Автореферат и диссертация по медицине (14.01.05) на тему:Маркеры воспаления при дисфункции синусного узла, их прогностическая значимость

На правах рукописи

ВУСТИНА Вера Витальевна

МАРКЕРЫ ВОСПАЛЕНИЯ ПРИ ДИСФУНКЦИИ СИНУСНОГО УЗЛА, ИХ ПРОГНОСТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ

14.01.05 - кардиология

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

9 ОйЗ 2С12

Пермь

2012

005010458

005010458

Работа выполнена в Государственном бюджетном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Пермская государственная медицинская академия имени академика Е. А. Вагнера» Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации (ректор - д.м.н., профессор И.П. Корюкина).

Научный руководитель:

доктор медицинских наук, профессор кафедры госпитальной терапии № 1 ГБОУ ВПО «Пермская государственная медицинская академия им. ак. Е.А Минздравсоцразвития России

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор, заведующий кафедрой факультетской терапии ГБОУ ВПО «Кировская государственная медицинская академия»

Минздравсоцразвития России Соловьев Олег Владимирович

доктор медицинских наук, заведующий отделением РХМДЛ НРС ГБУЗ «Пермская краевая клиническая больница № 2 «Институт сердца»

Филиал Научного центра сердечно-сосудистой

хирургии им. А.Н. Бакулева» Щербенев Владимир Михайлович

Ведущая организация:

ГБОУ ВПО «Ижевская государственная медицинская академия» Минздравсоцразвития России

Защита состоится « 29 » февраля 2012 года в_____часов на заседании диссертационного

совета Д 208.067.02 при ГБОУ ВПО «Пермская государственная медицинская академия им. ак. Е.А. Вагнера» Минздравсоцразвития России (614990, г. Пермь, ул. Петропавловская, 26).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГБОУ ВПО «Пермская государственная медицинская академия им. ак. Е.А. Вагнера» Минздравсоцразвития России (614990, г. Пермь, ул. Петропавловская, 26), а с авторефератом - на сайте академии www.psma.ru.

Автореферат разослан ■> ЯН1ЫЦГ*3 2012 г.

. Вагнера»

Василец Любовь Михайловна

Ученый секретарь

диссертационного совета,

доктор медицинских наук, профессор

Щекотов Владимир Валерьевич

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы. Достижения последних десятилетий в области электрофизиологии и электрокардиостимуляции позволили выделить новые аритмологические синдромы и даже нозологии. Среди них заслуживает особого внимания синдром слабости синусного узла (СССУ). Этот синдром оказался «повинным» в возникновении многих аритмий и внезапной смерти [Шульман В.А., 2011].

Термин «синдром слабости синусного узла» появился в литературе в 1967 г. в результате наблюдений В. Lown, отметившего периоды частого предсердного ритма, чередующегося с эпизодами брадикардии после кардиоверсии. Это понятие применимо в отношении широкого ряда электрофизиологических отклонений, включающих, в частности, выраженную синусную брадикардию, остановку синусного узла, синоатриальную блокаду, хроническую форму мерцательной аритмии и синдром брадикардии-тахикардии. Все же большинство специалистов отдают предпочтение термину «дисфункция синусного узла» (ДСУ) [Снежицкий В.А., 2003; Джанашия П.Х. и соавт., 2006].

Дисфункция синусного узла является одной из самых сложных проблем, связанных с нарушениями ритма сердца. Значимость этой проблемы обусловлена тем, что ДСУ, являясь проявлением общего заболевания проводящей системы сердца, практически всегда сочетается с другими нарушениями ритма и проводимости и, вероятно, усугубляет их, обусловливает рефрактерность к терапии [Туев А.В. и соавт., 1992].

Сама по себе ДСУ вызывает значительное снижение «качества жизни» пациентов и представляет угрозу для жизни: известно, что в 10-20% причиной коронарной смерти являются брадиаритмии, а у пациентов с синкопальными состояниями в 15-20% находят СССУ. По данным В.А. Шульмана и соавт., частота СССУ составляет 0,0296%. ДСУ может наблюдаться в любой возрастной группе, включая детей и подростков [Сударева О.О. и соавт., 2007; Васичкина Е.С. и соавт., 2010]. Частота встречаемости среди пожилых лиц составляет 1:600, при этом пик их распространенности соответствует возрасту 60-69 лет [Lamas G.A. et.al., 2002; Шевченко Н.М. и соавт., 2006].

В настоящее время установлено, что почти в половине случаев СССУ не связан с какими-либо заболеваниями сердечно-сосудистой системы и проявляет себя как самостоятельное (идиопатическое) заболевание

проводящей системы сердца. В связи с этим представления об этиологической структуре рассматриваемой патологии претерпели определенную эволюцию [Шульман В.А., Матюшин Г.В., 2011].

Возможность развития аритмии под действием воспалительных маркеров послужила толчком к целому ряду исследований, посвященных воспалительной теории аритмогенеза. Результаты, полученные морфологами, продемонстрировали серьезный аргумент в пользу данной версии. У лиц, страдающих «идиопатической» фибрилляцией предсердий, при биопсии предсердий были выявлены воспалительные инфильтраты, некрозы миоцитов и фиброз [Frustaci A.N., 1997]. Такие изменения позволили предположить, что наряду с классическими теориями поражения сердца существенный вклад может вносить активация факторов воспаления. Установлено, что С-реактивный протеин (СРП) является независимым предиктором риска сердечно-сосудистых заболеваний [Насонов E.JL, 2002; Rosen B.D. et.al., 2007]. В ряде других исследований выявлено, что повышение уровней фактора некроза опухоли - альфа (ФНО-альфа) и интерлейкина-6 (ИЛ-6) имеет более важное прогностическое значение по сравнению с СРП для развития сердечно-сосудистой смерти и кардиоваскулярных осложнений [Lee K.W.J. et.al., 2006]. Также в многочисленных работах отражено, что с увеличением ФНО-альфа прогрессирует дисфункция миокарда [Rauchaus М. et.al., 2002; Адамян К.Г., 2008]. Исходя из этих позиций, можно полагать, что показатели воспаления могут быть факторами риска возникновения дисфункции синусного узла. Возможно, изучение роли сывороточных биомаркеров воспаления в развитии дисфункции синусного узла позволит окончательно расшифровать и детализировать механизмы их патогенеза, что в свою очередь позволит понять их комплексное воздействие на организм и получить информацию для создания новых эффективных и безопасных специфических лекарственных средств.

