Автореферат и диссертация по медицине (14.00.14) на тему:Клиническое использование радионуклидных исследований в комплексной диагностике и оценке эффективности неоадъювантной химиотерапии рака молочной железы

На правах рукописи

ТИЦКАЯ АННА АЛЕКСАНДРОВНА

КЛИНИЧЕСКОЕ ИСПОЛЬЗОВАНИЕ РАДИОНУКЛИДНЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ В КОМПЛЕКСНОЙ ДИАГНОСТИКЕ И ОЦЕНКЕ ЭФФЕКТИВНОСТИ НЕОАДЪЮВАНТНОЙ ХИМИОТЕРАПИИ РАКА МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ

14.00.14 - онкология 14.00.19 - лучевая диагностика, лучевая терапия

АВТОРЕФЕРАТ Диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Томск-2009

003463445

Работа выполнена в НИИ онкологии Сибирского отделения РАМН

Научные руководители: доктор медицинских наук, профессор

Чернов Владимир Иванович

доктор медицинских наук, профессор Слонимская Елена Михайловна

Официальные оппоненты: Новиков Валерий Александрович

доктор медицинских наук, профессор

Кривоногое Николай Георгиевич доктор медицинских наук

Ведущая научная организация: ГУ РОНЦ им. Н. Н. Блохина

РАМН, г.Москва.

Защита диссертации состоится «_»_2009г. в_часов на заседании

диссертационного совета Д 001.032.01 при НИИ онкологии Сибирского отделения РАМН (634009, г. Томск, пер. Кооперативный, 5).

С диссертацией можно ознакомиться в научной библиотеке НИИ онкологии Сибирского отделения РАМН.

Автореферат разослан_2009г.

Ученый секретарь диссертационного совета, д.м.н., профессор Фролова И.Г.

Актуальность проблемы. Рак молочной железы (РМЖ) занимает лидирующие позиции в структуре заболеваемости и смертности у женщин (Аксель Е.М., 2006; Заридзе Д.Г., 2002). На сегодняшний день известно, что выбор адекватной тактики лечения и показатели выживаемости при РМЖ в значительной мере зависят от точности диагностики, как первичной опухоли, так и регионарной распространенности процесса (Семиглазов В.Ф. с соав., 2001).

Основными методами лучевой диагностики РМЖ являются ультразвуковое исследование, рентгеновская маммография и компьютерная томография, они же используются для определения размеров опухоли в процессе лечения и оценки эффективности неоадъювантной химиотерапии (НАХТ) (Назаренко Г.И, с соав., 2003; Трофимова ЕЮ. 2001).

Отличительной чертой методов ядерной медицины является их способность отражать особенности метаболических процессов, происходящих в опухоли и окружающих тканях, что дает возможность оценивать функциональное состояние опухолевой ткани, как на этапах первичной диагностики, так и на фоне проводимого лечения (Лукьянченко А.Б. с соав., 2001; Тютии Л.А. с соав., 2001; Krak N.C. at al., 2003; Zasadny K.R. at al., 2003). В настоящее время в крупных исследовательских центрах для этих целей используется позитронная эмиссионная томография (ПЭТ) (Тютин Л.А. с соав., 2003; Bombardier! Е. at al., 2001; Ganek D. at al., 2001; Zasadny K.R. at al., 2003). К сожалению, на территории России, этот метод редко используется для рутинной клинической работы в связи с высокой стоимостью исследования и ограниченным числом соответствующих установок.

Одним из немногих функциональных методов диагностики опухолей молочных желез является маммосцинтиграфия (МСГ) с различными туморотропными радиофармпрепаратами (РФП) (Gomez R. at al., 2001; Howarth D.H. at al., 2001; Scopinaro F. at al., 1994; Ussov W.Yu. at al., 1999). Наиболее используемым радиоактивным индикатором для визуализации опухолевой ткани, в том числе опухолей молочной железы, является ""Тс-метоксиизобутилизонитрил (МИБИ). В экспериментальных исследованиях было показано, что "тТс-МИБИ наиболее активно аккумулируется в митохондриях клеток, в том числе и опухолевых, в связи с чем становится очевидным, что МСГ с "шТс-МИБИ позволяет получить общую информацию относительно жизнеспособности опухолевой клетки (Bombardiert Е. at al., 1997; Kim SJ. at al., 2007; Scopinaro F. at al., 1997). Накопление этого индикатора в опухоли обусловлено также интенсивностью кровоснабжения опухолевой ткани и концентрацией Р-гликопротеина (Aziz А. at al., 1999; Katner N. at al., 1983; Kostakoglu L. at al., 1997; Piwnica-Worms D. at al., 1993; Scopinaro F. at al., 1994; Vecchio S.D. at al., 2006).

Традиционно радионуклидное исследование молочных желез проводилось с использованием планарной МСГ (Bombardiert Е. at al., 1997; Piccolo S. at al., 1997; Ussov W.Yu.. at al., 1999). По мере роста технических возможностей радионуклидной диагностики, наряду с планарной МСГ, все чаще стали применять однофотонную эмиссионную компьютерную томографию (ОЭКТ). На сегодняшний день нет единой точки зрения в отношении преимуществ томографической и планарной МСГ. Маммосцинтиграфию не считают сегодня общепризнанным методом диагностики злокачественных опухолей молочных желез, поэтому необходимы дальнейшие исследования для уточнения места этого метода в алгоритме обследования больных РМЖ. Нет единого мнения о возможности использования полученных данных для оценки эффективности НАХТ, не определены информативные критерии,

характеризующие изменения опухоли в процессе химиотерапии (Koutsikos J. at al., 2005; Utsunomiya К. at al., 2001). Следует также сказать о том, что на сегодняшний день идет непрерывный поиск более специфичных туморотропных препаратов.

С этих позиций интерес могут представлять изотопы таллия. Таллий-201 хлорид был разработан и широко используется для оценки миокардиальной перфузии, с середины 80-х годов стал применяться для визуализации опухолевой ткани. В эксперементальных исследованиях было показано, что 201Т1 характеризуется наиболее высоким индексом накопления в опухолевой ткани молочной железы по сравнению с другими РФП (Spencer R.P., 1994). Основным недостатком этого нуклида является длительный период полураспада - 72 ч, и, как следствие, относительно высокая лучевая нагрузка на тело пациента и критические органы, что ограничивает возможность проведения повторных исследований у одного больного, например в процессе химиотерапии. Кроме того, производство 201Т1 осуществляется с использованием высокоэнергетических циклотронов и отличается высокой стоимостью.

В месте с тем для перфузионной сцинтиграфии миокарда используется другой изотоп таллия - 199Т1. Его период полураспада составляет 7,4 часа, что значительно снижает лучевую нагрузку на пациента - экспозиционная доза облучения критических органов при использовании 199Т1 оказывается в 4-15 раз более низкой, чем в случае применения 201Т1 (Лишманов Ю.Б. и соав., 1988; Чернов В.И, 1990). Работы по исследованию возможности применения 199Т1 для диагностики РМЖ не выполнялись. Все выше сказанное и определило цель и задачи настоящего исследования.

Цель исследования.

Изучить роль и место маммосцинтиграфии на этапах первичной диагностики и предоперационного лечения у больных раком молочной железы.

Задачи исследования:

1. Оценить информативность маммосцинтиграфии с "тТс-МИБИ в определении распространенности операбельных форм рака молочной железы. Провести сравнительный анализ эффективности пленарного и томографического режимов в выявлении малых раков (менее 1 см), мультицентричного характера роста опухоли, вторично отечно-инфильтративной формы рака молочной железы и регионарной распространенности процесса.

2. Исследовать динамику аккумуляции "тТс-МИБИ в злокачественном новообразовании на этапах неоадьювантной химиотерапии рака молочной железы.

3. Определить наиболее значимые количественные параметры маммосцинтиграфии с "шТс-МИБИ, позволяющие объективно оценивать изменения, происходящие в опухолевой ткани в процессе предоперационного лечения и прогнозировать эффективность неоадьювантной химиотерапии рака молочной железы.

4. Изучить возможность использования Таллия-199 хлорида в качестве туморотропного радиофармпрепарата для маммосцинтиграфии у больных раком молочной железы.

Научная новизна

На основании результатов проведенного исследования доказано преимущество однофотонной эмиссионной компьютерной томографии перед Планерной МСГ в выявлении малых раков (опухолей менее 1 см), мультицентричной формы роста РМЖ, ее отечно-инфильтративной формы.

С помощью ОЭКТ с "шТс-МИБИ разработаны сцинтиграфические критерии изменения первичной опухоли рака молочной железы в ходе проведения неоадьювантной химиотерапии, позволяющие также предсказать возможный эффект предоперационного лечения.

