Автореферат и диссертация по медицине (14.00.25) на тему:Малые дозы антител к нейроспецифическому белку S-100 как потенциальные психофармакологические средства

На правах рукописи

БАЗИЛЕНКО Иллона Борисовна

МАЛЫЕ ДОЗЫ АНТИТЕЛ К НЕЙРОСПЕЦИФИЧЕСКОМУ БЕЛКУ в-ЮО КАК ПОТЕНЦИАЛЬНЫЕ ПСИХОФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СРЕДСТВА

14.00.25 - фармакология, клиническая фармакология

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Санкт-Петербург 2005

Работа выполнена в Военно-медицинской академии имени С.М.Кирова

Научный руководитель: доктор медицинских наук профессор Петр Дмитриевич Шабанов

Официальные оппоненты: доктор медицинских наук профессор Георгий Иванович Дьячук доктор медицинских наук Татьяна Николаевна Саватеева-Любимова

Ведущее учреждение: Санкт-Петербургская государственная химико-фармацевтическая академия

Защита состоится «_» мая 2005 года в 13.00 часов на заседании диссертационного совета Д 215.002.07 при Военно-медицинской академии им. С.М.Кирова (194044, г.Санкт-Петербург, ул. акад. Лебедева, д.6).

С диссертацией можно ознакомиться в фундаментальной библиотеке Военно-медицинской академии им. С.М.Кирова.

Автореферат разослан «_» апреля 2005 года

Ученый секретарь диссертационного совета

доктор медицинских наук профессор Борис Николаевич Богомолов

Щрь-Ч

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность исследования. И.П.Ашмарин (1997) одним из первых высказал идею о регуляторной роли аутоантител к структурным и функциональным белкам и пептидам организма. Позже было показано, что эффекты пептидов с малыми периодами полувыведения (до 10-20 мин) растягиваются до нескольких суток, а в форме аутоантител проявляют инверсные (противоположные ожидаемым) эффекты (Ашмарин И.П. и др., 2004). Параллельно этому разрабатывалась концепция использования малых доз антител к ряду белков (Б-100, ФНО-а, у-интерферону, эндотелиальной ЫО-синтазе), а также к гаптеновым субстанциям, таким как алкоголь и морфин, в качестве потенциальных лекарственных средств (Штарк М.Б. и др., 2002). В частности, допускается, что малые и сверхмалые дозы афинно очищенных антител могут запускать и запускают в настоящее время еще недостаточно изученные механизмы неспецифической сопротивляемости организма, что проявляется повышением иммунитета, противотревожным, антидепрессивным, эмоционально регулирующим действием, способностью снижать тягу к спиртному и наркотическим средствам. То есть, с точки зрения фармакологии, такие вещества в соответствующих дозах действуют как адаптогены. Был создан, экспериментально изучен и рекомендован к практическому применению препарат пропротен-100, представляющий смесь аллопатических и гомеопатических концентраций афинно очищенных антител к белку Б-100. Основной рабочей дозой препарата является доза порядка 0,3х10",:2 моль. Актуальность настоящего исследования определяется необходимостью экспериментального и клинического изучения спектра психофармакологической активности пропротена-100, представляющего перспективную разработку для применения в психиатрической и наркологической практике. Пропротен-100 в настоящее время применяется как лекарственное средство для лечения проявлений острого алкогольного абстинентного синдрома. Однако спектр его активности предполагает безусловное расширение показаний к применению данного препарата.

Цель исследования. Экспериментальное и клиническое изучение психофармакологической активности препарата, содержащего малые дозы антител к нейроспецифическому белку Б-100 (пропротена-100).

Задачи исследования:

1. Исследовать анксиолитическое действие малых доз антител к нейроспецифическому белку Я-100 в эксперименте на крысах.

2. Исследовать психоактивирующее действие малых доз антител к нейроспецифическому белку 8-100 в эксперименте на крысах.

3. Исследовать клиническую эффективность препарата, содержащего малые дозы антител к нейроспецифическому белку Я 10А Спр-трптгнп 1Р") щп-тч'п

гос. национальная) библиотека

стинентном периоде у больных со сформированной алкогольной зависимостью.

4. Исследовать клиническую эффективность препарата, содержащего малые дозы антител к нейроспецифическому белку 5-100 (пропротена-100), для лечения тревожных расстройств.

Научная новизна. Показано, что препарат, содержащий антитела к белку 8-100 (пропротен-100), в эксперименте выявляет оригинальный спектр фармакологической активности, включающий сочетание анксиолитеческого (противотре-вожного) действия, сопоставимого с диазепамом, и психоактивирующего действия, сопоставиморго с классическим психостимулятором фенамином. В наркологической клинике показано, что пропротен-100 эффективен для становления ремиссии в постабстинентном периоде у больных со сформированной алкогольной зависимостью (алкоголизмом II стадии). Основной терапевтический эффект пропротена-100 связан преимущественно с устранением астенических и тревожно-депрессивных расстройств у таких больных. Аналогично этому в психиатрической клинике монотерапия пропротеном-100 тревожных расстройств (генерализованное тревожное расстройство, смешанное тревожно-депрессивное расстройство, расстройство адаптации и неврастения) в течение месяца выраженно снижает ситуационную тревожность. Эффект препарата связан с его терапевтически достаточной анксиолитической и умеренной антиастенической активностью. По эффективности пропротен-100 не уступает диазепаму, но благоприятно отличается от него отсутствием гипногенного и миорелаксирующего эффектов, не вызывает признаков развития привыкания или зависимости. Данные по клинической эффективности пропротена-100 при алкогольной зависимости и тревожных расстройствах доказывают перспективность использования таких препаратов, как пропротен-100, в наркологии психиатрии, особенно с позиций минимального фармакологического вмешательства в организм пациента.

Научно-практическая значимость. В результате проведенных исследований получены новые данные о спектре фармакологической активности препарата, содержащего антитела к белку Б-ЮО (пропротена-100). В частности, показано, что пропротен-100 сочетает анксиолитическую активность с психоактиви-рующей, что является оригинальным и не имеет аналогов в современной фармакологии. Выраженность обоих эффектов сопоставима с классическими анксио-литиками (диазепам) и психостимуляторами (фенамин). Доказано, что пропротен-100 эффективен не только для купирования алкогольного абстинентного синдрома, но и в постабстинентном периоде у больных со сформированной алкогольной зависимостью (алкоголизмом II стадии). Это открывает новые перспективы использования пропротена-100 для стабилизации ремиссий при алкоголизме. Кроме того, показано, что пропротен-100 эффективен для лечения тревожных ^ * *

, . «»л •>л

расстройств (генерализованное тревожное расстройство, смешанное тревожно-депрессивное расстройство, расстройство адаптации и неврастения), причем его терапевтическая эффективность не уступает классическому анксиолитику диазе-паму. При этом пропротен-100 не вызывает седации, миорелаксации, пристрастия и зависимости, что выгодно отличает его от классических транквилизаторов. Полученные данные позволяют рекомендовать пропротен-100 для лечения алкогольной зависимости и тревожных расствойств как анксиолитическое и про-тивоастеническое средство.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. Препарат на основе антител к белку Б-100 (пропротен-100) обладает оригинальным спектром фармакологической активности, включающем сочетание анксиолитического и психоактивирующего действия. Степень выраженности анксиолитиеской активности пропротена-100 сопоставима с таковой диазепама, а психоактивирующей - психостимулятора фенамина.

2. Пропротен-100 эффективен для становления ремиссии в постабстинентном периоде у больных со сформированной алкогольной зависимостью (алкоголизмом II стадии). Основной терапевтический эффект пропротена-100 связан преимущественно с устранением астенических и тревожно-депрессивных расстройств у таких больных.

3. Монотерапия тревожных расстройств (генерализованное тревожное расстройство, смешанное тревожно-депрессивное расстройство, расстройство адаптации и неврастения) пропротеном-100 и диазепамом в течение месяца приводит к выраженному снижению ситуационной тревожности вследствие терапевтически достаточной анксиолитической и умеренной антиастенической активности препаратов. По эффективности противотревожного действия пропротен-100 сопоставим с диазепамом. Пропротен-100 благоприятно отличается от диазепама отсутствием гипногенного и миорелакси-рующего эффектов, не вызывает признаков развития привыкания или зависимости.

Реализация результатов работы. Материалы исследования используются в лекционном курсе кафедры фармакологии Военно-медицинской академии имени С.М.Кирова, кафедры наркологии Санкт-Петербургской медицинской академии последипломного образования МЗиСР РФ, кафедры нервных болезней и психиатрии и кафедры специализированной терапии Института медицинского образования Новгородского государственного университета имени Ярослава Мудрого Минобразования РФ. Работа выполнена в соответствии с плановыми научно-исследовательскими разработками Военно-медицинской академии им. С.М.Кирова.