Изложенное выше послужило основанием для определения цели и задач настоящего исследования.

Цель исследования: изучить показатели воспаления у пациентов с различными типами дисфункции синусного узла и определить возможности их предикторного значения в нарушении функции синусного узла.

Основные задачи исследования:

1. Изучить показатели воспаления у пациентов с ДСУ в сравнении с практически здоровыми ровесниками.

2. Оценить степень изменения сывороточных биомаркеров воспаления в зависимости от типа ДСУ.

3. Исследовать особенности электрофизиологических параметров проводящей системы сердца и структурно-функциональных показателей миокарда у пациентов с различными типами ДСУ, обозначить их взаимосвязь с уровнем маркеров воспаления.

4. Установить прогностическую значимость воспалительных тестов в отношении нарушения функции синусного узла.

Научная новизна исследования. Впервые проведена оценка сывороточных биомаркеров воспаления (ФНО-альфа, ИЛ-6, ИЛ-4, СРП и фибриногена) у пациентов с ДСУ в сравнении с практически здоровыми. Выявлено увеличение концентрации ФНО-альфа и ИЛ-6 при ДСУ.

Определено влияние маркеров воспаления на некоторые показатели метаболического обеспечения и процесс ремоделирования миокарда. Установлены корреляции изучаемых показателей воспаления с вариабельностью ритма сердца (ВРС), показателями электрофизиологического и эхокардиографического исследований у обследуемых пациентов.

Обозначены количественные значения воспалительных маркеров для прогноза повышенного риска развития ДСУ. Апостериорные шансы возникновения вегетативной дисфункции синусного узла (ВДСУ) возрастают в 2,5 раза при увеличении концентрации ИЛ-6 более 3 пг/мл, а СССУ в 2 раза при нарастании ИЛ-6 больше 2,5 пг/мл. Также выявлена высокая прогностическая значимость ФНО-альфа в отношении развития суправентрикулярных аритмий у пациентов с СССУ: при увеличении концентрации ФНО-альфа более 16 пг/мл возникает риск трансформации СССУ I и II типа в синдром брадикардии-тахикардии в 1,5 раза.

Практическая значимость исследования. В настоящей работе установлено, что с увеличением концентрации маркеров воспаления возрастает риск нарушений функции синусного узла. Вышесказанное

определяет необходимость более широкого проведения иммуноферментного анализа с целью определения уровней ФНО-альфа и ИЛ-6 для выявления группы высокого риска ДСУ.

Повышенная активация парасимпатического звена нервной системы у пациентов с ВДСУ и симпатического влияния при СССУ, а также их взаимосвязь с показателями воспаления позволяют акцентировать внимание практических врачей на необходимость проведения длительного мониторирования ЭКГ с изучением ВРС.

Предложенные количественные критерии значений ИЛ-6 и ФНО-альфа могут быть использованы в практическом здравоохранении, что обеспечит своевременную диагностику дисфункции синусного узла.

Положения, выносимые на защиту:

1. У пациентов с дисфункцией синусного узла имеется увеличение концентраций ФНО-альфа и ИЛ-6. Уровень ФНО-альфа прямо коррелирует с типами ДСУ: при синдроме брадикардии-тахикардии показатель цитокина выше, чем при ВДСУ и СССУ I и II типов.

2. Повышение концентраций ФНО-альфа и ИЛ-6 сопряжено с угнетением пейсмекерной активности синусного узла. Ускоренная проводимость по атриовентрикулярному узлу сопровождается увеличением маркеров воспаления.

3. ВДСУ характеризуется преобладающим влиянием

парасимпатической вегетативной нервной системы, а СССУ превалированием симпатического звена вегетативной регуляции. Показатели ВРС

ассоциируются с дисбалансом провоспалительных маркеров.

4. Маркеры воспаления обладают предикторной ценностью как в отношении риска развития ДСУ, так и суправентрикулярных тахиаритмий у пациентов с данным аритмологическим синдромом.

Внедрение в практику. Результаты работы внедрены в практику кардиологического отделения ГБУЗ ПК «Медсанчасть №9 им. М.А.Тверье» и терапевтического отделения ГБУЗ ПК «Пермский краевой госпиталь для ветеранов войн». Материалы диссертации используются в преподавании на кафедре госпитальной терапии № 1 ГБОУ ВПО «Пермская государственная медицинская академия им. ак. Е.А. Вагнера» Минздравсоцразвития России.

Связь работы с научными программами. Диссертационная работа выполнена в соответствии с планом НИР ГБОУ ВПО «ПГМА им. ак. Е.А. Вагнера» Минздравсоцразвития России, номер государственной регистрации 01.2.00305520.

Личный вклад автора в исследование. Автором самостоятельно проведен анализ литературы по теме диссертации, разработан дизайн исследования и комплекс диагностических методов для реализации его задач. Определены критерии включения и исключения, на основании которых сформирована группа из 83 пациентов для проведения наблюдения. У каждого из них получено информированное согласие на участие в исследовании. Наблюдение за пациентами, проведение длительного мониторирования ЭКГ, тредмил-теста, а также создание компьютерной базы, статистическая обработка результатов выполнены автором лично.

Апробация работы и публикации. Апробация работы проведена на совместном заседании кафедр госпитальной терапии №1, госпитальной терапии №2 с курсом военно-полевой терапии, терапии и семейной медицины ФПК и ППС ГБОУ ВПО «ПГМА им. ак. Е.А. Вагнера» Минздравсоцразвития России (протокол №5 от 10 января 2012 года).

Основные положения и результаты исследования доложены на III съезде кардиологов Приволжского федерального округа «Кардиология ПФО: возможности и перспективы» (Самара, 2010), IX Международном славянском Конгрессе по электростимуляции и клинической электрофизиологии сердца «Кардиостим» (Санкт-Петербург, 2010), I съезде терапевтов Приволжского федерального округа РФ (Пермь, 2011), итоговых научных сессиях Пермской государственной медицинской академия им.ак. Е.А. Вагнера (Пермь, 2010 и 2011).

