Автореферат и диссертация по медицине (14.01.05) на тему:Факторы воспаления, их диагностическая и прогностическая значимость в возникновении аритмии при синдромах преждевременного возбуждения желудочков

На правах рукописи

ТРЕНОГИНА КСЕНИЯ ВАСИЛЬЕВНА

ФАКТОРЫ ВОСПАЛЕНИЯ, ИХ ДИАГНОСТИЧЕСКАЯ И ПРОГНОСТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ В ВОЗНИКНОВЕНИИ АРИТМИИ ПРИ СИНДРОМАХ ПРЕЖДЕВРЕМЕННОГО ВОЗБУЖДЕНИЯ ЖЕЛУДОЧКОВ

14.01.05 - кардиология

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

1 9 Д1К 2013

005544141

Пермь-2013

005544141

Работа выполнена в Государственном бюджетном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Пермская государственная медицинская академия имени академика Е.А. Вагнера» Министерства здравоохранения Российской Федерации.

Научный руководитель: Василец Любовь Михайловна

доктор медицинских наук, профессор

Официальные оппоненты:

Соловьев Олег Владимирович

доктор медицинских наук, профессор ГБОУ ВПО «Кировская государственная медицинская академия» Минздрава России, заведующий кафедрой факультетской терапии

Щербенев Владимир Михайлович

доктор медицинских наук, заведующий отделением РХМДЛ НРС ГБУ 3 «Пермская краевая клиническая больница № 2 «Институт сердца»

Ведущая организация:

Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Ижевская государственная медицинская академия» Министерства здравоохранения Российской Федерации

Защита состоится «_»_2013 г. в_часов на заседании

диссертационного совета Д 208.067.02 при ГБОУ ВПО «Пермская государственная медицинская академия им. ак. Е.А. Вагнера» Минздрава России (614990, г. Пермь, ул. Петропавловская, 26).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГБОУ ВПО ПГМА им. ак. Е.А. Вагнера Минздрава России (614990, г. Пермь, ул. Петропавловская, 26) Автореферат разослан «_»_2013 г.

Ученый секретарь диссертационного совета

доктор медицинских наук,

профессор

Щекотов Владимир Валерьевич

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы

Диагностика и определение тактики ведения больных с синдромом преждевременного возбуждения желудочков является важным разделом клинической аритмологии и электрофизиологии сердца. До 80% пациентов с синдромами преэкзитации имеют разнообразные формы нарушений ритма сердца. Примерно у половины из них возникают тахиаритмии, которые приводят к ухудшению качества жизни, а также могут являться причиной опасных сердечно-сосудистых событий (Бобров В.А., Жаринов О.И., 2012).

По данным различных авторов, распространенность синдрома Вольфа-Паркинсона-Уайта (WPW) в общей популяции колеблется от 0,15 до 0,25%. Соотношение между мужчинами и женщинами составляет 3:2 (Ардашев A.B., 2009; Кушаковский М.С., 2012). Синдром WPW встречается во всех возрастных группах. В большинстве наблюдений клиническая манифестация синдрома WPW возникает в молодом возрасте и гораздо реже — у лиц старшей возрастной группы (Кручина Т.К., Егоров Д.Ф., Татарский Б.А., 2012).

В структуре всех наджелудочковых тахикардий, при условии исключения фибрилляции предсердий, удельный вес аритмий с участием дополнительных путей проведения (ДПП) достигает 54-75% (Ардашев В.Н. 2005; Кушаковский М.С., 2012; Fuster V., 2001).

Несмотря на то, что пароксизмальная реципрокная тахикардия при синдроме WPW редко связана с угрозой развития остановки кровообращения, она является одним из факторов развития мерцательной аритмии с последующей трансформацией в фибрилляцию желудочков и развитием внезапной сердечной смерти (Ардашев В.Н., 2005; Кушаковский М.С., 2012).

Считается, что среди пациентов с синдромом WPW вероятность развития внезапной смерти в течение 10 лет составляет от 0,15 до 0,39%, что выше общепопуляционного риска (Кушаковский М.С., 2012).

Кроме чисто анатомических особенностей строения проводящей системы сердца, в развитии аритмии имеет существенное значение и изменение ее функциональных свойств и в качестве одного in ключевых моментов стоит рассматривать провоспалительные цитокины. Как известно, в кардиологической практике нарушения ритма сердца (НРС) нередко возникают без наличия органической патологии и предшествующего воспалительного фона. В свою очередь эти изменения приводят к нарушению

архитектоники сердечной мышцы и снижают ее насосную и сократительную функцию, что в дальнейшем приводит к формированию аригмогенной кардиомиопатии. Одной из причин ремоделирования интерстициального пространства и гибели кардиомиоцитов является активация процессов апоптоза (Антонов А.Р., Васькина Е.А., Чернякин Ю.Д., 2007; Визир A.A., Березин А.Е., 2000; Бершова Т.В., Баканов М.И., Чибисов И.В., 2005). Процесс ускоренной физиологической гибели клетки поддерживается цитокин-ассоциированными механизмами (Ковалева О.Н., Амбросова Т.Н., 2007). Повышенный синтез провоспалительных цитокинов, в частности фактора некроза опухоли-альфа (ФНО-альфа), интерлейкина-1 бета (ИЛ-1бета), шггерлейкина-6 (ИЛ-6) могут запускать и поддерживать процессы фиброза или тканевой регенерации (Шматкова Ю.В., Бершова Т.В., Басаргина E.H., 2008; Серкова В.К., Майко О.В., 2006; Ковалева О.Н., Амбросова Т.Н., 2007; Li Y. et al., 2004).

Существуют мнения ученых о возможности иммунологических факторов самостоятельно выступать в качестве первопричины развития аритмий (Волков В.И., Саламех Х.Н., Серик С.А., 2007; Григорян C.B., Азарапетян Л.Г., 2007, Насонов E.JL, Панюкова Е.В., Александрова E.H., 2002, Boss ChJ, Anderson RA, Lip GYH, 2006; Engelmann MDM, Svedsen JH, 2005). Выступая в качестве предикторов, факторы воспаления могут участвовать в развитии различных видов нарушений ритма сердца, но наиболее распространенной и опасной является фибрилляция предсердий (ФП) (Насонов Е.Л., Панюкова Е.В., Александрова E.H., 2002, Boss ChJ, Anderson RA, Lip GYH, 2006; Engelmann MDM, Svedsen JH, 2005).

