Маммосцинтиграфия в прогнозировании поражения регионарных лимфоузлов при раке молочной железы

Попов, Сергей Сергеевич

Диссертации по медицине → Лучевая диагностика, лучевая терапия

Автореферат и диссертация по медицине (14.01.13) на тему:Маммосцинтиграфия в прогнозировании поражения регионарных лимфоузлов при раке молочной железы

ДИССЕРТАЦИЯ

АВТОРЕФЕРАТ

Попов, Сергей Сергеевич Москва 2011 г.

Ученая степень: кандидата медицинских наук

ВАК РФ: 14.01.13

Автореферат диссертации по медицине на тему Маммосцинтиграфия в прогнозировании поражения регионарных лимфоузлов при раке молочной железы

ПОПОВ

Сергей Сергеевич

МАММОСЦИНТИГРАФИЯ В ПРОГНОЗИРОВАНИИ ПОРАЖЕНИЯРЕГИОНАРНЫХ ЛИМФОУЗЛОВ ПРИ РАКЕ МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ

14.01.13 -лучевая диагностика и лучевая терапия

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

2 4 НОЯ 2011

Москва 2011

005003583

Работа выполнена в Государственном бюджетном образовательном учреждении дополнительного профессионального образования «Российская медицинская академия последипломного образования» Минздравсоцразвития России.

Научный руководитель:

доктор медицинских наук, профессор

Вартанян К.Ф.

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор

Сигаев А.Т. Габуния Р.И.

Ведущая организация:

ГУ Московский областной научно-исследовательский клинический институт им. М.Ф.Владимирского

Защита состоится «15» декабря 2011г в 10 часов на заседании диссертационного совета Д.208.071.05 при ГБОУ ДПО «Российской медицинской академии последипломного образования» Минздравсоцразвития России по адресу: 123995, г.Москва, ул.Баррикадная, д.2/1

С диссертацией можно ознакомиться в фундаментальной библиотеке ГБОУ ДПО «Российской медицинской академии последипломного образования» Минздравсоцразвития России по адресу: 125445, г. Москва, ул.Беломорская, д. 19.

Автореферат разослан « /х> ноября 2011г.

Ученый секретарь диссертационного совета

Низовцова Л.А.

Общая характеристика работы

Актуальность темы

Смертность от злокачественных новообразований в 2008 году в России составила, по статистическим данным, почти 270 тысяч человек. Из них смертность от рака молочной железы (РМЖ) - 23 тысячи человек.

Развитие скрининговых программ и улучшение диагностических алгоритмов привело к снижению количества распространенных форм РМЖ с 12,9% в 1998 году до 10,3% в 2008 году и увеличению выявления ранних (I и II) стадий с 57,6% до 62,7% соответственно.

Увеличение частоты диагностики ранних форм РМЖ ставит перед онкологами новые научные проблемы. Так на XI Международной конференции в St.Gallen [Primary therapy of early breast cancer, St.Gallen, 2009] отмечено, что формирование терапевтической тактики на основе отдельных прогностических факторов (single-risk categorization) больше не соответствует текущим реалиям [St.Gallen,2009]. Только комбинация прогностических факторов способна определить группы больных, в которых возможно индивидуализировать лечебную тактику. Особое внимание уделено выявлению поражения зон регионарного лимфооттока как основного прогностического фактора безрецидивной выживаемости так и предсказывающего фактора, позволяющего в большинстве случаев отказаться от излишнего «радикализма» при проведении лимфодиссекций у больных с первично операбельным РМЖ.

Следовательно, поражение зон регионарного лимфооттока остается основным прогностическим фактором как выживаемости пациенток с диагнозом РМЖ так и фактором определяющим тактику лечения.

По данным литературных источников, 60% пациенток с диагнозом РМЖ имеют визуализируемые пораженные метастазами регионарные лимфоузлы [Forrest et al., 1995]. У 40% больных с диагнозом РМЖ - без выявленных в процессе обследования и лечения метастазов в регионарных лимфоузлах (No) - в 30% случаев возникают рецидивы заболевания. Это свидетельствует о наличии не диагностированного поражения лимфатического аппарата

опухолевым процессом. Так, по данным проведенных исследований [MJ. Silverstein et al.,1994, A.J. Chontosetal.,1997, R.E. Whiteetal.,1996], y пациенток с преинвазивной и инвазивной формой карциномы молочной железы Т] без поражения регионарных лимфоузлов по данным клинического обследования (N0) в 21% случаев обнаруживаются метастазы в регионарных лимфатических узлах по данным патогистологического исследования. Следовательно, установление поражения регионарного лимфатического аппарата позволяет перевести пациентку в группу больных высокого риска рецидива, что меняет направленность лечения в сторону более раннего проведения системной терапии. С другой стороны, низкая вероятность поражения зон регионарного метастазирования, основанная на данных взаимодополняющих методов обследования, дает возможность отказаться от проведения расширенных лимфодиссекций.

Таким образом, выявление поражения регионарного лимфатического аппарата у больных первично операбельным РМЖ с не визуализируемыми на дооперационном этапе регионарными лимфоузлами (No) является актуальной задачей.

С целью диагностики поражения регионарных зон при РМЖ в последнее время активно применяются радиоизотопные методики [Усов В.Ю.,2001, Канаев C.B.,2009, Wilczek В.,2003, Schillachi О.,2005, Mathieu 1.,2005]. В настоящее время маммосцинтиграфия (МСГ) активно внедряется в диагностические программы при РМЖ. Высокая тропность99тТс-Технитрила к злокачественным опухолям молочной железы позволила разработать методику визуализации состояния регионарных лимфоузлов [Талахадзе Н.Т., 2004, Lumachi et al.,2001, Chen J., 2003, Liberman M., 2003]. Применяемая в этих методиках однофотонная эмиссионная компьютерная томография обладает достаточно высокой чувствительностью и специфичностью в определении поражения регионарного лимфатического коллектора при второй и третьей стадиях РМЖ. Диагностические возможности этого метода существенно снижаются при ранних стадиях РМЖ (T0.iN0M0). Это во многом ограничивает информативность однофотонной эмиссионной компьютерной томографии.

Ограничение возможностей визуализации пораженных лимфоузлов при помощи МСГ связано с порогом чувствительности гамма камер. Имеющиеся ограничения диагностических возможностей метода показали необходимость поиска новых путей радиоизотопной диагностики метастатического поражения лимфатического коллектора при РМЖ.

Так в исследованиях Усова В.Ю. и соавт. (2001г.) была изучена взаимосвязь поражения лимфоузлов при РМЖ и МСГ индексов («опухоль/фон», «опухоль/миокард»). Установлено, что при значении индекса опухоль/миокард менее 0,22 не обнаруживается поражения регионарных лимфоузлов по данным патогистологического исследования. Однако, низкая точность прогноза поражения регионарных лимфоузлов ограничивает распространение разработанной методики в практической медицине.

Таким образом, в доступной литературе имеется ограниченное количество работ по оценке количественных показателей планарной МСГ как предиктора поражения лимфатического коллектора при РМЖ. Неизвестно значение комбинации маммосцинтиграфических и клинико-морфологических признаков в оценке поражения регионарного лимфатического коллектора; отсутствуют эффективные прогностические модели метастатического поражения регионарных лимфатических узлов при РМЖ.

Все вышеперечисленное определяет актуальность исследования диагностических возможностей планарной МСГ с 99шТс-Технетрилом в прогнозировании поражения зон регионарного метастазирования при РМЖ.

Цель исследования

Повышение эффективности диагностики метастатического поражения регионарных лимфоузлов при раке молочной железы с помощью планарной маммосцинтиграфии.

Задачи исследования

1. Оценить наличие и степень корреляционных связей между данными планарной МСГ с 99шТс-Технетрилом и основными клинико-морфологическими характеристиками РМЖ.

2. Установить наиболее информативные показатели планарной МСГ и клинико-морфологические характеристики опухоли

в прогнозе поражения регионарных лимфоузлов с использованием методов мультивариантного статистического анализа.

3. Разработать прогностическую математическую модель дооперационной диагностики РМЖ на основе комплексной оценки показателей МСГ и клинико-морфологических характеристик опухоли.

4. Создать компьютерную программу, позволяющую, на основании данных, полученных в математической модели, улучшить дооперационную диагностику РМЖ.

5. Уточнить место МСГ с 99тТс-Технетрилом в алгоритме обследования пациенток с диагнозом РМЖ.

Научная новизна

Установлена значимость показателей планарной МСГ с 99шТс-Технетрилом в сочетании с клинико-морфологическими характеристиками РМЖ в оценке поражения зон регионарного метастазирования на дооперационном этапе.

Для создания математической модели прогноза метастатического поражения регионарных лимфоузлов установлены наиболее информативные количественные и качественные показатели планарной МСГ с 99шТс-Технетрилом.

Разработана математическая модель прогноза поражения регионарных лимфоузлов у больных с диагнозом РМЖ на дооперационном этапе с использованием комплексной оценки показателей планарной МСГ с 99шТс-Технетрилом и клинико-морфологических характеристик опухоли.

расчета прогноза поражения регионарных лимфоузлов у больных с диагнозом РМЖ по данным МСГ и клинико-морфологических факторов опухоли.

