Автореферат и диссертация по медицине (14.00.09) на тему:Влияние материнских аутоантител к белкам нервной ткани и белковым фракциям во время беременности на показатели здоровья новорожденных и детей раннего возраста
- Ученая степень
- кандидата медицинских наук
- ВАК РФ
- 14.00.09
Автореферат диссертации по медицине на тему Влияние материнских аутоантител к белкам нервной ткани и белковым фракциям во время беременности на показатели здоровья новорожденных и детей раннего возраста
Направахрукописи
Беседина Марина Валерьевна
ВЛИЯНИЕ МАТЕРИНСКИХ АУТОАНТИТЕЛ К БЕЛКАМ НЕРВНОЙ ТКАНИ И БЕЛКОВЫМ ФРАКЦИЯМ ВО ВРЕМЯ БЕРЕМЕННОСТИ НА ПОКАЗАТЕЛИ ЗДОРОВЬЯ НОВОРОЖДЕННЫХ И ДЕТЕЙ РАННЕГО ВОЗРАСТА
14.00.09 - Педиатрия
АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук
Москва 2004 г.
Работа выполнена в государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования Московском государственном медико-стоматологическом университете МЗ РФ
Научные руководители:
доктор медицинских наук, профессор Л.Т. Теблоева доктор медицинских наук, профессор С.Г. Морозов
Официальные оппоненты:
Доктор медицинских наук, профессор Н.А. Коровина Доктор медицинских наук, профессор Е.П. Бомбардирова
Ведущая организация:
Российский государственный медицинский университет МЗ РФ
Защита состоится « 24» декабря 2004 г. в часов на заседании Диссертационного совета Д 208.050.01 в ГУ НИИ ДГ МЗ РФ по адресу: 117513, Москва, Ленинский проспект, д. 117.
С диссертацией можно ознакомится в библиотеке НИИ детской гематологии
Автореферат разослан » 2004 г.
Ученый секретарь диссертационного совета доктор медицинских наук
В.М. Чернов
Актуальность проблемы
В последнее десятилетие продолжается отчетливая тенденция к росту заболеваемости новорожденных и детей первого года жизни. В современных условиях снижения рождаемости, изменения социально-экономических и экологических условий жизни населения важнейшей проблемой остаются показатели здоровья детей, а задачей - снижение перинатальной заболеваемости и смертности.
В настоящее время разработка и усовершенствование методов пренатальной диагностики, оценка их чувствительности и специфичности остаются весьма актуальными, и в большей мере способствуют решению этой проблемы.
Достигнутые в последнее десятилетие успехи в иммунохимии, связанные с изучением материнских аутоантител, переносимых к плоду, явились новым этапом и определили новые подходы в пренатальной диагностике.
По ряду исследований материнские аутоантитела, переносимые к плоду в период беременности являются маркерами ранних нарушений гомеостатического равновесия и развития обратимых морфо-функциональных изменений при отсутствии каких-либо клинических проявлений заболевания (Клюшник Т.П., 1997; Морозов С.Г., 2002; Болдырев В.Б., 2003; Raghupathy 1997; Petгy К^. et а1., 1998). Однако взаимосвязь между изменениями антител и выявленной патологией у плода до конца не выяснена.
Весьма перспективной представляется возможность использования показателей сывороточных аутоантител к белкам нервной ткани и белковым фракциям у женщин во время беременности в
РОС. НАЦИОНАЛЬНАЯ I БИБЛИОТЕКА I
качестве критериев оценки состояния здоровья новорожденных и детей раннего возраста.
Все вышеизложенное определило целесообразность выполнения диссертации, ее цель и задачи.
Цель исследования - изучить взаимосвязь состояния здоровья детей, рожденных от матерей с различным содержанием в крови аутоантител к основному белку миелина, 8100, АСВР-С и МР-С.
Задачи исследования
1. Проанализировать уровень аутоантител к основному белку миелина, 8100, АСВР-С и МР-С в сыворотке крови у беременных женщин.
2. Изучить состояние здоровья новорожденных и детей раннего возраста в зависимости от уровня в сыворотке крови аутоантител к исследуемым белкам.
3. На основании полученных результатов оценить информативность и диагностическую ценность изучаемых показателей как критерия здоровья новорожденных и детей раннего возраста.