Мерцательная аритмия регистрируется у 10-32% больных с манифестирующим синдромом WPW (Duckeck W., Kuck К. H., 1993). Предполагается, что уязвимость предсердий у больных с синдромом WPW значительно выше, чем в общей популяции (D'Esteal D. et al. 1995). Субклиническое воспаление может быть звеном патогенеза в развитии и поддержании ФП (Goette A., Lendeckelb U., Hein H.U., 2002). Считают, что повышение уровня С-реактивного протеина (СРП) является предиктором, характеризующим риск возникновения ФП (Belluzzi F et al., 2009).

По результатам анализа научной литературы предикторной ценностью в отношении развития персистирующей формы ФП обладают следующие маркеры воспаления: СРП, ФНО-альфа, ИЛ-1 бета, ИЛ-6, ИЛ-17 (Василец Л.М., Григориади Н.Е., Гордийчук Р.Н., Карпунина Н.С., Щербенев В.М., 2013; Тарасова O.A., 2008).

Синдромы преждевременного возбуждения желудочков, а в частности, синдром WPW является актуальной проблемой кардиологии. Несмотря на то, что в настоящее время в клиническую практику внедрены современные методы функциональной 4

диагностики, в частности длительное монигорирование ЭКГ (ДМ ЭКГ), неинвазивное и инвазивное электрофизиологичтеское исследование (ЭФИ), эндокардиальное картирования, что, безусловно, обеспечило прогресс в диагностике и лечении синдромов преэкзитации и связанных с ними нарушений ритма сердца, до сих пор имеется много вопросов и разногласий. Недостаточное понимание патофизиологических механизмов аритмогенеза ограничивает возможности клиницистов в прогнозировании возникновения наджелудочковых тахиаригмий при синдроме WPW.

Гипотеза о вовлечении воспаления в патогенез НРС не новая, она активно обсуждается в течение последних нескольких лет, подтверждается комбинированными клиническими, эпидемиологическими, фармакологическими и экспериментальными наблюдениями. Определение цитокинового спектра позволяет судить о протекании в миокарде субклинического аутоиммунного воспаления, что может существенно дополнить понимание патофизиологии аритмий и дать ценную информацию, как о ближайшем, так и об отдалённом прогнозе (Василец Л.М., Григориади Н.Е., Гордийчук Р-Н., Карпунина Н.С., Щербенев В.М., 2013; Дедкова A.A., Суслова Т.Е., 2010; Рябов В.В., Суслова Т.Е., Марков В.А., 2005; Caforio A.L.P., Mahon N.G., Baig M.K. et al., 2007).

Изложенное выше послужило основанием для определения цели и задач настоящего исследования.

Цель исследования

Изучить показатели воспаления у пациентов с синдромом и феноменом WPW, оценить возможности их предикторного значения в развитии тахиаритмий.

Основные задачи исследования

1. Изучить показатели воспаления, в т.ч. фибриноген, СРП, ФНО-альфа и ряда других

цитокинов у пациентов с синдромами преждевременного возбуждения желудочков в сравнении с практически здоровыми ровесниками.

2. Оценить особенности сывороточных биомаркеров воспаления при синдромах преэкзитации желудочков.

3. Исследовать структурно-функциональное и электрофизиологическое состояние

сердца при синдроме и феномене WPW, обозначить взаимосвязь с уровнями маркеров воспаления.

4. Определить прогностическую значимость факторов воспаления в отношении развития наджелудочковых тахиариший при синдромах преэкзитации желудочков.

Научная новизна исследования

Впервые проведена оценка сывороточных маркеров воспаления (ФНО-альфа, ИЛ-6, ИЛ-1 бета, ИЛ-17, СРП и фибриногена) у пациентов с синдромом и феноменом WPW в сравнении с практически здоровыми ровесниками. Выявлено увеличение концентрации фибриногена, ИЛ-1 бета при синдроме WPW.

Определены корреляции изучаемых показателей воспаления с параметрами длительного мониторирования ЭКГ, электрофизиологического и эхокардиографического исследований у обследуемых пациентов.

Обозначены количественные значения воспалительных маркеров для прогноза повышенного риска развития тахиаригмий у пациентов с синдромами преэкзитации желудочков.

Наибольшая прогностическая значимость в отношении развития суправентрикулярных аритмий у пациентов с синдромами преждевременного возбуждения желудочков выявлена для фибриногена и продолжительности интервала PQ.

Практическая значимость

В настоящей работе определены дополнительные критерии риска возникновения аритмии при синдроме WPW.

Значение фибриногена свыше 4,2 г/л, совместно с изменением продолжительности интервала PQ менее 96 мс могут являться критериями повышенного риска развития суправентрикулярных тахиаригмий.

Предложенные критерии могут быть использованы в практическом здравоохранении, что обеспечит своевременную диагностику НРС при синдроме и феномене WPW.

Положения, выносимые на защиту

1. Синдромы преэкзитации желудочков, а именно синдром и феномен WPW сопровождаются повышением показателей воспаления и имеют свои особенности.

2. Показатели воспаления имеют корреляции с параметрами структурно-функционального и электрофизиологического ремоделирования, что указывает на их возможное участие в аригмогенезе при изучаемых синдромах.

3. Маркеры воспаления, а также ряд ЭКГ и электрофизиологических параметров

обладают предикторной ценностью в отношении риска развития наджелудочковых

тахиаритмий у пациентов с синдромами преэкзитации желудочков.

Внедрение в практику

Результаты работы внедрены в практику кардиологического отделения Пермской краевой клинической больницы «Ордена «Знак Почета».

Материалы диссертации используются в учебном процессе со студентами, врачами-интернами и клиническими ординаторами на кафедре госпитальной терапии ГБОУ ВПО «Пермская государственная медицинская академия им. ак. Е.А. Вагнера» Минздрава России.

Связь работы с научными программами

Диссертационная работа выполнена в соответствии с планом научно-исследовательских работ ГБОУ ВПО «ПГМА им. ак. Е.А.Вагнера Минздрава Российской Федерации. Регистрационный номер 01.2.00305520.