По теме диссертации опубликовано 11 печатных работ, из них 3 - в рецензируемых ВАК изданиях.

Структура и объем работы. Диссертация представляет рукопись на русском языке, объемом 151 страница машинописного текста и состоит из введения, 5 глав, обсуждения, выводов и практических рекомендаций. Список литературы содержит 191 источник, из которых 114 иностранных. Работа иллюстрирована 32 таблицами, 18 рисунками.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Материалы и методы исследования. В исследование было включено 83 человека: у 63 диагностирована дисфункция синусного узла и 20 составили группу сравнения. Средний возраст пациентов с ДСУ - 29,77±10,57 лет (от 18 до 50 лет), среди них - 49 мужчин (79%) и 14 женщин (21%). В ходе работы в основной группе были выделены три подгруппы: 1 - пациенты с В ДСУ; 2 группа - больные с СССУ I и II типа и 3 - с синдромом брадикардии-тахикардии (СССУ III тип).

Подгруппа с В ДСУ составила 21 человек в возрасте от 18 до 42 лет (26,19±7,05 лет), из них 16 мужчин (76%) и 5 женщин (24%). СССУ I и II типа имели 20 больных (средний возраст - 28,50±11,27 лет (от 18 до 49 лет), 16 мужчин (80%) и 4 женщины (20%)). У 22 пациентов диагностировали синдром брадикардии-тахикардии, средний возраст которых составил 33,57±10,53 лет (от 18 до 50 лет), среди которых было 16 мужчин (73%) и 6 женщин (27%).

Длительность заболевания у пациентов основной группы составила 8,75±6,23 месяцев. Отягощенную наследственность по нарушениям ритма сердца имели 11 пациентов (17%), синдрому слабости синусного узла - 3 больных (5%), внезапной смерти - 2 пациента (3%).

Группа сравнения составили 20 практически здоровых лиц: 14 мужчин (70%) и 6 женщин (30%), средний возраст - 27,45±8,02 лет, сопоставимых по полу и возрасту с основной группой.

Для формирования более однородных групп были введены критерии исключения: ишемическая болезнь сердца, гипертоническая болезнь,

хроническая сердечная недостаточность (ХСН) более II ФК по ОТНА, сахарный диабет, нарушение толерантности к глюкозе, бронхиальная астма, некоронарогенные заболевания сердца (кардиомиопатии, миокардиты), пороки сердца, нарушение функции щитовидной железы и острые воспалительные заболевания или обострения хронических воспалительных заболеваний в течение 2-х недель до включения в исследование.

Программа обследования пациентов предусматривала общеклинические (изучение анамнеза, общего статуса, физикальное исследование) и дополнительные методы: общий анализ крови, общий анализ мочи, биохимический анализ крови (общий белок, глюкоза, трансаминазы, креатинин, мочевина, электролиты - Иа+, К+, Са2+, ?^2+), липидный спектр

крови, гормоны (ТТГ, Т4 свободный), электрокардиограмма, длительное мониторирование ЭКГ с изучением ВРС, эхокардиография, тредмил-тест, по показаниям - коронароангиовентрикулография.

Функцию проводящей системы сердца оценивали при проведении электрофизиологического исследования сердца (ЭФИ) методом чреспищеводной электрической стимуляции предсердий с использованием электрокардиостимулятора «Astrocard» и многополюсных электродов ПЭДСП-2 СКБ г. Каменец-Подольск, по стандартной методике [Nishimura М. et.al., 1986; Киркутус А.А. и соавт., 1990; Медведев М.М. и соавт., 2001]. Определяли следующие показатели: время восстановления функции

синусного узла (ВВФСУ) (мс); корригированное время восстановления функции синусного узла (КВВФСУ) (мс); антеградную атриовентрикулярную проводимость - точку Венкебаха (тВ) (имп/мин); эффективный рефрактерный период атриовентрикулярного соединения (ЭРП) (мс) и аритмогенную готовность миокарда (АГМ). Исследование проводили в два этапа: на исходном фоне и после фармакологической вегетативной блокады (ФВБ) с помощью внутривенного введения пропранолола в дозе 0,2 мг/кг и атропина 0,04 мг/кг. Показатели, зарегистрированные на фоне ФВБ, обозначали «о» - observed. Для верификации синдрома слабости синусного узла после ФВБ определяли IHRo, ВВФСУо, КВВФСУо. Истинную ЧСС (IHRo) сравнивали с должной (IHRp), которую рассчитывали по формуле: IHRp=l 18,1—(0,57 х возраст) ± 14% (<45 лет) [± 18% (>45 лет)], а также ориентировались на значение КВВФСУо и, если оно превышало 280 мс, то определяли СССУ [Шульман В.А., 1987; Соловьев О.В., 1989].

Помимо электрофизиологических показателей для диагностирования ДСУ использовали клинико-инструментальные критерии [Снежицкий В.А., 2003; Кушаковский М.С., 2007]:

1. Клиника - головокружение, кратковременные потери сознания, перебои в работе сердца, приступы сердцебиения, слабость.

2. ЭКГ (в том числе длительное мониторирование ЭКГ) - ЧСС днем < 40/мин и ЧСС ночью < 30/мин (макс. ЧСС < 90/мин); синоатриальная блокада или остановка синусного узла с паузами более 2-2,5 сек; пароксизмы мерцания предсердий или предсердной тахикардии с синусным ритмом < 60/мин в межприступном периоде (синдром брадикардии-тахикардии).

3. Фармакологические пробы (атропин 0,02 мг/кг) - ЧСС < 90/мин и/или прирост ЧСС менее 20% исходного значения, эктопические НРС.

4. Пробы с физической нагрузкой (велоэргометрия, тредмил-тест) - при СССУ прирост ЧСС не превышает 20% исходного значения.

В качестве показателей воспалительной реакции использовали количественное определение СРП, фибриногена, ФНО-альфа, ИЛ-6 и ИЛ-4 в сыворотке крови. Забор крови проводился в стерильных условиях по стандартным методикам. Образцы крови немедленно центрифугировались, плазма замораживалась при температуре -20°С. Хранение плазмы при температурном режиме -20-70°С продолжалось не более 6 месяцев. Для анализа не использовались гемолизированные или липемические пробы.