Апробация и публикация материалов исследования. Материалы, вошедшие в диссертацию, доложены на международном семинаре «The Progress at Biotechnology and Neurobiology - Integrative Medicine» (Хургада, Египет, 2004), 8-й международной конференции «Стресс и поведение» (Санкт-Петербург, 2004), 9-й научной конференции «Нейроиммунология-2004» (Санкт-Петербург, 2004), 2-й Санкт-Петербургской медицинской ассамблеи «Врач-провизор-пациент» (Санкт-Петербург, 2004). По теме диссертации опубликованы 8 работ, включая 1 монографию, 3 журнальные статьи, и 4 тезисов.

Апробация диссертации прошла на совместном заседании кафедр фармакологии и психиатрии Военно-медицинской академии им. С.М.Кирова МО РФ.

Структура и объем диссертации. Диссертация состоит из введения, обзора литературы, материалов и методов исследования, результатов собственных исследований (включающей 3 раздела), обсуждения результатов, выводов, практических рекомендаций, списка литературы. Работа изложена на 110 страницах машинописного текста, иллюстрирована 7 рисунками и 15 таблицами. Библиографический указатель содержит 170 наименований, в том числе 80 отечественных и 90 иностранных.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Ниже приведено описание методических приемов, использованных в настоящей работе для изучения двигательного и эмоционального поведения крыс, а также методы клинического исследования антител к белку S-100 (пропротена-100) в соответствии с Протоколом клинических испытаний препарата, утвержденного Фармакологическим комитетом МЗ РФ (протокол № 9 от 16 декабря 2002 г.; исх. №211-15-2206 от 20.12.02), Комитетом по этике МЗ РФ (протокол № 34 от 19 февраля 2003 г.) и ГВМУ МО РФ (разрешение №161/7/1/4736 от 31.07.2003 г.).

Экспериментальные исследования на животных

Выбор животных. Опыты выполнены на 143 крысах самцах Вистар массой 200-250 г, выращенных в группе по 5 особей в стандартных пластмассовых клетках в условиях вивария, и крысах, выращенных в условиях частичной сенсорной и полной внутривидовой изоляции с 17-го дня после рождения. Животных содержали при свободном доступе к воде и пище в условиях инвертированного света 8.00-20.00 при температуре 22±2°С. Все опыты проведены в осенне-зимний период.

Выращивание животных в условиях частичной сенсорной и полной внутривидовой изоляции. Животных помещали в индивидуальные клетки с 17-го дня после рождения, когда они становились способными к самообеспечению. В изоляции крысы находились до 90-100 дней. Именно такой период постна-тального развития считается наиболее значимым для влияния различных воздействий внешней среды на формирование адаптивного поведения у крыс [Пошива-лов В.П., 1986]. Индивидуальные клетки размерами 40x30x25 см были сконструированы таким образом, чтобы свести контакт животного с экспериментатором или служителем вивария до минимума при уборке клетки. К началу опыта возраст животных-изолянтов и сгруппированных крыс был одинаков (90-100 дней). После каждого опыта крысы-изолянты помещались в свои индивидуальные клетки.

Часть из животных (п=26) подвергали полунасильственной алкоголизации, когда раствор этанола являлся единственным источником жидкости. Алкоголизацию крыс-изолянтов начинали проводить с 17-го дня жизни, времени их отсадки в индивидуальные клетки. Проводили ступенчатую алкоголизацию: в 1 -й месяц жизни - 5%-ным раствором этанола, во 2-й месяц - 10%-ным и с 3-го месяца - 15%-ным раствором этанола в качестве единственного источника жидкости при свободном доступе к брикетированному сухому корму. Поведенческие опыты начинали у крыс в возрасте не менее 90-100 дней. На период поведенческих экспериментов алкоголь не отменяли.

Вживление электродов в структуры мозга. Стереотаксические операции по вживлению электродов в мозг крысам проводили под нембуталовым наркозом (50 мг/кг) с использованием стереотаксического прибора фирмы «Medicor», Венгрия. Билатерально в латеральное гипоталамическое ядро вживляли нихро-мовые монополярные электроды в стеклянной изоляции (диаметр электрода 0,25 мм, длина оголенного кончика 0,25-0,30 мм, его толщина 0,12 мм) по следующим координатам: АР = 2,5 мм назад от брегмы, SD = 2,0 мм латерально от сагиттального шва, Н = 8,4 мм от поверхности черепа (König, Klippel, 1963). Индифферентный электрод из нихромовой проволоки закрепляли на черепе животного. Все электроды коммутировались на микроразъеме, который фиксировался на черепе самотвердеющей пластмассой. Поведенческие эксперименты начинали не ранее 10 дней после операции. По окончании всех опытов производили морфологический контроль локализации кончиков электродов с окрашиванием срезов мозга по методу Ниссля.

Педальная самостимуляция в камере Скиннера. Через 10 дней после вживления электродов в мозг крыс обучали нажимать на педаль в камере Скиннера для получения электрического раздражения мозга (прямоугольные импульсы отрицательной полярности, 1 мс, 100 Гц, в течение 0,4 с, пороговые значения

тока в режиме «фиксированных пачек»). Частота и длительность нажатий регистрировались автоматически. Анализировали также коэффициент «рассогласования» (Лебедев A.A., Шабанов П.Д., 1992) в качестве дополнительного показателя действия фармакологического агента.

Исследование поведения крыс в «открытом поле». Свободную двигательную активность животных исследовали в тесте «открытого поля» (Hall, 1934), представляющего собой круглую площадку диаметром 80 см с 16 отверстиями (норками) диаметром 3 см каждая. Продолжительность одного опыта составляла 3 мин. Регистрировали ряд элементарных двигательных актов и поз: горизонтальную и вертикальную активность, груминг, заглядывание в норки и др. Полученные данные обрабатывали математически.

Исследование поведения в приподнятом крестообразном лабиринте. Лабиринт состоял из двух открытых рукавов 50x10 см и двух закрытых рукавов 50x10 см с отрытым верхом, расположенных перпендикулярно относительно друг друга. Высота над полом 1 м. Животное помещали в центр лабиринта. Путем нажатия соответствующей клавиши этографа, связанного с компьютером, фиксировали время пребывания в закрытых и открытых рукавах, время свешива-ния в отрытых рукавах и выглядывания из закрытых рукавов. Продолжительность теста составляла 5 мин.

Клинические исследования применения антител к нейроспецифическому белку S-100 (пропротена-100)

Клинические исследования применения антител к нейроспецифическому белку S-100 (пропротена-100) проводили в двух направлениях: 1) для уменьшения эмоциональных и вегетативных расстройств в постабстинентном периоде в процессе формирования терапевтической ремиссии (открытое простое клиническое исследование пропротена-100 в комплексном лечении больных со сформировавшейся алкогольной зависимостью, которое включало 34 пациента); 2) для уменьшения эмоциональных и вегетативных расстройств у пациентов с психосоматической патологией (открытое простое сравнительное клиническое исследование пропротена-100 и диазепама, применяемых в виде монотерапии, 83 пациента). Общее число пациентов, включенных в исследование - 117 человек. Все исследования проведены в период 2002-2004 гг. на базе кафедры психиатрии Военно-медицинской академии им. С.М.Кирова в виде плановых научных разработок, утвержденных ГВМУ МО РФ.

Клиническое исследование пропротена-100 в постабстинентном периоде у больных со сформировавшейся алкогольной зависимостью. В исследование было включено 18 пациентов, мужчин и женщин в возрасте от 20 до 45

лет, проходивших стационарное лечение в клинике психиатрии Военно-медицинской академии по поводу алкоголизма II стадии. Согласно МКБ-10, у всех больных диагностировали психические и поведенческие расстройства со сформировавшейся зависимостью в результате употребления алкоголя (F10). Длительность заболевания составила в среднем 8,5 лет. Препарат пропротен-100 назначали в таблетках по 2 таблетки 4 раза в сутки в утреннее, дневное и в вечернее время после купирования абстинентного синдрома, начиная с 7-го дня пребывания в стационаре. В период абстиненции для коррекции нарушений сна на ночь назначали феназепам 0,5 мг и амитриптилин 25 мг. Длительность курсового и комплексного лечения препаратом пропротен-100 составила 6 недель, включая амбулаторную терапию. Эффективность комплексного применения препарата пропротен-100 до и после курсовой терапии оценивали клинико-психопатологическим методом и с помощью психологических методик, таких как тест САН (самочувствие, активность и настроение), тесты нервно-психической адаптации (НПА), оценки уровня субъективного контроля (УСК) и субъективной оценки состояния (СОС), шкала Спилбергера-Ханина и Минне-сотский многопрофильный личностный опросник, или MMPI (Minnesota Multiphasic Personality Inventory). Аналогичные методики и в указанные сроки были проведены у больных контрольной группы до и после традиционных схем терапии (Давыдов А.Т. и др., 2004). В контрольную группу включили 16 больных алкоголизмом II стадии, лечение постабстинентных расстройств у которых проводили традиционным способом с преимущественным использованием средне-терапевтических дозировок современных антидепрессантов.