Личный вклад автора в исследование

Автором самостоятельно проведен анализ литературы по теме диссертации, разработан дизайн исследования и комплекс диагностических методов для реализации его задач, а также проведен ретроспективный анализ историй болезни пациентов, находящихся на стационарном лечении в кардиологической клинике ПККБ с 2010 по 2012 года. Определены критерии включения и исключения, на основании которых сформирована группа из 66 пациентов для проведения наблюдения. У каждого из них получено информированное согласие на участие в исследовании. Наблюдение за пациентами, проведение длительного мониторирования ЭКГ, а также создание компьютерной базы, статистическая обработка результатов выполнены автором лично.

Апробация работы

Апробация работы проведена на совместном межкафедральном заседания кафедр госпитальной терапии, факультетской терапии №1 ГБОУ ВПО «ПГМА им. ак. Е.А. Вагнера» Минздрава Российской Федерации (протокол № 3 от 21 октября 2013 года).

Основные положения и результаты исследования доложены на Московском международном форуме кардиологов (Москва, 2013), I Съезде терапевтов Приволжского Федерального округа России (Пермь, 2011), Всероссийском научно-образовательном

форуме Кардиология 2012 (Москва, 2012), IX Международном славянском Конгрессе по электростимуляции и клинической электрофизиологии сердца «Кардиостим» (Санкт-Петербург, 2010), конференции молодых ученых «Актуальные вопросы клинической и экспериментальной кардиологии» (Пермь, 2013), конференциях Пермской краевой клинической больницы (Пермь, 2012 и 2013), итоговых научных сессиях Пермской государственной медицинской академия им. ак. Е.А. Вагнера (Пермь, 2009, 2013).

Публикации

По теме диссертации опубликовано 10 печатных работ, из них 4 - в рецензируемых изданиях, рекомендованных ВАК Министерства образования и науки Российской Федерации.

Структура и объем работы

Диссертация представляет рукопись на русском языке, объемом 147 страниц компьютерного набора и состоит из введения, 4 глав, обсуждения, выводов и практических рекомендаций. Список литературы содержит 235 источников, из которых 137 иностранных. Работа иллюстрирована 26 таблицами и 16 рисунками.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ Материалы и методы исследования

Первым этапом нашего исследования был ретроспективный анализ историй болезни пациентов кардиологической клиники ПККБ за 2010-2012 гг. с целью установления распространенности синдромов преэкзигации желудочков. В кардиологическом стационаре проходили обследование и лечение 4371 человека. Из них синдром и феномен \VP\V диагностирован у 41 пациента (0,9%). Феномен \VP\V зарегистрирован у 3 (7%) пациентов. Средний возраст пациентов 26 ± 4,2 лет, из них мужчин - 31 (76%), женщин -10 (24%).

Второй этап - открытое выборочное исследование, участниками которого стали 66

человек. Среди них с синдромом WPW - 33 человека (средний возраст 25,4 ± 4,8 лет), из

них мужчин - 25 (76%), женщин - 8 (24%). У 13 пациентов зарегистрирован феноменом

WPW (средний возраст 22,4±4,3 лет), из них мужчин - 10 человек (76,2%), женщин - 3

(23,8%). В группу сравнения вошли 20 практически здоровых ровесников, средний

возраст 26,25 ± 6,67 лет, среди них женщин - 6 (28%), мужчин - 14 (72%). Все группы

сопоставимы по возрасту и полу. Дизайн исследования представлен на рисунке 1. 8

Пациенты с синдромом \VP\V предъявляли жалобы на сердцебиения. 23 человека (69,7%) связывали возникновение приступов с физической нагрузкой и психоэмоциональными переживаниями, кроме того отмечали эпизоды сердцебиения и в покое. Длительности пароксизмов была следующей, у 12 пациентов (36,4%) - короткие неустойчивые пароксизмы от 10 до 60 секунд, у 21 (63,6%) - устойчивые от 1 мин до 3060 мин. По частоте возникновения у 18 человек (54,5%) эпизоды сердцебиения возникали реже 1 раза в неделю, у 15 (45,5%) - 1 раз в неделю и чаще. У 32 пациентов (97%) прекращение эпизодов сердцебиений происходило самостоятельно, также помогали вагусные пробы, их применяли 22 человека (66,6%). 14 человек (42,4%) для купирования эпизодов сердцебиений применяли антиаритмический препарат (кордарон), и эти же пациенты получали постоянную антиаритмическую терапию кордароном. У 2 пациентов (6%) в анамнезе были эпизоды потери сознания. При тщательном сборе анамнеза только у 1 пациента с синдромом \VP\V прослеживается наследственный фактор (у матери синдром \VP\V, с клиническими проявлениями, наличием эпизодов антидромной тахикардии). При феномене WPW пациенты не имели никаких клинических проявлений, но у двоих есть указание на семейную агрегацию. Доказано наличие феномена \VP\V у родителей, была предоставлена медицинская документация.

Для формирования однородных групп были введены критерии исключения: ишемическая болезнь сердца, гипертоническая болезнь, хроническая сердечная недостаточность, некоронарогенные заболевания сердца, поражения клапанного аппарата и приобретенные пороки, сахарный диабет, нарушение толерантности к глюкозе, бронхиальная астма, нарушение функции щитовидной железы и острые воспалительные заболевания или обострения хронических воспалительных заболеваний в течение 2-х месяцев до включения в исследование.

Рисунок 1. Дизайн исследования В ходе обследования всем пациентам проводилось общеклиническое исследование, которое включает в себя изучение жалоб, сбор анамнезов заболевания и жизни, физикальное обследование пациентов. В качестве дополнительных исследований проводились исследования общего анализа крови, биохимического анализа крови, определение уровня гормонов щитовидной железы. В программу инструментального обследования включалось проведение электрокардиографии в 12 отведениях, длительное мониторирование ЭКГ, ультразвуковое исследование сердца для оценки структурно-функциональных параметров, а также электрофизиологическое исследование. При проведении ЭФИ определяли исходную частоту сердечных сокращений (1НЯ), исходный интервал Я-Я (мс), продолжительность интервала Р(2 (мс), время восстановления функции синусного узла (ВВФСУ) (мс), корригированное время восстановления функции синусного узла (КВВФСУ) (мс), частоту возникновения блокады в атриовентрикулярном узле - точку Венкебаха (ТВ) (имп./мин), эффективный рефрактерный период АВ-

соединения (ЭРП ABC) (мс), эффективный рефрактерный период ДПП (ЭРП ДНИ) (мс), аригмогенную готовность миокарда (ATM).

