекомендуется при повышении уровня ТКТ после хирургического лечения (Sutcliff S., 1988), По мнению Greenspaan F., 1988; Grauer А., 1990; Charib П., 1992, несмотря на сомнительную эффективность, дистанционное облучение следует использовать при невозможности применения или при отсутствии эффекта от других методов, то есть попытка дистанционного облучения может предприниматься в случае не резектабельных форм МРЩЖ. С целью достижения уменьшения опухолевых образований в объеме и повышения вероятности их резектабельности на первом этапе комбинированного лечения лучевая терапия была проведена в клинике ГУ МРНЦ РАМН у девяти (24%) пациентов. Дедов И.И. и соавт., 1999, считают, что лучевое лечение но поводу МРЩЖ всегда показано до операции. Такого же мнения придерживается и Кудряшов В.К., 1994. В шести из девяти наших наблюдений удалось достичь уменьшения опухолевых образований в объеме СОД 40 Гр, это позволило выполнить более радикальные операции через 2-4 недели после окончания облучения. Следует подчеркнуть, что при соблюдении соответствующих сроков оперативного вмешательства и строго запланированной методики предоперационного облучения мы не отметили особых сложностей в выполнении операций. У трех больных из-за обширности распространения МРЩЖ и невозможности проведения хирургического вмешательства лучевая терапия была продолжена до суммарной очаговой дозы 60 Гр. У этих больных ДЛТ оказалась единственным методом лечения. У большинства пациентов не было отмечено выраженных лучевых реакций. Лишь у трех пациентов которым выполнена ДЛТ СОД составило 60 Гр

Применение ДЛТ на первом этапе лечения у пяти больных (55%) способствовало частичной регрессии опухоли и у четырех больных (45%) - стабилизации процесса, что предоставило возможность выполнить у них более радикальные операции. Наши данные подтверждаются исследованием Пачеса А.И., 1995, в группе из 37 больных только у 25 (67,5%) к концу предоперационного облучения отмечено уменьшение размеров опухолевых образований и лишь у шести (16,2%) больных более чем на 50%. Следует отметить, что у всех пациентов нашей группы в ближайшие 12 месяцев после окончания лечения был отмечен продолженный рост опухоли, трое больных умерли от прогрессирования метастатического процесса.

Вопрос о применении дистанционной гамма-терапии при МРЩЖ в послеоперационном периоде до настоящего времени остается открытым, так Niederle В., 1985; Sutcliff S., 1988; Voutilainen P., 2000, считают наружное облучение в послеоперационном периоде оправданным при выходе МРЩЖ за пределы ЩЖ и при наличии регионарных метастазов. В частности, Brierly J., 1996, использует в этих случаях ДЛТ СОД 40 Гр, фракциями по 2 Гр и еще облучают через месяц дозой 10 Гр. Другие авторы Wilson S., и Bock G., 1992 полагают, что ее проведение вообще не целесообразно. У 27 пациентов с морфологически верифицированным диагнозом медуллярной карциномы в клинике ГУ МРНЦ РАМН дистанционная гамма-терапия проводилась на втором этапе комбинированного лечения, из них у 22 больных в связи с неполной уверенностью в радикализме хирургического вмешательства и у пяти больных на область остаточной опухолевой ткани. У двух пациентов ДЛТ была выполнена с паллиативной целью на область отдаленных метастазов. Многие авторы применяют дистанционную гамма-терапию даже в I стадии заболевания. Лушина Л.И., 1988, послеоперационное облучение проводила у больных, начиная со II стадии заболевания, мотивируя это сложностью хирургической обработки путей регионарного метастазирования. Между тем, как было показано, при владении методикой иссечения клетчатки шеи при метастазах в регионарные лимфоузы МРЩЖ достигается хирургическая абластика. Рутинное использование облучения после операции в некоторых клиниках уже не применяют (Валдина Е.А., 2000). Mazzaferri А., 1988, считает, что послеоперационная дистанционная гамма-терапия при этом неблагоприятно влияет на прогноз. Fujimoto J., 1994, полагает, что облучение не влияет па течение МРЩЖ. Наши данные подтверждают это. Так, у десяти больных из анализируемой группы, несмотря на нормализацию уровня ТКТ крови после операции. ДЛТ была проведена по традиционной методике. Ни у кого из них после проведенного лечения не было выявлено рецидива МРЩЖ, уровень ТКТ продолжал оставаться на нормальных значениях. На фоне высоких значений уровня ТКТ после операции ДЛТ была проведена 12 больным, причем, высокие значения ТКТ у них сохранялись и после курса ДЛТ. Рецидив заболевания в этой группе был выявлен в десяти случаях. Следует заметить, что рецидива заболевания не возникло ни у кого из 29 пациентов, у которых нормализовался уровень ТКТ после хирургического лечения (ни в группе больных, где было выполнено только хирургическое лечение, пи в группе, где операция дополнялась ДЛТ). Вместе с тем, среди пациентов кому было проведено только хирургическое лечение, частота рецидивов была даже ниже: 13 из 19 наблюдений (68%) по сравнению с аналогичным показателем у больных с комбинированным лечением: 10 из 12 (83%).