Научная новизна
В настоящей работе впервые проведена комплексная оценка состояния здоровья детей при рождении и в возрасте 1-1,5 года в зависимости от уровня аутоантител к основному белку миелина, 8100, АСВР-С и МР-С в сыворотке крови их матерей. Установлено, что динамика содержания аутоантител у беременных является чувствительным критерием развития патологии у детей.
...Развитие различных патологических процессов у детей раннего возраста непосредственно связано с изменениями содержания а-АТ у
матери в период беременности. Степень отклонения а-АТ к белкам нервной ткани и белковым фракциям является критерием формирования характера и тяжести отклонений в состоянии здоровья детей. Впервые получены доказательства того, что нормальное развитие эмбриона и плода наблюдается при определенном физиологическом уровне изучаемых а-АТ в первую очередь с 7 по 23 неделю беременности.
При физиологическом содержании исследуемых а-АТ отмечается наиболее высокий процент детей, родившихся в удовлетворительном состоянии.
Установлено, что хроническая внутриутробная гипоксия у детей статистически значимо чаще наблюдалась при повышенном уровне в сыворотке крови а-АТ к белкам нервной ткани и белковым фракциям во время беременности. У этих детей, и, особенно, при нарастании исследуемых а-АТ в период беременности статистически значимо чаще выявлялись врожденные пороки развития и перинатальное поражение нервной системы.
Впервые показано, что изменения уровней а-АТ в период беременности оказывают влияние и на отдаленные показатели здоровья. Установлены статистически значимые различия в состоянии здоровья детей при катамнестическом обследовании в возрасте 1-1,5 лет. Здоровых детей было значительно больше в группе женщин с нормальными показателями а-АТ при беременности.
Наиболее серьезные пороки развития, послужившие причиной инвалидизации детей, выявлены в группе у женщин с нарастанием уровня а-АТ в период беременности.
У матерей с пониженными показателями а-АТ при беременности статистически значимо чаще рождались часто болеющие дети.
Отклонение от физиологического уровня этих а-АТ как в сторону снижения, так и, особенно, повышения вызывает аномальное развитие эмбриона/ плода и является критерием риска формирования патологии.
Практическая ценность
Определение уровней а-АТ в сыворотке крови матери к ОБМ, 8100, АСВР-С и МР-С в период беременности целесообразно использовать в качестве дополнительного критерия для оценки здоровья новорожденных и детей раннего возраста.
Повышенный уровень а-АТ к белкам нервной ткани и белковым фракциям, а также нарастание этих а-АТ у женщин во время беременности можно использовать как показатель риска рождения ребенка с перинатальным поражением нервной системы и врожденными пороками развития.
Повышенный уровень а-АТ к белкам нервной ткани и белковым фракциям в сыворотке крови женщин в I триместре беременности может свидетельствовать о хронической внутриутробной гипоксии плода.
Пониженный уровень а-АТ к белкам нервной ткани и белковым фракциям следует рассматривать как критерий развития хронической патологии у ребенка.
Материалы диссертации обсуждены на XIII Всероссийской конференции нейроиммунологии (Санкт-Петербург, 2004), XXVI итоговой конференции молодых ученых (Москва, 2004). По материалам диссертации опубликовано 6 научных работ.
Структура и объем диссертации
Диссертация состоит из введения, обзора литературы, 2 глав собственных исследований, заключения, выводов и практических рекомендаций, указателя литературы, содержащего 120 отечественных и
35 зарубежных источников. Работа изложена на 129 страницах, иллюстрирована 17 таблицами и 22 рисунками.
ОБЪЕМ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ
Обследования беременных и специальные методы исследования проводились на базе отделения клинической и экспериментальной иммунологии ГУЗ ГКБ № 29 им. Н.Э. Баумана Департамента здравоохранения г. Москвы, зав. отделением профессор, доктор медицинских наук Морозов С.Г.. Обследования детей проводились в поликлиниках и диагностических центрах по месту жительства.
Для достижения цели и поставленных задач проведено комплексное клиническое и лабораторное обследование 157 беременных женщин и родившихся у этих женщин детей.