В программу специального обследования входило количественное определение СРП, фибриногена, ФНО-альфа, ИЛ-1 бета, ИЛ-17, ИЛ-6. Забор крови проводился по стандартной методике в стерильных условиях, после чего проводилось центрифугирование крови и немедленная заморозка плазмы при температуре -20°С. Плазма хранилась при температурном режиме -20-70°С не более 6 месяцев. Образцы гемолгаированные, липемичные, мутные, содержащие осадок или взвесь эригроцигов не использовались.

Определение СРП проводилось иммунотурбодиметрическим способом с использованием диагностического набора фирмы «Roche-Diagnostics» (Швейцария) на биохимическом анализаторе Cobas Integra 400 plus («Roche», Швейцария). У здорового человека концентрация СРП не превышает 5,0 мг/л. Уровень фибриногена в плазме определяли на автоматическом коагулометре «STA Compact» фирмы «Roche». Содержание фибриногена в плазме у здоровых лиц составляет 1,8-4 г/л. Для оценки уровней ФНО-альфа, ИЛ-1 бега, ИЛ-6, ИЛ-17 применяли наборы реагентов «альфа-ФНО-ИФА-БЕСТ» код А-8756, «Ингерлейкин-1бета-ИФА-Бест» код А-8766, «Интерлейкин-6-ИФА-Бест» код А-8768, «Ингерлейкин-17-ИФА-Бест» код А-8778 (ЗАО «Вектор-Бест», Новосибирская область, Новосибирский район, пос. Кольцове). Наборы предназначены для количественного определения показателей в биологических жидкостях человека и кулыуральных средах. В наборах использовался «сэцдвич»-вариант твердофазного иммуноферменгного метода с применением пероксидазы хрена в качестве индикаторного фермента. Диапазон измеряемых концентраций ФНО-альфа 0-250 пг/мл, чувствительность - не превышает 1,0 пг/мл. Уровень ФНО-альфа в сыворотке крови здоровых людей находится в диапазоне 0-6,0 пг/мл, средняя концентрация - 0,5 пг/мл. Для ИЛ-1 бета минимальная достоверно определяемая концентрация не превышает 1 пг/мл. Диапазон измеряемых концентраций 0-250 пг/мл. Средняя концентрация ИЛ-1бета в сыворотках здоровых доноров составляет 1,6 пг/мл, диапазон 0-11,0 пг/мл. Диапазон измеряемых концентраций для ИЛ-6 - 0-300 пг/мл, чувствительность - превышает 0,5 пг/мл. Концентрация ИЛ-6 в сыворотках здоровых лиц в диапазоне 0-10,0 пг/мл, средняя концентрация - 2,0 пг/мл. Диапазон измеряемых концентраций ИЛ-17 от 0 до 500 пг/мл, чувствительность не превышает 2 пг/мл. Концентрация ИЛ-17 в сыворотки крови здоровых людей находится в диапазоне - 0-5 пг/мл, среднее значение 1,2 пг/мл.

Статистическая обработка материалов исследования

Обработка данных была проведена с помощь статистического пакета Statistica 10.0. Параметры на нормальность распределения проверялись с помощью критерия Колмогорова-Смирнова и Шапиро-Уилка. Описательные данные для количественных признаков с нормальным распределением представлены как среднее и стандартное отклонение (М±а), с ненормальным распределением в виде медианы и интерквартильного интервала (Me [25; 75]). Для сравнения несвязанных выборок по количественным показателям использовался непараметрический критерий Манна-Уигни, по качественным признакам - точный критерий Фишера. Дня сравнения более двух несвязанных групп проводился тест Краскела-Уоллиса с последующим попарным сравнением групп. Различия показателей считались статистически значимыми при уровне значимости р<0,05. Корреляционный анализ проводили с использованием критерия R Спирмена для количественных значений. Связь между значениями оценивалась как сильная при R > |0,7|, средней силы при R от |0,3| до |0,7|, слабая при R < |0,3|.

Оценка предикторной ценности показателей воспаления в отношении развития суправенгрикулярных тахиаритмий проводилась с использованием метода линейной регрессии. При этом первоначально выделялся признак, наиболее тесно связанный с развитием заболевания. Затем был выполнен многофакторный анализ с использованием пошагового подхода. Конечный этап анализа - построение модели прогноза. После определения показателей, обладающих предикторной ценностью, для оценки их диагностической эффективности и расчета пороговых значений использовался ROC-анализ.

ROC-анализ и линейная регрессия проводились с помощью статистического модуля MedCalc Software, версия 12.7.4.0.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

У пациентов с синдромами преждевременного возбуждения желудочков и практически здоровых определялись показатели воспаления (табл. 1).

Анализ полученных данных показал, что концентрация СРП у всех обследуемых не превышала нормы, что указывает на отсутствие острого воспалительного процесса и обострения хронического. Уровень фибриногена при синдромах преэкзитации 4,5 ± 0,8 г/л, что значительно выше показателя практически здоровых 3,12 ± 0,47 г/л (р=0,0001). Кроме того, концентрация ИЛ-1 бета у пациентов с синдромами преждевременного

возбуждения желудочков также достоверно выше (13,6 ± 26,4 пг/мл), чем у практически здоровых - 1,16 ± 0,71 пг/мл (р=0,038). Достоверных отличий между группами по уровням ФНО-альфа, ИЛ-6, ИЛ-17 не получено (р>0,05).

Таблица 1.