Полученные данные обрабатывали статистически с использованием непараметрических методов (х2), t-критерия Стьюдента-Фишера и корреляционных методов согласно стандартного набора методов Statistica for Windows.

Клиническое исследование пропротена-100 в качестве анксиолитиче-ского средства у больных с тревожными расстройствами. Всего было обследовано 72 больных с различными тревожными расстройствами (средний возраст на момент исследования - 37,26 ± 1,26 года), из них лиц мужского пол - 32 (44,4%), женского пола - 40 (55,6 %).

Дизайн исследования предполагал открытое простое сравнительное клиническое исследование пропротена-100 и диазепама, применяемых в виде монотерапии. Количество пациентов составило 37 человек 1 (основной) группы (принимавшие пропротен-100) и 35 человек 2 группы (принимавшие диазепам). Контингент больных был амбулаторный. Рандомизация осуществлялась случайной выборкой, когда первый включенный в исследование пациент относился к 1 группе (нечетные порядковые номера), второй пациент относился ко 2 группе

(четные номера), третий пациент относился к 1 группе, четвертый пациент ко 2 группе и так далее.

Критериями включения явились:

• Больные от 18 до 65 лет;

• Критерии неврастении (Р48), расстройства адаптации по типу смешанной тревожно-депрессивной реакции (Р43.22), генерализованного тревожного расстройства (Р41.1), смешанного тревожно-депрессивного расстройства (Р41.2) по МКБ-10;

• Отсутствие приема лекарственных средств, обладающих психотропной активностью, на протяжении не менее недели до начала испытаний и во время его проведения;

• Амбулаторный контингент;

• Письменное согласие пациента на участие в клиническом исследовании.

Критериями исключения были:

• Беременность и кормление грудью;

• Коморбидный диагноз другого тревожного расстройства;

• Эпилепсия и судорожные состояния в анамнезе;

• Алкоголизм и злоупотребление психоактивными препаратами, шизофрения;

• Любые клинически значимые заболевания почек, печени, сердечнососудистой, дыхательной системы, цереброваскулярные расстройства в стадии декомпенсации или другие прогрессирующие соматические заболевания;

• Участие в другом клиническом исследовании в последние 30 дней.

У каждого больного до его включения в исследование получалось информированное согласие.

На основании утвержденного Протокола исследования были изучены следующие фармакотерапевтические режимы:

В первой группе больных назначались таблетки пропротена-100 после периода вхождения, длительность которого определялась периодом полувыведения отменяемых перед испытанием препаратов. На один прием назначалась 1 таблетка пропротена-100, которая держится во рту до полного растворения. Лечение начиналось в виде монотерапии в средней терапевтической дозе - по 1 таблетке 6-10 раз в день. При необходимости частота приема препарата повышалась до 12 раз в день. Частота приема (доза) соотносилась с динамикой клинического состояния больных.

Схема приема препарата сравнения (вторая группа) - диазепам 5 мг (1 таблетка) 3 раза в сутки.

Продолжительность терапии составила 4 недели. Состояние больных оценивалось до начала терапии (фоновое обследование), на 7, 14 и 28 дни лечения (всего 4 обследования).

Оценка эффективности проводилась с использованием клинического метода и унифицированных оценочных шкал: шкалы тревоги Гамильтона; шкалы тревоги Спилбергера; теста САН. Оценка переносимости проводилась с использованием шкалы побочной симптоматики, которая включала описание нежелательного явления, дату начала, продолжительность, связь с исследуемым препаратом (возможная, вероятная, отчетливая), тяжесть (легкая, средняя, тяжелая). Кроме того, оценивались витальные функции (измерение артериального давления (АД) и пульса). В начале и в конце исследования проводился общий анализ крови и мочи. В период скрининга больной оценивался в соответствии с критериями включения/исключение, подписывал информированное согласие, отменялись все психотропные препараты. Стандартизация больных основной (пропро-тен-100) и контрольной (диазепам) групп осуществлена по половозрастным, структуре диагнозов больных, а также по показателям формирования заболевания. Сравниваемые группы не имели достоверных различий показателям и являются статистически сопоставимыми.

Статистическая обработка полученных результатов. Полученные результаты обрабатывали статистически с использованием t-критерия Стьюдента, непараметрического критерия U Вилкоксона-Манна-Уитни, таблиц В. С. Генеса (1967), дисперсионного анализа по методу ANOVA. Данные обрабатывали на персональном компьютере Pentium IV 2400 мГц.

РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ

Результаты настоящих исследований были разделены на две части - экспериментальную и клиническую. Экспериментальная часть исследований охватывала изучение и уточнение отдельных видов фармакологической активности, поскольку предшествующие работы показали весьма разнообразный спектр активности для антител к белку S-100 (пропротена-100), не совсем укладывающийся в спектр описанных в настоящее время отдельных групп психотропных средств (нейролептики, транквилизаторы, седативные, антидепрессанты, психостимуляторы, ноотропы, психодизлептики).

В экспериментальных исследованиях в качестве поведенческих тестов были выбраны «открытое поле», оценка тревожности в приподнятом крестообразном лабиринте и изучение поведения самостимуляции латерального гипоталамуса у крыс, выращенных в сообществе или социальной изоляции, а также подвергшихся длительной алкоголизации.

Экспериментальные исследования влияния антител к белку 8-100 (пропро-тена-100) на проявления двигательного и эмоционального поведения крыс

Влияние антител к белку 8-100 (пропротена-100) на двигательную активность и эмоциональное поведение крыс в «открытом поле». Препарат, содержащий антитела к белку Б-ЮО (пропротен-100), умеренно влияет на поведение половозрелых крыс в «открытом поле». Если сравнивать действие пропроте-на-100 с действием диазепама 2 мг/кг, то диазепам оказывает четкий подавляющий эффект практически на все виды активности (горизонтальную и вертикальную двигательную, исследовательскую активность и эмоциональность). Пропро-тен-100 в дозе 5 мл/кг (1 мл/крысу) не вызывал достоверного подавления горизонтальной и вертикальной активности, хотя общей тенденцией было умеренное снижение исследованных показателей. Только лишь по показателям «выхода в центр поля» и «заглядывания в норки» эффект пропротена-100 был более выражен в сравнении с действием диазепама. Оба эти показателя характеризуют ан-ксиолитическую (противотревожную) активность, по которой в тесте «открытого поля» пропротен-100 не уступал диазепаму. Таким образом, в тесте «открытого поля» показана анксиолитическая активность пропротена-100, сопоставимая с действием эталонного препарата диазепама. В отличие от диазепама пропротен-100 существенно не подавлял двигательные компоненты поведения животных.

Влияние антител к белку 8-100 (пропротена-100) на поведение крыс в приподнятом крестообразном лабиринте. В приподнятом крестообразном лабиринте крысы контрольной группы предпочитали проводить время в закрытых рукавах. Только 45,5±11,8 с из 300 с тестового времени они находились в освещенных открытых рукавах лабиринта. Пропротен-100 почти в 7 раз повышал время пребывания в освещенных рукавах лабиринта. Сходным образом, но более выражено, действовал препарат сравнения диазепам. Параллельно основному показателю, характеризующему анксиолитический эффект (оцениваемый по времени пребывания в открытых рукавах приподнятого крестообразного лабиринта) и пропорционально ему, увеличивалось число выглядываний из закрытых рукавов лабиринта и число свешиваний с платформы лабиринта. Так, если в контроле время пребывания в открытых рукавах лабиринта составляло 45,5±И,8 с, то после введения пропротена-100 оно увеличилось до 224,3±51,8 с, а после диазепама - до 287,8±64,3 с. Таким образом, пропротен-100 проявлял выраженный анксиолитический эффект в тесте приподнятого крестообразного лабиринта у крыс, в целом, сопоставимый с таковым для диазепама.

Влияние антител к белку 8-100 (пропротена-100) на самостимуляцию латерального гипоталамуса у крыс. Реакция самостимуляции латерального гипоталамуса представляет наиболее распространенный вид тестовой модели для

изучения подкрепляющих систем мозга. Эта реакция в экспериментальных условиях хорошо воспроизводится и отличается стабильностью результатов. Она жестко детерминирована биологическими свойствами организма, поэтому ее нелегко увеличить. Практически только группа психостимулирующих средств (фени-лалкиламины, сиднонимины, отчасти кофеин) существенно активирует системы мозгового подкрепления. Вследствие этого реакция самораздражения гипоталамуса является чувствительным тестом для оценки психоактивирующего действия. Так, фенамин в диапазоне доз от 0,5 до 5 мг/кг неизменно проявляет стимулирующий эффект на реакцию самостимуляции, величина которого колеблется в пределах +35-45% (Шабанов П.Д. и др., 2002). В настоящем разделе исследованы подкрепляющие эффекты антител к белку Б-100 (пропротена-100) в сравнении с действием непрямого адреномиметика фенамина (1 мг/кг внутрибрюшинно) на реакцию самостимуляции латерального гипоталамуса в камере Скиннера у крыс.