Показано значение планарной МСГ в алгоритме обследования больных с диагнозом РМЖ как высокоинформативного метода прогнозирования поражения регионарного лимфатического коллектора у больных с ранними формами РМЖ без выявленных на дооперационном этапе метастатических лимфатических узлов (N0).

Практическая значимость

Разработана математическая модель индивидуального прогноза регионарного метастазирования у больных операбельным РМЖ для клинического применения на дооперационном этапе.

Создана и внедрена в клиническую практику компьютерная программа расчета прогноза поражения регионарных лимфоузлов у больных с диагнозом РМЖ по данным МСГ и клинико-морфологических факторов опухоли.

Применение МСГ с последующим статистическим анализом у больных РМЖ с N0 позволит с высокой степенью информативности оценить состояние регионарного лимфатического коллектора при РМЖ.

Реализация результатов исследования

Методика проведения МСГ с 99тТс-Технетрилом и новая компьютерная программа прогноза поражения регионарных лимфоузлов у больных с диагнозом РМЖ внедрены в работе клиники ГБОУ ДПО РМАПО Минздравсоцразвития РФ (г. Москва) и онкохирургического отделения НУЗ «Дорожная клиническая больница ст. Воронеж-1 ОАО «РЖД». Разработанная компьютерная программа используется в учебном процессе на кафедре онкологии с лучевой терапией, лучевой диагностикой и курсом онкологии ИПМО ВГМА им. Н.Н.Бурденко.

Апробация диссертации

Воронежского областного общества хирургов (Воронеж, 2010г.) и межкафедральной конференции кафедр общей хирургии, онкологии с лучевой терапией, лучевой диагностикой и курсом онкологии ИПМО ВГМА им. Н.Н.Бурденко (Воронеж,2010г.).

Апробация работы проведена на совместной научной конференции кафедры Радиологии и Клиники ГБОУ ДПО РМАПО Минздравсоцразвития РФ (Протокол № 3 от 28 апреля 2011 г.).

По материалам диссертации опубликовано 12 печатных работ, из них 3 статьи в рецензируемых журналах, рекомендованных ВАК.

Структура и объем работы

Диссертация состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, главы с описанием результатов и обсуждения, заключения, выводов, практических рекомендаций, списка литературы и приложения с клиническими примерами. Работа изложена на 110 страницах машинописного текста, иллюстрирована 24 таблицами и 19 рисунками. В библиографию включены 136 литературных источников (38 отечественных и 98 зарубежных).

Положения, выносимые на защиту

1. Установлена высокая степень корреляции между показателями планарной МСГ с 99шТс-Технетрилом и основными клинико-морфологическими характеристиками первичной опухоли при РМЖ.

2. На основании методов мультивариантного статистического анализа отобраны наиболее информативные данные МСГ и клинико-морфологические характеристики опухоли, пригодные для построения математической модели прогноза поражения регионарных лимфоузлов у больных РМЖ на дооперационном этапе.

3. С использованием имеющихся данных планарной МСГ и клинико-морфологических характеристик первичной опухоли построена математическая модель прогноза поражения регионарных лимфоузлов у больных РМЖ.

4. С учетом полученных данных планарная МСГ с 99тТс-Технетрилом может быть использована у больных с первично-операбельным РМЖ в дооперационной диагностике поражения регионарных лимфоузлов.

Содержание диссертационного исследования

Материалы и методы

В соответствии с поставленными в исследовании целью и задачами было обследовано 83 пациентки с диагнозом РМЖ в возрасте от 32 до 74 лет (медиана - 58,2 года), находившихся на лечении в клинике ГБОУ ДПО РМАПО Минздравсоцразвития РФ (г. Москва) и ПУЗ «Дорожная клиническая больница на ст.Воронеж-1 ОАО «РЖД».

В исследование включены пациентки с 1-3 стадиями процесса (T1.3N0.2M0). Всем пациенткам после первичного клинического осмотра проведено стандартное обследование (рентгеновская маммография, ультразвуковое исследование молочных желез и печени, сцинтиграфия костей, рентгенография органов грудной клетки). Оперативное лечение в объеме радикальной мастэктомии по Маддену и радикальной резекции молочной железы выполнено всем пациенткам в процессе комбинированного и комплексного лечения. Пяти пациенткам с медиальными и центральными локализациями опухоли в молочной железе дополнительно к стандартной мастэктомии была выполнена видеоторакоскопическая парастернальная лимфодиссекция.

Стандартное гистологическое исследование первичной опухоли и удаленных лимфоузлов проводилось всем пациенткам. Общее количество исследованных лимфоузлов в гистологических препаратах было от 6 до 18 (среднее количество - 10,5). Распределение больных в зависимости от наличия метастатического поражения регионарных лимфоузлов представлено в табл. 1.

При видеоторакоскопической лимфодиссекции, проведенной пяти больным одномоментно с мастэктомией по Маддену, пораженных метастазами регионарных метастатических лимфоузлов выявлено не было, и эти пациентки вошли в группу N0.

Всем пациенткам, включенным в исследование, на доопе-рационном этапе выполнена планарная сцинтиграфия молочных желез и грудной клетки с 99шТс-Технетрилом по стандартной методике на однофотонном эмиссионном компьютерном томографе «Toshiba» (Япония), оснащенном прямоугольным детектором и компьютером для обработки данных «Toshiba-Tosbak».

Таблица 1. Распределение больных РМЖ в зависимости от наличия метастатического поражения регионарных лимфоузлов

Показатели N Число больных

абсолютное число %

рЫО 13 15,6

рЫ1(в 1-3 лимфоузлах) 27 32,5

р№(в 4-9 лимфоузлах) 36 43,4

рШ(в 10 лимфоузлах и более) 5 6,1

рЫ не определен 2 2,4

Всего 83 100

С целью изучения биокинетики ЧЧтТс-Технетрила и оценки поражения зон регионарного метастазирования диагностическое исследование проводили в планарном режиме.

Спустя 30 мин после инъекции радиофармпрепарата выполнялось сцинтиграфическое исследование органов грудной клетки в трех проекциях: передней и двух боковых. Запись исследования в прямой проекции выполнялась при положении пациентки лежа на спине, с отведенными за голову руками. Левая и правая боковые проекции записывались при положении пациентки лежа на животе, со свободно свешенной вниз молочной железой и отведенными вперед руками, при сагиттальном расположении детектора и его максимальном приближении по отношению к исследуемой железе. Запись боковой проекции, в которой расстояние от исследуемой опухоли до детектора гамма-камеры было

минимальным, повторяли через 180 мин после начала исследования. Запись каждой проекции проводилась в течение 4—7 мин. Общее время исследования - 20 минут.

Статистическая обработка данных проведена методами параметрической и непараметрической статистики с применением стандартного пакета программ STATISTICA 6, «Биостат» и программы EXCEL из пакета Microsoft Office. (Статистический анализ данных проведен совместно с к.т.н. Ю.П. Преображенским, доцентом кафедры Инновационных систем информатизации Института высоких технологий, г. Воронеж)

Результаты и обсуждение

Всем исследованным 83 больным с различными стадиями РМЖ (T1.3N0.3M0) кроме стандартных методов обследования была проведена планарная МСГ с 99тТс-Технетрилом, количественные результаты которой использованы для прогноза метастатического поражения регионарных лимфоузлов.

Средние значения счета в зоне интереса через 30 мин после начала исследования (55,5) выше аналогичных средних значений через 180 мин после начала исследования (43,3). У 10 пациенток к 180 минутам исследования остаточного накопления радиофармпрепарата не выявлено.

Для статистических расчетов введен термин «динамика накопления радиофармпрепарата» через 180 мин после начала МСГ. Наличие «динамики накопления радиофармпрепарата» понималось, как изменение количественных данных МСГ через 180 мин более чем на 50% от аналогичных количественных данных через 30 мин. Во всех остальных случаях изменение количественных данных через 180 мин расценивали как отсутствие динамики.

При проведении статистической обработки, для оценки степени взаимосвязи данных основных клинико-морфологических факторов опухоли и показателей МСГ, был проведен корреляционный анализ с использованием коэффициента корреляции Пирсона 11.(табл. 2)

Таблица 2. Коэффициенты корреляции основных клинико-морфологических характеристик РМЖ с количественными данными маммосцинтиграфии

Средние значения счета в зоне интереса (Average) при планарной МСГ с ""ЧГс-Технетршюм Клинико-морфологические характеристики РМЖ

размеры очага (max) в см. Ki67 ER PgR Her-2neu pN

Через ЗОмин 0,65 0,79 -0,05 0 -0,02 0,82

Через Шмин 0,46 0,54 0,16 0,08 -0,22 0,65

В результате проведенного анализа отмечена высокая степень корреляции как между отдельными показателями МСГ и клинико-морфологическими характеристиками опухоли, так и в целом между группой показателей МСГ и группой клинико-морфологических признаков опухоли. Установлена сильная корреляция между показателями МСГ и размером опухоли (г=0,65), степени пролиферативной активности (г=0,79) и количеством пораженных лимфоузлов (г=0,82). Коэффициент корреляции между группами показателей составил г=0,893 или 89% (р<0,005), что свидетельствует о высокой степени корреляции между клинико-морфологическими данными опухоли и показателями МСГ.