Всем женщинам наряду с общепринятыми клинико-лабораторными методами диагностики проводилось специальное обследование с трехкратным взятием крови на сроках беременности 7-8, 14-15 и 21-23 недели для определения аутоантител к основному белку миелина (ОБМ), белку S100, фракциям анионных негистоновых белков хроматина (АСВР-С; от Anion Chromatin-bilding Proteins - Complex) и мембранных белков (МР-С; Membrane Proteins - Complex) головного мозга. Определение аутоантител к указанным белкам головного мозга проводили с помощью твердофазного иммуноферментного анализа (ИФА) с использованием наборов ЭЛИ-П-Тест-1 ООО «Биофарм-тест». Полученные результаты оценивали в процентах относительно реакции сыворотки-эталона (входящей в состав набора), выраженной в единицах оптической плотности.
Образцы сыворотки относили к нормореактивным, если уровень всех исследуемых а-АТ не выходил за пределы от -25 до 30% относительно реакции сыворотки- эталона.
Гиперреактивными считали образцы сыворотки, где уровни хотя бы двух видов определяемых а-АТ превышал 30% относительно реакции сыворотки-эталона и при этом ни один из определяемых показателей не был ниже -25%.
Гипореактивными считали образцы сыворотки, где уровни минимум двух видов определяемых а-АТ были ниже -25% относительно реакции сыворотки-эталона и при этом ни один из определяемых показателей не был выше 30%.
В зависимости от уровней исследуемых а-АТ женщины были разделены на 5 групп. Группу 1 составили 38 женщин с нормореактивными образцами сыворотки, группу 2-24 женщины с гиперреактивными, группу 3-58 женщин с гипореактивными. Группу 4 составили 18 женщин, у которых гиперреактивные образцы сыворотки с течением беременности становились гипореактивными, а группу 5-25 женщин, у которых во время беременности наблюдали подъем определяемых а-АТ от гипо- или нормореактивности до гиперреактивности. Новорожденные дети также были разделены на 5 групп соответственно динамики а-АТ у их матерей.
В процессе обследования детей в соответствии с поставленными задачами был использован комплекс клинических, лабораторных и функциональных методов исследования.
Было проведено клинико-лабораторное обследование 157 детей, родившихся у этих женщин, в первые дни жизни и в возрасте 1-1,5 лет. Распределение детей по полу было следующим: 64 (41 %) мальчика и 93 (59%) девочки.
Дети наблюдались в поликлиниках и клинико-диагностических центрах по месту жительства, а также в кабинете катамнеза ГУЗ ГКБ № 29 им. Н.Э. Баумана Департамента здравоохранения г. Москвы. Анализ состояния детей проводился с рождении до 1-1,5 лет на основе данных
амбулаторных карт, с учетом физического (оценка массо-ростовых показателей) и психомоторного развития, клинических анализов крови (определение гемоглобина, эритроцитов, лейкоцитарной формулы, тромбоцитов, СОЭ) и мочи (определение плотности, белка, глюкозы, осадка и форменных элементов), консультаций невропатолога, хирурга, окулиста, ЛОР-врача, дополнительных методов обследования: нейросонограмма, УЗИ брюшной полости, почек, тазобедренных суставов, рентгенологического обследования. При анализе также учитывались перенесенные заболевания. Один недоношенный ребенок умер на 1 месяце жизни от множественных пороков развития.
Статистическая обработка результатов проводилось с использованием пакета прикладных программ STATISTIKA 5.5. В зависимости от вида распределения для описания количественных признаков вычислялись: среднее значение (М) и среднеквадратичное отклонение (а) - при нормальном распределении, и медиана (Me) вариационного ряда с указанием интерквартильного размаха при распределении, отличном от нормального. Для описания качественных признаков использовалось вычисление абсолютных и относительных частот. Сравнение групп проводили по критерию Манна-Уитни (Щ критерию Фишера, критерию МакНемара, у?. Результаты считали статистически значимыми при р<0,05.
РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЙ
При анализе результатов исследования отмечена тенденция к более частому выявлению соматической патологии и отягощенному акушерско-гинекологическому анамнезу у женщин с уровнем а-АТ, отличным от физиологического, т.е. в группах 2, 3, 4, 5 по сравнению с группой 1, однако, статистически значимых отличий в нашей работе не установлено, что отличается от результатов исследований Серова О.Ф.
(2001), показавших отличия в состоянии соматического статуса и течения беременности от уровня а-АТ.