Таблица 1

Влияние пропротена-100 (5 мл/кг) и фенамина (1 мг/кг) на самостимуляцию ла-_ терального гипоталамуса крыс, выращенных в сообществе_

Группа крыс Число нажатий на педаль за 10 мин Коэффициент «рассогласования»

до введения препарата после введения препарата до введения препарата после введени: препарата

Физиологический раствор (контроль) 328±41 337±32 (+2,7%) 0,30+0,09 0,28+0,06 (-6,7%)

Пропротен-100, 5 мл/кг 258±18 390±23* (+51,0%) 0,43±0,03 0,29+0,04* (-34,2%)

Фенамин, 1 мг/кг 317±28 434+37* (+37,2%) 0,28±0,13 0,17+0,07* (-39,4%)

Примечание. *р<0,05 по отношению к показателям до введения препарата.

У крыс, выращенных в сообществе, оба исследованных препарата (пропро-тен-100 и фенамин) оказывали активирующий эффект на реакцию самостимуляции (табл. 1). Так, в группе, получавшей физиологический раствор (контроль), число нажатий на педаль возрастало лишь на 2,7%, тогда как после введения пропротена-100 (5 мл/кг) прирост этого показателя составил +51%, а после введения фенамина (1 мг/кг) - +37,2%. Сходным образом изменялись и коэффициенты рассогласования: пропорционально повышению числа нажатий на педаль они уменьшались на 34-39% (р<0,05). Показатель суммарного времени нажатия на педаль за весь период эксперимента при этом менялся незначительно, возрастая после введения пропротена лишь на 4,5%. Таким образом, у крыс, выращен-

ных в сообществе, пропротен-100 оказывает выраженный психоактивирующий эффект, сопоставимый с действием классического психостимулятора фенамина.

Учитывая, что пропротен-100 позиционирован как средство уменьшения проявлений острого алкогольного абстинентного синдрома, мы смоделировали ситуацию длительной алкогольной интоксикации у крыс, выращенных в сообществе или условиях социальной изоляции от сородичей. Социальная изоляция активирует системы мозгового подкрепления, повышая их чувствительность к действию наркогенов (Шабанов П.Д. и др., 2002, 2004). Длительная социальная изоляция от сородичей может служить адекватным тестом для создания депрессив-ноподобного состояния у животных (Шабанов П.Д. и др., 2002, 2004; Шабанов П.Д., Роик P.O., 2005), однако к модели социальной изоляции мы добавили фактор длительной алкоголизации, что позволяет условно рассматривать состояние животных в этих условиях как близкое к алкогольной зависимости.

Итак, в наших исследованиях использовали модель длительной социальной изоляции и полунасильственной алкоголизации, начиная с 17-го дня жизни крыс, когда животные становились способными к самообеспечению. С этого же возраста животных переводили на режим полунасильственной алкоголизации (1-й мес - 5%-ным, 2-й мес -10%-ным, 3 мес - 15%-ным раствором этанола), когда раствор алкоголя являлся единственным источником жидкости. У половозрелых крыс (возраст 100-120 дней) исследовали реакцию самостимуляции гипоталамуса через вживленные электроды (Шабанов П.Д. и др., 2002,2004).

Было найдено, что пропротен-100 в диапазоне доз от 2,5 до 10 мл/кг (0,5-2 мл/крысу), вводимый внутрибрюшинно за 25-30 мин до опыта, устойчиво повышал реакцию самостимуляции (табл. 2). Величины прироста числа нажатий на педаль колебались от +24,4 (10 мл/кг) до 53,5% (20 мл/кг пропротена-100). Степень увеличения числа нажатий на педаль после введения пропротена-100 соответствовала показателям после введения психостимулятора фенамина (1 мг/кг). В последнем случае число нажатий составляло +44,1%. В отличие от числа нажатий на педаль коэффициенты рассогласования не уменьшались, а увеличивались, особенно после введения пропротена-100 в дозе 20 мл/кг и фенамина. Это указывает на тот факт, что препараты, хотя и характеризуются высокими подкрепляющими свойствами, могут включать и отрицательные зоны подкрепления.

Таким образом, пропротен-100 в диапазоне доз от 2,5 до 10 мл/кг, сходно с фенамином, проявляет выраженный психоактивирующий эффект на модели социальной изоляции с полупринудительной алкоголизацией у крыс. Наличие про-тивотревожных (анксиолитических) и психоактивирующих свойств у пропротена-100 делает препарат достаточно уникальным в плане возможного терапевтического воздействия на эмоциональные нарушения как у наркологических пациентов, так и пациентов с тревожными расстройствами невротического генеза.

Таблица 2

Влияние пропротена-100 (2,5-10 мл/кг) и фенамина (1 мг/кг) на самостимуляцию латерального гипоталамуса крыс, выращенных в условиях социальной изоляции

и подвергшихся полупринудительной алкоголизации

Группа крыс Число нажатий на педаль за 10 мин Коэффициент «рассогласования»

До введения препарата После введения препарата До введения препарата После введения препарата

Физиологический раствор (контроль) 226±28 230±22 (+1,8%) 0,40±0,04 0,39±0,04 (-2,5%)

Пропротен-100, 2,5 мл/кг 154±10 219±18* (+42,5%) 0,40±0,03 0,39±0,02 (-2,5%)

Пропротен-100, 5 мл/кг 177±12 222±13* (+25,4%) 0,43±0,03 0,45±0,04 (+4,2%)

Пропротен-100, 10 мл/кг 180±27 275±19* (+53,5%) 0,26±0,03 0,34±0,04 (+29,0%)

Фенамин,! мг/кг 219±18 315±17* (+44,1%) 0,28±0,13 0,34±0,07 (+20,1%)

Примечание. *р<0,05 по отношению к показателям до введения препарата.

Данные клинического исследования эффективности пропротена-100 в постабстинентный период в процессе формирования терапевтической ремиссии у больных алкогольной зависимостью

Известно, что комплексное лечение психических расстройств, вызванных систематическим злоупотреблением алкогольных напитков, требует длительного времени и должно проводиться после устранения острой интоксикации, абстинентного синдрома и выраженных метаболических нарушений системы гомео-стаза. Постабстинентный период у больных с алкогольной зависимостью протекает, как правило, с выраженными аффективными и депрессивными расстройствами. В связи с этим наибольшей сложностью для врача-нарколога является большая длительность периода лечения аффективных и депрессивных расстройств у больных алкоголизмом. При этом высокая успешность проводимой психофармакотерапии во многом определяет качество реабилитационных мероприятий, направленных на достижение состояния продолжительного непрерывного отказа от употребления спиртных напитков.

В настоящее время следует считать доказанным, что при злоупотреблении алкоголем нарушается работа системы саморегуляции головного мозга. В этой системе важное место отводят функционированию нейроспецифических белков и аутоантител (Ашмарин И.П., 2005). Допускается, что введение извне малых доз антител, например, к белку S-100, способствуют восстановлению межнейрональ-ных интегративных связей головного мозга, разбалансированных систематическим злоупотреблением алкоголя. На наш взгляд, одним из механизмов действия пропротена-100 является тимовегетостабилизирующий эффект, проявляющийся восстановлением настроения и эмоционального фона, а также нормализацией соматовегетативных нарушений и устранением тревожных расстройств.

В большинстве проанализированных исследований пропротен-100 использовался преимущественно для устранения основных проявлений абстинентного синдрома у больных с алкоголизмом II стадии. При этом клиническая эффективность лечения была различной и колебалась от минимальной до средне выраженной (Штарк М.Б. и др., 2002; Эпштейн A.A. и др., 2002). Ранее было установлено, что пропротен-100 облегчает соматовегетативные (гипергидроз, мидриаз, тахикардия, артериальная гипертензия и др.), неврологические (тремор, головные боли), психопатологические (бессонница, астения, депрессия, страх, дисфориче-ские расстройства, тревога, гипобулия, психомоторное возбуждение) симптомы абстинентного синдрома алкогольного генеза, а также способствует наступлению сна и сонливости. При этом средний курс лечения по интенсивной схеме составлял около 7-10 дней.

Учитывая ранее выявленные положительные клинические эффекты препарата, в настоящей работе сделана попытка изучить целесообразность применения пропротена-100 в постабстинентном периоде у больных алкоголизмом II стадии с целью устранения астенических и тревожно-депрессивных расстройств.

В результате курсового применения препарата пропротен-100 у 12 больных алкоголизмом (66,7 %) было отмечено купирование дисфорического настроения и расстройства сна. По сравнению с контрольной группой у них достоверно улучшилась концентрация внимания, появилось чувство прилива сил и энергии, редуцировалась раздражительность, беспокойство и плаксивость. Вместе с тем, найдено, что у 6 (33,3 %) больных алкоголизмом психопатологические проявления аффективных и депрессивных расстройств редуцировались незначительно при недостоверности различий до и после терапии пропротеном-100. Побочных эффектов и психосоматических осложнений при применении пропротена-100 у больных алкоголизмом выявлено не было.