Определение СРП проводилось иммунотурбодиметрическим методом с использованием диагностического набора фирмы «Roche-Diagnostics» (Швейцария) на биохимическом анализаторе Cobas Integra 400 plus («Roche», Швейцария). Чувствительность метода - 0,71 мг/л. У здорового человека концентрация СРП не превышает 5,0 мг/л. Для оценки уровня ФНО-альфа, ИЛ-6, ИЛ-4 применяли наборы реагентов «альфа-ФНО-ИФА-БЕСТ» код А-8756, «ИЛ-6-ИФА-Бест» код А-8768 и «ИЛ-4-ИФА-Бест» код А-8754 (ЗАО «Вектор-Бест», Новосибирская область, пос. Кольцово). В наборах использовался твердофазный иммуноферментный метод с применением пероксидазы хрена в качестве индикаторного фермента. Диапазон измеряемых концентраций ФНО-альфа 0-250 пг/мл, чувствительность - не превышает 2,0 пг/мл. Уровень ФНО-альфа в сыворотке крови здоровых людей находится в диапазоне 0-6,0 пг/мл, среднее - 0,5 пг/мл. Диапазон измеряемых концентраций ИЛ-4 - 0-100 пг/мл, чувствительность анализа - 0,4 пг/мл. Концентрация ИЛ-4 в сыворотках здоровых доноров не превышает 4,0 пг/мл. Диапазон измеряемых концентраций для ИЛ-6 - 0-300 пг/мл, чувствительность анализа 0,5 пг/мл. Концентрация ИЛ-6 в сыворотках здоровых доноров находится в диапазоне 0-10,0 пг/мл, среднее - 2,0 пг/мл. Концентрацию фибриногена в плазме исследовали методом A.Clauss (1957г.) на автоматическом коагулометре «STA Compact» фирмы «Roche». Содержание фибриногена в плазме у здоровых лиц составляет 1,8-4 г/л.

Статистическая обработка данных проводилась с использованием программы Statistica 6,0. Количественные признаки с нормальным

распределением представлены как (М±о) - среднее ± стандартное

отклонение. Для выявления существенных различий по порядковым признакам использовали непараметрический критерий Манна-Уитни. Множественные сравнения проводились методом дисперсионного анализа Краскела-Уоллиса (выявление различий в совокупности групп, если их число превышает 2). Для выявления существующих различий по качественным признакам использовали точный критерий Фишера. Корреляционный анализ проводили с использованием критерия R Спирмена для количественных значений. Различия показателей считались достоверными при уровне значимости р<0,05.

Оценка предикторной ценности показателей воспаления в отношении развития дисфункции синусного узла проводилась с использованием метода линейной регрессии. При этом первоначально выделялся признак, наиболее тесно связанный с развитием заболевания. Затем был выполнен многофакторный анализ с использованием пошагового подхода. Конечный этап анализа - построение модели прогноза. Для определения эффективности теста рассчитывали его чувствительность (Se), специфичность (Sp), диагностическую точность (ДТ), индекс диагностической эффективности (ИДЭ), прогностичность положительного результата (PVP), прогностичность отрицательного результата (PVN). Так как референтная оценка носила альтернативный характер, а изучаемые тесты давали количественный результат, использовался такой параметр, как точка разделения. Точка разделения - величина оптимального сочетания чувствительности и специфичности метода. Превышение этой величины считалось достаточным основанием для качественной оценки. Для этого определяли преваленс (Р), априорные шансы, логарифм правдоподобия, апостерирные шансы [Реброва О.Ю., 2002].

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ОБСУЖДЕНИЕ

В нашем исследовании показатели воспаления определялись у всех обследуемых (табл. 1).

В ходе обследования пациентов с ДСУ была выявлена гиперэкспрессия маркеров воспаления: концентрация ФНО-альфа (16,41±11,91 пг/мл) в 15 раз превышала показатели практически здоровых (1,12±0,61 пг/мл) (р=0,0000), а уровень ИЛ-6 (10,27±11,38 пг/мл) превосходил группу сравнения в 3,5 раза (2,88 ±2,47 пг/мл) (р=0,0096).

Таблица 1.

Маркеры воспаления у пациентов с 1 СУ и практически здоровых (М ± а)

Показатель ДСУ Практически здоровые Р

п = 63 п = 20

СРП, мг/л 1,37 ± 1,21 1,38 ±0,84 0,5935

Фибриноген, г/л 2,82 ± 0,93 3,14 ±0,45 0,0555

ФНО-альфа, пг/мл 16,41 ±11,91 1,12 ±0,61 0,0000

Интерлейкин-6, пг/мл 10,27 ± 11,38 2,88 ±2,47 0,0096

Интерлейкин-4, пг/мл 0,87 ±1,40 1,02 ±0,84 0,1471

Примечание: р - критерий Манна-Уитни

Степень повышения маркеров воспаления зависела от типа ДСУ (табл.2). Максимальная концентрация ФНО-альфа наблюдалась в подгруппе больных с СССУ III типа (22,41±15,89 пг/мл) по сравнению с пациентами с ВДСУ (12,91±8,12 пг/мл) (р=0,0492) и СССУ I и II типами (13,52±7,12 пг/мл) (р>0,05). Достоверные отличия по уровню ИЛ-6 были зафиксированы у пациентов с СССУ III типа (9,39±18,35 пг/мл) в сравнении со здоровыми (р=0,0045). При этом отсутствовала достоверная разница по величине противовоспалительного цитокина ИЛ-4 во всех обследованных подгруппах: ВДСУ (0,97±1,22 пг/мл), СССУ I и II типа (0,76±1,08 пг/мл) и тип брадикардии-тахикардии (0,88±1,81 пг/мл) (р>0,05). Кроме того, мы не получили статистически значимых различий по маркерам воспаления у пациентов с СССУ III типа как вне, так и во время пароксизма суправентрикулярных тахиаритмий (р>0,05). Но у пациентов во время пароксизма отмечается тенденция к увеличению концентраций СРП (2,26±2,05 мг/л), фибриногена (3,14±0,97 г/л) и ФНО-альфа (27,42± 18,27 пг/мл).