Таким образом, подтверждается мнение о радиорезистентности медуллярной карциномы и, следовательно, не целесообразности проведения ДЛТ по традиционной методике после хирургического лечения так, как дистанционная гамма-терапия не приводит к существенному улучшению прогноза заболевания.

В то же время имеет смысл проводить ДГТ при остаточной опухоли медуллярного рака. Так Rasumsson В., 1979, применяя высоковольтное лучевое воздействие на остаточную опухолевую ткань получил положительный эффект. В нашем исследовании из пяти больных, кому ДГТ в послеоперационном периоде была проведена на область остаточной опухолевой ткани, у двух пациентов отмечена полная регрессия опухоли и у трех больных после кратковременной стабилизации был констатирован продолженный рост МРЩЖ. Следует подчеркнуть, что двум больным с полной клинической и биохимической регрессией проводился курс лучевой терапии по традиционной методике суммарной очаговой дозой 60 Гр методом бустирования (концентрации полей) на остаточную опухолевую ткань. В остальных трех наблюдениях на ложе щитовидной железы и регионарного лимфоотока.

Из 14 больных, кому ДГТ проводилась непосредственно на опухолевую ткань в проекции ложа ЩЖ и зон регионарного лимфооттока, на первом и на втором этапах комбинированного лечения полная регрессия была достигнута у 14% (2) больных, частичная - у 50% (7) больных, стабилизация - еще у 36%) (5) больных. Общий ответ на лечение, то есть сумма полных и частичных регрессий, составила, таким образом, 64%.

Определенный эффект ДГТ дает в случае отдаленных метастазов, особенно в случае костных метастазов с патологическими переломами, компрессией спинного мозга и выраженным болевым синдромом (Киселева Е.С. и соавт., 1971; Grauer А., 1990; Deneen S., 1995; Briefly J., 1996). Дистанционное облучение отдаленных метастазов еще более обосновано, если они быстро растут и не захватывают радиоактивный йод (Roher Н. - D., 1988). В анализируемой нами группе у двух больных, с паллиативной целыо на отдаленные костные метастазы и на метастазы в легких в послеоперационном периоде был проведен курс лучевой терапии. У одного пациента удалось купировать болевой синдром, но у другого боли стали более интенсивными. В то же время, анализируя данные рентгенологического исследования до и после проведенной лучевой терапии, с паллиативной целью, мы не наблюдали существенных отличий в динамике метастазов. Оба пациента погибли от генерализации опухолевого процесса через 1,5 и 6 месяцев после проведенного лечения.

Таким образом, проведение дистанционной гамма-терапии на втором этапе комбинированного лечения позволяет достичь полной регрессии опухоли при использовании метода бустирования (концентрации полей) на остаточную ткань МРЩЖ. Использование ДЛТ в послеоперационном периоде в связи с неполной уверенностью в радикализме хирургического вмешательства и в профилактических целях имеет ограниченное значение.