Исследование основных психологических показателей эффективности использования пропротена-100, наряду с основным клинико-психопатологическим методом, основывалось на применении апробированных психологических мето-

дик. Полученные психологические данные систематизировали в карте функциональной оценки психического состояния. Основные психологические показатели эффективности использования пропротена-100 представлены в табл. 3.

Таблица 3

Динамика психологических показателей эффективности использования пропро-тена-100 в комплексном лечении постабстинентных расстройств у больных алкоголизмом

Показатели Контроль (п=16) До лечения (п=18) После лечения (п=18)

НПА: сырые баллы 40,2±2,7 44,3±2,65 32,2±1,91*

Интегральная оценка (И) 4,4±0,13 4,62±0,14 3,64±0,30'|'#

УСК: Ио (общая), в стенах 4,6±0,4 4,47±0,4 5,2±0,2*#

Ис (семейные отношения) 3,4±0,3 5,13±0,4 5,3±0,69*

Им (межличностные отношения) 5,2±0,25 5,33±0,28 5,17±0,23

Ид (достижения) 4,31±0,3 5,17±0,31 5,47±0,40*

Ин (неудачи) 3,25±0,2 4,17±0,38 5,03±0,36*

Ир (работа) 4,2±0,4 4,13±0,3 4,4±0,3

Из (заболевание) 3,8±0,3 4,4±0,35 5,8±0,2*#

РТ (реактивная тревога) 68,8±2,4 65,6±2,1 43,5±2,3*#

ЛТ (личностная тревога) 66,6±2,5 63,7±2,1 42,5±2,4*#

ММР1: Т-баллы: Ь (ложь) 52,8±2,5 55,4±2,48 47,8±1,45

Е(достоверность) 72,6±2,8 76,5±3,14 70,5±1,36

К(коррекция) 57,9±2,4 58,7±2,69 60,5±1,37

Нб(ипохондрия) 75,8±4,7 76,6±7,36 72,7±3,83

О (депрессия) 82,7±3,2 72,5±3,2 54,0±3,5*#

Ну (истерия) 69,8±5,7 70,7±6,52 67,5±4,70

Рё (психопатия) 71,6±4,3 72,9±4,41 72,0±3,97

МГ (мужественность) 66,4±4,5 65,7+4,43 65,8±3,97

Ра(паранойя) 73,6±5,8 74,6±6,12 72,1 ±4,10

Р1 (психастения) 79,3±3,5 89,6±3,6 59,6±2,5*#

8с (шизофрения) 86,8±3,6 97,4±3,6 86,4±1,9

Ма (гипомания) 63,7±4,2 66,4±5,9 64,7±5,5

в! (интраверсия) 78,9±3,1 86,5±3,2 61,5±2,3*#

СОС: баллы (0-3 в норме) 18,5±1,6 19,97±1,6 12,1±1,1*#

Средний показатель астении 2,3±0,6 2,8±0,5 0,6±0,8*#

Примечание. *р<0,05 по отношению к контролю; #р<0,05 по отношению к показателем до лечения пропротеном-100.

У больных алкоголизмом до лечения и через 2 месяца после лечения про-протеном-100 были применены такие психологические методики, как САН (самочувствие, активность и настроение), тесты нервно-психической адаптации (НПА), оценки уровня субъективного контроля (УСК) и субъективной оценки состояния (СОС). Аналогичные методики и в указанные сроки были проведены у больных контрольной группы до и после традиционных схем терапии.

Из табл. 3 видно, что полученные данные по методике НПА оказались достоверно лучшими по сравнению с показателями до лечения и контрольной группы после традиционных схем терапии. Так, интегральная оценка по методике НПА после лечения пропротеном-100 составила 3,64 стандартных баллов, что оказалось достоверно ниже по сравнению с данными до проводимого лечения и показателями контрольной группы. Однако, результирующая г-оценка, тем не менее, свидетельствовала о наличие болезненного состояния по методике НПА, несмотря на значительное снижение выраженности изученных психологических показателей.

В исследовании была проведена оценка уровня субъективного контроля (УСК) по отношению больного к болезни и терапевтическим мероприятиям. По методике, согласно шкале локуса контроля, все больные были разделены на две группы или два локуса контроля - экстернальный и интернальный. При экстер-нальном локусе, определяемом до 5,5 стенов, больные полагали, что происходящие с ними события являлись результатом действия внешних сил или обстоятельств. При интервальном локусе, определяемом свыше 5,5 стенов, больные интерпретировали значимые проявления болезни, как результат своей собственной деятельности.

В результате исследования было выявлено, что общая интегральная оценка УСК имела положительную динамику от экстернальности к интернапьности, отраженная в табл. 3. В частности, общая оценка теста УСК в результате комплексного лечения с использованием пропротена-ЮО в основной группе возросла с 4,47 до 5,2 стенов. Она оказалась достоверно выше и по сравнению с данными контрольной группы (р<0,05). У больных после курсового лечения пропротеном-100 по сравнению с контрольной группой были оценены положительные данные по показателю улучшения отношения к семейным обязанностям и выработке установки на личные достижения (р<0,05). Было оценено, что у больных после проведенного лечения выявлены достоверно лучшие показатели, отражающие критику по отношению к себе, своим действиям, формированию установки на нормализацию семейных отношений и по достижению успехов (р<0,05). Указанные показатели также соответствовали выявленной положительной тенденции роста интернапьности. Увеличение показателей интернапьности у больных после лечения позволило констатировать возрастание критичности к болезни. Показа-

тель Из (заболевание) составил у них 5,8±0,2 стена по сравнению с данными контрольной группы, равными 3,8±0,3 стенам. У больных после проведенного лечения отмечена положительная динамика по показателю собственной роли в поддержании и восстановлении состояния здоровья.

В исследовании была применена методика Спилбергера-Ханина с целью определения уровня реактивной и личностной тревожности до и после проведенного лечения и по сравнению с контрольной группой. Тест включал опросник из 40 вопросов. На основании ответов был определен условный показатель уровня тревожности. По методике было принято считать, что условный показатель уровня тревожности до 30 определялся как низкий, от 30 до 45 считался средним и более 45 - высоким.

В результате исследования выявлено, что у больных алкоголизмом контрольной группы и в основной группе до лечения показатели уровня реактивной и личностной тревожности оказались предельно высокими. Они достигали 68,8 и 66,6 условных показателей реактивной и личностной тревоги соответственно. После проведенного лечения показатели реактивной (х2=57,5; С=0,87; р<0,001) и личностной тревоги (х2= 17,1; С=0,47; р<0,001) у больных основной группы достоверно уменьшились. Они составили 43,5 и 42,5 условных показателей тревоги, что соответствовало среднему уровню тревожности. В результате проведенного лечения были получены качественно лучшие показатели снижения общей тревожности у больных основной группы.

В исследовании был применен Миннесотский многопрофильный личностный опросник или MMPI (Minnesota Multiphasic Personality Inventory). Тестирование больных было осуществлено по 13 шкалам. По методике, нормальными значениями всех шкал было принято считать сумму Т-баллов от 40 до 70. С помощью многофакторного опросника личности было выявлено предельное повышение сумм показателей депрессии, психастении и интраверсии у больных контрольной группы и до лечения в основной группе. Улучшение (уменьшение) показателей профиля MMPI после проведения курсового лечения методами ЭГ оказалось достоверным по шкалам депрессии ( х2=28,6; С=0,61; р<0,001), психастении (^2=24,2; С=0,56; р<0,001) и по уменьшению значений интраверсии (Х2=37,2; С=0,69; р<0,001). По указанным шкалам сумма Т-баллов по методике MMPI снижалась с высоких до средних (нормальных) значений. Так, при депрессии она снизилась с 72,5 до 54, при психастении с 89,6 до 54,6 и интраверсии с 86,5 до 61,5 Т-баллов.

В результате психологического исследования была определена СОС и средний показатель астении у больных сравниваемых групп. Так, показатель СОС после проведенного лечения достоверно снизился с 20 до 10,1 балла по сравнению с показателями до лечения и в сравнении с данными контрольной

группы (р<0,001). Однако, показатели СОС, несмотря на проведенное лечение, так и не достигли нормальных значений, оцениваемых в пределах от 0 до 3-х баллов. При этом оказалось, что средние показатели астении также оказались достоверно ниже у больных алкоголизмом после проведенного лечения по сравнению с контрольной группой и данными до лечения (р<0,05). В результате проведенного лечения они достоверно уменьшались с 2,8 до 0,5 баллов, приближаясь к нормальным значениям.

Следовательно, полученные данные психологического исследования позволили определить основные психологические показатели достоверно лучшей эффективности комплексного лечения постабстинентных расстройств у больных алкоголизмом с использованием пропротена-100 по сравнению с контрольной группой.