Женщин, у которых имелись маркеры двух и более инфекционных возбудителей оппортунистической инфекции было статистически значимо больше в группах 2, 3, 4 и 5 (р=0,01), т.е. у беременных с уровнем а-АТ, отличным от физиологического, по сравнению с группой 1 (таб.1).
Таблица 1. Сравнительная характеристика групп женщин по наличию оппортунистической инфекции
1 2 3 3 груп 4 груп Р- Р- Р- Р- Р-
группа группа группа па па 1еуе1 1еуе1 1е\'е1 1еуе1 1е\е1
п=37 п=23 п=43 п=15 п=17 1 и 1 ИЗ 2 и 1 и 1 и
гр. гр. Згр. 4гр. 51р.
нет 18 - 4 2 1 0,001 0,003 0,02
(47,3%) (0%) (7,7%) (11%) (4%)
1ф. 13 2 18 2 4
(34%) (8,3%) (35%) (11%) (16%)
2 2 8 15 6 6 0.02 0,01 0,01 0,03
ф. (5,3%) (42%) (29%) (33%) (24%)
3 4 12 6 5 0,01 0,04
ф. (11%) (50%) (11%) (28%)
1ф. - наличие 1 инфекционного возбудителя; 2 ф,- наличие 2 инфекционных возбудителей; 3 ф. и > -наличие 3 и более инфекционных возбудителей
Полученные результаты согласуются с данными С.Г.Морозова и соавт. (1998), о том, что хроническая рецидивирующая инфекция беременных женщин нередко сопровождается стойкими изменениями содержания сывороточных а-АТ к белкам нервной ткани и белковым фракциям. Наиболее часто данная патология выявлялась у женщин 2 и 5 групп, т.е.
с повышенным уровнем а-АТ к белкам нервной ткани и белковым фракциям, что, по-видимому, связано с активацией иммунной системы в ответ на действие инфекционных агентов, а возможно, с прямым повреждающим воздействием возбудителей на формирование тканей. Известно, что ЦНС наиболее подвержена различным неблагоприятным воздействиям во внутриутробном периоде (Шабалов Н.П., 1999; Пальчик А.Б., 2000; Барашнев Ю.И., 2001), что в дальнейшем реализуется в виде пороков развития нервной системы или, чаще, в виде перинатального поражения ЦНС. Доказательства этого предположения мы попытаемся привести в дальнейшем.
Во многих работах изучается связь состояния здоровья детей и иммунологического статуса матерей во время беременности (Морозов С.Г., 2000; Гнеденко Б.Б., 2000; Клюшник Т.П., 2000; Корженевский Д.А., 2002; Семенова А.В., 2002; Болдырев В.Б., 2003). Результаты нашего исследования показали, что дети от матерей с физиологическим уровнем а-АТ с 7 по 23 нед. беременности имели более высокие показатели здоровья: реже страдали перинатальным поражением ЦНС (р=0,01 по сравнению с группами 2 и 5), у них отсутствовали врожденные пороки развития (р=0,01 по сравнению с группами 2 и 5; рис.1).
Ш -*
<0% 40Х 20« 0%
* - р < 0,05) " - ИМ»; **« - р<0,001
Рисунок 1.Сравнительная характеристика новорожденных детей.
В целом, на момент рождения большинство детей первой группы были здоровы или имели пограничные отклонения в состоянии здоровья, т.е. могли быть отнесены к I и ПА диспансерным группам. Таким образом, наши исследования доказали, что содержание а-АТ в пределах физиологического уровня обеспечивает нормальное развитие плода и рождение здорового ребенка. Это согласуется с данными Морозова С.Г., 2000; Гнеденко Б.Б., 2000; Клюшник Т.П., 2000; Болдырева В.Б., 2003.
При катамнестическом обследовании детей группы 1 также выявлялось больше здоровых детей, чем в остальных группах (рис.2).
100%11
*. р < 0,05;" ■ р<0,01; "* - 1X0,001
Рисунок 2. Сравнительная характеристика состояния здоровья детей при катамнестическом обследовании.
Большинство детей от женщин с физиологическим уровнем а-АТ в сыворотке крови к белкам нервной ткани и белковым фракциям во время беременности на основании интегральных показателей здоровья в возрасте 1-1,5 лет отнесено к 1 диспансерной группе (таб.2). Это свидетельствует о том, что физиологические уровни а-АТ матери во время беременности обеспечивают и поддерживают нормальное развитие и функционирование организма ребенка в дальнейшем.