Наличие высокого уровня корреляции между отдельными клинико-морфологическими признаками опухоли делает возможным использования данных МСГ для оценки некоторых характеристик опухоли, наиболее важной из которых является количество пораженных лимфоузлов - pN.

Для установления зависимости между данными МСГ и параметром pN был проведен регрессионный анализ. В качестве зависимой переменной в регрессионном анализе принят параметр pN. Независимыми переменными в исследовании были количественные показатели МСГ с 99тТс-Технетрилом через 30 и 180 мин.

В результате проведенного регрессионного анализа создана математическая модель, отражающая взаимосвязь между параметром pN и показателями МСГ:

pN(+) = -1,53027+ 0,0994056х Average _30 - 0,00891279х

х Average J80. (р=0,0001)

При сопоставлении результатов прогноза поражения регионарных лимфоузлов и гистологических данных больных установлено, что прогностическая точность созданной модели составляет 73%. Этот факт свидетельствует о наличии связи результатов имеющейся математической модели и фактических данных исследуемых больных.

Однако, относительно низкая прогностическая ценность модели не позволяет применить ее для надежного прогнозирования поражения регионарных лимфоузлов при РМЖ.

Очевидно, что дальнейшее повышение точности прогностической модели поражения лимфоузлов невозможно на основании только данных МСГ. С учетом результатов корреляционного анализа представляется необходимым введение в математическую модель данных клинико-морфологических характеристик опухоли: размер первичной опухоли по данным УЗИ (г=0,65) и степень пролиферативной активности опухоли Ki-67 (1=0,79).

Кроме того, выраженный разброс данных МСГ и характеристик опухоли не позволяют адекватно использовать эти данные в создании модели прогноза поражения регионарных лимфоузлов. Этот факт предопределяет необходимость формирования однородных групп исследуемых пациенток по данным МСГ и характеристикам опухоли с последующим прогнозированием параметра pN отдельно в каждой группе.

Вышеперечисленные задачи были решены в рамках кластерного и дискриминантного анализов.

Для формирования требуемых однородных групп больных по данным МСГ, клиническим и морфологическим признакам был применен кластерный анализ.

По результатам проведенного кластерного анализа оказалось возможным распределение пациенток на 3 однородные группы по

комбинации признаков: pN, среднему значению счета в зоне интереса через 30 мин после начала исследования и показателей динамики накопления радиофармпрепарата через 180 мин (табл.3).

Таблица 3. Результаты кластерного анализа

Группа Количество пациенток Процент от выборки

1 12 15,38%

2 43 55,12%

3 23 29,48%

К первой группе отнесены пациентки без поражения лимфоузлов (pN0), у которых отсутствовала в первичной опухоли «динамика накопления радиофармпрепарата» через 180 мин.

Ко второй группе отнесены пациентки с ограниченным поражением лимфоузлов (pN^,) у которых отсутствовала в первичной опухоли «динамика накопления радиофармпрепарата» через 180 мин.

К третьей группе отнесены пациентки с большим количеством пораженных метастазами регионарных лимфоулов (pN3) и выраженной «динамикой накопления радиофармпрепарата» в первичной опухоли через 180 мин

При анализе результатов кластеризации пациенток отмечалось, что их распределение по кластерам частично соответствует Международной клинической классификации TNM по параметру pN.

Таким образом, в результате кластерного анализа сформированы три группы больных, различающихся по параметру pN и «динамике накопления радиофармпрепарата» в первичной опухоли через 180 мин после начала исследования.

Однако, дальнейшее построение модели прогноза поражения регионарных лимфоузлов требует создания математического описания различий между сформированными группами исследованных больных, которое определило бы закономерность распределения каждой новой пациентки в одну из имеющихся групп.

Все вышеперечисленные вопросы были решены в рамках дискриминантного анализа.

Задачей дискриминаптного анализа является построение математической модели, позволяющей распределить любую пациентку исследуемой выборки в одну из групп, различающихся по «динамике накопления радиофармпрепарата» и количеству пораженных лимфоузлов.

В результате проведения дискриминантного анализа получена математическая модель, состоящая из двух дискриминирующих функций, которая позволяет осуществить распределение пациенток исследуемой выборки по группам, которые, в свою очередь, разделяются по параметру рЫ.

Однако, при создании математической модели и получении дискриминирующих функций неизбежно возникает вопрос о том, как хорошо они могут предсказывать, к какой группе будет принадлежать каждая новая пациентка, не входящая в исследуемую выборку?

В связи с этим, на последнем этапе дискриминантного анализа созданы три классифицирующих функции расчета вероятности отнесения каждой вновь обследуемой пациентки в одну из трех групп, созданных в результате кластерного анализа, что, в конечном итоге, решает задачу прогноза поражения регионарных лимфоузлов при РМЖ.

Три полученные классифицирующие функции, отличающиеся весовыми коэффициентами, имеют вид:

Классифицирующая функция=-4,028+0,451253*размер -0,30126*динамика + 0,0871023х Агега«е_ 30 мин.

Таким образом, в результате мультивариантного статистического анализа создана математическая модель, состоящая из трех классифицирующих функций, позволяющая прогнозировать поражение регионарных лимфоузлов при РМЖ. При этом, данные каждой пациентки последовательно просчитываются в трех классифицирующих функциях и максимальное значение в одной из функций относит пациентку к соответствующей группе.

Точность классифицирования математической модели проверено на примере пяти новых пациентках, не входящих в ранее исследованную выборку (табл.4).

Таблица 4. Клинические примеры точности классифицирования математической модели.

Показатели Пациентка 1 Пациентка 2 Пациентка 3 Пациентка 4 Пациентка 5

Наибольший размер опухоли по УЗИ, см. 2,3 6 8,2 8 6,5

Среднее значение счета в зоне интереса через 30 мин 18,3 88,6 113,2 87,2 93,2

Среднее значение счета в зоне интереса через 180 мин 26,5 55 81,2 11,3 44,2

Результат расчета 1 классифицирующей функции -1,3962 6,072 9,81 7,462 7,305

Результат расчета 2 классифицирующей функции -6,4265 8,21 16,383 11,81 11,543

Результат расчета 3 классифицирующей функции -16,097 5,84 18,262 12,5 11,11

Номер группы, куда отнесена пациентка в результате моделирования I группа (pNo) II группа (pN2) От 1 до 9 л/у III группа (pN3) Более 9 л/у III группа (pN3) Более 9 л/у II группа (PN2) От 1 до 9 л/у

Число пораженных лимфоузлов по данным гистологического исследования 0 2 11 8 4

Совпадение данных полученных в модели и гистологических заключений Да Да Да Нет Да

При анализе полученных данных установлена высокая точность классифицирования, причем ошибки не содержат ни одного случая отнесения стадии РМЖ к менее распространенной.

Процент вероятности отнесения пациентки к той или иной созданной группе вычисляется при сравнении фактических данных с результатами, полученными в дискриминантом анализе. Например, при установлении I группы - (рМ0) ошибочно отнесены

к II группе - (рК1)14,3% случаев. При установлении II группы -(рЫ]) нет ни одной ошибки отнесения к I группе - (рМ0), а к III группе - (рЫ3) было ошибочно отнесено 16,67% пациенток. Наконец, при установлении III группы - (рК2) в трети случаев (33,33%) была ошибочно указана II группа - (рТ^) заболевания.

Средняя точность классификации РМЖ в трех группах больных по параметру рЫ на основании среднего числа сцинтилляций через 30 мин, «динамики накопления радиофармпрепарата» и размера первичной опухоли по данным УЗИ составила 84,21%.

Повышение точности отнесения пациентки к той или иной группе больных будет возрастать при увеличении количества обследованных больных. Показатели изменения точности классифицирования представлены в табл. 5.

Таблш{а 5. Показатели точности классифицирования больных

в зависимости от количества обследованных пациенток.

Количество обследованных больных

50 чел. 60 чел. 70 чел. 80 чел.

Точность классификации для первой группы,% 74,12 78,3 83,4 85,71

Точность классификации для второй группы,% 25 76,4 77,1 83,33

Точность классификации для третьей группы,% 33,33 46,4 56,8 66,67

В случае исключения из числа классифицирующих параметров результатов МСГ с 99тТс-Технетрилом и попыток построения классифицирующих и дискриминирующих функций лишь по стандартным дооперационным клинико-морфологическим характеристикам, например, по размеру первичной опухоли, точность классификации значительно снижается и начинают наблюдаться серьезные ошибки взаимного «перекрытия» групп заболевания.

В результате дискриминантного анализа была доказана значимость показателей МСГ с 99тТс-Технетрилом в прогнозе поражения регионарных лимфоузлов при РМЖ на дооперационном этапе.

На основе полученных в процессе мультивариантного статистического анализа данных была создана {совместно с к.т.н.

10. П. Преображенским) компьютерная программа,

оптимизирующая статистические расчеты и упрощающая получение конечной информации.

Программа создана на основе языка Object Pascal с применением среды быстрой разработки приложений Borland Delphi 7.0.