Впервые в мировой практике для сцинтиграфической визуализации первичной опухоли молочной железы и метастазов в регионарных лимфоузлах использован 199Т1. Показана его высокая специфичность и чувствительность в выявлении опухоли молочной железы и регионарной распространенности процесса.

Практическая значимость

В результате проведенного исследования предложен протокол сцинтиграфического обследования больных раком молочной железы на этапах диагностики злокачественного новообразования. Показана возможность исключения из исследования планарного режима, что позволяет сократить время проведения маммосцинтиграфии с 9 тТс-МИБИ более чем в два раза без потери диагностической эффективности метода.

Доказана возможность применения маммосцинтиграфии с "тТс-МИБИ у больных раком молочной железы в качестве дополнительного метода динамического наблюдения за опухолевой тканью в процессе неоадьювантной химиотерапии и для предсказания возможного ее эффекта, что позволяет планировать предоперационное лечение.

Разработан новый метод сцинтиграфической диагностики рака молочной железы с 199Т1, отличающийся высокой специфичностью и меньшей лучевой нагрузкой - 1,75 мЗв на пациента (3,3 мЗв при использовании 99тТс-МИБИ).

Основные положения, выносимые на защиту:

1. Маммосцинтиграфия с "шТс-МИБИ в томографическом режиме характеризуется значительно более высокой чувствительностью, по сравнению с планарным исследованием в диагностике рака молочной железы. Только однофотонная эмисиионная компьютерная томография позволяет диагностировать малые раки (опухоли менее 1 см), мультицентричную форму роста опухоли, отечно-инфильтративную форму рака молочной железы, оценивать состояние всех зон регионарного лимфооттока.

2. Выполнение маммосцинтиграфии с "Тс-МИБИ на этапах неоадьювантной химиотерапии дает возможность получить дополнительную информацию о патофизиологических изменениях, происходящих в опухолевой ткани в процессе лечения. Дает возможность рассматривать такие количественные показатели МСГ, как ОФ и ИР в качестве предсказывающих критериев.

3. Маммосцинтиграфия с 199Т1 является перспективным методом диагностики РМЖ, который отличается высокой специфичностью и меньшей лучевой нагрузкой на пациента, по сравнению с

Апробация работы

Основные результаты работы были доложены и обсуждены на Невском радиологическом форуме "Из будущего в настоящее" (г. Санкт-Петербург, 2003), на заседании областного общества рентгенологов (Томск, 2004, 2006), на конференции молодых ученых (Томск, 2004), на 3-й региональной конференции "Достижения современной лучевой диагностики в клинической практике" (Томск, 2004), на 4-й научно-практической конференции "Медицинские и экологические эффекты ионизирующего излучения" (Томск, 2007), на 2-м Евразийском радиологическом форуме "Радиология - 2007" (Астана, 2007), на 6-м интернациональном конгрессе Хорватского общества ядерной медицины (Опатия, 2008), на 5-й региональной конференции "Достижения современной лучевой диагностики в клинической практике" (Томск, 2008), на конгрессе Европейского общества ядерной медицины (Мюнхен, 2008).

Публикации

По теме диссертационной работы опубликовано 25 печатных работы, в том числе 4 статьи в журналах, рекомендуемых ВАК.

Структура и объём диссертации

Диссертация изложена на 110 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, 3 глав, заключения, выводов, практических рекомендаций, содержит 16 таблиц и 26 рисунков. Список литературы включает 169 источников, из них 68 отечественных и 101 зарубежный автор.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

В исследование было включено 130 женщин с заболеваниями молочных желез. В основную группу вошли 110 больных РМЖ (средний возраст 52±8,9). Контрольную группу составили 20 женщин с доброкачественными объемными образованиями молочной железы, средний возраст в этой группе составил 22,5±2,3.

Распределение больных согласно клинической стадии заболевания представлено в таблице 1. Наибольшую по численности группу составили больные с размером первичной опухоли Тз - 69 (62,7%) пациенток, данные представлены в таблице 2. Основной интерес для нас представляли случаи заболевания, когда размеры первичной опухоли были менее 1 см, так называемые малые раки, что наблюдалось у 14 (12,7%) пациенток.

Таблица 1

Распределение пациенток в зависимости от стадии заболевания_

Стадия заболевания Количество пациенток

Абс.число %

I (T,N0M0) 10 9,1

II 68 61,8

IIAC^NiMo/TjNoMo) 39 35,5

IIB (TiNiMo/ T3N0M0) 29 26,4

III (T2N2Mo/ TjN^MQ/ T4N1M0) 32 29,1

Таблица 2

Распределение пациенток в зависимости от размера первичной опухоли (Т)

Размер первичной опухоли Количество пациенток

Абс.число %

Т1 (< 2см) 21 19,1

Т1а (< 0,5см) 2 1,8

Т1в(>0,5- 1см) 12 11

Tic (> 1-2см) 7 6,3

Т2 (> 2 до 5 см) 69 62,7

ТЗ (> 5 см) 9 8,2

Т4 (с вовлечением грудной стенки/кожи) 11 10

Всего 110 100

Мультицентричный рост опухоли наблюдался у 25 (22,7%) пациенток. Кроме того, 12 (11%) больным был поставлен диагноз вторично отечно-инфильтративной формы РМЖ.

Изучались также возможности метода в оценке метастатической распространенности процесса. Распределение больных в зависимости от наличия регионарных метастазов (IV) представлены в таб. 3.

Таблица 3

Распределение больных РМЖ в зависимости от уровня метастатического поражения

регионарных лимофузлов (N)

Характер заболевания Количество пациенток

Абс.число %

N0 47 42,7

N1 41 37,3

N2 22 20

Всего 110 100

В группе пациенток с дисгормональными гиперпластическими заболеваниями молочных желез у 16 (80%) женщин были диагностированы фиброаденомы, в 4 наблюдениях (20%) - очаговый фиброаденоматоз.

После окончания комплекса диагностических мероприятий и гистологического подтверждения диагноза РМЖ все пациентки получали комбинированное лечение. Предоперационная химиотерапия проводилась по показаниям, в результате в исследование вошли 27 (24,5%) пациенток, получившие НАХТ по схемам СМБ, РАС, САХ, таксотер. Следующим этапом всем пациенткам выполнялось хирургическое вмешательство в объеме радикальной мастэктомии (п=75) или резекции молочной железы с лимфаденэктомией (п=35) и последующим морфологическим и иммуногистохимическим исследованием операционного материала. По результатам гистологического исследования преимущественно наблюдался инфильтративный протоковый рак (71,8%), реже встречались инфильтративный дольковый рак (12,7%), инфильтративный дольково-протоковый рак (5,5%) и другие формы (10%). В послеоперационном периоде проводилась химио-, гормонотерапия, лучевая терапия.

У пациенток с доброкачественными опухолями молочных желез оперативное лечение включало в себя секторальную резекцию молочной железы с морфологическим исследованием операционного материала.

Перед началом лечения всем пациенткам выполнялись диагностические

процедуры с целью определения характера и распространенности патологического процесса.

Рентгеновская маммография проводилась на аппарате Philips Mammodiagnost UC в двух взаимноперпендикулярных проекциях, при необходимости выполнялись снимки в косой проекции и прицельные снимки с увеличением. Ультрасонографию выполняли с использованием аппаратов Logiq 400 CL (GE, США) и Aloka SSD 5500 (Япония) линейным датчиком с переменной частотой 8,2 - 11 МГц в режиме серошкального сканирования (В-режим) и режиме цветового доплеровского картирования (режим ЦЦК). Автоматическая пистолетная биопсия проводилась на стереотаксической приставке высокочастотного маммографа "Маммо-МТ" (Россия) либо под контролем УЗИ с использованием игл диаметром 14G, 16G, 18G.

При выполнении маммосцинтиграфии в качестве радиофармпрепаратов использовались "тТс-МИБИ и 199Т1. Исследование с "тТс-МИБИ выполнялось 70 больным РМЖ при первичном обследовании, из них 27 пациенткам на этапах НАХТ одновременно с УЗИ и РМГ. Маммосцинтиграфия с 199Т1 проводилась 40 больным РМЖ и всем пациенткам с доброкачественными опухолями молочных желез (п=20).

Радиофармпрепарат ("тТс-МИБИ или 199Т1) вводился болюсно в вену стопы, при невозможности - в локтевую вену противоположной стороне заболевания руки, вводимая доза "тТс-МИБИ составляла 740 МБк, 199Т1 - 260 МБк. Маммосцинтиграфию проводили на гамма-камере Е.САМ 180 фирмы "Siemens" (Германия). Исследование с 99шТс-МИБИ выполнялось через 15-20 минут и 120 мин после введения РФП с использованием параллельных высокоразрешающих коллиматоров для энергии 140 КэВ и включало в себя выполнение 2-х этапов -пленарного режима и однофотонной эмиссионной компьютерной томографии. Сцинтиграфия с 199Т1 проводилась через 15-20 минут после введения РФП только в томографическом режиме с использованием высокоэнергетических параллельных коллиматоров для энергии 360 КэВ.