Маркеры воспаления у пациентов с синдромами преждевременного возбуждения желудочков и практически здоровых, Me [25;75], (М ± а)

Показатель Синдромы преждевременного возбуждения желудочков (п=46) Практически здоровые (п=20) Р

СРП, мг/л 3 [1,4;4,2] 3,05 ±1,8 1,3 [0,7;1,9] 1,36±0,83 0,046

Фибриноген, г/л 4,5 [3,8;5,2] 4,5±0,8 3 [2,9;3,4] 3,12±0,47 0,0001

ФНО-альфа, пг/мл 2,5 [0,0;1,3] 2,6±6,2 1 [0,7;1,4] 1,12±0,61 0,938

ИЛ-1 бета, пг/мл 13,5 [0,0;7,3] 13,6±26,4 1,2 [0,7;1,6] 1,16±0,71 0,038

ИЛ-6, пг/мл 3 [0,8;4,0] 3,2±3,4 2,9 [0,8;5,4] 2,88±2,46 0,194

ИЛ-17, пг/мл 4 [0,0;0,0] 3,85±10,03 1 [0,2;1,8] 1,02±0,84 0,877

Примечание: р - критерий Манна-Уитни.

Пациенты с синдромами преэкзитации желудочков были разделены на подгруппы с синдромом и феноменом WPW и в каждой из них были оценены факторы воспаления. Результаты полученные в подгруппах сравнивались между собой и с показателями практически здоровых ровесников (табл. 2.).

Таблица 2.

Маркеры воспаления у пациентов с синдромом WPW, феноменом WPW и практически здоровых, Ме [25;75], (М ± о)

Показатель Синдром WPW (п=33) Феномен WPW (п=13) Практически здоровые (п=20) Р

СРП, мг/л 3,5 [2,2;4,8] 3,56 ± 1,98 2 [1,3;2,6] 1,97 ± 0,79 1 [0,7;1,9] 1,36±0,83 р 1-2 0,046 р 1-3 0,00007 р 2-3 0,047

Фибриноген, г/л 5 [4,8;5,3] 5,02±0,44 3,5 [3,2;3,8] 3,49±0,5 3 [2,9;3,4] 3,12±0,47 р 1-2 0,0001 р 1-3 0,0000001 р 2-3 0,053

ФНО-альфа, пг/мл 2,5 [0,0; 1,2] 2,59±6,806 2,5 [0,0;3,7] 2,55±4,41 1 [0,7;1,4] 1,12±0,61 р 1-2 0,938 р 1-3 0,003 р 2-3 0,173

ИЛ-1 бета, пг/мл 15,5 [0,0; 12,0] 15,79±28,29 8 [0,0;0,2] 7,7±20,06 1 [0,7; 1,6] 1,16±0,71 р 1-2 0,038 р 1-3 0,212 р 2-3 0,014

ИЛ-6, пг/мл 3,5 [0,8;4,0] 3,59±3,73 2 [0,85;2,5] 2,25±2,23 3 [0,8;5,4] 2,88±2,46 р 1-2 0,194 р 1-3 0,620 р 2-3 0,391

ИЛ-17, пг/мл 5 [0,0;0,0] 4,7±11,35 1,5 [0,0;0,15] 1,51±4,45 1 [0,2;1,8] 1,02±0,84 р 1-2 0,877 р 1-3 0,007 р 2-3 0,039

Примечание: р - критерий Манна-Уитни.

В нашем исследовании наиболее высокий уровень СРП у пациентов с синдромом WPW 3,56 ± 1,98 мг/л, что достоверно выше, чем при феномене (1,97 ± 0,79 мг/л) и у практически здоровых (1,36 ± 0,83 мг/л) (р=0,046 и р=0,00007, соответственно).

По мнению многих ученых, высокий базовый уровень СРП достоверно и независимо связан с риском развития сердечно-сосудистых осложнений, как у здоровых лиц, так и при симптомах атеросклероза. Кроме того, повышение СРП связано с риском смерти от общих причин и сердечно-сосудистых заболеваний (Ridker P.M., Hennekens С.Н., Buring J.E. et al„ 2000; Ridker P.M., Rifai N., Pfeffer M„ et al„ 2000; Ridker P.M., 2001; Danesh J, Whincup P, Walker M, et al., 2000).

Обнаружено, что при синдроме WPW уровень фибриногена (5,02 ± 0,44 г/л) достоверно выше (р=0,0001), чем при феномене WPW (3,49 ± 0,5 г/л) и у практически здоровых (3,12 ± 0,47 г/л) (р=0,0000001). Увеличение концентрации СРП и фибриногена ассоциируется с возникновением пароксизмов аритмии (Acevedo М., Corbalan R-, Braun S.

et al., 2005; Avelis R. J., David O. M., Apperson-Hansen C. et al. 2003; Sata N„ Hamada N., Horinouchi T. et al., 2004).

У пациентов с синдромом и феноменом WPW выявлено повышение факторов воспаления, таких как ФНО-альфа, ИЛ-1 бета, ИЛ-17.

Анализ значений маркеров воспаления показал, что наибольшая концентрация ИЛ-1 бета при синдроме WPW 15,79 ± 28,29 пг/мл и она в 2 раза выше, чем при феномене -7,7 ± 20,6 пг/мл. Сравнительный анализ показал, что пациенты с синдромом и феноменом WPW достоверно отличаются между собой по уровню ИЛ-1 бета (р=0,038).

В ряде исследований показано (Lee K.W.J., Hill J.S., Walley K.R., et al., 2006), что высокий уровень ИЛ-6 имеет более важное прогностическое значение по сравнению с СРП для развития сердечно-сосудистой смерти и других кардиоваскулярных осложнений, в связи с тем, что он продуцируется непосредственно в сердце (Grigoryan SV, Adamyan KG., Hazarapetyan LG., 2009). В нашем исследовании подтверждения этому не получено, ИЛ-6 во всех группах в пределах нормы (0,0-10,0 пг/мл).

Несмотря на то, что концентрация ИЛ-17 находится в границах нормы (0,0-5,0 пг/мл), 4,7 ± 11,35 пг/мл - при синдроме WPW и 1,51 ± 4,45 пг/мл - при феномене WPW, показатели превышают средний уровень (1,2 пг/мл). Однако у пациентов с синдромом и феноменом WPW уровень ИЛ-17 достоверно выше, чем у здоровых ровесников (1,02±0,84 пг/мл) (р=0,007 и р=0,039, соответственно).