Программный комплекс позволяет, используя данные планарной маммосцинтиграфии и размера первичной опухоли РМЖ по данным УЗИ, прогнозировать поражение регионарных лимфоузлов при РМЖ до получения данных послеоперационного гистологического исследования. Указывается степень достоверности отнесения к той или иной созданной группе больных РМЖ.

Компьютерная программа дает возможность ведения базы данных результатов обследования больных и сохранение их для дальнейшего анализа. При появлении большего клинического материала будет возрастать и точность классифицирования больных и, следовательно, точность прогнозируемого результата.

Использование информационных технологий, основанных на интеллектуализации и компьютеризации процесса анализа основных прогностических опухолевых характеристик (маммосцинтиграфических и клинико-морфологических), позволяет решить ряд проблем:

- ускорить получение оперативной информации и создать архивы данных;

- получить на основе стандартных клинико-морфологических характеристик опухоли важные прогностические критерии;

- в результате моделирования принять решение о выборе последовательности и объёме методов лечения.

В результате применения компьютерной программы оптимизируется диагностика поражения регионарного лимфатического аппарата при РМЖ и ускоряется принятие решения о тактике лечения.

Полученные в работе результаты позволяют уточнить место МСГ с 99тТс-Технетрилом в общем алгоритме диагностики РМЖ. Это исследование необходимо проводить для улучшения дооперационной диагностики поражения регионарных лимфоузлов при первично операбельном РМЖ без визуализируемых (по дан-

ным клинического и инструментального исследования) регионарных лимфоузлов или при сомнительном статусе регионарного лимфатического аппарата.

Выводы

1. Установлена высокая степень корреляции между количественными значениями накопления 99тТс-Технетрила при планарной МСГ и стандартными клинико-морфологическими характеристиками опухолевого процесса.

2. Определены наиболее информативные данные планарной МСГ и клинико-морфологические характеристики в прогнозе поражения регионарных лимфоузлов при РМЖ: размер опухоли по данным УЗИ, «динамика накопления радиофармп^епарата» опухолью и количественные данные накопления шТс-Технетрила через 30 мин.

3. Разработана математическая модель, позволяющая на основе комплексной оценки показателей планарной МСГ и клинико-морфологических характеристик опухоли прогнозировать поражение регионарных лимфоузлов при РМЖ на доопе-рационном этапе с достоверностью 84,21%.

4. Создана компьютерная программа, которая позволяет автоматизировать статистические расчеты прогнозирования поражения регионарного лимфоаппарата при РМЖ.

5. Уточнено место планарной МСГ с 99шТс-Технетрилом в алгоритме диагностического обследования больных РМЖ как дополнительного высокоинформативного метода прогнозирования поражения регионарного лимфатического коллектора у больных с ранними формами РМЖ без выявленных на дооперационном этапе метастатических лимфатических узлов (N0).

Практические рекомендации

Рекомендовано проведение планарной МСГ с 99тТс-Технетрилом больным с первично операбельным РМЖ без визуализируемых (по данным клинического и инструментального исследования) метастатических регионарных лимфоузлов или при сомнительном статусе регионарных лимфатических узлов.

Полученная в результате исследования математическая модель позволяет практическому врачу прогнозировать метастатическое поражение регионарных лимфоузлов у больных с диагнозом РМЖ.

Применение разработанной компьютерной программы автоматизирует статистические расчеты прогностической модели метастатического поражения регионарных лимфоузлов.

Список работ, опубликованных по теме диссертации

1. Диагностика заболеваний молочных желез / А.И. Редькин,

С.С. Попов, С.М. Банов, Е.Р. Ветлова, А.П. Соколов // Журнал теоретической и практической медицины. - 2007. - Т. 5, № 4. -С. 416.

2. Оценка эффективности предоперационной полихимиотерапии у пациенток с местнораспространенным раком молочной железы по данным маммосцинтиграфии с 99шТс-Технетрилом / А.Н. Редькин, С.С. Попов, С.М. Банов, Е.Р. Ветлова, Е.С. Чвикалов // Журнал теоретической и практической медицины. - 2007. - Т. 5, № 4. -

С. 415.

3. Диагностические возможности маммосцинтиграфии при раке молочной железы / К.Ф. Вартанян, А.Н. Редькин, С.С. Попов,

А.П. Соколов // Современные технологии в хирургии, травматологии, онкологии и урологии : сб. науч. тр. - Воронеж, 2008. - С.168-170.

4. Видеоторакоскопическая парастернальная лимфодиссекция в диагностике и лечении рака молочной железы. Первый опыт /

А.Н. Редькин, А.П. Соколов, С.С. Попов, A.B. Реминный, М.Г. Пыльнева, О.Н. Разинкова // Современные технологии в хирургии, травматологии, онкологии и урологии : сб. науч. тр. -Воронеж, 2008. - С. 209-210.

5. Диагностические возможности маммосцинтиграфии в дооперационном выявлении агрессивных форм рака молочной железы / А.Н. Редькин, К.Ф. Вартанян, С.С. Попов, С.М. Банов, Е.А. Уколова // Актуальные вопросы организации, оказания первичной, специализированной медицинской помощи в условиях многопрофильного стационара и на догоспитальном этапе : материалы IV науч.-практ. конф. - Воронеж, 2010. - С. 115-118.

6. Корреляционный анализ диагностических возможностей маммосцинтиграфии при раке молочной железы / С.С. Попов, С.М. Банов, К.Ф. Вартанян, А.Н. Редькин, Е.А. Уколова // Вестник новых медицинских технологий. - 2010. - Т. 17, № 2. -С. 243-244.

7. Корреляционный анализ показателей маммосцинтиграфии с гистологическими факторами прогноза рака молочной железы (Радиология -2010 : материалы 4 Всерос. нац. конгресса лучевых диагностов и терапевтов / С.С. Попов, К.Ф. Вартанян, А.Н. Редькин, Е.А. Уколова, М.С. Самойлова, Д.И. Левчук, С.М. Банов, СЛ. Кириенко, Ю.О. Кукушкина // Медицинская визуализация. - 2010. - Спец. вып. - С. 357-358.

8. Попов С.С. Возможности маммосцинтиграфии в диагностике рака молочной железы / С.С.Попов // Журнал теоретической и практической медицины. -2010. - Т. 8, № 1. - С. 41-43.

9. Корреляционный анализ показателей динамической маммосцинтиграфии с гистологическими факторами прогноза рака молочной железы / А.Н. Редькин, К.Ф. Вартанян, С.С. Попов,

Е.А. Уколова, М.С. Самойлова // Современные аспекты патоморфологической диагностики, клиники и лечения рака молочной железы. Вопросы организации патологоанатомической службы : материалы науч.-практ. конф. ЦФО с международ, участ. -Воронеж, 2010.-С. 105-108.

10. Корреляционный анализ данных маммосцинтиграфии и факторов риска операбельного рака молочной железы Юнкохирургия-2010 : материалы Международ, онкологического науч.-образоват. форума / К.Ф. Вартанян, А.Н. Редькин,

С.С. Попов, С.М. Банов, Е.А. Уколова // Онкохирургия. - 2010. -Прилож. № 1.-С. 151.

11. Основные факторы риска операбельного рака молочной железы и их корреляция с данными динамической маммосцинтиграфии / А.Н. Редькин, К.Ф. Вартанян, С.С. Попов, С.М. Банов,

Е.А. Уколова // Материалы 14 Рос. онкологического конгресса. -М., 2010.-С. 244-245.

12. Прогностические возможности маммосцинтиграфии с 99тТс-технетрилом в оценке показаний для проведения лимфодиссекции при раке молочной железы / С.С. Попов, А.Н.Редькин, К.Ф.Вартанян, С.М.Банов, Ю.П. Преображенский // Вестник экспериментальной и клинической хирургии. - 2011. -Т. IV, №2.-С. 294-297.

Попов Сергей Сергеевич

МАММОСЦИНТИГРАФИЯ В ПРОГНОЗИРОВАНИИ ПОРАЖЕНИЯ РЕГИОНАРНЫХ ЛИМФОУЗЛОВ ПРИ РАКЕ МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Подписано в печать 20.10.2011. Бумага «SvetoCopy». Тираж 100 экз. Зак. 2011/24

Издано при ГБОУ ДПО «Российской медицинской академии последипломного образования» Минздравсоцразвития России 123995, г. Москва, ул. Баррикадная, д.2/1

Отпечатано в типографии при ГБОУ ДПО «Российской медицинской академии последипломного образования» Минздравсоцразвития России 123995, г. Москва, ул. Баррикадная, д.2/1 тел: (499) 255-9008

Оглавление диссертации Попов, Сергей Сергеевич :: 2011 :: Москва

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ.

ВВЕДЕНИЕ.

Глава 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

1.1. Значение поражения регионарных лимфоузлов как основного прогностического фактора при РМЖ.

1.2. Методы визуализации поражения регионарных лимфоузлов при РМЖ.

1.3. Маммосцинтиграфия с "тТс-МИБИ в диагностике

1.4. Диагностические возможности маммосцинтиграфии с "тТс-МИБИ в визуализации регионарных лимфоузлов при РМЖ.

1.5. Диагностические возможности маммосцинтиграфии с "шТс-МИБИ в прогнозировании поражения зон регионарного метастазирования при РМЖ.