Планарное исследование выполнялось в пяти проекциях: левая и правая боковые, передняя прямая, левая и правая косые. Для получения боковых проекций пациентка укладывалась на живот на специальном матрасе для маммологических исследований со свешенными молочными железами. Коллиматоры располагались параллельно молочным железам. Передняя прямая и косые проекции выполнялись в положении пациентки "лежа на спине" с поднятыми за голову руками. В поле зрения детектора входили грудная клетка, аксиллярные области, миокард. При записи передней проекции коллиматор устанавливался параллельно грудной клетке, запись косых проекций проводилась с отклонением детектора на 45° в соответствующую сторону. Запись каждой проекции осуществлялась в течение 5 минут, использовалась матрица 256x256 пиксела при двойном аппаратном увеличении. При исследовании в режиме ОЭКТ пациентка находилась в положении "лежа на спине" с поднятыми за голову руками. Проводилась запись 32 проекций (по 30 сек) с использованием матрицы 64x64 пиксела без аппаратного увеличения.

Полученные данные подвергались компьютерной обработке с использованием специализированной системы E.Soft фирмы "Siemens" (Германия).

Интерпретация планарных и томографических сканов проводилась преимущественно визуально, количественной оценке подвергались только сцинтиграммы, полученные при исследовании пациенток на этапах НАХТ (п=27). При качественном анализе изображений определялся характер накопления РФП в структурах молочной железы и грудной клетки. На планарных сцинтиграммах в

боковых проекциях оценивалось состояние каждой молочной железы в отдельности, а затем сравнивались симметричные участки обеих желез. На сцинтиграммах, полученных в прямой и косых проекциях оценивалось состояние под-надключичных, аксиллярных и парастернальных зон. Обработка данных томограмм проводилась аналогично - полученные изображения аксиальных, сагиттальных и коронарных срезов описывались качественно с определением характера накопления РФП в области молочной железы и грудной клетки.

Количественная оценка проводилась только в группе пациенток, наблюдавшихся на этапах НАХТ. Для получения количественных показателей учитывались результаты томографического исследования, расчет проводился на аксиальных срезах:

- ОФср - патологический очаг/фон по среднему значению импульса в зоне интереса.

- ОФиак - патологический очаг/фон по максимальному значению импульса в зоне интереса.

Границы патологического очага формировались по контрастному контуру наиболее интенсивной зоны, в качестве фона использовалась контралатеральная область противоположной железы. Отмаркированные зоны очага и фона соответствовали друг другу по объему, который определялся программой автоматически.

- ИРср - индекс ретенции рассчитывался как соотношение радиоактивности ОФ по среднему значению на ранних (через 20 минут после введения РФП) и отсроченных сцинтиграммах (через 2 часа после введения РФП):

_ ОФср.ранний - ОФср. отсроченный ОФср.ранний

- ИРиакс - индекс ретенции рассчитывался как соотношение радиоактивности ОФ по максимальному значению на ранних (через 20 минут после введения РФП) и отсроченных сцинтиграммах (через 2 часа после введения РФП):

ИРмакс - ОФмакс-ранний - ОФмакс. отсроченный ОФмакс.ранний

Статистическую обработку результатов исследований осуществляли с использованием пакета программ статистической обработки 51аи$1ка. При сравнении переменных в нескольких группах использовали тест АГЮУА/МАМОУА. Для оценки отличий количественных признаков между группами использовали тест Манна-Уитни. Анализ зависимостей проводили методами корреляционного и регрессионного анализа, в том числе, методом пошаговой множественной регрессии. Расчет чувствительности и специфичности проводили в соответствии с рекомендациями научной группой ВОЗ (Женева,1992).

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ Сравнение результатов маммосцинтиграфни с ""Тс-МИБИ при проведении исследования в планарном и томографическом режимах

При оценке чувствительности планарного режима в выявлении первичной опухоли молочной железы оказалось, что о чаги патологической аккумуляции

индикатора в молочной железе при проведении исследования в планарном режиме визуализировались только у 32 пациенток из 70, что составило 45,7%. При исследовании в планарном режиме объемные образования менее 10 мм нами не были выявлены ни в одном случае. Опухоли более 10 мм либо не определялись совсем, либо визуализировались в виде слабоинтенсивного участка накопления РФП с нечеткими контурами, обычно неоднородного характера (табл. 4).

У пациенток с вторично отечно-инфильтративной формой РМЖ (п=9) на планарных маммосцинтиграммах нам не удалось отдифференцировать опухолевые узлы на фоне высокоинтенсивного диффузного включения индикатора в пораженной железе. У 16 обследованных больных по данным морфологического исследования наблюдался мультицентричный характер роста РМЖ. Данная форма заболевания не была подтверждена результатами МСГ в планарном режиме ни в одном случае. На сцинтиграммах визуализировался либо единственный очаг гиперфиксации индикатора, либо патологического накопления РФП не было выявлено совсем. В целом, чувствительность планарного режима в выявлении первичной опухоли молочной железы составила 45,7%.

Таблица 4

Результаты маммосцинтиграфического исследования у больных раком молочной _железы в планарном и томографическом режимах_

Параметры Количество больных, абс.ч. (%)

Общее количество Пленарный режим Томографический режим

Опухоли менее 10 мм 8 0 5 (62,5%)

Опухоли более 10 мм 62 32 (51,6%) 62 (100%)

Вторично отечно-инфильтративная форма опухоли 9 0 9 (100%)

Мультицентричный рост опухоли 16 0 9 (56,2%)

Метастатическое поражение подмышечных лимфоузлов 34 15 (44,1%) 31 (91,1%)

Метастатическое поражение пекторальных, подключичных лимфоузлов 10 0 8 (80%)

Мы оценивали также возможности пленарной МСГ в выявлении регионарных лимфогенных метастазов. Из 70 обследованных пациенток у 34 при первичном обследовании (УЗИ, биопсия) были выявлены метастазы РМЖ в регионарные лимфатические узлы, что было подтверждено гистологически по результатам операционного материала. Из них все имели метастатическое поражение подмышечных лимфоузлов, у 10 наблюдались метастазы и в другие группы регионарных лимфатических узлов (пекторальные, подключичные). На планарных маммосцинтиграммах визуализировалось патологическое включение индикатора в виде участков гиперфиксации невысокой интенсивности, с нечеткими контурами

только в проекции подмышечных лимфоузлов у 15 (44,1%) пациенток из 34. Чувствительность метода в отношении диалюстики метастатического поражения регионарных лифоузлов составила 44,1%.

На наш взгляд одной из причин такого низкого показателя явились технические сложности. Визуализация молочной железы в полном объеме была ограничена у женщин с крупными молочными железами (п=7), что было связано с их деформацией при выполнении боковых проекций, когда было недостаточно высоты матраса для свободного свисания железы. В противоположной ситуации, когда железа была небольших размеров (п=12) при выполнении боковых проекций не происходило необходимого отграничения железы от передней грудной стенки. И в тех, и в других случаях невозможно было достоверно оценить состояние молочных желез в полном объеме и в большинстве наблюдений визуализировать патологические образования.

Возможно, что низкая диагностическая эффективность планарного режима сопряжена также с особенностями выполнения исследования. БашеЬвоп Я. а1 а1. полагают, что в процессе количественного обсчета степени аккумуляции РФП в новообразовании по данным планарной МСГ необходимо учитывать глубину расположения опухоли в ткани молочной железы. Так, при разнице толщины ткани железы над патологическим образованием в 2,5 см ошибка в расчетах из-за эффекта аттенюации может достигать 45% фаше^БОп Я. а! а1., 2003). Понятно, что при оценке результатов ОЭКТ необходимость учитывать глубину расположения объемного образования отпадает.

Иная картина наблюдалась при проведении МСГ в томографическом режиме (Табл. 4). При выполнении ОЭКТ нам удалось выявить патологические образования в проекции молочных желез у 67 (95,7%) из 70 пациенток. При этом следует отметить, что проведение исследования в томографическом режиме не лимитировалось размерами молочной железы. Объемные образования менее 10 мм (п=8) в виде патологического включения индикатора в железе были выявлены у 5 больных. У 62 пациенток размеры опухолевого узла в молочной железе превышали 1 см. Во всех этих случаях на томосцинтиграммах визуализировались очаги патологической гиперфиксации РФП.

Не возникало сложностей при проведении ОЭКТ у больных с вторично отечно-инфильтративной формой РМЖ (п=9) - во всех случаях нам удалось отдифференцировать отдельные опухолевые узлы на фоне измененных тканей молочной железы. При МСГ в томографическом режиме у пациенток с мультицентричным ростом опухоли (п=16) на томосцинтиграммах у 9 (56,2%) из них визуализировалось несколько очагов патологического накопления РФП в молочной железе, полученная картина соответствовала данным ультразвукового и маммографического исследований. Таким образом, чувствительность ОЭКТ в выявлении первичной опухоли составила 95,7%.