Таким образом, использование препарата пропротен-100 в терапии аффективных и депрессивных расстройств, связанных с алкогольной зависимостью, оказалось клинически эффективным у 66,7 % больных. Курсовую и комплексную терапию пропротеном-100 в суточной дозе 8 таблеток целесообразно проводить в течение не менее шести недель. Препарат пропротен-100 рекомендуется назначать следующим образом: по 2 таблетки 4 раза в сутки, преимущественно утром, днем и в вечернее время. При достижении положительного результата курсовую суточную дозу препарата пропротен-100 целесообразно снизить до 4 таблеток в сутки, преимущественно утром и в вечернее время. Такая схема необходима с целью проведения более длительной поддерживающей терапии. Представляется очевидным, что повышение психофармакологической эффективности лечения препаратом пропротен-100 аффективных и депрессивных расстройств, обусловленных алкогольной зависимостью, происходит за счет его антидепрессивного и противотревожного действия без видимых побочных эффектов и психосоматических осложнений.

Следует отметить, что продолжительное применение пропротена-100 не приводило к возникновению новой зависимости. Представляется, что его лечебный эффект условно может быть отнесен к заместительной иммуномодулирую-щей фармакотерапии. Другим важным свойством пропротена-100 в указанных дозировках является отсутствие побочного эффекта психофармакологической «загруженности» в сравнении с другими схемами медикаментозной терапии.

Данные клинического исследования эффективности пропротена-100 и диазепама при тревожных расстройствах

Эффективность препаратов оценивали на основе динамики клинико-психопатологической картины, данных психологического обследования, а также

данных лабораторных методов обследования больных с тревожными расстройствами. Всего было обследовано 72 больных с различными тревожными расстройствами (средний возраст на момент исследования - 37,26 ± 1,26 года), из них лиц мужского пол - 32 (44,4%), женского пола - 40 (55,6 %). По дизайну исследование оценивалось как открытое простое сравнительное клиническое исследование пропротена-100 и диазепама, применяемых в виде монотерапии. Это предполагало сравнение динамики изучаемых показателей у пациентов, лечение которых проводили с использованием пропротена-100, с показателями больных, лечение которых ограничивалось диазепамом.

Объективная оценка эффективности терапии. В табл. 4 представлены показатели уровня тревожности шкапы Гамильтона в обследованных группах больных. При анализе показателей уровня тревожности шкалы Гамильтона в обследованных группах больных выявлено отсутствие статистически достоверных различий показателей 1 группы по сравнению со второй на всех этапах исследования.

Таблица 4

Показатели уровня тревожности шкалы Гамильтона в обследованных группах

больных (баллы)

Этап исследования Группа пациентов, получавших про-протен-100 (n=37), М ± ш Группа пациентов, получавших диазепам (п=35), М±ш Всего (п=72), М ± ш

ДО 27,78 ± 0,97 25,06 ±0,47 26,46 ±0,78

Д7 22,35 ± 0,86 19,31 ±0,61 21,02 ±0,77

Д14 16,69 ±0,78 13,56 ±0,67 15,32 ±0,75

Д28 11,52 ±0,60 9,92 ± 0,56 10,80 ±0,58

Примечание. Здесь и в табл. 5-7: ДО - до лечения; Д7 - 7-й день лечения; Д14 -14-й день лечения; Д28 - 28-й день лечения. Статистически достоверных различий между показателями группы больных, принимавших пропротен-100 и диазе-пам, не выявлено (р > 0,05).

В табл. 5 представлены показатели уровня ситуационной тревожности шкалы Спилбергера-Ханина в обследованных группах больных. При анализе показателей уровня ситуационной тревожности в обследованных группах больных выявлено отсутствие статистически достоверных различий показателей первой группы по сравнению со второй на всех этапах исследования.

В табл. 6 представлены показатели уровня личностной тревожности шкалы Спилбергера-Ханина в обследованных группах больных. При анализе показателей уровня личностной тревожности в обследованных группах больных выявле-

но отсутствие статистически достоверных различий показателей первой группы по сравнению со второй на всех этапах исследования.

Таблица 5

Показатели уровня ситуационной тревожности в обследованных группах боль__ных (баллы)________

Этап исследования Группа пациентов, получавших пропротен-100 (n=37), М ± ш Группа пациентов, получавших диазепам (n=35), М ± m

ДО 61,14 ±0,88 61,51 ±0,82

Д7 55,62 ± 0,79 54,62 ±0,87

Д14 48,63 ± 0,95 47,08 ± 1,29

Д28 43,81 ±0,64 42,20 ± 1,06

Примечание. Статистически достоверных различий между показателями группы больных, принимавших пропротен-100 и диазепам, не выявлено (р > 0,05).

Таблица 6

Показатели уровня личностной тревожности в обследованных группах больных (баллы)

Этап исследования Группа пациентов, получавших пропротен-100 (п=37), М ± ш Группа пациентов, получавших диазепам (п=35),М±ш

до 56,16 ±0,68 56,86 ±0,97

Д7 52,43 ± 0,64 53,35 ± 1,13

Д14 49,09 ±0,68 49,92 ±1,25

Д28 44,26 ± 0,76 46,88 ± 1,51

Примечание: Статистически достоверных различий между показателями группы больных, принимавших пропротен-100 и диазепам, не выявлено (р > 0,05).

Представленные данные позволяют сделать вывод об эффективности про-протена-100 при купировании тревожных расстройств. Эффективность препарата в дозировке 10-12 таблеток в сутки близка к эффективности традиционной терапии диазепамом.

В табл. 7 представлены показатели уровня самочувствия, активности и настроения, полученных с использованием теста САН в обследованных группах больных (пропротен-100) и (диазепам). При анализе показателей уровней самочувствия (баллы), активности (баллы), настроения (баллы), полученных по мето-

дике САН в обследованных группах больных выявлено отсутствие статистически достоверных различий показателей первой группы по сравнению со второй на всех этапах исследования.

Таблица 7

Показатели теста САН в обследованных группах больных (баллы)

Этап исследования Группа пациентов, получавших пропротен- 100 (n=37), М ± ш Группа пациентов, получавших диазепам (n=35), М ± m

ДО Самочувствие 2,6 ±0,1 2,9 ±0,1

ДО Активность 3,2 ± 0,1 3,3 ±0,1

ДО Настроение 2,9 ±0,1 2,9 ±0,1

Д7 Самочувствие 3,2 ±0,1 3,3 ±0,1

Д7 Активность 3,4 ± 0,1 3,4 ± 0,1

Д7 Настроение 3,5 ±.0,1 3,4 ±0,1

Д14 Самочувствие 4,2 ±0,1 4,2 ±0,1

Д14 Активность 4,1 ±0,1 4,1 ±0,1

Д14 Настроение 4,3 ±0,1 4,3 ±0,1

Д28 Самочувствие 5,1 ±0,1 4,8 ±0,1

Д28 Активность 5,1 ±0,1 4,7 ±0,1

Д28 Настроение 4,8 ±0,1 4,6 ±0,1

Примечание: Статистически достоверных различий между показателями группы больных, принимавших пропротен-100 и диазепам, не выявлено (р > 0,05).

Субъективная оценка эффективности терапии пациентами и врачами.

Оценка переносимости проводилась с использованием шкалы побочной симптоматики, которая включала описание нежелательного явления, дату начала, продолжительность, связь с исследуемым препаратом (возможная, вероятная, отчетливая), тяжесть (легкая, средняя, тяжелая).

При оценке витальных функции (измерение артериального давления (АД) и пульса), а также общих анализов крови и мочи в начале и в конце исследования клинически значимых изменений выявлено не было.

Переносимость терапии в большинстве случаях была хорошая, но при этом отказов от лечения в группе больных, принимавших диазепам, было на 12,4% больше, а из них по побочным эффектам на 14,4%. Количество пациентов, у ко-

торых побочные явления не повлияли на результаты лечения в группе больных, принимавших диазепам, было на 9 % больше, чем в группе больных, принимавших пропротен-100.

Обобщая результаты клинических испытаний, можно заключить, что использование препарата пропротен-100 в больших дозах позволяет купировать отдельные проявления тревожных расстройств и является достаточно безопасным средством терапии.

Заключение

Положительные терапевтические результаты, полученные при использовании пропротена-100 с целью купирования алкогольного абстинентного синдрома, основаны на его оригинальном спектре фармакологической активности. Как было отмечено выше, пропротен-100 в эксперименте и клинических условиях проявил анксиолитический (противотревожный) (Володина О.П. и др., 2002; Воронина Т.А. и др., 2002), антидепрессивный (Лоскутова Л.В. и др., 2002; Мещеряков А.Ф., 2002; Эпиггейн О.И. и др., 2002), стресс-протективный (Тихомиров С.М., 2002), ноотропоподобный (нормализующий нарушения высшей нервной деятельности) (Эпштейн О.И. и др., 2002) и противоалкогольный (Титкова A.M., Эпштейн О.И., 2002) эффекты, при этом препарат не вызывал или вызывал незначительную седацию и миорелаксацию (Штарк М.Б. и др., 2002). Все это позволяет условно квалифицировать препарат как обладающий своеобразными адаптогенными свойствами.