1.6. Взаимосвязь показателей маммосцинтиграфии "шТс-МИБИ с другими факторами прогноза РМЖ.

Глава 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

2.1. Клиническая характеристика пациентов, использованных методов обследования и лечения.

2.2. Методика проведения маммосцинтиграфии с 99тТс-Технетрилом и используемая аппаратура.

2.3. Статистическая обработка данных и создание программного комплекса.

Глава 3. РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ.

3.1. Количественные показатели маммосцинтиграфии 99тТс-Технетрилом при РМЖ.

3.2. Статистический анализ количественных данных маммосцинтиграфии при РМЖ.

3.3. Математическая модель прогноза поражения регионарных лимфоузлов при РМЖ.

3.4. Компьютерная программа для принятия врачебных решений и статистического моделирования.

3.5. Место планарной маммосцинтиграфии с 99шТс-Технетрилом в алгоритме обследования больных РМЖ.

Введение диссертации по теме "Лучевая диагностика, лучевая терапия", Попов, Сергей Сергеевич, автореферат

Актуальность темы

Среди женского населения как в России, так и в наиболее развитых странах Европы и США, РМЖ занимает одно из первых мест в структуре онкологической заболеваемости. В 2008 году в России зарегистрировано 52 469 впервые выявленных больных РМЖ. Таким образом, по сравнению с 2003 г. прирост заболеваемости РМЖ составил 13,4%. Смертность от этого заболевания за последние 10 лет стабильно занимает первое место среди всей онкологической патологии у женщин. Так в 2008 году смертность от РМЖ составила 17,3%.

Однако, в последние годы отмечено снижение показателя смертности от РМЖ. Это во многом связано с совершенствованием диагностических возможностей, поиском новых прогностических факторов. Развитие скрининговых программ и улучшение диагностических алгоритмов привело к снижению распространенных форм РМЖ с 12,9% в 1998 году до 10,3% в 2008 году и увеличению выявления ранних (I и II стадий) с 57,6% до 62,7% соответственно [20,33].

Увеличение частоты диагностики ранних форм РМЖ ставит перед онкологами новые проблемы. Так на XI Международной конференции в St.Gallen [Primary therapy of early breast cancer, St.Gallen, 2009] важный акцент сделан на индивидуализацию лечения пациенток с диагнозом РМЖ на основе имеющихся прогностических факторов с целью улучшения результатов лечения этой группы больных. Однако было отмечено, что формирование терапевтической тактики на основе отдельных прогностических факторов (single-risk categorization) больше не соответствует текущим реалиям [St.Gallen,2009]. Только комбинация прогностических факторов способна определить группы больных, у которых возможно индивидуализировать лечебную тактику. Особое внимание уделено выявлению поражения зон регионарного лимфооттока как основного прогностического фактора безрецидивной выживаемости, так и предсказывающего фактора определяющего тактику и объем комбинированного лечения. Следовательно, в настоящее время, поражение зон регионарного лимфооттока остается основным прогностическим фактором как выживаемости пациенток с диагнозом РМЖ, так и определения тактики проводимого лечения [20,24,33].

По данным литературных источников, 60% пациенток с диагнозом РМЖ имеют визуализируемые, пораженные метастазами регионарные лимфоузлы [120]. У 40% больных с диагнозом РМЖ - без выявленных в процессе обследования метастазов в регионарных лимфоузлах (N0) - в 30% случаев возникают рецидивы заболевания. Это свидетельствует о наличии не выявленного поражения лимфатического аппарата опухолевым процессом. Так, по данным исследований [41,42,122] у пациенток с преинвазивной карциномой молочной железы и с инвазивными опухолями Ть с установленным по данным обследования N0, после проведения лимфодиссекции в 21% случаев находят метастазы в регионарных лимфатических узлах. Кроме того, у 10% больных, которым проведено оперативное лечение по поводу первично-операбельного РМЖ и у которых при стандартном гистологическом исследовании послеоперационного материала не обнаружено пораженных лимфоузлов, проведенное иммуногистохимическое исследование лимфоузлов, однако, выявляет наличие микрометастазов [90]. Следовательно, установление поражения регионарного лимфатического аппарата позволяет перевести пациентку в группу больных высокого риска рецидива, что меняет направленность лечения в сторону более раннего проведения системной терапии. С другой стороны, низкая вероятность поражения зон регионарного метастазирования, основанная на данных взаимодополняющих методов обследования, дает возможность отказаться от проведения расширенных лимфодиссекций.

Таким образом, выявление поражения регионарного лимфатического аппарата у больных с первично операбельным РМЖ с невизуализируемыми на дооперационном этапе (по данным клинического и инструментального обследования) регионарными лимфоузлами (N0) является актуальной задачей.

Существующие на данный момент методики оценки поражения зон регионарного метастазирования, например поиск сторожевого лимфоузла, отличаются сложностью и инвазивностыо [80,85,86,113]. Поэтому в настоящее время особое внимание исследователей направлено на поиск и усовершенствование методик неинвазивной диагностики поражения лимфатического коллектора аксиллярной и парастернальной зон при РМЖ.

В связи с этим в клиническую практику все шире внедряются радионуклидные методы исследования с применением туморотропных РФП, позволяющих уточнить диагностику распространенности опухолевого процесса при РМЖ и выявить неблагоприятные факторы прогноза течения заболевания.

Проведенные исследования показали, что МСГ с "тТс-МИБИ (в нашей стране - 99тТс-Технетрил) может быть использована для дифференциальной диагностики злокачественных и доброкачественных изменений в ткани молочной железы, а также для обнаружения метастазов в подмышечные лимфоузлы. Однако, с применением прямой визуализации пораженных лимфоузлов этот метод имеет недостаточную диагностическую ценность [5,25,34].

Кроме того, недостаточно изучено значение данных планарной МСГ первичного опухолевого очага, как предсказывающего фактора распространенности опухолевого процесса при РМЖ. Роль планарной МСГ с 99тТс-Технетрилом в сочетании со стандартными клинико-морфологическими характеристиками в диагностике поражения зон регионарного метастазирования у больных РМЖ остается мало изученной.

Не ясно значение динамики накопления и выведения РФП в первичном очаге, как прогностического фактора поражения регионарных лимфоузлов; не сопоставлены МСГ показатели с основными клинико-морфологическими характеристиками РМЖ.

Цель работы

Задачи исследования

2. Установить наиболее информативные показатели планарной МСГ и клинико-морфологические характеристики опухоли в прогнозе поражения регионарных лимфоузлов с использованием методов мультивариантного статистического анализа.

5. Уточнить место МСГ с 99шТс-Технетрилом в алгоритме обследования пациенток с диагнозом РМЖ.

Научная новизна работы

Установлена значимость показателей планарной МСГ с 99тТс-Технетрилом в сочетании с клинико-морфологическими характеристиками РМЖ в оценке поражения зон регионарного метастазирования на дооперационном этапе.

Разработана математическая модель прогноза поражения регионарных лимфоузлов у больных с диагнозом РМЖ на дооперационном этапе с использованием комплексной оценки показателей планарной МСГ с 99тТс-Технетрилом и клинико-морфологических характеристик опухоли.

Создана и зарегистрирована в Государственном информационном фонде неопубликованных документов ФГНУ «Центр информационных технологий и систем органов исполнительной власти» компьютерная программа (регистрационный номер - 50200901168 от 2.12.2010 года) для расчета прогноза поражения регионарных лимфоузлов у больных с диагнозом РМЖ по данным МСГ и клинико-морфологических характеристик опухоли.

Практическая значимость работы

Апробация работы

Результаты работы были представлены на межрегиональной конференции «Современные технологии в хирургии, травматологии, онкологии и урологии» (Воронеж, 2008г.). Основные положения работы представлены на заседании Воронежского областного общества хирургов (Воронеж, 2010г.) и межкафедральной конференции кафедр общей хирургии, онкологии с лучевой терапией, лучевой диагностикой и курсом онкологии ИПМО ВГМА им. Н.Н.Бурденко (Воронеж,20 Юг.).

Внедрение

Методика проведения МСГ с 99шТс-Технетрилом и новая компьютерная программа прогноза поражения регионарных лимфоузлов у больных с диагнозом РМЖ внедрены в работе клиники ГБОУ ДПО РМАПО Минздравсоцразвития РФ (г. Москва) и онкохирургического отделения ПУЗ «Дорожная клиническая больница ст. Воронеж-1 ОАО «РЖД». Разработанная компьютерная программа используется в учебном процессе на кафедре онкологии с лучевой терапией, лучевой диагностикой и курсом онкологии ИПМО ВГМА им. Н.Н.Бурденко.

Объем и структура работы

Заключение диссертационного исследования на тему "Маммосцинтиграфия в прогнозировании поражения регионарных лимфоузлов при раке молочной железы"

ВЫВОДЫ

2. Определены наиболее информативные данные планарной МСГ и клинико-морфологические характеристики в прогнозе поражения регионарных лимфоузлов при РМЖ: размер опухоли по данным УЗИ, «динамика накопления радиофармпрепарата» опухолью и количественные данные накопления 99шТс-Технетрила через 30 мин.