Таблица 2. Распределение детей по группам здоровья в возрасте 1-1,5 лет.
1 2 3 4 5 Р- Р- Р- Р-
группа группа группа группа группа 1еуе1 1 и 2 гр. 1еуе1 1 и4 гр- 1еуе1 1 в 5 гр. 1ете1 3 и 5гр.
I 30 (79%) 2 (17%) 17 (33%) 1 (17%) 1 (4%) 0,03 0,01 0,001 0,01
ПА 4 (10,5%) 3 (25%) 11 (21%) 5 (28%) 7 (28%)
ПБ 4 (10,5%) 4 (33%) 22 (42%) 8 (45%) 10 (40%) 0,03 0,03
III (0%) 3 (25%) 2 (4%) 2 (11%) 7 (28%) 0,01 0,002 0,01
Полученные в исследовании данные демонстрируют, что дети, рожденные у матерей с повышенным содержанием сывороточным уровней а-АТ во время беременности, чаще испытывали хроническую гипоксию (р=0,05 по сравнению с группой 1), вероятно, в том числе и этим объясняется более частое развитие перинатального поражения ЦНС. В момент рождения детей в удовлетворительном состоянии было меньше, чем в группе 1 (р=0,002). В структуре заболеваний преобладало перинатальное поражение нервной системы (р=0,02 по сравнению с группой 1) и врожденные пороки развития (р=0,01 по сравнению с группой 1; рис.1). Таким образом, повышенный уровень исследуемых а-АТ в сыворотке крови во время беременности, по-видимому, оказывает повреждающее воздействие на организм плода. Наши данные согласуются с результатами других исследователей (Морозов С.Г.1997; Клюшник Т.П., 2000), показавших наличие повышенного содержания сывороточных уровней а-АТ к белкам нервной ткани и белковым фракциям, в частности, у лиц с нервными и психическими
заболеваниями. По-видимому, высокие уровни а-АТ в сыворотке крови обладают агрессивным действием, в частности, на нервную ткань, что лежит в основе наблюдаемого деструктивного процесса. Подтверждением этого может служить факт, что у 1/3 детей к 1-1,5 годам выявлена различные поражения нервной системы: у 8 детей в виде минимальной мозговой дисфункции с синдромом гиперактивности и дефицитом внимания, а у 1 ребенка диагностирована эпилепсия как исход гипертензионно-гидроцефального синдрома (рис.3).
* - р < 0,05; ** - р<0,01; *♦♦ - р<0,001
Рисунок 3. Сравнительная характеристика состояния здоровья детей при катамнестическом обследовании
В целом, интегральные показатели здоровья детей группы 2 были хуже, чем в группе 1 (таб.2). Детей, отнесенных к I диспансерной группе (т.е. здоровых), было меньше, чем в 1 (р=0,03); а детей, отнесенных к Ш диспансерной группе, в группе 2 было больше, чем в группе 1(р=0,01). Таким образом, повышенное содержание аутоантител к белкам нервной ткани и белковым фракциям оказывает отдаленное неблагоприятное воздействие, в частности, на нервно-психическое развитие ребенка. Эти данные согласуются с работами Грудень М.А.,1995; Морозова С.Г.,2000; Болдырева В.Б., 2003, подтверждающими, что повышенные уровни указанных а-АТ у женщин во время беременности создают благоприятную основу для различных неврологических нарушений у детей в более старшем возрасте.