Мы также изучали возможности ОЭКТ в оценке состояния регионарного лимфатического аппарата при РМЖ. В томографическом режиме практически во всех случаях удавалось визуализировать измененные подмышечные лимфоузлы: у 31 (91,1%) из 34 пациенток с верифицированными метастазами определялось патологическое включение РФП в аксиллярной области. У 10 из 34 женщин отмечалось также метастатическое поражение других групп регионарных лимфатических узлов. При проведении ОЭКТ у 8 (80%) из этих пациенток было выявлено патологическое включение "шТс-МИБИ в проекции лимфоузлов пекторальной и подключичной групп. Данная методика позволила нам

отдифференцировать метастатическое поражение регионарных лимфоузлов разных уровней. Чувствительность томографического режима в выявлении метастатического поражения регионарных лимфатических узлов составила 91,1%.

Таким образом, результаты проведенного исследования свидетельствуют о более высокой диагностической эффективности томографического режима в выявлении опухолей молочной железы и метастатического поражения регионарных лимфатических узлов по сравнению с планарным режимом (Табл.4). Исключение из протокола маммосцинтиграфии пленарного режима позволит сократить время исследования более чем в два раза, учитывая, то, что ОЭКТ при обследовании больных РМЖ проводится в течение 20 минут, а пленарный режим занимает в среднем 25-30 минут.

Наши данные согласуются с результатами других исследователей, которые показали, что ОЭКТ характеризуется более высокой чувствительностью по сравнению с планарным режимом - при пальпируемом раке 94,9 % против 48,7 % и непальпируемом 83,3 % против 43,3 % (Бсоршаго Р. а1 а1., 1997; Брапи А. 2002; Шбоу \V.Yu. а1 а1., 1999). Однако не все исследователи единодушны в этом вопросе (Ряннель Ю.Э., 1999; Кип БЛ. а1 а1., 2007). По данным Ряннель Ю.Э. планарная МСГ характеризуется высокой специфичностью (93,5%) и чувствительностью от 75% до 100% (в зависимости от размера опухоли), при этом более высокая чувствительность ОЭКТ (от 86,4% до 100%) сочетается с низкой специфичностью (73,8%) (Ряннель Ю.Э., 1999). Преимущество же ОЭКТ, по мнению этих авторов, заключается в более высокой чувствительности метода при оценке степени регионарной распространенности РМЖ (81,6%) при сходной специфичности (96,6%). Кроме того, некоторые исследователи считают планарную МСГ более предпочтительной для рутинного обследования большого потока пациентов, поскольку обработка результатов ОЭКТ является более трудоемким процессом фашеЬБОп Я. а1 а1., 2003).

Оценка эффективности неоадъювантной химиотерапии методом маммосцинтиграфии с ""Тс-МИБИ

В нашем исследовании эффективность НАХТ оценивалась у 27 больных РМЖ с использованием стандартных методов (клинического осмотра, УЗИ, РМГ), а также МСГ с "мТс-МИБИ. Как оказалось, полного клинического эффекта после проведения НАХТ не было отмечено ни в одном наблюдении. У подавляющего большинства больных (п=20) клинический эффект был оценен как частичная регрессия. Стабилизация процесса наблюдалась у 7 пациенток.

Поскольку МСГ является визуализирующей методикой, на первом этапе была проведена качественная оценка данных по полученным сцинтиграммам. По результатам сравнительного анализа маммосцинтиграфической картины до и после НАХТ было выделено три основных варианта изменений, наблюдаемых со стороны первичной опухоли молочной железы:

1. Сохранение высокого уровня накопления РФП в опухолевом узле по сравнению с исходными значениями - п=8.

2. Снижение накопления "тТс-МИБИ в патологическом очаге (различной выраженности) - п=12.

3. Отсутствие патологического включения РФП после окончания лечения в проекции ранее выявленного очага - п=7.

При сопоставлении качественных данных МСГ и результатов клинической оценки эффекта химиотерапии оказалось, что в 30% случаев визуальная

сцинтиграфическая картина не совпадала с полученным клиническим эффектом.

Проведенный анализ не позволил нам на основании только качественных характеристик МСГ получить значимую информацию о состоянии опухоли в процессе лечения, в связи с чем следующим этапом была предпринята попытка изучения возможностей использования количественных параметров МСГ для оценки эффективности НАХТ.

Наиболее информативными из используемых нами количественных параметров оказались индексы ОФ и ИР, рассчитанные по максимальным значениям импульсов в зоне интереса.

Эти же количественные параметры изучались в динамике до и после 2-х курсов предоперационной химиотерапии. По аналогии с клиническими данными мы также разделили пациенток на две группы в зависимости от эффекта, рассчитанного по данным МСГ - более 30% и менее 30%.

При анализе этих показателей в зависимости от эффекта НАХТ оказалось, что исходный индекс ОФмакс был достоверно ниже в группе с благоприятными результатами химиотерапии (более 30%), в этой же группе наблюдался более низкий ИР„акс (таб. 5).

Таблица 5

Исходные показатели МСГ в зависимости от спинтиграфического эффекта

НАХТ

Эффект по МСГ (уменьшение накопления РФП в опухоли после НАХТ), % N ОФмакс до ХТ ИР 111 макс до ХТ ОФмакс после ХТ ИР 111 макс после ХТ

Более 30% 17 3,5±1,7 0,1 ±0,3 1,6±0,7 0,1 ±0.2

Менее 30% 10 7,6±4,01 р=0.0005 0,3 ±0,2 р=0,04 4,0±1,7 р=0,0001 0,2±0,2 р=0Л

При индивидуальном анализе результатов мы обнаружили, что у 16 (94%) из 17 больных с выраженным сцинтиграфическим эффектом после НАХТ (более 30%) индекс ОФмакс до начала лечения был меньше 5,5 (рис. 1а). У 8 (80%) пациенток из 10 с менее выраженным эффектом (ниже 30%) этот показатель был выше 5,5 (рис. 16).

30% (б).

Подобные же результаты были получены при анализе исходных значений ИРмакс Оказалось, что у 11 (65%) из 17 больных с выраженным эффектом после

НАХТ (более 30%) индекс ИРмакс до начала лечения был менее 0,3 (рис. 2а). В группе с менее выраженным эффектом (ниже 30%) у 6 (60%) пациенток из 10 этот показатель был более 0,3 (рис.2б).

30% (б).

Таким образом, у пациенток, у которых был отмечен выраженный эффект после НАХТ по результатам МСГ (выше 30%) опухоль характеризовалась более низким уровнем включения "тТс-МИБИ до и после химиотерапии (отмечались низкие значения индекса ОФмакс), а также более медленным выведением индикатора (невысокий ИРмакс). Напротив, в группе больных с менее выраженным сцинтиграфическим эффектом (ниже 30%) высокий уровень накопления "тТс-МИБИ наблюдался до и после окончания лечения (отмечались высокие значения индекса ОФ„акс)- Выведение РФП в этом случае было более интенсивным, что характеризовалось высоким значением ИРмакс до и после химиотерапии.

Опираясь на уже изученные механизмы накопления "тТс-МИБИ в злокачественных новообразованиях, и учитывая полученные нами результаты, можно предположить, что опухоли, которые наиболее активно отвечают на воздействие НАХТ, характеризуются менее развитым кровотоком. Кроме того, механизмы выведения инородных агентов из опухолевых клеток в данном случае видимо функционируют менее активно. При этом, если по результатам МСГ, выполненной до начала НАХТ, отмечаются низкие показатели ОФ.,акс и ИРмакс можно полагать достаточно активный ответ опухолевой ткани на воздействие химиотерапии. Если эти показатели остаются низкими и после 2 курсов НАХТ, возможно имеет смысл продолжить предоперационное лечение.

В ситуации, когда индексы ОФмакс и ИРма1!С характеризуются высокими значениями, вероятнее всего реакция опухоли в ответ на химиотерапию будет менее выраженной. Можно предположить, что опухоли с незначительным эффектом после НАХТ характеризуются интенсивным кровотоком (учитывая высокие показатели ОФмакс) и значительной скоростью выведения РФП (высокий индекс ИР). Учитывая последний показатель и опираясь на результаты зарубежных исследователей (Ко51а1«^1и Ь. а.1 а1„ 1997; БаКаЮге М. аС а!., 1998; вефеуа 8В. а! а1., 2006), возможно, что одной из причин низкого эффекта проведенной химиотерапии в данной ситуации является один из механизмов множественной лекарственной устойчивости опухоли. И вполне вероятно, что продолжение НАХТ в данном случае является нецелесообразным.