5. Уточнено место планарной МСГ с 99тТс-Технетрилом в алгоритме диагностического обследования больных РМЖ как дополнительного высокоинформативного метода прогнозирования поражения регионарного лимфатического коллектора у больных с ранними формами РМЖ без выявленных на дооперационном этапе метастатических лимфатических узлов (N0).

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

Рекомендовано проведение планарной МСГ с "тТс-Технетрилом больным с первично операбельным РМЖ без визуализируемых (по данным клинического и инструментального исследования) метастатических регионарных лимфоузлов или при сомнительном статусе регионарных лимфатических узлов.

Список использованной литературы по медицине, диссертация 2011 года, Попов, Сергей Сергеевич

1. Абдураимов А.Б. Новые возможности лучевой диагностики рака молочной железы / А.Б. Абдураимов, C.J1. Терновой // Опухоли женской репродуктивной системы. 2008. - № 3. - С. 24-28.

2. Айвазян С.А. Прикладная статистика и основы эконометрики / С.А. Айвазян, B.C. Мхитарян. -М.: Юнити, 1998. 1023 с.

3. Андерссон И. Визуализация молочных желез / И. Андерссон, Б.Ф. Сигфуссон // Общее руководство по радиологии / под ред. X. Петтерсона. Институт NICER, 1995. - С. 627-669.

4. Видеоторакоскопическая парастернальная лимфаденэктомия при раке молочной железы / Е.И. Сигал и др. // Материалы 1 съезда онкологов стран СНГ.-М., 1996.-С. 515-516.

5. Возможности однофотонной эмиссионной компьютерной томографии с 99тТс-Технетрилом в диагностике и оценке распространенности рака молочной железы / В.Ю. Усов и др. // Медицинская визуализация. 2001. - № 3. - С. 74-83 .

6. Волченко H.H. Факторы прогноза при раке молочной железы / H.H. Волченкло, Д.Д. Пак, Е.В. Шивилов // Онкохирургия. 2010. - Т. 2, № 2.-С. 9-16.

7. Габуния Р.И. Сцинтиграфия, сканирование опухолей с туморотропными радиофармпрепаратами / Р.И. Габуния // Стандартизированные методики радиоизотопной диагностики / под ред. А.Ф. Цыб. Обнинск, 1987. - С. 327-334.

8. Гарин A.M. Десять наиболее распространенных злокачественных опухолей / A.M. Гарин, И.С. Базин. М.: МАКС Пресс, 2010.-384 с.

9. Гланц С. Медико-биологическая статистика : пер. с англ. / С. Гланц. М. : Практика, 1999. - 459 с.

10. Джавахишвили H.A. Васкуляризация опухолей молочной железы / H.A. Джавахишвили // Архив анатомии. 1975. - № 11. - С. 29-32.

11. Диагностика рака молочной железы / под ред. В.А. Хайленко, Д.В. Комова, В.Н. Богатырева. М. : ООО «Медицинское информационное агенство», 2005. - 240 с.

12. Диагностическая иммуноцитохимия опухолей / Д.Ф. Глузман и др.. -Киев : Морион, 2003. 283 с.

13. Дорофеев Л.В. Комплексный подход к отбору больных для органосохраняющего лечения рака молочной железы I, IIA, IIB стадий : автореф. дис. . канд. мед. наук / Л.В. Дорофеев. СПб., 1996. - 20 с.

14. Дюк В. Информационные технологии в медико-биологических исследованиях / В. Дюк. СПб. : Питер, 2003. - 528 с.

15. Дюк В. Обработка данных на ПК в примерах / В. Дюк. СПб. : Питер, 1997.-240 с.

16. Жданов Д.А. Макро-микроскопические исследования сосудистой системы злокачественных опухолей / Д.А.Жданов, Н.В. Крылова // Архив анатомии, гистологии и эмбриологии. 1962. - № 7. - С. 42-60.

17. Заболотская Н.В. Новые технологии в ультразвуковой маммографии / Н.В. Заболотская, B.C. Заболотский. М. : ООО «Фирма Стром», 2005.-240 с.

18. Зайцев В.М. Прикладная медицинская статистика / В.М.Зайцев, В.Г. Лифляндский, В.И. Маринкин. -М. : Фолиант, 2006. 432 с.

19. Клиническая маммология (практическое руководство) / под ред. М.И. Давыдова, В.П. Летягина. -М. : АБВ-пресс, 2010. 154 с.

20. Петров C.B. Руководство по иммуногистохимической диагностике опухолей человека / C.B. Петров. Казань, 2000. - 134 с.

21. Портной С.М. Рак молочной железы (факторы прогноза и лечение) : автореф. дис. . д-ра мед. наук / С.М. Портной. М., 1997.

22. Практическая маммология / под ред. М.И. Давыдова, В.П. Летягина. М. : Практическая медицина, 2007. - 425 с.

23. Прогнозирование эффективности предоперационной химиотерапии у больных раком молочной железы с использованием радионуклидногометода / Д.А. Рябчиков и др. // Материалы 13 Российского онкологического конгресса. -М., 2009. С. 293-294.

24. Радионуклидная диагностика для практических врачей / под ред. Ю.Б. Лишманова, В.И. Чернова. Томск, 2004. - 249 с.

25. Рак молочной железы / под ред. Н.Е. Кушлинского, С.М. Портного, К.П. Лактионова. М. : изд-во РАМН, 2005. - 480 с.

26. Рожкова Н.И. Рентгенодиагностика заболеваний молочной железы / Н.И. Рожкова. М. : Медицина, 1993. - 222 с.

27. Руководство по лучевой диагностике заболеваний молочных желез / под ред. Г.Е. Труфанова. СПб. : «ЭЛБИ-СПб», 2009. - 351 с.

28. Ряннель Ю.Э. Опухолевая аккумуляция и клинико-диагностическое использование 99тТс-метоксиизобутилизонитрила (99тТс-Технетрила) при раке молочной железы : дис. . канд. мед. наук / Ю.Э. Ряннель. М., 1999. - 208 с.

29. Семиглазов В.Ф. Стандарты лечения рака молочной железы / В.Ф. Семиглазов // Современная онкология. 2007. - Экстравып. - С. 3-7.

30. Статистика злокачественных новообразований в России и странах СНГ в 2008 году / под ред. М.И. Давыдова, Е.М. Аксель // Вестник РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН.-2010.-Т. 21, прил. 1.-С. 12-13.

31. Талахадзе Н.Т. Клиническая оценка сцинтиграфии с 99тТс-Технетрилом в диагностике метастатического поражения парастернальных лимфоузлов у больных раком молочной железы : дис. . канд. мед. наук / Н.Т. Талахадзе. -М., 2004. 208 с.

32. Терновой С.К. Лучевая маммология / С.К. Терновой, А.Б. Абдураимов. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2007. - 128 с.

33. Триголосов А.В. Видеоторакоскопическая парастернальная лимфодиссекция в диагностике и лечении рака молочной железы : автореф. дис. . канд. мед. наук/ А.В. Триголосов. М., 2001. - 23 с.

34. Трофимова Е.Ю. Комплексная ультразвуковая диагностика заболеваний молочной железы : автореф. дис. . д-ра мед. наук / Е.Ю. Трофимова. М., 2000. - 39 с.

35. Усов В.Ю. Маммосцинтиграфия: краткий очерк современного клинического применения /В.Ю. Усов, В. Обрадович, Н.А. Костенников // Радиология-практика. 2001. - № 3. - С. 10-23.

36. Aktolun С. Clinical experience with Tc-99m MIBI imaging in patients with malignant tumors: Preliminary results and comparison with Tl-201 / C. Aktolun // Clin. Nucl. Med. 1992. -N 17. - P. 171-176.

37. Arslan N. 99Tcm-MIBI scintimammography in the evaluation of breast lesions and axillary involvement: a comparison with mammography and histopathological diagnosis / N. Arslan // Nucl. Med. Commun. 1999. - Vol. 20, N4.-P. 317-325.

38. Axillary lymph node dissection for Tla breast carcinoma / M.J. Silverstein et al. // Cancer. 1994. - Vol.73, N 3. - P. 664-667.

39. Axillary lymph node dissection: is it required in Tla breast cancer / A.J. Chontos et al. // J. Amer. Coll. Surg. 1997. -Vol. 184, N 5. - P. 493-498.

40. Axillary lymph node metastases detection with 99mTc-sestamibi scintimammography in patients with breast cancer undergoing curative surgery / F. Lumachi et al. // Anticancer Res. 2001. - Vol. 21, N 3. - P. 2201-2205.

41. Axillary nodal status in women with screen-detected breast cancer / C.J. Ronaboldo et al. // Eur. J. Surg. Oncol. 1993. - Vol. 19, N 2. - P. 130-133.

42. Bagni B. Scintimammography with 99mTc MIBI and magnetic resonance imaging in the evaluation of breast cancer / B. Bagni // Eur. J. Nucl. Med.Mol. Imaging.-2003.-Vol. 10.-P. 1383-1388.

43. Beck R.N. A theory of radioisotope scanning systems / R.N. Beck // Medical Radioisotope Scanning. 1964. - Vol. 1. - P. 35-56.

44. Bekis R. Correlation between 99mTc-MIBI uptake and angiogenesis in MIBI-positive breast lesions / R. Bekis // Nucl. Med. Biol. 2005. - Vol. 32, N 5.-P. 465-172.