Концентрация СРП у всех обследуемых лиц не превышала 5,0 мг/л, что указывало на отсутствие острого воспаления, обострения хронического заболевания и др. По параметру СРП получены лишь достоверные отличия между подгруппами с ВДСУ (1,04±0,87 мг/л) и СССУ III типом (1,86±1,53 мг/л) (р=0,0077). Установлено, что повышенный уровень СРП ассоциируется с внезапной смертью [Albert С.М. et.al., 2002] и персистирующей

фибрилляцией предсердий [Chung М.К. et.al., 2001]. В нашем исследовании у пациентов с ВДСУ, СССУ I и II типа по уровню СРП (в пределах 1,0-1,9 мг/л) можно предположить низкий риск сердечно-сосудистых осложнений. Между тем концентрацию СРП у больных с синдромом брадикардии-тахикардии в интервале от 1,5 до 5,0 мг/л, можно рассматривать, как признак вялотекущего воспалительного процесса, связанного с высоким риском сердечнососудистых заболеваний.

Таблица 2.

Показатели воспаления у пациентов с различными типами ДСУ и практически здоровых (М ± а)

Показатель 1 группа 2 группа 3 группа 4 группа

ВДСУ СССУ I и II типы СССУ III тип Практически здоровые рМ* Р

п = 21 п = 20 п = 22 п = 20

СРП, мг/л 1,04 ±0,87 1,19 ±0,97 1,86 ± 1,53 1,38 ±0,84 0,06 Р12 0,8063 Р‘-3'0,0077 Pl‘4=0,1727 Р2"3=0,0534 Р2'4=0,3688 Р3-4'0,3888

Фибрнноген г/л 2,84 ±0,85 2,65 ±1,11 2,96 ± 0,84 3,14 ±0,45 0,21 Р‘"2'0,5438 Р|3'0,7093 Рм'0,1153 Р2‘3"0,3888 Р№0,0459 Р3'4=0,2548

ФНО-альфа, пг/мл 12,91 ±8,12 13,52 ±7,12 22,41±15,89 1,12 ±0,61 0,00 Р‘^0,6702 Р‘-3’0,0492 Ры’0,0000 Р2'3‘0,1351 Р^'О.ОООО Рзц'0,0000

ИЛ-6, пг/мл 11,22 ± 13,13 10,23 ±12,73 9,39 ± 18,35 2,88 ±2,47 0,07 Р1'2 0,9691 Рьз'0,8569 Рм'0,1215 Р2'3'0,6993 P2j1'0,0595 Р3"“0,0045

ИЛ-4, пг/мл 0,97 ± 1,22 0,76 ± 1,08 0,88 ±1,81 1,02 ±0,84 0,29 Р'-2 0,6147 Рьз'0,3407 Рм'0,6329 Р2'3=0,6268 Р2'4=0,2011 Р3_4=0,0799

Примечание: р* - критерий Краскела-Уоллиса, р - критерий Манна-Уитни

Не получено различий концентрации фибриногена у обследуемых с ВДСУ (2,84±0,85 г/л) и при СССУ III типе (2,96±0,84 г/л) (р>0,05). В подгруппе с СССУ I и II типа уровень фибриногена достоверно ниже по

13

сравнению с практически здоровыми (2,65±1,11 г/л, р=0,0459). Величина фибриногена во всех обследованных подгруппах находилась в диапазоне от 1,8 до 4 г/л, что также исключало острую фазу воспаления.

Таким образом, при ВДСУ и СССУ I и II типах показатели воспаления (фибриноген, СРП, ФНО-альфа, ИЛ-6 и ИЛ-4) достоверно не отличаются по величине. При синдроме брадикардии-тахикардии наряду с повышением ФНО-альфа и ИЛ-6 прослеживается тенденция к увеличению уровней фибриногена и СРП, что возможно связано с наличием пароксизмальных нарушений ритма сердца. Полученные результаты позволяют предположить, что нарушение проводимости и автоматизма в меньшей степени обусловлено повышением маркеров воспаления, чем эктопическая активность миокарда, это подтверждается данными других исследований [Avelis R.J. et al., 2003; Sata N. et al., 2004; Acevedo M. et al., 2005].

В нашей работе всем пациентам проводилось электрофизиологическое исследование сердца. При оценке пейсмекерной активности синусного узла на исходном фоне выявлены достоверные отличия у больных с ДСУ и практически здоровых (р=0,0000): при вегетативной дисфункции синусного узла ВВФСУ составило 2176,71±1217,91 мс, КВВФСУ - 1403,87±1212,02 мс; при синдроме слабости синусного узла I и II типа ВВФСУ - 1887,50±417,33 мс, а КВВФСУ - 846,05±506,14 мс; при СССУ III типе зарегистрировано ВВФСУ - 1945,32±616,94 мс и КВВФСУ - 868,68±557,91 мс. Для верификации синдрома слабости синусного узла после ФВБ определяли IHRo. При СССУ истинная ЧСС (IHRo) < должной (IHRp), что и зарегистрировали у наших пациентов: при СССУ I и II типа - 86,25±11,84 уд/мин < 102,30±6,04 уд/мин, при СССУ III типа - 83,41±14,73 уд/мин < 98,41 -7,0! уд/мин. После проведения полной ФВБ пейсмекерная активность была наиболее скомпрометирована при синдроме брадикардии-тахикардии: ВВФСУо - 1317,65±809,50 мс и КВВФСУо - 569,85±767,24 мс. При СССУ I и II типа ВВФСУо составило 1273,82±818,09 мс, а КВВФСУо - 532,10±44,16 мс. В подгруппе ВДСУ показатели ВВФСУо (657,62±62,85 мс) и КВВФСУо (154,05±37,25 мс) были ниже, чем при СССУ (р=0,0000).