Некоторые ученые отмечают, что ФНО-альфа проявляет многочисленные системные и локальные эффекты, многие из которых могут играть определенную роль в развитии патологии сердца (Насонов Е.Л., Панюкова Е.В., Александрова Е.Н., 2002). Избыточный уровень ФНО-альфа ассоциируется с развитием дисфункции ЛЖ, ремоделированием желудочков, увеличением апоптоза кардиомиоцигов. (Sideris AN, Letsas К., 2006).

В нашем исследовании уровень ФНО-альфа у всех пациентов определяется в пределах нормы (0,0-6,0 пг/мл), хотя несколько выше средних значений (0,5 пг/мл). Однако, обнаружено, что ФНО-альфа (2,59 ± 6,806 пг/мл) достоверно выше при синдроме WPW, чем у практически здоровых (1,12 ± 0,61 пг/мл) (р=0,003).

В научной отечественной и зарубежной литературе неоднократно встретились указания на то, что факторы воспаления находятся во взаимосвязи, например, СРП повышает концентрации ИЛ-6, ФНО-альфа (Biasucci L.M., 2004; Pepys M., 2001), в свою очередь ИЛ-6 регулирует синтез СРП, фибриногена (Куликова, А. Н., 2007), а выработка ИЛ-6 контролируется ИЛ-1, ФНО-альфа (Woods A., Brull D. J., Humphries S. E. et al., 2000).

Нами проведен корреляционный анализ, который выявил сильную связь между уровнями СРП и фибриногена (р=0,0002; R=0,766) в группе пациентов с синдромом WPW. При феномене WPW обнаружена корреляция между СРП и ФНО-альфа (р=0,025; R=0,73).

Как уже сказано, у пациентов с синдромом WPW концентрация фибриногена и ИЛ-1 бета превышают нормальные значения, в то же время корреляционный анализ указывает, что повышение фибриногена идет параллельно с увеличением концентрации ИЛ-1 бета (р=0,008; R=0,598). При феномене WPW при повышение уровня ИЛ-1 бета происходит увеличение концентрации ЙЛ-6 (р=0,009; R=0,709), что в свою очередь ведет к нарастанию ИЛ-17 (р=0,024; R=0,64). Вместе с этим обнаружена корреляция между ИЛ-1 бета и ИЛ-17 характерная как для синдрома WPW (р=0,00002; R=0,662), так и для феномена WPW (р=0,011; R=0,698), это означает, что увеличение уровня одного цитокина, приводит к возрастанию в сыворотке крови другого. На основании полученных результатов, можно предположить, что цигокины действуют комплексно, и это существенно усложняет задачу определения роли каждого из них в отдельности.

Определение цигокинового спектра в совокупности позволит судить о протекании в миокарде субклинического воспаления, а, следовательно, может существенно дополнить понимание патофизиологии аритмий.

Ценную диагностическую информацию в ходе нашего исследования предоставили результаты инструментального исследования. У пациентов с синдромом WPW при проведении ДМ ЭКГ обнаружены достоверные отличия по средней (81,8 ± 6,08 уд./мин) и максимальной частоте сердечных сокращений (ЧСС) (150,66 ± 24,65 уд./мин) в сравнение с практически здоровыми (74,31 ± 11,34 уд./мин и 123,56 ± 17,58 уд./мин, соответственно). Кроме того обнаружено, что при синдроме WPW повышение концентрации фибриногена ассоциируется с увеличением минимальной и средней ЧСС (R=0,504; р=0,032 и R=0,619; р=0,006, соответственно). У пациентов с феноменом WPW повышение концентрации СРП приводит к увеличению максимальной ЧСС (R=0,882; р=0,019).

У пациентов с синдромом WPW при проведении ДМ ЭКГ были зафиксированы желудочковые экстрасистолы (ЖЭС), наджелудочковые экстрасистолы (НЖЭС), эпизоды наджелудочковой тахикардии (НЖТ) и пароксизмы ФП. По литературным данным пароксизмы мерцательной аритмии регистрируются у 10-32% больных с манифестирующим синдромом WPW (Duckeck W., Kuck К. Н., 1993).

Naoyuki Sata с коллегами получили значительное увеличение уровня ФНО-альфа при пароксизме ФП. Аналогичная тенденция выявлена учеными и в отношении СРП и ИЛ-6 (Sata N., Hamada N„ Horinouchi Т. et al., 2004). В нашем исследовании нарастание

концентрации ФНО-альфа при синдроме WPW ассоциируется с увеличение числа пароксизмов фибрилляции предсердий в сутки (R=0,375; р=0,049).

При оценке структурно-функционального состояния сердца у пациентов с синдромом и феноменом WPW, а также практически здоровых все измерения были в пределах нормы, однако сравнительный анализ позволил выявить некоторые особенности.

В ходе исследования мы обнаружили, что у пациентов с сивдромом WPW имеет место увеличение толщины стенок левого желудочка (ЛЖ). Несмотря на то, что показатели находятся в пределах нормы, она достоверно больше при синдроме WPW (задняя стенка ЛЖ (ЗСЛЖ) 9,78 ± 1,39 мм, межжелудочковая перегородка (МЖП) 9,42 ± 1,42 мм), чем у практически здоровых лиц (8,5 ± 0,63 мм и 8,82 ± 0,71 мм) (р=0,027 и р=0,011, соответственно).

В экспериментальных исследованиях на культурах клеток кардиомиоцигов установлено, что цитокины способствуют гипертрофии клеток (Tomoyuki Y., Massayuki N., Bedmarczyk J. L. et al., 1997). В нашем исследовании увеличение концентраций ИЛ-1 бета и ИЛ-17 при синдроме WPW ассоциируется с увеличением толщины МЖП (R=0,403; р=0,033 и R=0,405; р=0,032, соответственно).

При анализе систолической функции левого желудочка обнаружено, что фракция выброса (ФВ) практически здоровых лиц достоверно больше, чем при синдроме (63,14 ± 5,67%) и феномене WPW (65,75 ± 4,00%) и составляет 72,45 ± 2,91% (р=0,00005, р=0,001, соответственно). Кроме того при феномене WPW концентрация фибриногена обратно коррелирует с ФВ ЛЖ (R=-0,807, р=0,027).