□ 1 группа ■ 2 группа В3 группа □4 группа И5 группа
погр.ЦНС
орг.ЦНС
При анализе состояния здоровья детей у матерей с пониженным уровнем а-АТ во время беременности (3 группа) установлено, что здоровых детей на момент рождения было больше, чем в группе 2, но меньше, чем в группе 1. Врожденные пороки развития также выявлялись реже, чем во 2 группе и носили компенсированный характер. Частота выявления перинатального поражения нервной системы превосходило численность данной патологии в 1 группе, но было ниже, чем во 2 группе (рис.1). При катамнестическом обследовании около половины детей были здоровыми. Большинство пороков компенсировались самостоятельно или под влиянием проводимой терапии, т.е. были нетяжелыми (рис.2). Подтверждением этого служит факт снижения числа детей, отнесенных к III диспансерной группе здоровья (таб.2). Минимальная мозговая дисфункция, как исход перинатального поражения нервной системы, отмечалась реже по сравнению с группой 2. У 1 недоношенного ребенка диагностирован ДЦП после перенесенного внутрижелудочкового кровоизлияния 2 ст., лейкомаляции, что, скорее всего, обусловлено гипоксически-геморрагическим поражением ЦНС на фоне интранатальной гипоксии (рис.3). К 1-1,5 годам жизни 16% детей группы 3 относились к часто болеющим (р=00,З по сравнению с 1 и 2 группами; рис.2). Наличие данной патологии можно объяснить снижением иммунологической реактивности у беременной женщины, что подтверждается другими авторами (Бочарова И.И., Тареева Т.Г.2001). Это, по-видимому, создает предпосылки к формированию вторичного иммунодефицита у детей и вследствие этого склонности к частым заболеваниям. Интегральные показатели здоровья, т.е. распределение по диспансерным группам при катамнестическом обследовании детей группы 3 были ниже, чем в группе 1, но выше, чем в группе 2 (таб.2).
Таким образом, по состоянию здоровья дети группы 3 уступали детям группы 1 и превосходили детей группы 2 (таб.2). По результатам ряда исследований, отклонение от нормы как в сторону гипер-, так и гипореактивности нарушает нормальное развитие плода, однако, по нашим данным, гипореактивность матери приводит к менее тяжелым поражениям, большинство из которых в дальнейшем компенсируется (группа 3).
В работе показано, что дети от матерей с понижением уровней сывороточных а-АТ к белкам нервной ткани и белковым фракциям во время беременности от исходно повышенных (группа 4) чаще (р=0,04 по сравнению с группой 1) страдали перинатальным поражением нервной системы (рис.1). Это свидетельствует о повреждающем действии повышенного уровня а-АТ именно в 1 триместре при формировании межнейрональных взаимодействий. Врожденный порок развития -точечная катаракта - выявлен только у 1 ребенка, т.е. реже, чем в группе 2 (рис.1). При катамнестическом обследовании клиника минимальной мозговой дисфункции отмечалась у 17% детей и была сопоставима с показателями в группе 3. У одной девочки с синдромом угнетения в остром периоде диагностирован ДЦП (рис.3). Интегральные показатели здоровья у детей группы 4 были ниже, чем в группах 1 (р=0,01) и 3, но выше, чем в группе 2 (таб.2).
В доступной литературе нам не встретилось работ с анализом динамики а-АТ во время беременности в сопоставлении с состоянием здоровья детей. Проведенный нами анализ показал, что при снижении в динамике а-АТ прогноз состояния здоровья детей более благоприятный, чем при постоянно повышенном (группа 2) и менее благоприятный, чем при постоянно пониженном уровне (группа 3). Таким образом, повышенный уровень а-АТ в первом триместре способен оказывать повреждающее воздействие на ткани плода. Снижение а-АТ, возможно,
связано с индивидуальными компенсаторными возможностями организма женщины, однако, по мнению ряда авторов (Морозов С.Г., 2002), это может происходить в результате эффективного лечения причины, вызвавшей подъем уровня а-АТ (гипоксия, инфекция, гестоз).
Таким образом, в нашей работе впервые показано, что снижение уровня а-АТ во время беременности является признаком ее благоприятного исхода и прогноза развития ребенка. При катамнестическом обследовании было только 2 ребенка из 4 группы, отнесенных к часто болеющим (рис.2). Следовательно, если уровень а-АТ понижался во время беременности, а не был стабильно низким, как в группе 3, реже выявлялись признаки вторичного иммунодефицита и склонность к частым заболеваниям. Это подтверждает важное положение, что становление иммунной системы и последующий иммунный статус ребенка закладывается уже на первых неделях внутриутробного развития.