При оценке функции атриовентрикулярного соединения (ABC) выявили, что точка Венкебаха на исходном фоне находилась в пределах установленной нормы у всех обследованных пациентов: ВДСУ - 153,33±30,22

имп/мин, СССУ I и II типа - 143,50±45,11 имп/мин, СССУ III тип -125,00±37,79 имп/мин. По значению ЭРП АВС обнаружены достоверные отличия (р=0,0003): самый длинный ЭРП наблюдался в подгруппе СССУ III типа - 468,18±119,51 мс, что говорит о наибольшем замедление скорости проведения по АВ соединению. На фоне ФВБ регистрировались различия по точке Венкебаха: ускоренное проведение было в подгруппе с ВДСУ -214,76±29,78 имп/мин в сравнении с СССУ I и II типа - 176,00±30,68 имп/мин (р=0,0003) и СССУ III типа - 174,55±28,57 имп/мин (р=0,0000), показатели же ЭРП АВСо находились в пределах нормы. Полученные электрофизиологические результаты не противоречат литературным данным [Снежицкий В.А., 2005]. Из всех обследованных пациентов только у двоих диагностировали синдром бинодальной слабости (сочетание патологических признаков нарушения функции СУ и АВС), что является наиболее прогностически неблагоприятным. Вегетативная дисфункция АВ соединения выявлена у 14 человек (22%) основной группы.

Аритмогенная готовность миокарда на исходном фоне и после ФВБ оценивалась методом сверхчастой и программной ЧПЭС. При синдроме брадикардии-тахикардии высокая АГМ была зафиксирована у 8 (36%) пациентов, средняя — у 4 (19%), низкая — у 10 (45%) больных. Купирование индуцированных пароксизмов аритмии при ЭФИ почти у половины больных происходило самостоятельно (45%). Если приступ спонтанно не восстанавливался, то у больных с высокой АГМ требовалось проведение сверхчастой ЧПЭС или медикаментозной кардиоверсии.

Из вышеизложенного напрашивается вывод, что идиопатическая ДСУ -это болезнь не только синусного узла, но во многих случаях -распространенное, многоуровневое поражение проводящей системы сердца.

В подгруппе больных с СССУ исходная 1НЯ прямо коррелировала с концентрациями ФНО-альфа (11=0,54; р=0,0141) и ИЛ-6 (11=0,39; р=0,0091). Ускоренное проведение атриовентрикулярного соединения, зарегистрированное по значению точки Венкебаха на исходном фоне, ассоциируется с повышением концентрации фибриногена (11=0,49; р=0,0269) и после ФВБ - с нарастанием уровня ИЛ-6 (11=0,31; р=0,0475). По значению показателя ЭРП выявлена обратная зависимость с уровнем фибриногена (11=-

0,32; р=0,0393), ФНО-альфа (р>0,05). При ВДСУ ускоренное проведение по значению точки Венкебаха на исходном фоне ассоциируется с повышением

15

концентрации ИЛ-6 (R=0,49; р=0,0219) и после ФВБ - с нарастанием уровня СРП (R=0,45; р=0,0400). В отношение ЭРП обнаружена обратная зависимость маркеров воспаления: ИЛ-6 (R=-0,44; р=0,0477) и СРП (р>0,05), чем длиннее ЭРП (меньше скорость проведения), тем ниже показатели воспаления. На основании выше изложенного можно сделать вывод, что ускоренное проведение по АВ узлу ассоциируется с повышением маркеров воспаления, а его замедление имеет обратную зависимость. Т.е синдром ускорения атриовентрикулярного проведения, который может проявляться высокой аритмогенной готовностью миокарда, сопровождается гиперактивацией тестов воспаления.

Кроме того ценную диагностическую информацию в ходе настоящего исследования предоставил анализ вариабельности сердечного ритма. Снижение общей ВРС у обследуемых достигалось разными механизмами. У пациентов с ВДСУ отмечалось избыточное влияние парасимпатического звена (HF-786,89±641,86 мс2, р=0,0496; LF/HF-2,92±1,22) при нормальном вкладе симпатической составляющей (LF-1565,00±670,67 мс2, р=0,0619). При СССУ I и II типа - в большей степени преобладало симпатическое влияние (LF-3081,10±1346,95 мс2, р=0,0007; LF/HF-3,17±0,52), хотя

парасимпатическая активность тоже не снижалась (HF - 990,00±442,12 мс2, р=0,0017). При синдроме брадикардии-тахикардии выявлено недостаточное парасимпатическое воздействие (HF-329,17±196,70 мс2), что и обусловило большее влияние симпатической нервной системы (LF-I442,33±800,08 мс2; LF/HF-4,58±0,94). Наши результаты не расходятся с данными других авторов о том, что СССУ характеризуется усилением симпатических влияний вариабельности ритма на сердце в ответ на его хронотропную несостоятельность в отличие от вегетативной дисфункции синусного узла, когда происходит усиление парасимпатических влияний за счет дыхательной аритмии [Захарова Н.Ю. и соав., 2003; Медведев М.М. и соав., 2003; Жданов А.М. и соав., 2006]. Кроме того, за последние два десятилетия были выявлены существенные взаимосвязи между дисбалансом вегетативной нервной системы и смертностью от сердечно-сосудистых заболеваний, включая внезапную смерть. Предполагается, что нарушения симпатического и парасимпатического баланса вызывают электрофизиологическую нестабильность и повышают аритмогенную готовность миокарда [Akselrod S. et.al., 1995].

В ходе исследования нами обнаружена обратная зависимость между ФНО-альфа и показателем симпатической активности SDANN (R=-0,57; р=0,0277) у пациентов с ВДСУ. При синдроме брадикардии-тахикардии концентрация СРП ассоциирована с показателем общей вариабельности ритма сердца - SDNN (R=-0,57; р=0,0316). При рассмотрении же всей подгруппы СССУ выявлены следующие корреляции: чем больше

концентрация СРП и ФНО-альфа, тем меньшее влияние на формирование сердечного ритма оказывает парасимпатическое звено вегетативной регуляции по параметру pNN50 (СРП: R=-0,54, р=0,0032; ФНО-альфа: R=-

0,42, р=0,0251). Следует отметить, что связь эта усиливается с развитием суправентрикулярных тахиаритмий у пациентов с СССУ. В доступной нам литературе мы встретили результаты исследований, которые проследили отчетливую связь нейрогормонов с медиаторами воспаления. Нарушения в системе регуляции при стрессорном воздействии приводят к повышению концентрации адренокортикотропного гормона и кортикостероидов, что ведет к активации моноаминов, ФНО-альфа и ИЛ-6, которые стимулируют развитие гипертрофии кардиомиоцитов и поражение их мембран, нарушение эндотелийзависимой дилатации артериол, усиление процесса апоптоза кардиомиоцитов и, как результат, формирование эктопических очагов нарушений ритма сердца [Francis G.S., 2004, Hermingsen К.М. et.al, 2009].