Таким образом, в нашем исследовании выявлено, что показатели воспаления активно участвуют в формировании структурно-функциональных изменений параметров сердца у пациентов с синдромом и феноменом WPW.

Всем пациентам, включенным в обследование, проводилось электрофизиологическое исследование. Параметры ЭФИ показывают, что продолжительность интервала PQ при синдроме меньше (103,1±12,29 мс), чем при феномене WPW (113,83±10,02 мс) (р=0,01).

Для оценки пейсмейкерной активности синусного узла использовались параметры ВВФСУ и КВВФСУ. У пациентов всех групп эти показатели находятся в пределах нормы.

Оценка функции ABC оценивалась по критерию ТВ, которая указывает, что при синдроме WPW у большинства пациентов проведение через АВ-узел несколько ускорено. При сравнении сивдрома с феноменом WPW, а также синдрома с практически здоровыми обнаружены достоверные отличия по точке Венкебаха (р=0,0009 и р=0,00001, соответственно). В группе с синдромом WPW наблюдалось ускорение проведения 222,40

17

± 37,04 имп/мин, а в группе с феноменом показатель находился в пределах нормы, однако выше среднего значения 170,0 ± 35,35 имп./мин.

Продолжительность ЭРП ABC у всех пациентов определялась в пределах нормы, хотя достоверно больше при синдроме WPW - 360,55 ± 54,82 мс в сравнении с феноменом - 300,0 ± 91,51 мс (р=0,0108).

У пациентов с синдромом и феноменом WPW оценивали ЭРП ДПП, продолжительность которого играет важную роль в развитии аритмии. При синдроме WPW у 46,4% пациентов ЭРП определялся как короткий, столько же имели средний ЭРП (46,4%), и у 7,2% - длинный ЭРП. Величина ЭРП ДПП у пациентов с синдромом WPW составила 242,5 ± 43,42 мс, с феноменом - 240,0 ± 34,64 мс, что соответствует среднему по продолжительности ЭРП, достоверных отличий между группами не выявлено (р>0,05).

ЭРП ДПП при реципрокной ортодромной тахикардии прямо коррелирует с концентрацией ИЛ-17 (R=0,687; р=0,01), аналогичная тенденция выявлена и для ИЛ-1 бета (R=0,495, р>0,05). При реципрокной антидромной тахикардии выявлена обратная корреляция между ЭРП ДПП и уровнями СРП и ФНО-альфа (R=-0,578, R=-0,510, соответственно) (р>0,05).

Анализируя результаты ЭФИ можно сказать, что пациенты с синдромом WPW имеют высокую ATM, что с одной стороны связано с ускоренным проведением импульса через АВ-узел, а с другой стороны с активностью показателей воспаления.

При проведении статистической обработки материала были найдены значимые различия между показателями воспаления в зависимости от синдрома или феномена WPW, а также наличия или отсутствия наджелудочковых тахиаригмий у этих пациентов. Выявленные особенности стали основой для оценки прогностической значимости маркеров воспаления в отношении развития суправентрикулярных тахиаригмий у пациентов с синдромами преждевременного возбуждения желудочков.

Построение модели прогноза развития наджелудочковых тахиаригмий у пациентов с синдромами преждевременного возбуждения желудочков выполнено на 46 пациентах, из них 33 человека с синдромом WPW и 13 - с феноменом WPW.

С целью оценки диагностической эффективности и определения пороговых значений был проведен ROC-анализ и построены графики ROC-кривых, которые графически отображают зависимость количества верно классифицированных истинно положительных результатов от количества ложно отрицательных, а также позволяет визуально оценить эффективность модели. Другими словами, чем ближе кривая к верхнему левому углу, тем выше предсказательная способность модели, и наоборот, чем меньше изгиб кривой, и чем ближе она расположена к диагональной прямой, тем менее 18

эффективна модель. Диагональная линия соответствует полной неразличимости двух изучаемых классов.

Для построения графиков в качестве классифицируемой переменной мы использовали наличие наджелудочковых тахиаритмий, а в качестве независимых переменных - значения фибриногена (г/л) и продолжительность интервала (мс) (рис. 2).

Согласно оценочной шкале ЯОС-кривая, соответствующая значению продолжительности интервала Р(_), имеет АИС (площадь под кривой) 0,748 , что позволяет отнести ее в категорию «хороших» моделей. ¡ЮС-кривая значения фибриногена имеет АиС 0,986 и относится в категорию «отличных» моделей для прогнозирования развития суправентрикулярных тахиаритмий при синдромах превдевременного возбуждения желудочков.

Specificity

Рисунок 2. Графики ROC-кривых по значениям продолжительности интервала PQ при ЭФИ и уровня фибриногена

Для возможности применения полученных данных в практической работе были определены пороговые значения фибриногена и продолжительности интервала PQ, при которых достигается баланс чувствительности и специфичности. Риск возникновения наджелудочковых тахиаритмий увеличивается при концентрации фибриногена свыше 4,2 г/л (Se 89% и Sp 87%), при уменьшении интервала PQ менее 96 мс (Se 74%, Sp 76%).

В результате проведенного исследования была сформулирована гипотеза о возможном участии факторов воспаления при синдромах преждевременного возбуждения желудочков.

выводы

1. Синдромы преждевременного возбуждения желудочков ассоциируются с повышением концентраций фибриногена, ИЛ-1 бета, ИЛ-17 в сравнении с практически здоровыми ровесниками.

2. Синдром \VP\V характеризуется достоверно более высокими уровнями фибриногена и ИЛ-1 бета, чем феномен.

3. При синдроме \VP\V выявлена прямая корреляция между уровнем фибриногена минимальной и средней ЧСС при длительном мониторировании ЭКГ. Повышение концентрации ИЛ-1 бета и ИЛ-17 коррелируют с размерами и объемами ЛЖ, а также толщиной МЖП.

4. При феномене WPW концентрация фибриногена обратно коррелирует с ФВ ЛЖ.

5. Реципрокная ортодромная тахикардия сопровождается возрастанием ИЛ-17 и удлинением ЭРП ДПП. Аналогичная тенденция выявлена и для ИЛ-1 бета Реципрокная антидромная тахикардия характеризуется тенденцией к нарастанию СРП и ФНО-альфа и уменьшению продолжительности ЭРП ДПП.