В отношении роли ПХТ в лечении МРЩЖ литературные данные противоречивы. Многие авторы считают, что лекарственная терапия С-клеточных опухолей почти не имеет смысла вследствие их низкой чувствительности к цитостатическим агентам (Бржезовский В.Ж. и соавт., 2001; Hazard J., 1977; Wells S., 1985; Lairmore Т., 1991). В наблюдениях указанных клиницистов частичную регрессию удалось получить у 8,3 - 33% больных МРЩЖ. По мнению Greenspan F., 1988; Roher П., 1988; Shimaoka К., 1988, показания к ПХТ при МРЩЖ должны рассматриваться в последнюю очередь. Рекомендуются сочетания цисплатина с доксорубицином, цисплатина с 5 ФУ, циклофосфана с метатрексатом и флуороурацилом, 5 ФУ с метотрексатом (Wells S., 1985; Roher П., 1988; Sutcliff S., 1988; Lairmore Т., 1991). С другой стороны, агрессивность течения МРЩЖ позволят ожидать некоторого ответа на цитостатические препараты, в соответствии с положениями теоретической онкологии. Ряд исследователей считают медуллярные опухоли ЩЖ высоко- или умеренно чувствительными к лекарственным воздействиям (Gottlieb J., 1974: Steinfeld А., 1984; De Besi P., 1990). Указанные авторы применяли блеомицин, адриамицип, цисплатин. Подобное лечение, по данным De Besi P., 1990, привело к полной ремиссии 9,1% больных, частичная ремиссия отмечена у 31,8%, стабилизация процесса наблюдалась у 18,2% и у 9,1% пациентов эффекта не было. В случае неэффективности указанной методики рекомендуют резервную схему випкристина, 5 ФУ, метотрексата. Benker G., 1977, при использовании подобной схемы получил частичную ремиссию у всех пациентов. Системная ПХТ была проведена в клинике ГУ МРНЦ РАМН семи больным с распространенными формами МРЩЖ (III - IV стадии заболевания). Для лечения использовали комбинации заведоса, дакарбозииа, 5 ФУ, а также холоксана, цисплатина и винорельбипа, гемзара. Клиническое применение подобной комбинации препаратов мы не нашли в анализируемой литературе. Вместе с тем, указание на возможность использования данных препаратов в комбинациях мы встретили в работах Гарина A.M. и Хлебнова А.В., 1995. Частичная регрессия при использовании отмечена у четырех больных, у двух пациентов зарегистрирована стабилизация и у одной пациентки было зарегистрировано прогрессирование опухолевого процесса на фоне проводимого лечения. Таким образом, положительный ответ мы наблюдали в 57% случаев. Подобные результаты получены в группе больных М. Schlumberger., 1995, где положительный ответ имел место в 55% наблюдений после использования комбинации дакарбазина, 5 ФУ и стрептозотоцина. Малочувствительным оказался МРЩЖ к винорельбину и гемзару. Токсическое воздействие препаратов, стимуляция возникновения нейтропении, анемии и тромбоцитопении, отмечено при использовании холоксана и цисплатины, дерматотоксичпость и флебиты при использовании заведоса и дакарбазина. Побочные явления в виде тошноты, рвоты, снижения аппетита наблюдались в основном при использовании 5 ФУ и цисплатины и не были основанием для прекращения лечения. У всех больных при использовании различных комбинаций препаратов и мониторинге за содержания опухолевых маркеров (ТКТ и РЭА) не было выявлено значимой динамики. Продолжительность терапевтического эффекта оказалось не большой. Приведенные собственные материалы но системной химиотерапии подтверждают данные литературы о том, что МРЩЖ резистентен к современным противоопухолевым препаратам. Учитывая высокую частоту неоперабельных случаев МРЩЖ и склонность заболевания к агрессивному течению, необходимо продолжить изучение и поиск новых схем ПХТ с целыо повышения эффективности паллиативного лечения больных.

В настоящее время 5-летняя выживаемость больных МРЩЖ, по данным различных авторов, составляет 67-90% (Rossi R., 1980; Cupta К., 1995; Modogliani Е., 1998; Yamashita II., 1998). В нашем исследовании среди пациентов с МРЩЖ, получивших лечение, 5-летняя выживаемость составила 74 % (63). Безрецидивпое течение в отдаленные сроки наблюдения от 4 до 96 месяцев (медиана 36 ± 7,7 месяцев) было прослежено у 45 (52%) больных.

Прогноз при МРЩЖ, по мнению Пачес А.И. и Пропп P.M., 1995, вариабелен и зависит от различных факторов. В настоящей работе была осуществлена попытка оценки многих факторов способных оказать влияние на течение МРЩЖ., это такие клинико-морфологические факторы, как возраст, пол, форма МРЩЖ, размер опухоли, инвазия собственной капсулы, поражение лимфатических узлов, наличие отдаленных метастазов, концентрация опухолевых антигенов, ТКТ, РЭА. Общая выживаемость (а именно, отсутствие смертей от любых причин) являлась конечным критерием анализа. При анализе выживаемости различных возрастных групп было выявлено существенное ухудшение прогноза (р<0,001) у больных старше 50 лет 48,2% ± 9,3. В то же время при анализе выживаемости в группах до 30 лет и от 30 до 50 лет составляет 76,2% ± 9,2 и 74,2%) ± 7,4 соответственно, достоверной разницы не получено (р=0,10). Аналогичные данные приводят Chong G., 1975; Rossi R., 1980; Bergholm U., 1989; El -Neggar A., 1990; Руке C., 1991; Scopsi L., 1996. Между тем, у вышеперечисленных авторов, показатели выживаемости лучше у лиц женского пола. В то время, как в анализируемой нами группе между мужчинами и женщинами различия по выживаемости не наблюдалось (56,7%) ± 9,1 против 70,9% ± 6,1, р=0,10). При сопоставлении выживаемости больных с семейной и спорадической формой МРЩЖ зарубежные авторы (Norton J., 1979; El - Neggar A., 1990; Grauer A., 1990), отмечают более худший прогноз у больных с семейной формой заболевания. В изучаемой нами группе выживаемость была достоверно выше у больных с семейной формой МРЩЖ по сравнению с пациентами со спорадической формой (87,5% ± 8,9 против 60,8%) ± 5,8 р<0,01). Это, вероятно, объясняется тем, что отдаленные метастазы при семейной форме МРЩЖ встречались в одном наблюдении (6%), в то время, как при спорадической форме, они были у 15 (22%) больных. По некоторым данным, диаметр первичной опухоли при МРЩЖ прямо коррелирует с частотой регионарных и отдаленных метастазов (Bergholm U., 1989). По нашим данным, выживаемость больных зависела от распространенности первичного очага, хотя достоверного различия не было (р = 0,20). Так, при опухоли, соответствующей символу рТ1, она составляла 90 ± 9,4 %, при рТ2 -80,6 ±7,1 %, а при рТЗ - 77,7 ± 9,7 %>. Однако наличие экстратиреоидной инвазии оказалось фактором существенно ухудшающим прогноз заболевания, и при рТ4 она составляла 30,7 ± 9,1 % (р < 0,001).