Дисфункция синусного узла - это болезнь «правого предсердия» и большинство пациентов имеют исходно предсердные тахикардии, либо эти эпизоды возникают в дальнейшем [Снежицкий В.А. и соавт., 2005]. При оценке структурно-функционального состояния сердца у пациентов с ДСУ все параметры были в пределах установленных нормативов [Рыбаков М.К. и соавт., 2011]. Геометрия правых камер у обследуемых была не нарушена. Размеры же левого предсердия (ЛП) достоверно отличались у больных с СССУ III типа (36,83±3,44 мм), пациентов с ВДСУ (33,56±2,7 мм) (р=0,0012) и практически здоровых (31,51±2,48 мм) (р=0,0001). При различных типах СССУ значимых различий в размерах ЛП не выявлено (р>0,05). Таким образом, при синдроме брадикардии-тахикардии имеет место электрическое ремоделирование левого предсердия, что поддерживает рецидивирование аритмий. Критериями этого процесса является дилатация полостей сердца, в первую очередь левого предсердия, увеличение напряжения на стенки предсердий, гипертрофия и дезорганизация расположения миофибрилл

17

[Мазур Н.А., 2005]. В нашем исследовании при синдроме брадикардии-тахикардии с увеличением концентрации фибриногена обнаружена тенденция к дилатации полости ЛП (11=0,45; р=0,0341).

При проведении статистической обработки материала были найдены достоверные различия между показателями воспаления в зависимости от типа ДСУ. Установленные особенности стали основой для оценки прогностической значимости маркеров воспаления в отношении развития ДСУ. Построение модели прогноза возникновения В ДСУ выполнено на 41 пациенте: 21 - больных В ДСУ и 20 - практически здоровых. В многофакторный регрессионный анализ были включены данные пола, уровня СОЭ и лейкоцитов, фибриногена, СРП. Независимым предиктором возникновения ВДСУ оказался ИЛ-6 (Р=1,87, р=0,02). Модель прогноза имеет вид: У = -0,3443 + 0,18450 * где: У - показатель прогноза, -0,3443 -константный показатель, X,-значение ИЛ-6 (пг/мл).

При расчете диагностической эффективности зарегистрировано, что при повышении ИЛ-6 более 3 пг/мл риск развития ВДСУ становится в 2,5 раза выше (чувствительность - 52%, специфичность - 45%, ИДЭ - 48,7%) (рис. 1).

Рис. 1. Прогнозирование возникновения вегетативной дисфункции синусного

узла по уровню ИЛ-6.

Построение модели прогноза формирования СССУ выполнено на 62 пациентах: 42 - больных СССУ и 20 - практически здоровых. В многофакторный регрессионный анализ были включены данные пола, ИМТ, уровня СОЭ и лейкоцитов, значения СРП. Независимым предиктором возникновения СССУ оказался ИЛ-6 ^=1,89, р=0,0001). Модель прогноза

имеет вид: У = 3,4409 + 0,32260 * X,, где: У - показатель прогноза, 3,4409 -константный показатель, X) - значение ИЛ-6 (пг/мл).

При расчете диагностической эффективности выявлено, что при увеличении ИЛ-6 с 2,5 пг/мл до 4 пг/мл риск развития СССУ становится в 2 раза выше (чувствительность - 31-42%, специфичность - 30-45%, ИДЭ - 35,538,7%) (рис.2).

ИЛ-6, пг/мл

Рис. 2. Прогнозирование возникновения синдрома слабости синусного узла

по уровню ИЛ-6.

Построение модели прогноза возникновения суправентрикулярных тахиаритмий при СССУ выполнено на 42 пациентах: 20 — СССУ I и II типы, 22 - СССУ III тип. При унивариантном регрессионном анализе предикторная ценность выявлена в отношении показателя ФНО-альфа (Е=5,29 при р=0,0000). В многофакторный регрессионный анализ были включены данные пола, ИМТ, уровня СОЭ и лейкоцитов, фибриногена, ИЛ-4, размеров ЛП и др. ФНО-альфа сохранил свою предикторную ценность в отношении развития суправентрикулярных тахиаритмий (Р=1,37, р=0,0002). Модель прогноза имеет вид: У = -0,6509 + 0,08960 * Хи где: У - показатель прогноза, -0,6509 -константный показатель, Х1 - значение ФНО-альфа (пг/мл).

При расчете диагностической эффективности обнаружено, что при увеличении ФНО-альфа более 16 пг/мл риск возникновения суправентрикулярных тахиаритмий при СССУ становится в 1,5 раза выше (чувствительность - 41%, специфичность - 40%, ИДЭ - 40,5%) (рис.З).

Рис. 3. Прогнозирование развития суправентрикулярных тахиаритмий при синдроме слабости синусного узла по уровню ФНО-альфа.

Таким образом, по результатам проведенного нами исследования мы предполагаем, что повышенная экспрессия провоспалительных цитокинов при ДСУ может быть связана непосредственно с патогенезом данного аритмологического синдрома. Предложенные количественные критерии уровня фактора некроза опухоли-альфа и интерлейкина-6 могут обеспечить раннюю диагностику дисфункции синусного узла.

Полученные результаты позволили обозначить независимую предикторную ценность ИЛ-6 в отношении риска развития ВДСУ и СССУ, а также ФНО-альфа в возникновении риска суправентрикулярных тахиаритмий у пациентов с синдромом слабости синусного узла.

ВЫВОДЫ

1. Дисфункция синусного узла ассоциируется с высоким уровнем ФНО-альфа и ИЛ-6 в сравнении с практически здоровыми.

2. Концентрация ФНО-альфа зависит от типа дисфункции синусного узла, максимальное значение наблюдается при синдроме брадикардии-тахикардии.