Полученные в работе данные свидетельствуют, что дети от матерей с изменением сывороточных уровней исследуемых а-АТ во время беременности от пониженных к повышенным имели наиболее низкие показатели здоровья. Детей, родившихся в удовлетворительном состоянии, было меньше (24%), чем в группе 1 (р=0,01) и в группе 3. У 10 детей (40%) выявлены врожденные пороки развития, из них у 10% в стадии декомпенсации. Данная патология встречалась чаще у детей группы 5 по сравнению с группами 1, 3 и 4 (рис.1). По мнению некоторых авторов, нарастание титра а-АТ возникает при хромосомных дефектах эмбриона и биологически целесообразны, т.к. создают неблагоприятные условия для развития дефектных эмбрионов и обеспечивают естественный отбор (Полетаев А.Б., 2001). Перинатальное поражение нервной системы выявлено у 64% детей (р=0,007 по сравнению с группой 1; рис.1). При катамнестическом обследовании
здоровых детей в группе 5 было 16%, т.е. меньше, чем в остальных группах (р=0,002). Врожденные пороки у трех из 10 детей при катамнестическом обследовании были субкомпенсированы, у остальных детей под влиянием комплексного лечения удалось добиться компенсации (рис.2). Минимальная мозговая дисфункция и задержка темпов психомоторного развития была исходом перинатального поражения нервной системы в 40% наблюдений. Органического поражения нервной системы, послужившего причиной инвалидизации, у детей группы 5 не было (рис.3). Вероятно, это связано с тем, что в первые недели развития, т.е. в период формирования нервной ткани, исследуемые уровни а-АТ были пониженными и не могли оказать повреждающего воздействия на анатомическом уровне. Повышение уровня а-АТ в сыворотке крови к белкам нервной ткани и белковым фракциям в более поздние сроки, т.е. в период формирования архитектоники нервной ткани, становления биохимических процессов в мозге и установления межнейрональных синаптических связей, нашло свое отражение в клинических синдромах минимальной мозговой дисфункции и задержки предречевого и речевого развития. Подтверждением этой гипотезы является наблюдаемое нами увеличение частоты пограничных заболеваний нервной системы. Возможно, по мере роста и развития ребенка, а, следовательно, предъявления к ЦНС более высоких требований, выявятся и другие нарушения, касающиеся высшей нервной деятельности - внимание, память, социальное поведение. Это может послужить предпосылкой дальнейших исследований.
выводы
1. Динамическое определение уровней аутоантител к основному белку миелина, белку 8100, фракциям анионных негистоновых белков хроматина и мембранных белков головного мозга в сыворотке крови у беременных женщин является чувствительным показателем внутриутробного развития ребенка.
2. Физиологический уровень аутоантител в сыворотке крови к указанным белкам на сроках с 7 по 23 неделю беременности коррелирует с высокими показателями здоровья новорожденных и детей раннего возраста. Отклонение этих уровней, как в сторону понижения, так и повышения в этот период влияют на отдаленные показатели здоровья.
3. Изменения уровня аутоантител к изучаемым белкам в течение беременности отражают развитие патологии у новорожденных и детей раннего возраста.
4. Повышенный уровень аутоантител к указанным бежам и, особенно, их нарастание в указанный период беременности сопровождается развитием врожденных пороков развития и перинатального поражения нервной системы у новорожденных.
5. Повышенные уровни аутоантител в период беременности коррелируют с выявлением минимальной мозговой дисфункции как исхода перинатального поражения нервной системы у детей раннего возраста.
6. Часто болеющие дети, в основном, рождались у женщин с пониженными уровнями аутоантител в сыворотке крови с 7 по 23 недели беременности.
ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ
1. Определение уровней аутоантител к белкам нервной ткани и белковым фракциям в сыворотке крови женщины в течение беременности на сроках 7-23 нед. целесообразно использовать в качестве критерия состояния здоровья ее ребенка.
2. При повышенном уровне аутоантител к белкам нервной ткани и белковым фракциям в сыворотке крови женщины в эти сроки состояние здоровья новорожденного следует рассматривать как угрожаемое по перинатальному поражению нервной системы и врожденным порокам развития.
3. Повышение уровня аутоантител в сыворотке крови женщины может свидетельствовать о неблагополучии развития плода и проявляться в дальнейшем серьезными отклонениями развития различных органов и систем.
4. Понижение в динамике исходно повышенных уровней аутоантител является более благоприятным для прогноза состояния новорожденных и детей раннего возраста.
5. Детей от матерей пониженным уровнем аутоантител к белкам нервной ткани и белковым фракциям в сыворотке крови женщины в периоде беременности следует рассматривать как угрожаемых по развитию заболеваний, склонных к хронизации.