Таким образом, учитывая полученные результаты можно говорить о возможности использования количественных параметров МСГ с "шТс-МИБИ (ОФмакс

и ИРмакс) для предсказания и оценки эффекта НАХТ.

Маммосцинтиграфия с 199Т1 в диагностике рака молочной железы

гт 199гг.]

Для того, что бы оценить возможность использования Т1 для визуализации опухолей молочной железы мы проводили маммосцинтиграфическое исследование только в томографическом режиме 40 больным РМЖ и 20 пациенткам с доброкачественными объемными образованиями молочных желез. У больных со злокачественными новообразованиями анализ томосцинтиграмм проводился в зависимости от размера опухоли, от формы ее роста, от уровня пораженных регионарных лимфатических узлов.

После проведенного исследования оказалось, что ни у одной пациентки с доброкачественными заболеваниями патологического включения в проекции молочных желез и грудной клетки выявлено не было.

Таблица 6

Результаты маммосцинтиграфического исследования с 199Т1 у больных раком

молочной железы

Параметры Количество больных, абс.ч. (%)

Общее количество больных Результаты МСГ с 199Т1

Опухоли менее 10 мм 6 4 (66%)

Опухоли более 10 мм 34 34 (100%)

Вторично отечно-инфильтративная форма опухоли 3 3 (100%)

Мультицентричный рост опухоли 9 6 (66,6 %)

Метастатическое поражение подмышечных лимфоузлов 25 15 (60 %)

Метастатическое поражение пекторальных, подключичных лимфоузлов 5 2 (40 %)

Общая чувствительность по первичному очагу 40 38 (95 %)

У больных РМЖ при исследовании с 199Т1 очаги гиперфиксации индикатора в молочных железах визуализировались у 38 (95%) из 40 пациенток (таб. 6). Особое внимание обращалось на выявление опухолей менее 1 см. Из 40 больных, вошедших в исследование, у 6 размер опухолевого узла в молочной железе был менее 10 мм (по результатам УЗИ), у 34 - более 10мм. Полученные результаты показали, что при размерах новообразования менее 10 мм патологическое включение 199Т1 в железе было выявлено у 4 (66%) больных из 6. Следует отметить, что минимальный размер опухоли, обнаруженной нами при МСГ с |99Т1, составил 6 мм (по данным УЗИ). В одном из наблюдений при РМГ и УЗИ объемное образование определялось лишь в виде скопления кальцинатов, при этом на томосцинтиграммах визуализировалось отчетливое включение индикатора в проекции опухоли в виде очага патологической гиперфиксации с довольно четкими контурами. У пациенток с размерами опухолевого узла в молочной железе более 1 см (п=34) во 100% случаях на томосцинтиграммах визуализировались очаги патологической гиперфиксации РФП.

Значительные сложности, как правило, представляет диагностика вторично отечно-инфильтративной формы РМЖ. В наше исследование вошли 3 пациентки с

данным диагнозом. На полученных томосцинтиграммах во всех случаях визуализировались отдельные опухолевые узлы на фоне измененных тканей молочной железы.

Немаловажным моментом в диагностике злокачественных новообразований молочной железы является установление мультицентричной формы роста опухоли. У 9 больных из 40 по данным морфологического исследования наблюдался мультицентричный характер роста РМЖ. При проведении МСГ с 199Т1 в томографическом режиме данная форма заболевания была диагностирована у 6 (66,6%) из 9 больных - на сцинтиграммах это выглядело в виде нескольких (чаще двух) очагов гиперфиксации, четко дифференцирующихся друг от друга, либо сливающиеся друг с другом.

Мы проводили также оценку регионарной распространенности опухолевого процесса. Из 40 обследованных пациенток у 25 были выявлены метастазы РМЖ в регионарные лимфатические узлы, что было подтверждено гистологически. Из них все имели метастатическое поражение подмышечных лимфоузлов, у 5 наблюдались метастазы и в другие группы регионарных лимфатических узлов (пекторальные, подключичные).

Оказалось, что при проведении исследования с 199Т1 патологическое включение РФП в проекции подмышечных лимфатических узлов было выявлено у 15 (60%) из 25 пациенток, при метастатическом поражении других групп регионарных лимфатических узлов только у 2 из 5 пациенток на томосцинтиграммах определялись патологические изменения в проекции пекторальных и подключичных лимфоузлов. Таким образом, чувствительность МСГ с 199Т1 в выявлении метастатического поражения регионарных лимфатических узлов составила 60%.

Полученные нами данные показали 100% специфичность МСГ с 199Т1, что выгодно отличает этот радионуклид от широко используемого "мТс-МИБИ, специфичность которого по литературным данным варьирует от 85 до 94% (Ют 8.1. аг а1., 2007; Швоу \V.Yu. а! а1., 1999). Мы имели возможность сравнить чувствительность МСГ в томографическом режиме с использованием 199Т1 и с 99мТс-МИБИ, оказалось, что показатель в выявлении первичной опухоли идентичен - при исследовании с 199Т1 он составил 95 %, с ""Тс-МИБИ - 95,7%. При этом чувствительность данной методики в выявлении образований менее 10 мм и в той, и в другой группе была невысокой и составила 66% для МСГ с 199Т1 и 62,5% с "мТс-МИБИ. Тогда, как опухоли более 10 мм выявлялись в 100% случаях в обеих группах. В выявлении новообразований на фоне вторично отечно-инфильтративной формы РМЖ оба метода также показали 100% чувствительность. В визуализации мультицентричного роста опухоли чувствительность МСГ с 199Т1 и "мТс-МИБИ была практически идентична и характеризовалась невысокими показателями - 66,6 % и 56,2% соответственно.

Однако МСГ с 199Т1 показала более низкие результаты в оценке регионарной распространенности опухолевого процесса: чувствительность МСГ с 199Т1 в выявлении метастатического поражения регионарных лимфатических узлов составила 60%,с"шТс-МИБИ-91,1%.

Немаловажным преимуществом использования 199Т1 для сцинтиграфического исследования молочных желез является тот факт, что применение этого нуклида позволяет снизить лучевую нагрузку на пациентов. Так, экспозиционная доза на все тело при использовании диагностической дозы "мТс-МИБИ составляет 3,3 мЗв, а для 199Т1- 1,75 мЗв.

Несмотря на перечисленные положительные характеристики 199Т1 следует отметить и негативные моменты. Так, производство этого РФП осуществляется с

99шт

использованием циклотрона и отличается высокой стоимостью по сравнению с Тс, который является генераторным радионуклидом. Тем не менее, мы считаем, что П является перспективным радиофармпрепаратом для диагностики злокачественных опухолей молочной железы, уточнение его места в алгоритме обследования больных РМЖ требует проведения дальнейших исследований.

Выводы

1. Однофотонная эмиссионная компьютерная томография с "тТс-МИБИ по чувствительности выявления первичного очага рака молочной железы существенно превосходит пленарную сцинтиграфию (95,7% и 45,7% соответственно). Только томографический режим может быть использован для диагностики мультицентричного роста злокачественного новообразования, его отечно-инфильтративной формы, визуализации опухоли менее 1 см с чувствительностью 56,2%, 100% и 62,5%, соответственно.

2. Томографический режим

МСГ с ""Тс-МИБИ, в отличие от планарного исследования, позволяет получить данные о состоянии всех групп регионарных лимфоузлов. Чувствительность выявления регионарных метастазов с помощью ОЭКТ и планарной сцинтиграфии с "Тс-МИБИ составляет 91,1% и 44,1%, соответственно.

3. Однофотонная эмиссионная компьютерная томография с "тТс-МИБИ может рассматриваться в качестве дополнительного диагностического метода, позволяющего оценивать состояние первичного опухолевого очага в процессе проведения неоадъювантной химиотерапии. Значения индексов ОФмакс и ИРмакс, определяемые до лечения и после 2-х курсов химиотерапии, наиболее полно отражают динамику изменений, происходящих в опухолевой ткани и могут использоваться в качестве предсказывающих критериев.

4. Таллий-199 хлорид является перспективным радиофармпрепаратом для диагностики злокачественных новообразований молочной железы. Однофотонная эмиссионная компьютерная томография с этим нуклидом обладает высокими показателями чувствительности и специфичности 95% и 100%. Чувствительность метода в выявлении регионарной распространенности опухолевого процесса составляет 60%.

Практические рекомендации

1. Для диагностики РМЖ достаточно проведения МСГ в томографическом режиме, что более чем в два раза сокращает время выполнения исследования (на 2530 минут), не снижая чувствительности метода.