6. Повышение концентрации фибриногена свыше 4,2 г/л и уменьшение продолжительности интервала Р(3 менее 96 мс являются предикторами возникновения наджелудочковых тахиаритмий.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. В комплексном клинико-лабораторном обследовании пациентов с подозрением на синдромы преждевременного возбуждения желудочков необходимо предусматривать оценку сывороточных биомаркеров, таких как фибриноген, ИЛ-1 бета в качестве предикторов возникновения суправенгрикулярных тахиаритмий.

2. Значение фибриногена свыше 4,2 г/л, совместно с изменением продолжительности интервала РС£ менее 96 мс могут являться критериями повышенного риска развития суправенгрикулярных тахиаритмий.

СПИСОК ОПУБЛИКОВАННЫХ РАБОТ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Треногина К.В. Синдром и феномен преждевременного возбуждения желудочков: влияние адаитола на вариабельность ритма сердца и аритмогенную готовность / Сарапулова О.Н., Василец Л.М., Карпунина Н.С., Туев A.B., Вустина В.В., Треногина К.В., Кривая A.A.// Кардиология и сердечно-сосудистая хирургия. - 2011-Т4.№3 - С.68-72.

2. Треногина К.В. Прогнозирование фибрилляции предсердий по содержанию

сывороточных маркеров воспаления при артериальной гипертензии / Василец Л.М., Агафонов A.B., Хлынова О.В., Ратанова Е.А., Григориади Н.Е., Кривая A.A., Треногина К.В. // Казанский медицинский журнал. - 2012. -Т.93, №4. - С.642-646.

3. Треногина К.В. Фибрилляция предсердий и артериальная гипертония: роль фиброза и ФНО-альфа в развитии аритмии / Василец Л.М., Тарасова O.A., Туев A.B., Ратанова Е.А., Вустина В.В., Треногина К.В., Кривая A.A. // Пермский медицинский журнал. - 2012, - Т.29, №3. - С.61-66.

4. Треногина К.В. Желудочковые нарушения ритма при артериальной гипертензии: роль биомаркеров воспаления в развитии аритмий / Василец Л.М., Туев A.B., Аршин Е.В., Агафонов A.B., Ратанова Е.А., Кривая A.A., Треногина К.В,, Григориади Н.Е. // Вестник Российской академии медицинских наук. - 2012. - №10. - С.12-17.

5. Треногина К.В. Влияние Адаптола на вариабельность ритма и аритмогенную готовность у пациентов с синдромами преэкзитации желудочков/ Василец Л.М., Туев A.B., Треногина К.В., Кривая A.A.// Анналы аритмологии. Приложение. -2011-№2-С. 162.

6. Треногина К.В. Особенности вариабельности ритма сердца у пациентов с синдромом и феноменом преждевременного возбуждения желудочков, влияние Адаптола/ Л.М. Василец, Н.Е. Григориади, A.A. Кривая, Е.А. Ратанова, К.В. Треногина// Материалы Всероссийского научно-образовательного форума Кардиология 2012. - 2012. - С.45.

7. Треногина К.В. Особенности временного анализа вариабельности ритма сердца у больных с синдромом и феноменом преждевременного возбуждения желудочков/ Василец Л.М., Туев A.B., Вышенская А.Ю., Кривая A.A., Треногина К.ВУ/ Материалы I Съезда терапевтов Приволжского Федерального округа России. -2011. С.41.

8. Треногина K.B Вариабельность ритма и аритмогенная готовность у пациенетов с

синдромами преждевременного возбуждения желудочков, влияние Адаптола/ Василец JIM., Туев A.B., Треногина К.В., Кривая A.A. // Материалы I Съезда терапевтов Приволжского Федерального округа России. - 2011. С.42.

9. Треногина К.В. Комплексная оценка системного воспаления у пациентов с

фибрилляцией предсердий при артериальной гипертонии / Василец JI.M., Григориади Н.Е., Ратанова Е.А., Треногина К.В. // специальный выпуск журнала Кардиоваскулярная терапия и профилактика Материалы Московской Международного форума кардиологов. - Москва 26-28 марта 2013г. - С.35.

10. Треногина К.В. Синдромы преждевременного возбуждения желудочков: особенности проводящей системы сердца, вариабельности ритма и морфологических показателей сердца / Туев A.B., Василец Л.М., Григориади Н.Е., Ратанова Е.А., Треногина К.В. // Российский национальный конгресс кардиологов «Интеграция знаний в кардиологии», Москва, 3-5 октября 2012 г. С. 92.

Список наиболее часто встречающихся в работе сокращений:

ABC - атриовентрикулярное соединение;

ДМ ЭКГ - длительное мониторирование ЭКГ;

ДПП - дополнительный путь проведения;

ЖЭС - желудочковая экстрасистолия;

ЗСЛЖ - задняя стенка левого желудочка;

ИБС - шпемическая болезнь сердца;

ИЛ - ингерлейкин;

ЛЖ - левый желудочек;

ЛП - левое предсердие;

МЖП - межжелудочковая перегородка;

НЖЭС - наджелудочковая экстрасистолия;

НРС - нарушения ритма сердца;

СРП - С-реактивный протеин;

ССЗ - сердечно-сосудистое заболевание;

ФВ - фракция выброса;

ФНО-альфа - фактор некроза опухоли-альфа;

ФП - фибрилляция предсердий;

ХСН — хроническая сердечная недостаточность;

ЧСС - частота сердечных сокращений;

ЭКГ - электрокардиограмма;

ЭФИ - электрофизиологическое исследование;

Эхо-КГ - эхокардиограмма;

WPW - WolfF-Parkinson-Waith синдром (Вольфа-Паркинсона-Уайта синдром);

Подписано в печать 15.11.13. Формат 60x90/16. _Усл. печ. л. 1,0. Тираж 100 экз. Заказ № 2010/2013.

Отпечатано с готового оригинал-макета в типографии издательства Пермского национального исследовательского политехнического университета. Адрес: 614990, г. Пермь, Комсомольский пр., 29, к. 113. Тел.(342)219-80-33.