45. Breast cancer staging using 99mTc-Sestamibi and In-Ill pentreotide single-photon emission tomography / A. Chiti et al. // Eur. J. Nucl. Med. 1997. -Vol. 24.-P. 192-196.

46. Breast cancer: relationship between the size of the primary tumor and the probability of metastatic dissemination / S. Koscielny et al. // Br. J. Cancer. -1984.-Vol. 49.-P. 709-715.

47. Burak Z. Evaluation of palpable breast masses with 99mTc-MIBI: A comparative study with mammography and ultrasonography / Z. Burak // Nucl. Med. Commun. 1994. - Vol. 15. - P. 604-612.

48. Cellular distribution and analysis of 99mTc MIBI in isolated perfused rat hearts / P. Carvalho et al. // J. Nucl. Med. 1992. - Vol. 33. - P. 1515-1521.

49. Chen J. Using Tc-99m MIBI scintimammography to differentiate nodular lesions in breast and detect axillary lymph node metastases from breast cancer / J. Chen // Chin. Med. J. 2003. - Vol. I, N 16. - P. 620-624.

50. Chua B. Frequency and predictors of axillary lymph node metastases in invasive breast cancer / B. Chua // ANZ J. Surg. 2001. - Vol. 71, N 12. - P. 723-728.

51. Cordobes M.D. Technetium-99m-sestamibi uptake by human benign and malignant breast tumor cells: correlation with MDR gene expression / M.D. Cordobes, A. Starzec, L. Delmon-Moingeon // J. Nucl. Med. 1996. - Vol. 37, N 2. - P. 286-289.

52. Cwikla J.B. Can scintimammography with 99inTc-MIBI identify mullifocal and multicentric primary breast cancer / J.B. Cwikla // Nucl. Med. Commun. 2001. - Vol. 22. - P. 1287-1293.

53. Cwikla J.B. Correlation between uptake of Tc-99m sestaMIBI and prognostic factors of breast cancer / J.B. Cwikla // Anticancer Res. 1999. - Vol. 19, N 3B. -P. 2299-2304.

54. Del Vecchio S. 99mTc-MIBI in the evaluation of breast cancer biology / S. Del Vecchio // Eur. J. Nucl. Med. Mol. Imaging. 2004. - Vol. 31, Suppl. l.-P. 88-96.

55. Del Vecchio S. MIBI as prognostic factor in breast cancer / S. Del Vecchio // Anticancer Res. 1997. - Vol. 17, N 3B. - P. 1639-1644.

56. Detection of multidrug resistance with Technetium-99m Sestamibi (abstract) / H. Bender et al. // J. Nucl. Med. 1995. - Vol. 5. - P. 129.

57. Diagnostica per immagini dei noduli complessi della mammella / A. Cilotti et al. // Radiol. Med. (Torino). 1992. - Vol. 84, N 3. - P. P. 198-203.

58. Differences between accumulation of 99mTc-MIBI and 201T1-thallous chloride in tumour cells: role of P-glycoprotein / J.R. Ballinger et al. // Q. J. Nucl. Med. 1995. - Vol. 39, N 2. - P. 122-128.

59. Differentiation of benign and malignant cervical lymph nodes with color Doppler sonography / D. Chang et al. // AJR. 1994. - Vol. 162. - P. 965973.

60. Expression of inducible nitric oxide synthase in breast cancer correlates with metastatic disease / A. Duenas-Gonzalez et al. // Mod. Pathol. -1997.-Vol. 10,N. 7.-P. 645-649.

61. Expression of recombinant human multidrug resistant P-glycoprotein in insect cells confers decreased accumulation of Technetium-99m-SestaMIBI / W. Rao et al. // J. Nucl. Med. 1994. - Vol. 34. - P. 510-155.

62. Fenlon H.M. Benign versus malignant breast disease: comparison of contrast enhanced MR imaging and Tc-99m tetrofosmin scintimammography / H.M. Fenlon // Radiology. 1997. - Vol. 205. - P. 214-220.

63. Fukumoto M. Single photon agents for tumor imaging: 201TI, 99mTc-MIBI, and 99mTc-tetrofosmin / M. Fukumoto // Ann. Nucl. Med. 2004. -Vol. 18.-P. 79-95.

64. Gill P.G. Clinical and pathological factors predictive of lymph node status in women with screen-detected breast cancer / P.G. Gill // Breast. 2006. -Vol. 15, N5.-P. 640-648.

65. Growth rate of primary mammary carcinoma and its' metastases / V.D. Fournier et al. // Early Breast Cancer. Berlin : Springer Press, 1985. - P. 45-47.

66. Hawkins RA. Qantitating tumor glucoase metabolism using FDG and PET / R.A. Hawkins // J. Nucl. Med. 1992. - Vol. 33, N 3. - P. 339-343.

67. Holman B.L. A new 99mTc-labeled myocardial imaging agent, hexakis (t-butylisonitrile) technetium (I) 99m Tc-MIBI.: initial experience in the human / B.J. Holman // J. Nucl. Med. 1984. - Vol. 25. - P. 1350-1355.

68. Imaging of malignant tumours with 99mTc-MIBI SPECT / S.P. Muller et al. // J. Nucl. Med. 1987. - Vol. 28. - P. 562.

69. In vitro uptake of 99mTc Texobotozime in carcinoma cell lines and normal cell lines: comparision with 99mTc Sestamibi and 201T1 / J. Maublant et al. // J. Nucl. Med. 1993. - Vol. 34. - P. 1949-1952.

70. In vivo detection of multidrug-resistant (MDR1) phenotype by technetium-99m sestamibi scan in untreated breast cancer patients / S. Del Vecchio et al. // Eur. J. Nucl. Med. 1997. - N 24. - P. 150-159.

71. Kaiser W. Kernspirntomographie der Mamma: Diagnose, Differential diagnose, Probleme und Losungsmoglichkeiten / W. Kaise, E. Zeitler // Fortschr. Geb. Rontgenstr. Nucleamed. 1986. - Vol. 144, N. 5. - P. 572-579.

72. Kaiser W.A. MR-Mammographie / W.A. Kaiser // Der Radiologe. -1993.-Vol. 33.-P. 292-299.

73. Khalkhali I. 99mTc sestamibi breast imaging for the examination of patients with dense and fatly breasts: multicenter study /1. Khalkhali // Radiology. -2002.-Vol. 222.-P. 149-155.

74. Kinne D.W. Staging of the follow-up of the breast cancer patients / D.W. Kinne // Cancer. 1991. - Vol. 67. - P. 1196-1198.

75. Kolasinska A.D. The role of scintimammogrdphy and mammography in recurrent breast cancer. Evaluation of their accuracy using ROC curves / A.D. Kolasinska // Nucl. Med. Rev. Cent. East Eur. 2001. - Vol. 4. - P. 77-82.

76. Lastoria S. Comparative results of Tc99m-MIBI and Tc99m MDP seintimammography in patients with breast abnormalities / S. Lastoria // J. Nucl. Med.- 1995.-Vol. 36.-P. 51.

77. Less axillary dissection necessary due to sentinel node biopsy in patients with breast carcinoma / S. Meijer et al. // Ned. Tijdschr. Geneesk. 1996. -Vol. 140.-P. 2239-2243.

78. Less J.R. Microvascular architecture in a mammary carcinoma: branching patterns and vessel dimensions / J.R. Less // Cancer Res. 1991. - Vol. 51.-P. 265-273.

79. Liberman M. Breast cancer diagnosis by scintiniammography: a metaanalysis and review of the literature / M. Liberman // Breast. Cancer Res. Trat. -2003.-Vol. 80.-P. 115-126.

80. Lymphatic mapping and sentinel node biopsy in the patient with breast cancer. / J.J. Albertini et al. // Proc. Am. Soc. Clin. Oncol. 1995. - Vol. 14.-P. 99.

81. Lymphatic mapping and sentinel node biopsy in the patient with breast cancer / J.J. Albertini et al. // JAMA. 1996. - Vol. 276. - P. 1818-1822.

82. Mariani G. Unexpected keys in cell biochemistry imaging some lessons fromTechnetium-99m SestaMIBI / G. Mariani // J. Nucl. Med. 1996. -Vol. 37. - P. 536-538.

83. Mathieu I. Inconclusive triple diagnosis in breast cancer imaging: is there a place for scintimammography? /1. Mathieu // J. Nucl. Med. 2005. - Vol. 46.-P. 1574-1578.

84. Meyer J.E. Biopsy of occult breast lesions: analysis of 1261 abnormalities / J.E. Meyer // JAMA. 1990. - Vol. 263. - P. 2341-2343.

85. Micrometastatic breast cancer cells in bone marrow at primary surgery: prognostic value in comparison with nodal status / U. Die et al. // J. Natl. Cancer Inst. 1996.-Vol. 88.-P. 1652-1658.

86. Mousa S.A. Characterization of in vivo chemistry of cations in the heart / S.A. Mousa // J. Nucl. Med. 1987. - Vol. 28. - P. 1351-1357.