2. Маммосцинтиграфии с "тТс-МИБИ может использоваться у больных раком молочной железы в качестве дополнительного метода динамического наблюдения за опухолевой тканью в процессе неоадьювантной химиотерапии и для предсказания возможного ее эффекта, что позволяет планировать предоперационное лечение. В качестве количественных критериев предсказания и оценки эффекта НАХТ необходимо использовать комплексную оценку показателей ОФмак и ИРмакс, ОЭКТ с "мТс-МИБИ рекомендуется выполнять до начала и после 2 курсов химиотерапии. При этом следует учитывать, что положительный эффект НАХТ чаще наблюдается у лиц с показателями ОФмакс < 5,5 и ИРиаю< 0,3.

3. Оптимальным режимом для диагностики РМЖ методом маммосцинтиграфии с 199Т1 является однофотонная эмиссионная компьютерная томография, выполненная через 20 мин после внутривенного введения 260 МБк радиофармпрепарата. Экспозиционная доза облучения при этом исследовании составляет 1,75 мЗв, что существенно ниже, чем в случае применения диагностической дозы (740 МБк) "шТс-МИБИ - 3,3 мЗв.

Список работ, опубликованных по теме диссертации:

1. Medvedeva A.A. Relationship of metastatic spread in Breast Cancer to blood flow in primary nodule: analysis from complex nuclear medicine + functional anatomy standpoint [текст] / A.A. Medvedeva, Ju.E. Riannel, N.G.Krizkaya, E.V. Barysheva, S.L. Stukanov, V.M. Perelmuter, W.Yu. Usov // Сборник тезисов Ежегодного съезда Югославского общества ядерной медицины. - Югославия,2001. - Р.43.

2. Медведева A.A. Маммосцинтиграфия с "тТс- Технетрилом в оценке состояния первичной опухоли при химиотерапии рака молочной железы [текст] / В.Ю. Усов, Ю.Э. Ряннель, A.A. Медведева С. Попадич, Е.М. Слонимская, С.А.Величко, Е.В. Барышева, С.А. Колесников // Медицинская визуализация .- 2002.- № 2. - С.86-93.

3. Медведева A.A. Прогностическое значение маммосцинтиграфии в оценке эффективности химиотерапии рака молочной железы [текст] / A.A. Медведева, В.Ю. Усов, Е.В. Барышева, С.А. Величко, Е.М. Слонимская, Ю.Э. Ряннель И Материалы региональной конференции "Рак репродуктивных органов. Профилактика, диагностика, лечение". - Томск, 2002 . - С. 77.

4. Medvedeva A.A. Quantitative scintimammography with 99mTc - MIBI in the follow-up of chemotherapy of breast cancer [текст] / W.Yu. Usov, A.A. Medvedeva,

5.Popadic, Ju.E. Riannel, E.M. Slonimskaya, S.A. Velichko, S.A. Kolesnikov // Eur. J. Nucl. Med. - 2002. - Vol. 29., N 1. - P. 256.

5. Медведева A.A. Прогностическое значение маммосцинтиграфии с 99шТс -Технетрилом в оценке эффективности комбинированного лечения рака молочной железы [текст] / A.A. Медведева, В.Ю. Усов, С.А.Величко, Е.В. Барышева, Е.М. Слонимская, Ю.Э. Ряннель // Материалы второй региональной конференции "Достижения современной лучевой диагностики в клинической практике". - Томск, 2002. - С.255.

6. Медведева A.A. Оценка эффективности химиотерапевтического лечения рака молочной железы по данным маммосцинтиграфии с """Тс - Технетрилом [текст] /

A.A. Медведева, С.А. Величко, Ю.Э. Ряннель, Е.М. Слонимская, C.B. Колесников,

B.Ю. Усов // Материалы Невского радиологического форума 'Из будущего в настоящее.' - Санкт-Петербург, 2003. - С. 158.

7. Медведева A.A. Роль маммосцинтиграфии с "шТс - Технетрилом в оценке поражения лимфотических узлов при раке молочной железы [текст] / В.Ю. Усов, A.A. Медведева, Ю.Э. Ряннель, В.М. Перельмутер, С.А. Величко, Е.М. Слонимская // Материалы Невского радиологического форума 'Из будущего в настоящее.' - Санкт-Петербург, 2003. - С. 164.

8. Medvedeva A.A. Prediction of Metastatic Spread of Breast Cancer from Dynamic Mammoscintigraphy with 99mTc - MIBI in various degrees of cell differentiation [текст] / W.Yu. Usov, Ju.E. Riannel, F.Scopinaro, A.A. Medvedeva, J.M. Mihailovic, V.M. Perelmuter, S.A. Velichko, E.M. Slonimskaya // Eur. J. Nucl. Med. - 2003. - Vol. 30, N 2. - P. 237.

9. Medvedeva A.A. Control of Neoadjuvant Chemotherapy in Breast Cancer using Scintigraphy with 99mTc - MIBI: role for prognosis [текст] / W.Yu. Usov, A.A. Medvedeva, Ju.E. Riannel, E.M. Slonimskaya, V.V. Vysozkaja, E.I. Simolina, S.A. Velichko, E.V. Barysheva // Eur. J. Nucl. Med. - 2003. - Vol. 30, N 2. - P. 237.

10. Тицкая A.A. Возможность использования маммосцинтиграфии с 99гаТс -Технетрилом в оценке эффективности предоперационной химиотерапии [текст] / A.A. Тицкая, С.А. Величко, Е.М. Слонимская, В.Ю. Усов, И.Г. Синилкин, М.А. Цесарский, С.Л. Стуканов // Материалы третьей региональной конференции " Достижения современной лучевой диагностики в клинической практике" - Томск, 2004. - С. 40-43.

11. Тицкая A.A. Оценка эффективности предоперационной химиотерапии рака молочной железы по данным маммосцинтиграфии с 99тТс - Технетрилом [текст] / A.A. Тицкая, С.А. Величко, М.А. Цесарский, Е.М. Слонимская и соав. // 3 съезд МОО "Общества ядерной медицины". Актуальные вопросы ядерной медицины и радиофармацевтики: Всероссийская научно-практическая конференция. Избранные вопросы ядерной медицины. - Дубна, 2004. - С. 142-144.

12. Тицкая A.A. Радионуклидная диагностика рака молочной железы: результаты и перспективы исследования в НИИ онкологии Томского научного центра РАМН [текст] / С.А. Величко, Е.М. Слонимская, В.Ю. Усов, М.А. Цесарский, И.Г. Фролова, A.A. Тицкая // Сибирский онкологический журнал. - 2004. - № 2-3. - С. 89-92.

13. Тицкая A.A. Анализ результатов сцинтиграфии с 99гаТс - Технетрилом при раке молочной железы [текст] / С.А. Величко, Е.М. Слонимская, В.Ю. Усов, М.А. Цесарский, И.Г. Фролова, A.A. Тицкая // Материалы Всероссийской научно-практической конференции "Эффективные технологии организации медицинской помощи населению. Российские стандарты в здравоохранении". - Новокузнецк, 2004. - С. 222-226.

14. Тицкая A.A. Сцинтиграфия с ""Тс - Технетрилом при раке молочной железы [текст] I С.А. Величко, И.Г. Синилкин, A.A. Тицкая // Материалы Евразийского Радиологического форума '21 век' - Астана, 2005. - С.189.

15. Тицкая A.A. Оценка эффективности неоадъювантной химиотерапии рака молочной железы по данным маммосцинтиграфии с 99тТс - Технетрилом [текст] / A.A. Тицкая, С.А. Величко, Е.М. Слонимская, В.Ю. Усов, И.Г. Синилкин, С.Л. Стуканов // Материалы 1 конгресса онкологии Республики Узбекистан "Актуальные проблемы онкологии" - Ташкент, 2005. - С.82.

16. Тицкая A.A. Оценка эффективности химиотерапевтического лечения рака молочной железы по данным маммосцинтиграфии с 9гаТс - Технетрилом [текст] / A.A. Тицкая, С.А. Величко, М.А. Цесарский, Е.М. Слонимская, И.Г. Фролова, И.Г. Синилкин, Ю.Э. Ряннель, В.Ю. Усов // Материалы VI Всероссийского съезда онкологов "Современные технологии в онкологии" - Ростов-на-Дону, 2005. - Т.1. -С.405.

17. Тицкая A.A. Клинико-диагностические возможности сцинтиграфического исследования С "Тс- Технетрилом при раке молочной железы [текст] / A.A. Тицкая, С.А. Величко, Е.М. Слонимская, И.Г. Фролова, Д.Г. Бухарин // Материалы 2 Евразийского радиологического форума "Радиология - 2007" - Астана, 2007. - С. 83.

18. Тицкая A.A. Радионуклидные методы исследования в комплексной диагностике злокачественных новообразований молочной железы [текст] / A.A. Тицкая, В.И. Чернов, И.Г. Синилкин, Е.М. Слонимская // Материалы 4 научно-практической конференции "Медицинские и экологические эффекты ионизирующего излучения" - Томск, 2007. - С. 226-227.