В определенном смысле концепция адаптогенов предшествовала появлению современных представлений о ноотропах, психоэнергизаторах и актопро-текторах, теоретическое развитие которых шло в сторону конкретизации отдельных положений концепции адаптогенов (Бородкин Ю.С., Шабанов П.Д., 1986; Шабанов П.Д., Бородкин Ю.С., 1989; Шабанов П.Д., Калишевич С.Ю., 1998; Шабанов П.Д., 1998, 2002; Зарубина И.В., Шабанов П.Д., 2004). Появление новых сведений и научных данных о действии малых доз антител как адаптогенов на клеточном, тканевом, органном и системном уровнях позволяет рассматривать лекарственные средства, созданные на основе указанных антител к биологически активных эндогенным и экзогенным субстанциям, как своего рода адаптогены. Более того, данные по клинической эффективности препаратов типа пропротен-100 (афинно очищенные антитела к белку S-100) и анар (антитела к морфину) при алкогольной и наркотической зависимости (Тихомиров С.М., 2002; Штарк М.Б. и др., 2002; Бохан H.A. и др., 2003) доказывают перспективность использования таких препаратов в наркологии и психиатрии, особенно с позиций минимального фармакологического вмешательства в организм пациента, злоупотребляющего алкоголем или наркотическими средствами.

ВЫВОДЫ

Препарат на основе антител к белку Б-100 (пропротен-100) обладает оригинальным спектром фармакологической активности, включающем сочетание анксиолитического и психоактивирующего действия. Анксиолитическая активность пропротена-100 проявляется в большей степени в форме стресс-протективного действия.

Психоактивирующее действие антител к белку Б-100 (пропротена-100) выявляется как у интактных животных, так и в модельных экспериментах с социальной изоляцией и алкоголизацией. Степень психоактивирующего действия пропротена-100 сопоставима с таковой классического психостимулятора фенамина.

Пропротен-100 эффективен для становления ремиссии в постабстинентном периоде у больных со сформированной алкогольной зависимостью (алкоголизмом II стадии). Основной терапевтический эффект пропротена-100 связан преимущественно с устранением астенических и тревожно-депрессивных расстройств у таких больных.

Монотерапия тревожных расстройств (генерализованное тревожное расстройство, смешанное тревожно-депрессивное расстройство, расстройство адаптации и неврастения) пропротеном-100 и диазепамом в течение месяца приводит к выраженному снижению ситуационной тревожности вследствие терапевтически достаточной анксиолитической и умеренной антиастенической активности препаратов. Существенных различий в эффективности пропротена-100 и диазепама в этом случае не наблюдается, хотя на первых этапах исследования диазепам выявляет более высокую анксиолитическую активность.

По спектру психотропной активности при тревожных состояниях пропро-тен-100 благоприятно отличается от диазепама отсутствием гипногенного и миорелаксирующего эффектов, не вызывает признаков развития привыкания или зависимости. Побочное действие в виде вялости и сонливости в наибольшей степени прослеживается при применении диазепама, что обусловило большое число исключения пациентов из исследования. Терапевтическое действие пропротена-100 развивается более медленно, чем у диазепама, но со второй недели лечения различия между препаратами нивелируются. Выраженный анксиолитический эффект пропротена-100 проявляется при приеме препарата в достаточно больших дозах (10-12 таблеток в сутки), тогда как при приеме диазепама - в умеренных дозах (2-3 таблетки в сутки).

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Оригинальный спектр фармакологической активности препарата антител к белку S-100 (пропротена-100), включающий сочетание противотревожного и психоактивирующего действия, позволяет рассматривать его в качестве перспективного фармакологического средства для лечения алкогольной зависимости и тревожных расстройств.

2. Пропротен-100 может быть рекомендован для стабилизации ремиссии в постабстинентном периоде у больных со сформированной алкогольной зависимостью (алкоголизмом II стадии). Курс лечения пропротеном-100 должен составлять не менее 1-1,5 месяцев.

3. Пропротен-100 эффективен и безопасен в качестве средства лечения тревожных расстройств. Препарат может быть рекомендован к использованию в психиатрической практике как в комплексной терапии тяжелых тревожных расстройств, так и виде монотерапии при легких формах тревожных расстройств. Это позволяет рассматривать препарат как перспективный анксио-литик с минимальными побочными эффектами.

СПИСОК РАБОТ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Шабанов П.Д., Базиленко И.Б. Малые и сверхмалые дозы антител как потенциальные психофармакологические средства // Прогресс в биотехнологии и нейробиологии - интегра-тивная медицина. Междунар. междисциплинар. семинар. - Хургада, Египет, 2004. - С. 156-157.

2. Shabanov P.D., Bazilenko I.B. Small and infinitesimal doses of antibodies as potential psy-chopharmacological drugs // Progress in Biotechnology and Neurobiology - Integrative Medicine. Int. Multidiscipl. Workshop. - Hurghada, Egypt, 2004. - P. 157.

3. Шабанов П.Д., Базиленко И.Б. Пропротен-100 в комплексном лечении алкоголизма // Психофармакол. и биол. наркол. - 2004. - Т. 4, X» 1. - С. 626-635.

4. Давыдов А.Т., Базиленко И.Б., Шабанов П.Д. Пропротен-100 в лечении постабстинентных расстройств у больных с алкогольной зависимостью // Психофармакол. и биол. наркол. - 2004. - Т.4, №2-3. - С. 656-662.

5. Shabanov P.D., Bazilenko I.B. Small doses of antibodies to S-100 protein as potential psy-chopharmacological drugs for narcology practice // Психофармакол. и биол. наркол. - 2004. -Т 4, №2-3.-С. 710-711

6 Шабанов П Д, Базиленко И.Б. Регулирующие дозы антител к белку S-I00 как основа создания потенциальных психофармакологических средств антиалкогольной направленности // Нейроиммунология. - 2004. - Т.2, №2. - С. 115.

7. Шабанов П.Д., Базиленко И.Б. Экспериментальное и клиническое применение антител к нейроспецифическому белку S-I00 // Врач-провизор-пациент. 2-я СПб мед. ассамблея-2004 / Под ред. Е.И.Ткаченко и С.И.Ситкина. - СПб.: Фарминдекс, 2004. - С.90.

8. Шабанов П.Д., Базиленко И.Б, Павленко В.П. Новое в лечении алкоголизма' клиническая фармакология пропротена-100. - СПб.- ВМедА. 2004. - 88 с._

Тираж 100 экз. Подписано в печать 22.04 05 г. Формат 60\84 Объем 1,25 пл. Заказ № <{С$,

Отпечатано в типографии ЦСИ (190020, Санкт-Петербург, ул Циолковского, 11 )

82 5 4

РНБ Русский фонд

2006-4 5675

Актуальность исследования И.П.Ашмарин (1997) одним из первых высказал идею о регуляторной роли аутоантител к структурным и функциональным белкам и пептидам организма. Позже было показано, что эффекты пептидов с малыми периодами полувыведения (до 10-20 мин) растягиваются до нескольких суток, а в форме аутоантител проявляют инверсные (противоположные ожидаемым) эффекты [Ашмарин И.П. и др., 2004]. Параллельно этому разрабатывалась концепция использования малых доз антител к ряду белков (S-100, ФНО-а, у-интерферону, эндотелиальной NO-синтазе), а также к гаптеновым субстанциям, таким как алкоголь и морфин, в качестве потенциальных лекарственных средств [Штарк М.Б. и др., 2002, 2005]. В частности, допускается, что малые и сверхмалые дозы афинно очищенных антител могут запускать и запускают в настоящее время еще недостаточно изученные механизмы неспецифической сопротивляемости организма, что проявляется повышением иммунитета, противотревожным, антидепрессивным, эмоционально регулирующим действием, способностью снижать тягу к спиртному и наркотическим средствам. То есть, с точки зрения фармакологии, такие вещества в соответствующих дозах действуют как адаптогены. Был создан, экспериментально изучен и рекомендован к практическому применению препарат пропротен-100, представляющий смесь аллопатических и гомеопатических концентраций афинно очищенных антител к белку S-100. Основной рабочей дозой препарата является доза порядка 0,3x10"12 моль. Актуальность настоящего исследования определяется необходимостью экспериментального и клинического изучения спектра психофармакологической активности пропротена-100, представляющего перспективную разработку для применения в психиатрической и наркологической практике. Пропротен-100 в настоящее время применяется как лекарственное средство для лечения проявлений острого алкогольного абстинентного синдрома. Однако спектр его активности предполагает безусловное расширение показаний к применению данного препарата.

Цель исследования Экспериментальное и клиническое изучение психофармакологической активности препарата, содержащего малые дозы антител к нейроспецифическому белку S-100 (пропротена-100).

Задачи исследования:

1. Исследовать анксиолитическое действие малых доз антител к нейроспецифическому белку S-100 в эксперименте на крысах.

2. Исследовать психоактивирующее действие малых доз антител к нейроспецифическому белку S-100 в эксперименте на крысах.