Ряд исследователей считают, что прогноз при МРЩЖ ухудшается как при выходе первичной опухоли за пределы органа (Rosssi R., 1980; Dottorini М., 1996; Voutilainen P., 2000), так и при наличии регионарных метастазов (Chong G., 1975; Rossi R., 1980; Robbins J., 1991; Sherman S., 1997). По данным Kallinowski F., 1993, при отсутствии метастазов 10 - летняя выживаемость больных была равна 86%, а при поражении регионарных лимфоузлов она составила 46%. Среди 85 больных, наблюдаемых в клинике ГУ МРНЦ РАМН с диагнозом МРЩЖ, 51 пациент имел метастазы в регионарные лимфатические узлы. У этих больных общая десятилетняя выживаемость была достоверно снижена по сравнению с 34 пациентами без поражения лимфоузлов: 37% ± 9,2 (10) при pNlb, 62,5% ± 9,8 (10) при pNla против 91,1% ± 4,8, (31) при pNO, р<0,01. Однако ряд авторов отрицают влияние регионарного распространения на выживаемость больных МРЩЖ (Салтыганов И.Ж. и соавт., 2001; Scopsi L., 1996; Voutilainen P., 2000). В то же время эти же авторы указывают на неблагоприятный прогноз при наличии отдаленных метастазов, что совпадает и с нашими данными.

Основная часть рецидивов и летальных исходов при МРЩЖ отмечена в первые пять лет после установления диагноза и лечения (Scopsi L., 1996). Для контроля за течением болезни после хирургического лечения наибольшее значение при медуллярной карциноме имеет анализ секреции ТКТ и РЭА (МсНепгу С., 1992; Gupta К., 1995). Повышение их уровня в крови с высокой долей вероятности говорит о появлении рецидива или метастазов, что, безусловно, отрицательно влияет на прогноз. В нашей группе у 31 больного с высоким уровнем ТКТ после операции выживаемость была достоверно снижена по сравнению с таковой у 29 пациентов с нормальным уровнем ТКТ 96,7% ± 3,1 против 55,2% ± 9.2, р<0,001 соответственно. Аналогичные показатели наблюдаются у 18 больных с высоким уровнем РЭА после операции. Здесь выживаемость была достоверно снижена по сравнению с таковой у 19 пациентов с нормальным уровнем РЭА 27,7% ± 10,6 против 94,7% ± 2,5, р<0,001 соответственно. Кроме того, мы попытались определить зависимость наличие собственной капсулы МРЩЖ и выживаемости. Прогноз напрямую зависел от наличия в опухоли собственной капсулы и был существенно хуже при нарушении ее целостности - у 45 (73,3% ± 7,5) больных по сравнению с шестью (100%) больными, имевшими инкапсулированную опухоль (р<0,001).

В основу работы был положен многолетний опыт работы с больными МРЩЖ, наблюдавшимся в отделе радиохирургии клиники ГУ МРНЦ РАМН. Основная задача работы - это стремление прийти к стандарту, схеме в диагностике и лечении группы больных, страдающих этой патологией.

Все содержание исследования пронизано стремлением продемонстрировать необходимость индивидуализации плана обследования больного с учетом клинических особенностей каждого конкретного наблюдения и диагностических возможностей отдельных процедур. При этом была важна рациональная последовательность диагностических процедур, что позволяет за небольшой промежуток времени и с разумными затратами поставить правильный диагноз без использования не всегда нужных и дорогостоящих исследований. Кроме того, мы стремились продемонстрировать необходимость индивидуализации плана лечения и выбора объема операции. Причем, при решении этого вопроса основное внимание было обращено на факторы прогноза МРЩЖ. На основании комплексного анализа наблюдений мы полагаем, что применяемая нами методика диагностики и лечения больных МРЩЖ может быть рекомендована в широкой клинической практике.