19. Titskaya A.A. The opportunity of 199TI breast cancer imaging [текст] / A.A. Titskaya, V.l. Chernov, E.M. Slonimskaya, I.G. Sinilkin, A.V. Doroshenko // 6 интернациональный конгресс Хорватского общества ядерной медицины - Опатия, 2008.-С. 39.

20. Тицкая A.A. Маммосцинтиграфия с 199Т1 в диагностике рака молочной железы [текст] / A.A. Тицкая, В.И. Чернов, Е.М. Слонимская, И.Г. Синилкин // Материалы 5 региональной конференции "Достижения современной лучевой диагностики в клинической практике" - Томск, 2008. - С. 240-241.

21. Тицкая A.A. Сравнение результатов маммосцинтиграфии с 99м-Тс-МИБИ при проведении исследования в планарном и томографическом режимах [текст] / A.A. Тицкая, В.И. Чернов, Е.М. Слонимская, И.Г. Синилкин // Материалы 5 региональной конференции "Достижения современной лучевой диагностики в клинической практике" - Томск, 2008. - С. 241-242.

22. Titskaya A.A. Comparison of 99mTc - MIBI mammoscintigraphy findings obtained on planar and SPECT images [текст] / A.A. Titskaya, V.l. Chernov, E.M. Slonimskaya, I.G. Sinilkin // Eur. J. Nucl. Med. - 2008. - Vol. 35, N 2. - P. 259. / Материалы конгресса Европейского общества ядерной медицины - Мюнхен, 2008.

23. Titskaya А.А Mammoscintigraphy with 199Т1 for breast cancer detection [текст] / V.l. Chernov, A.A. Titskaya. E.M. Slonimskaya, I.G. Sinilkin, R.M. Takhauov // Eur. J. Nucl. Med. - 2008. - Vol. 35, N 2. - P. 259. / Материалы конгресса Европейского общества ядерной медицины - Мюнхен, 2008.

24. Тицкая A.A. Сравнение результатов маммосцинтиграфии с "тТс- Технетрилом в планарном и томографическом режиме [текст] / A.A. Тицкая, В.И. Чернов, Е.М. Слонимская, И.Г. Синилкин // Медицинская радиология и радиационная безопасность - 2008. - № 5. - С. 53-57.

25. Тицкая A.A. Маммосцинтиграфии 199Т1 в диагностике рака молочной железы [текст] / A.A. Тицкая, В.И. Чернов, Е.М. Слонимская, И.Г. Синилкин // Сибирский онкологический журнал - 2008. - Т. 30, № 6. - С.5-10.

Список сокращений

ВОИФ - вторично отечно-инфильтративная форма

ИР - индекс ретенции

КэВ - килоэлектрон-вольт

МБк - мегабеккерель

мЗв - миллизиверт

МИБИ - метоксиизобутилизонитрил

МСГ - маммосцинтиграфия

НАХТ - неоадъювантная химиотерапия

ОФ - опухоль/фон

ОЭКТ - однофотонная эмиссионная компьютерная томография

ПЭТ - позитронно-эмиссионная томография

РМГ - рентгеновская маммография

РМЖ - рак молочной железы

РФП - радиофармпрепарат

Тс - технеций

Т1 - таллий

УЗИ - ультразвуковое исследование ЦДК - цветовое доплеровское картирование

Тираж 100. Заказ 139. Томский государственный университет систем управления и радиоэлектроники. 634050, г. Томск, пр. Ленина, 40.

Актуальность исследования. Рак молочной железы (РМЖ) занимает лидирующие позиции в структуре заболеваемости и смертности у женщин [2, 13, 41, 44]. На сегодняшний день известно, что выбор адекватной тактики лечения и показатели выживаемости при РМЖ в значительной мере зависят от точности диагностики, как первичной опухоли, так и регионарной распространенности процесса [44].

Основными методами лучевой диагностики РМЖ являются ультразвуковое исследование, рентгеновская маммография и компьютерная томография, они же используются и для оценки эффективности предоперационной химиотерапии, в основе которой лежит определение изменений размеров опухоли [35, 51].

Отличительной чертой методов ядерной медицины является их способность отражать особенности метаболических процессов, происходящих в опухоли и окружающих тканях, что дает возможность оценивать функциональное состояние опухолевой ткани, как на этапах первичной диагностики, так и на фоне проводимого лечения [27, 35, 53, 110, 169]. В настоящее время в крупных исследовательских центрах для этих целей используется позитронная эмиссионная томография (ПЭТ) [35, 53, 54, 79, 97, 169]. К сожалению, на территории России, этот метод остается пока труднодоступным для рутинной клинической работы в связи с высокой стоимостью исследования и ограниченным числом соответствующих установок.

Одним из немногих функциональных методов диагностики опухолей молочных желез является маммосцинтиграфия с различными туморотропными радиофармпрепаратами (РФП) [99, 101, 145, 155]. Наиболее используемым радиоактивным индикатором для визуализации опухолевой ткани, в том числе опухолей молочной железы, является 1с-метоксиизобутилизонитрил (МИБИ). В экспериментальных исследованиях было показано, что "тТс-МИБИ наиболее активно аккумулируется в митохондриях клеток, в связи с чем становится очевидным, что МСГ с 99тТс-МИБИ позволяет получить общую информацию относительно жизнеспособности опухолевой клетки [78, 111, 143]. Накопление этого индикатора в опухоли обусловлено также интенсивностью кровоснабжения опухолевой ткани и концентрацией Р-гликопротеина [73, 109, 115, 139, 145, 155, 159, 161].

Традиционно радионуклидное исследование молочных желез проводилось с использованием планарной МСГ [78, 137, 155]. По мере роста технических возможностей радионуклидной диагностики, наряду с планарной МСГ, все чаще стали использовать однофотонную эмиссионную компьютерную томографию (ОЭКТ). На сегодняшний день нет единой точки зрения в отношении преимуществ томографической и планарной МСГ. Результаты проведенных клинических исследований все еще неоднозначны [90, 122]. По данным разных авторов показатели чувствительности и специфичности методов существенно отличаются - при проведении исследования в планарном режиме чувствительность колеблется от 46,4% до 92%, в томографическом режиме она значительно выше - от 89% до 100%). Однако, не зависимо от режима исследования, все авторы отмечают увеличение чувствительности метода по мере увеличения размеров опухоли. Специфичность и в планарном и в томографическом режимах колеблется от 85 до 94% [43, 143, 155].

Маммосцинтиграфию не считают сегодня стандартизированным методом диагностики злокачественных опухолей молочных желез, поэтому необходимы дальнейшие исследования для уточнения места этого метода в алгоритме обследования больных РМЖ. Нет единого мнения о возможности использования полученных данных для оценки эффективности неоадыовантной химиотерапии (НАХТ), не определены информативные критерии, характеризующие изменения опухоли в процессе химиотерапии [113, 158]. Следует также сказать о том, что на сегодняшний день идет непрерывный поиск более специфичных туморотропных препаратов.

С этих позиций интерес могут представлять изотопы таллия. Таллий-201 хлорид был разработан и широко используется для оценки миокардиальной перфузии, с середины 80-х годов стал применяться для визуализации опухолевой ткани. Механизм накопления таллия клетками организма является универсальным и связан с тем, что изотопы таллия являются биологическими аналогами калия [114]. Учитывая, что опухолевая ткань отличается интенсивным энергетическим обменом, 201Т1 активно накапливается в опухолевом узле. Поскольку натрий-калиевая АТФ-аза распределена в опухолевой ткани соответственно массе жизнеспособных клеток, то, фактически, Т1 является маркером клеточности опухоли [146, 152]. В эксперементальных исследованиях было показано, что ~ Т1 характеризуется наиболее высоким индексом накопления в опухолевой ткани молочной железы по сравнению с другими РФП [152]. Основным недостатком этого нуклида является длительный период полураспада - 72 ч, и, как следствие, относительно высокая лучевая нагрузка на тело пациента и критические органы, что ограничивает возможность проведения повторных исследований у одного больного, например в процессе химиотерапии. Кроме того, производство 201Т1 осуществляется с использованием высокоэнергетических циклотронов и отличается высокой стоимостью.

В месте с тем для перфузионной сцинтиграфии миокарда используется другой изотоп таллия - 199Т1. Его период полураспада составляет 7,4 часа, что значительно снижает лучевую нагрузку на пациента - экспозиционная доза облучения критических органов при использовании 199Т1 оказывается в 4-15 раз более низкой, чем в случае применения Т1 [25, 26]. Механизм накопления его в клетках опухоли идентичен механизму накопления 201Т1. Работы по исследованию возможности применения 199Т1 для диагностики РМЖ не выполнялись. Все выше сказанное и определило цель и задачи настоящего исследования.