3. Исследовать клиническую эффективность препарата, содержащего малые дозы антител к нейроспецифическому белку S-100 (пропротена-100), в постабстинентном периоде у больных со сформированной алкогольной зависимостью.

4. Исследовать клиническую эффективность препарата, содержащего малые дозы антител к нейроспецифическому белку S-100 (пропротена-100), для лечения тревожных расстройств.

Научная новизна

Показано, что препарат, содержащий антитела к белку S-100 (пропротен-100), в эксперименте выявляет оригинальный спектр фармакологической активности, включающий сочетание анксиолитического (противотревожного) действия, сопоставимого с диазепамом, и психоактивирующего действия, сопостави-морго с классическим психостимулятором фенамином. В наркологической клинике показано, что пропротен-100 эффективен для становления ремиссии в постабстинентном периоде у больных со сформированной алкогольной зависимостью (алкоголизмом II стадии). Основной терапевтический эффект пропротена-100 связан преимущественно с устранением астенических и тревожно-депрессивных расстройств у таких больных. Аналогично этому в психиатрической клинике монотерапия пропротеном-100 тревожных расстройств (генерализованное тревожное расстройство, смешанное тревожно-депрессивное расстройство, расстройство адаптации и неврастения) в течение месяца выраженно снижает ситуационную тревожность. Эффект препарата связан с его терапевтически достаточной анксиолитической и умеренной антиастенической активностью. По эффективности пропротен-100 не уступает диазепаму, но благоприятно отличается от него отсутствием гипногенного и миорелаксирующего эффектов, не вызывает признаков развития привыкания или зависимости. Данные по клинической эффективности пропротена-100 при алкогольной зависимости и тревожных расстройствах доказывают перспективность использования таких препаратов, как пропротен-100 в наркологии психиатрии, особенно с позиций минимального фармакологического вмешательства в организм пациента.

Научно-практическая значимость В результате проведенных исследований получены новые данные о спектре фармакологической активности препарата, содержащего антитела к белку S-100 (пропротена-100). В частности, показано, что пропротен-100 сочетает анксиоли-тическую активность с психоактивирующей, что является оригинальным и не имеет аналогов в современной фармакологии. Выраженность обоих эффектов сопоставима с классическими анксиолитиками (диазепам) и психостимуляторами (фенамин). Доказано, что пропротен-100 эффективен не только для купирования алкогольного абстинентного синдрома, но и в постабстинентном периоде у больных со сформированной алкогольной зависимостью (алкоголизмом II стадии). Это открывает новые перспективы использования пропротена-100 для стабилизации ремиссий при алкоголизме. Кроме того, показано, что пропротен-100 эффективен для лечения тревожных расстройств (генерализованное тревожное расстройство, смешанное тревожно-депрессивное расстройство, расстройство адаптации и неврастения), причем его терапевтическая эффективность не уступает классическому анксиолитику диазепаму. При этом пропротен-100 не вызывает седации, миорелаксации, пристрастия и зависимости, что выгодно отличает его от классических транквилизаторов. Полученные данные позволяют рекомендовать пропротен-100 для лечения алкогольной зависимости и тревожных рас-ствойств как анксиолитическое и противоастеническое средство.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. Препарат на основе антител к белку S-100 (пропротен-100) обладает оригинальным спектром фармакологической активности, включающим сочетание анксиолитического и психоактивирующего действия. Степень выраженности анксиолитиеской активности пропротена-100 сопоставима с таковой диазепама, а психоактивирующей - психостимулятора фенамина.

2. Пропротен-100 эффективен для становления ремиссии в постабстинентном периоде у больных со сформированной алкогольной зависимостью (алкоголизмом II стадии). Основной терапевтический эффект пропротена-100 связан преимущественно с устранением астенических и тревожно-депрессивных расстройств у таких больных.

3. Монотерапия тревожных расстройств (генерализованное тревожное расстройство, смешанное тревожно-депрессивное расстройство, расстройство адаптации и неврастения) пропротеном-100 и диазепамом в течение месяца приводит к выраженному снижению ситуационной тревожности вследствие терапевтически достаточной анксиолитической и умеренной антиастенической активности препаратов. По эффективности противотревожного действия пропротен-100 сопоставим с диазепамом. Пропротен-100 благоприятно отличается от диазепама отсутствием гипногенного и миорелакси-рующего эффектов, не вызывает признаков развития привыкания или зависимости.

Реализация результатов работы Материалы исследования используются в лекционном курсе кафедры фармакологии Военно-медицинской академии имени С.М.Кирова, кафедры наркологии Санкт-Петербургской медицинской академии последипломного образования МЗиСР РФ, кафедры нервных болезней и психиатрии и кафедры специализированной терапии Института медицинского образования Новгородского государственного университета имени Ярослава Мудрого Минобразования РФ. Работа выполнена в соответствии с плановыми научно-исследовательскими разработками Военно-медицинской академии им. С.М.Кирова.

Апробация и публикация материалов исследования Материалы, вошедшие в диссертацию, доложены на международном семинаре «The Progress at Biotechnology and Neurobiology - Integrative Medicine»

Хургада, Египет, 2004), 8-й международной конференции «Стресс и поведение» (Санкт-Петербург, 2004), 9-й научной конференции «Нейроиммунология-2004» (Санкт-Петербург, 2004), 2-й Санкт-Петербургской медицинской ассамблеи «Врач-провизор-пациент» (Санкт-Петербург, 2004). По теме диссертации опубликованы 8 работ, включая 1 монографию, 3 журнальные статьи, и 4 тезисов.

Апробация диссертации прошла на совместном заседании кафедр фармакологии и психиатрии Военно-медицинской академии им. С.М.Кирова МО РФ.

Структура и объем диссертации Диссертация состоит из введения, обзора литературы, материалов и методов исследования, результатов собственных исследований (включающей 3 раздела), обсуждения результатов, выводов, практических рекомендаций, списка литературы. Работа изложена на 110 страницах машинописного текста, иллюстрирована 7 рисунками и 15 таблицами. Библиографический указатель содержит 170 наименований, в том числе 80 отечественных и 90 иностранных.

ВЫВОДЫ

1. Препарат на основе антител к белку S-100 (пропротен-100) обладает оригинальным спектром фармакологической активности, включающим сочетание анксиолитического и психоактивирующего действия. Анксиолитическое действие пропротена-100 проявляется в большей степени в форме стресс-протективного действия.

2. Психоактивирующее действие антител к белку S-100 (пропротена-100) выявляется как у интактных животных, так и в модельных экспериментах с социальной изоляцией и алкоголизацией. Степень психоактивирующего действия пропротена-100 сопоставима с таковой классического психостимулятора фенамина.

3. Пропротен-100 эффективен для становления ремиссии в постабстинентном периоде у больных со сформированной алкогольной зависимостью (алкоголизмом II стадии). Основной терапевтический эффект пропротена-100 связан преимущественно с устранением астенических и тревожно-депрессивных расстройств у таких больных.

4. Монотерапия тревожных расстройств (генерализованное тревожное расстройство, смешанное тревожно-депрессивное расстройство, расстройство адаптации и неврастения) пропротеном-100 и диазепамом в течение месяца приводит к выраженному снижению ситуационной тревожности вследствие терапевтически достаточной анксиолитической и умеренной антиастенической активности препаратов. Существенных различий в эффективности пропротена-100 и диазепама в этом случае не наблюдается, хотя на первых этапах исследования диазепам выявляет более высокую анксиолитическую активность.

5. По спектру психотропной активности при тревожных состояниях пропротен-100 благоприятно отличается от диазепама отсутствием гипногенного и миорелаксирующего эффектов, не вызывает признаков развития привыкания или зависимости. Побочное действие в виде вялости и сонливости в наибольшей степени прослеживается при применении диазепама, что обусловило большое число исключения пациентов из исследования.

6. Терапевтическое действие пропротена-100 развивается более медленно, чем у диазепама, но со второй недели лечения различия между препаратами не были статистически значимы. Выраженный анксиолитический эффект пропротена-100 проявляется при приеме препарата в достаточно больших дозах (10-12 таблеток в сутки), тогда как при приеме диазепама - в умеренных дозах (2-3 таблетки в сутки).

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Оригинальный спектр фармакологической активности препарата антител к белку S-100 (пропротена-100), включающий сочетание противотревожного и психоактивирующего действия, позволяет рассматривать его в качестве перспективного фармакологического средства для лечения алкогольной зависимости и тревожных расстройств.

2. Пропротен-100 может быть рекомендован для стабилизации ремиссии в постабстинентном периоде у больных со сформированной алкогольной зависимостью (алкоголизмом II стадии). Курс лечения пропротеном-100 должен составлять не менее 1-1,5 месяцев.

3. Пропротен-100 эффективен и безопасен в качестве средства лечения тревожных расстройств. Препарат может быть рекомендован к использованию в психиатрической практике как в комплексной терапии тяжелых тревожных расстройств, так и виде монотерапии при легких формах тревожных расстройств. Это позволяет рассматривать препарат как перспективный ан-ксиолитик с минимальными побочными эффектами.