87. Oehr P. PET and PET-CT in oncology / P. Oehr, HJ. Biersack, R.E. Coleman. Springer Edition, 2004. - 350 p.

88. Palmedo H. Technetium-99m-MIBI scintimammography for suspicious breast lesions / H. Palmedo // J. Nucl. Med. 1996. - Vol. 37, N 4. - P. 626-630.

89. Papantoniou V. 99mTc-(V)DMSAscintimammography in assessment of breast lesions : comparative study with 99inTc-MIBI / V. Papanloniou // Eur. J. Nucl. Med. 2001. - Vol. 28. - P. 923-928.

90. Papantoniou V. Relationship of cell proliferation (Ki-67) to 99mTc-(V)DMSA uptake in breast cancer / V. Papantoniou // Breast Cancer Res. 2004. -Vol. 6,N2.-P. 56-62.

91. Papantoniou V. Uptake and washout of 99mTcV-dimercaptosuccinic acid and 99mTc-sestamibi in the assessment of histological type and grade in breast cancer / V. Papantoniou // Nucl. Med. Commun. 2002. - Vol. 23, N 5. - P. 461-467.

92. Patani N.R. Predictors of axillary lymph node metastasis in breast cancer: a systematic review / N.R. Patani // Eur. J. Surg. Oncol. 2007. - Vol. 33, N4.-P. 409-419.

93. Perre C. Little extra information from ultrasound of axillary lymph nodes in mammary carcinoma patients / C. Perre, P. De Hooge, P. Leguit // Ned. Tijdschr. Geneesk. 1991. - Vol. 135. - P. 1275-1276.

94. P-Glycoprotein and multidrug resistance-related protein expressions in relation to technetium-99m methoxyisobutylisonitnlescintimammography findings / C.H. Kao et al. // Cancer Res. 2001. - Vol. 15, № 4. - P. 1412-1414.

95. Piwkowski P. Clinical importance of (99m)Tc-MIBI mammoscintigraphy in multifocal breast lesions / P. Piwkowski // Nucl. Med. Rev. Cent. East Eur. 2006. - Vol. 9, N 2. - P. 144-146.

96. Prats E. 99mTc-MIBI scintimanimography as a complement of the mammography in patients with suspected breast cancer. A multicentre experience / E. Prats//Breast.-2001.-Vol. 10.-P. 109-116.

97. Prediction of axillary lymph node status in breast cancer patients by use of prognostic indicators / P.M. Ravdin et al. // J. Natl. Cancer Inst. 1994. -Vol. 86,N23.-P. 1771-1775.

98. Primary breast cancer imaging with technetium-99m sestamibi and its relation with P-glycoprotein overexpression / J.L. Moretti et al. // Eur. J. Nucl. Med. 1996. - Vol. 23, N 8. - P. 980-986.

99. Quantitative gamma-imaging follow-up of therapy in mammary cancer using 99tTc-MIBI / J.E. Riannel et al. // Eur. J. Nucl. Med. 1996. - Vol. 23,N9.-P. 1222.

100. Ren C. Clinical significance of 99mTc-MIBl breast imaging in the diagnosis of early breast cancer / C. Ren // Asian J. Surg. 2002. - Vol. 25. - P. 126-129.

101. Salvatore M. Dynamic imaging: scintimammography / M. Salvatore // Eur. J. Radiol. 1998. - Vol. 27, Suppl. 2. - P. 259-264.

102. Schillachi O. Is there a clinical role for scintimammography in breast cancer diagnosis? / O. Schillachi // J. Nucl. Med. 2005. - Vol. 46. - P. 15711573.

103. Scintimammography with technetium-99m methoxyisobutylisonitrile: comparison with mammography and magnetic resonance imaging / H. Palmedo et al. // Eur. J. Nucl. Med. 1996. - Vol. 23, N 8. - P. 940-946.

104. Scopinaro F. Technetium-99m sestamibi: an indicator of breast cancer invasiveness / F. Scopinaro // Eur. J. Nucl. Med. 1994. - Vol. 21, N. 9. - P. 984987.

105. Sentinel node biopsy to avoid axillary dissection in breast cancer with clinically negative lymph nodes / U. Veronesi et al. // Lancet. 1997. - Vol. 349. -P. 1864-1867.

106. Shreiberg J. Farbduplexsonographische Messung der Lymphknotenperfusion: Ein Beitrag zur Diagnostik der zervikalen Metastasierung / J. Shreiberg, W. Mann, W. Leib // Laryngol. Rhinol. Otol. 1993. - Vol. 72. - P. 187-192.

107. Sohn С. Насколько реально применение традиционной и цветной сонографии в дифференциальной диагностике рака молочной железы? / С. Sohn // Маммология. 1997. - № 2. - С. 11-16.

108. Sonographie blood flow measurements in malignant breast tumors. A potential new prognostic factor / C. Sohn et al. // Surg. Endosc. 1997. - Vol. 11,N9.-P. 957-960.

109. Spencer R.P. Tumour-seeking radiopharmaceuticals: nature and mechanisms / R.P. Spencer // Nuclear Medicine. 1994. - Vol. 2. - P. 649-662.

110. Taillefer R. The role of 99mTe-seslamibi and other conventional radiopharmaceuticals in breast cancer diagnosis / R. Taillefer // Semin. Nucl. Med. -1999.-Vol. 19.-P. 16-40.

111. Technetium-99m SestaMIBI uptake in human breast carcinoma cell lines displaying glutathione-associated drug-resistance / L. Kabasakal et al. // Eur. J. Nucl. Med. 1996. - Vol. 23. - P. 568-570.

112. The Edinburgh randomized trial of axillary sampling or clearance after mastectomy / A.P.M. Forrest et al. // Br. J. Surg. 1995. - Vol. 82. - P. 15041508.

113. The role of technetium-99m sestamibi and color Doppler imaging in the evaluation of breast cancer as acompliment to conventional mammography / S. Koukouraki et al. // E. J. Nucl. Ned. 1998. - Vol. 25, N 8. - P. 860.

114. Threpeutic options and results for thr management of minimally invasive carcinoma of the breast : influence of axillary dissection for treatment of Tia and Tib lesions / R.E. White et al. // J.Amer. Coll. Surg. 1996. - Vol. 183, N6.-P. 575-582.

115. Tiling R. Comparison of technetium-99m-sestamibi scintimammography with contrast-enhanced MRI for diagnosis of breast lesions / R. Tilling // J. Nucl. Med. 1997. - Vol. 38. - P. 58-62.

116. Tiling R. The role of Sestamibiscintimammography and Gadolinium enhanced MRI in the evaluation of microcalcifications detected by mammography / R. Tiling // Eur. J. Nucl. Med. 1996. - Vol. 23, N 9. - P. 1092.

117. Tumor size as a predictor of axillary node metastases in patients with breast cancer / S. Laura et al. // ANZ J. Surg. 2006. - Vol. 76, N 11. - P. 10021006.

118. Uptake of the cationHexakis (2-Methoxyisobutyl Isonitrile) technetium-99-m by human carcinoma cell lines in vitro / L.I. Delmon-Moingeon et al. // Cancer Res. 1990. - Vol. 50, N 4. - P. 2198-2202.

119. Value of higher solution-sonography in breast cancer screening / H. Madjar et al. // Ultrashall Med. 1994. - Vol. 15, N 1. - P. 20-23.

120. Vanoli C. 99mTc-MIBI characterization of breast microcalcifications. Correlations with scintigraphic and histopathologic findings / C. Vanoli // Radiol. Med. 1999. - Vol. 98, N 1-2. - P. 19-20.

121. Veronesi U. Changing Therapeutics in Breast Cancer The Breast Primary Therapy of Early Breast / U. Veronesi // Cancer 9-th International Conference, January 26-29. St. Gallen, 2005.

122. Versaci A. Combined diagnosis in breast carcinoma: preoperative role of mammoscintigraphy with Tc99m-sestamibi. Our Experience / A. Versaki // J. Chir. 2001. - Vol. 22, N 6-7. - P. 247-322.

123. Waxman A.D. The role of 99mTc-MEBI in Imaging Breast Cancer /

124. A.D. Waxman // Semin. Nucl. Med. 1997. - Vol. 17, N 1. - P. 40-54.

125. Wilczek B. Complementary use of scintiniammography with 99m-Tc-MIBI to triple diagnostic procedure in palpable and non-palpable breast lesions /

126. B. Wilczek // Acta Radiol. 2003. - Vol. 44. - P. 288-293.

127. Yang W.T. Colour Doppler flow in normal axillary lymph nodes / W.T. Yang, C. Metreweli // Br. J. Radiol. 1998. - Vol. 71. - P. 381-383.

128. Yildiz A. Diagnostic value of 99mTc MIBI scintimammography in patients with breast lesions / A. Yilditz // Rev. Esp. Med. Nucl. 2001. - Vol. 20, N4.-P. 276-281.

129. Yoneda H. Arterial microvascularization in breast cancer / H. Yoneda // Histol. Histopathol. 1997. - Vol. 12, N 4. - P. 1145-1149.

130. Yoon J.H. Double-phase Tc-99m sestamibiscintimammography to assess angiogenesis and P-glycoprotein expression in patients with untreated breast cancer / J.H. Yoon // Clin. Nucl. Med. 1999. - Vol. 24, N 5. - P. 314-318.