Цель исследования

Изучить роль и место маммосцинтиграфии на этапах первичной диагностики и предоперационного лечения у больных раком молочной железы.

Задачи исследования

1. Оценить информативность маммосцинтиграфии с "тТс-МИБИ в определении распространенности операбельных форм рака молочной железы. Провести сравнительный анализ эффективности планарного и томографического режимов в выявлении малых раков (менее 1 см), мультицентричного характера роста опухоли, вторично отечно-инфильтративной формы рака молочной железы и регионарной распространенности процесса.

2. Исследовать динамику аккумуляции "шТс-МИБИ в злокачественном новообразовании на этапах неоадъювантной химиотерапии рака молочной железы.

3. Определить наиболее значимые количественные параметры маммосцинтиграфии с 99шТс-МИБИ, позволяющие объективно оценивать изменения, происходящие в опухолевой ткани в процессе предоперационного лечения и прогнозировать эффективность неоадьювантной химиотерапии рака молочной железы.

4. Изучить возможность использования Таллия-199 хлорида в качестве туморотропного радиофармпрепарата для маммосцинтиграфии у больных раком молочной железы.

Научная новизна

На основании результатов проведенного исследования доказано преимущество однофотонной эмиссионной компьютерной томографии перед планарной МСГ в выявлении малых раков (опухолей менее 1 см), мультицентричной формы роста РМЖ, ее отечно-инфильтративной формы.

С помощью ОЭКТ с "тТс-МИБИ разработаны сцинтиграфические критерии изменения первичной опухоли рака молочной железы в ходе проведения неоадыовантной химиотерапии, позволяющие также предсказать возможный эффект предоперационного лечения.

Впервые в мировой практике для сцинтиграфической визуализации первичной опухоли молочной железы и метастазов в регионарных лимфоузлах использован 199Т1. Показана его высокая специфичность и чувствительность в выявлении опухоли молочной железы и регионарной распространенности процесса.

Практическая значимость

В результате проведенного исследования предложен протокол сцинтиграфического обследования больных раком молочной железы на этапах диагностики злокачественного новообразования. Показана возможность исключения из исследования планарного режима, что позволяет сократить время проведения маммосцинтиграфии с "тТс-МИБИ более чем в два раза без потери диагностической эффективности метода.

Доказана возможность применения маммосцинтиграфии с "тТс-МИБИ у больных раком молочной железы в качестве дополнительного метода динамического наблюдения за опухолевой тканью в процессе неоадыовантной химиотерапии и для предсказания возможного ее эффекта, что позволяет планировать предоперационное лечение.

Разработан новый метод сцинтиграфической диагностики рака молочной железы с 199Т1, отличающийся высокой специфичностью и меньшей лучевой нагрузкой - 1,75 мЗв на пациента (3,3 мЗв при использовании 99тТс-МИБИ).

Основные положения, выносимые на защиту

1. Маммосцинтиграфия с "шТс-МИБИ в томографическом режиме характеризуется значительно более высокой чувствительностью, по сравнению с планарным исследованием в диагностике рака молочной железы. Только однофотонная эмисиионная компьютерная томография позволяет диагностировать малые раки (опухоли менее 1 см), мультицентричную форму роста опухоли, отечно-инфильтративную форму рака молочной железы, оценивать состояние всех зон регионарного лимфооттока.

2. Выполнение маммосцинтиграфии с "тТс-МИБИ на этапах неоадьювантной химиотерапии дает возможность получить дополнительную информацию о патофизиологических изменениях, происходящих в опухолевой ткани в процессе лечения. Дает возможность рассматривать такие количественные показатели МСГ, как ОФ и ИР в качестве предсказывающих критериев.

3. Маммосцинтиграфия с 199Т1 является перспективным методом диагностики РМЖ, который отличается высокой специфичностью и меньшей лучевой нагрузкой на пациента, по сравнению с "тТс-МИБИ.

Апробация работы

Основные результаты работы были доложены и обсуждены на Невском радиологическом форуме "Из будущего в настоящее" (г. Санкт-Петербург, 2003), на заседании областного общества рентгенологов (Томск, 2004, 2006), на конференции молодых ученых (Томск, 2004), на 3 региональной конференции "Достижения современной лучевой диагностики в клинической практике" (Томск, 2004), на 4 научно-практической конференции "Медицинские и экологические эффекты ионизирующего излучения" (Томск, 2007), на 2 Евразийском радиологическом форуме "Радиология - 2007" (Астана, 2007), на 6 интернациональном конгрессе Хорватского общества ядерной медицины (Опатия, 2008), на 5 региональной конференции "Достижения современной лучевой диагностики в клинической практике" (Томск, 2008), на конгрессе Европейского общества ядерной медицины (Мюнхен, 2008).

Публикации

По теме диссертационной работы опубликовано 25 печатных работ, в том числе 4 статьи в журналах, рекомендуемых ВАК.

Внедрение результатов исследования

Результаты исследования внедрены в работу отделения радионуклидной диагностики ГУ НИИ онкологии ТНЦ СО РАМН, лаборатории радионуклидных методов исследования ГУ НИИ кардиологии ТНЦ СО РАМН, лаборатории радионуклидной диагностики СибГМУ, радиологического отделения лаборатории радионуклидных и ультразвуковых методов исследования ОГУЗ «Томская областная клиническая больниц».

Поданы документы на оформление патента на изобретение "Способ радионуклидной диагностики рака молочной железы", авторы Чернов В.И., Тицкая A.A., Синилкин И.Г., Слонимская Е.М. Получена приоритетная справка per. номер 2007129249 от 30.07.2007.

Структура и объем диссертации

Диссертация состоит из введения, 3 глав, заключения, выводов, практических рекомендаций и списка цитируемой литературы. Работа изложена на 110 страницах и иллюстрирована 26 рисунками и 16 таблицами. Библиография включает 169 литературных источников, из которых 68 отечественных и 101 иностранных.

выводы

1. Однофотонная эмиссионная компьютерная томография с "тТс-МИБИ по чувствительности выявления первичного очага рака молочной железы существенно превосходит планарную сцинтиграфию (95,7% и 45,7% соответственно). Только томографический режим может быть использован для диагностики мультицентричного роста злокачественного новообразования, его отечно-инфильтративной формы, визуализации опухоли менее 1 см с чувствительностью 56,2%, 100% и 62,5%, соответственно.

2. Томографический режим МСГ с "'"Тс-МИБИ, в отличие от планарного исследования, позволяет получить данные о состоянии всех групп регионарных лимфоузлов. Чувствительность выявления регионарных метастазов с помощью ОЭКТ и планарной сцинтиграфии с "П1Тс-МИБИ составляет 91,1% и 44,1%, соответственно.

3. Однофотонная эмиссионная компьютерная томография с "тТс-МИБИ может рассматриваться в качестве дополнительного диагностического метода, позволяющего оценивать состояние первичного опухолевого очага в процессе проведения неоадъювантной химиотерапии. Значения индексов ОФМакс и ИРмакс, определяемые до лечения и после 2-х курсов химиотерапии, наиболее полно отражают динамику изменений, происходящих в опухолевой ткани и могут использоваться в качестве предсказывающих критериев.

4. Таллий-199 хлорид является перспективным радиофармпрепаратом для диагностики злокачественных новообразований молочной железы. Однофотонная эмиссионная компьютерная томография с этим нуклидом обладает высокими показателями чувствительности и специфичности 95% и 100%. Чувствительность метода в выявлении регионарной распространенности опухолевого процесса составляет 60%.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Для диагностики РМЖ достаточно проведения МСГ в томографическом режиме, что более чем в два раза сокращает время выполнения исследования (на 25-30 минут), не снижая чувствительности метода.

2. Маммосцинтиграфии с "тТс-МИБИ может использоваться у больных раком молочной железы в качестве дополнительного метода динамического наблюдения за опухолевой тканью в процессе неоадъювантной химиотерапии и для предсказания возможного ее эффекта, что позволяет планировать предоперационное лечение. В качестве количественных критериев предсказания и оценки эффекта НАХТ необходимо использовать комплексную оценку показателей ОФмакс и ИРмакс, ОЭКТ с "мТс-МИБИ рекомендуется выполнять до начала и после 2 курсов химиотерапии. При этом следует учитывать, что положительный эффект НАХТ чаще наблюдается у лиц с показателями ОФмакс< 5,5 и ИРмакс< 0,3.

3. Оптимальным режимом для диагностики РМЖ методом маммосцинтиграфии с 199Т1 является однофотонная эмиссионная компьютерная томография, выполненная через 20 мин после внутривенного введения 260 МБк радиофармпрепарата. Экспозиционная доза облучения при этом исследовании составляет 1,75 мЗв, что существенно ниже, чем в случае применения диагностической дозы (740 МБк) "тТс-МИБИ - 3,3 мЗв.