3. Повышение ФНО-альфа и ИЛ-6 сопряжено с угнетением пейсмекерной активности синусного узла. Ускоренное проведение по атриоветрикулярному узлу ассоциируется с повышением маркеров воспаления, в то время как при замедлении проводимости получены обратные зависимости.

4. Нарастание уровня ФНО-альфа сопровождается уменьшением активности симпатического влияния на формирование сердечного ритма у пациентов с ВДСУ и парасимпатического воздействия при СССУ.

5. Изменение содержания маркеров воспаления является независимым

предиктором возникновения дисфункции синусного узла: риск

возникновения вегетативной дисфункции синусного узла возрастает в 2,5 раза при увеличении концентрации ИЛ-6 более 3 пг/мл, а развитие синдрома слабости синусного узла при нарастании ИЛ-6 с 2,5 пг/мл до 4 пг/мл становится в 2 раза выше. При повышении уровня ФНО-альфа более 16 пг/мл возникает риск трансформации синдрома слабости синусного узла I и II типов в синдром брадикардии-тахикардии в 1,5 раза.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. В комплексном клинико-лабораторном обследовании пациентов с подозрением на дисфункцию синусного узла необходимо предусматривать оценку сывороточных биомаркеров, таких как ИЛ-6 и ФНО-альфа в качестве предикторов нарушения функции синусного узла.

2. В план наблюдения больных с признаками ДСУ рекомендуется включать длительное мониторирование ЭКГ с обязательной оценкой ВРС. Выявление повышенной парасимпатической активности по данным ВРС требует исключения ВДСУ, а превалирование симпатического влияния — СССУ у данной категории пациентов.

3. Значение ИЛ-6 выше 2,5 пг/мл может являться критерием повышенного риска развития дисфункции синусного узла. Уровень ФНО-альфа более 16 пг/мл позволяет прогнозировать у пациентов с СССУ I и II типов повышенный риск возникновения синдрома брадикардии-тахикардии.

СПИСОК ОПУБЛИКОВАННЫХ РАБОТ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Вустина В.В. Маркеры воспаления и цитокиновый статус при дисфункции синусного узла / В.В. Вустина, Л.М. Василец, А.В. Туев// Пермский медицинский журнал. — Пермь, 2011. - Т. 28. - С.49-56.

2. Вустина В.В. Цитокиновый статус пациентов с артериальной гипертензией и дисфункцией синусного узла / А.В. Туев, Л.М. Василец, Н.С. Карпунина, В.В. Вустина, О.Н. Сарапулова // Медицинский альманах. - 2011. - №3(16). - С.70-72.

3. Вустина В.В. Синдром и феномен преждевременного возбуждения желудочков: влияние адаптола на вариабельность ритма сердца и аритмогенную готовность / Л.М. Василец, А.В. Туев, А.Ю. Вышенская, Н.С. Карпунина, В.В. Вустина, О.Н. Сарапулова, К.В. Треногина, А.А. Кривая//Кардиология и сердечно-сосудистая хирургия.-Пермь, 2011.-Т.4.№3. -С.68-72.

4. Вустина В.В. Маркеры воспаления при «идиопатических» нарушениях ритма сердца / В.В. Вустина, О.Н. Сарапулова, Л.М. Василец// Вестник российской военно-медицинской академии. - Санкт-Петербург, 2010. -Приложение №2(30). - С.117-119.

5. Вустина В.В. Фибрилляция предсердий и дисфункция синусного узла -новые аспекты аритмогенеза / Л.М.Василец, О.А.Тарасова, В.В. Вустина, А.В. Туев, Е.А. Аршин // Материалы научной сессии ГОУ ВПО ПГМА им.ак. Е.А.Вагнера Росздрава. - Пермь, 2010. - С.10-11.

6. Вустина В.В. Уровень фактора некроза опухоли альфа при дисфункции синусного узла / В.В. Вустина, Л.М. Василец, А.В. Туев// Материалы IX Международного славянского Конгресса по электростимуляции и клинической электрофизиологии сердца «Кардиостим». - Санкт-Петербург, 2010. - С.43.

7. Вустина В.В. Фактор некроза опухоли-альфа, интерлейкин-4 и интерлейкин-6 при дисфункции синусного узла / В.В. Вустина, Л.М. Василец, А.В. Туев// Национальный конгресс терапевтов «115 лет со дня рождения Е.М. Тареева». - Москва, 24-26 ноября 2010. - С.52.

8. Вустина В.В. Маркеры воспаления при дисфункции синусного узла / В.В. Вустина, Л.М. Василец// Вестник российской военно-медицинской академии. - Санкт-Петербург, 2010. - Приложение №2(30). - С.221-222.

9. Вустина В.В. Маркеры воспаления при сердечно-сосудистых заболеваниях, их диагностическая и прогностическая значимость / А.В. Туев, Л.М. Василец, Н.С. Карпунина, В.В. Вустина, О.Н. Сарапулова, О.А. Тарасова// Материалы III съезда кардиологов Приволжского ФО «Кардиология ПФО: возможности и перспективы». - Самара, 24-26 ноября 2010. - С.273-274.

Ю.Вустина В.В. Провоспалительные цитокины при дисфункции синусного узла / В.В. Вустина, Л.М. Василец, А.В. Туев// Съезд терапевтов Приволжского федерального округа России. - Пермь, 20-21 октября 2011.-С.44.

11.Вустина В.В. Воспалительная теория аритмогенеза при дисфункции синусного узла// Российский Национальный Конгресс Кардиологов. -Москва, 2011. - С.59.

На правах рукописи

ВУСТИНА Вера Витальевна

МАРКЕРЫ ВОСПАЛЕНИЯ ПРИ ДИСФУНКЦИИ СИНУСНОГО УЗЛА, ИХ ПРОГНОСТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ

14.01.05 - кардиология

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Подписано в печать 18.01.2012. Формат 60 х 90/16. Уел. печ. л. 1.

Тираж 100 экз. Заказ № 540 / 2012

Отпечатано с готового оригинал-макета в типографии издательства Пермского национального исследовательского политехнического университета.

Адрес: 614990, г. Пермь, Комсомольский пр., 29, к. 113.

Тел. (342)219-80-33.