СПИСОК НАУЧНЫХ РАБОТ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ
1. Соболев ВА, Прошин ВА, Морозов С.Г., Теблоева Л.Т., Борисова Т.Л., Беседина М.В. Состояние здоровья детей, рожденньж от матерей с различным содержанием аутоантител к ряду белков нервной ткани и белковым фракциям // Педиатрия. -2004.-№5.-С.44-50.
2. Беседина М.В., Морозов С.Г., Щекаева Е.И., Гнеденко Б.Б., Сидякин А.А., Златовратская Т.В. Прогнозирование состояния здоровья ребенка по содержанию ряда аутоантител в сыворотке крови матери во время беременности // Нейроиммунология. -2003.-T.I.-№ 2.-C.22.
3. Морозов С.Г., Беседина М.В., Гнеденко Б.Б., Соболев ВА, Проценко А.Н.,Усанова М.П. Гипотрофия и морфо-функциональная незрелость новорожденных у женщин с различным сывороточным содержанием аутоантител к основному белку миелина, белкам S100, АСВР 14/18, МР65. X Российский национальный конгресс «Человек и лекарство». Тезисы докладов. 7-11 апреля 2003, Москва, С.441.
4. Гнеденко Б.Б., Полещук В.В., Клюшник Т.П., Иванова-Смоленская И.А., Усанова М.П., Беседина М.В., Грибова И.Е., Зиньковский К.А. Способ выявления групп риска развития нервно-психических заболеваний. Патент на изобретение № 2218569 г. Москва, 10 декабря 2003 г. по заявке № 2002108749.
5. Беседина М.В., Златовратская Т.В., Соболев ВА, Грибова И.Е., Морозов С.Г., Камплитская О.В. Изучение зависимости состояния здоровья детей от показателей иммунореактивности их матерей по ЭЛИ-П-Тесту-1 во время беременности. International Journal on Immunoreabilitation. Выпуск «Физиология и патология иммунной системы». - 2004.- Том 6.- № 1.- С. 90.
6. Морозов С.Г., Златовратская Т.В., Соболев В.А., Теблоева Л.Т., Борисова Т.Л., Беседина М.В. Содержание материнских аутоантител к белкам нервной ткани и их фракциям как критерий оценки состояния здоровья детей. Нейроиммунология. - 2004. -Том П. - № 2. - С. 74.
СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ
А-АТ - аутоантитела
ОБМ - основной белок миелина
SlOO-белок S100
АСВР-С - фракции анионных негистоновых белков хроматина (от Anion Chromatin-building Proteins - Complex)
MP-C - мембранные белки (Membrane Proteins - Complex) головного мозга
ЦНС - центральная нервная система ДЦП-детский церебральный паралич
ВЖК - внутрижелудочковое кровоизлияние
Ig - иммуноглобулин
ФРН - фактор роста нервов
ЦМВ - цитомегаловирус
ВПГ - вирус простого герпеса
ОРЗ - острое респираторное заболевание
ОРВИ - острое респираторное вирусное заболевание
Заказ №163. Объем 1 п.л. Тираж 100 экз.
Отпечатано в ООО «Петроруш». Г. Москва, ул. Палиха-2а, тел. 250-92-06 www.postator.ru
Оглавление диссертации Беседина, Марина Валерьевна :: 2004 :: Москва
Список сокращений и обозначений, наиболее часто встречающихся в тексте диссертации.
ВВЕДЕНИЕ.
ГЛАВА I. Пренатальная диагностика
Обзор литературы).
1.1 Эпидемиология.
1.2 Основные методы пренатальной диагностики.
1.3 Экспериментальные методы пренатальной диагностики.
1.3.1. Иммунохимический метод.
ГЛАВА II. Материалы и методы исследования.
2.1 Общая характеристика обследованных больных.
2.2 Методы исследований.
2.3 Статистическая обработка полученных данных.
ГЛАВА III. Результаты исследования.
3.1 Характеристика обследованных групп.
3.2 Сравнительная характеристика обследованных групп.
Глава IV. Обсуждение результатов.
Выводы.
Введение диссертации по теме "Педиатрия", Беседина, Марина Валерьевна, автореферат
Актуальность проблемы
В современных условиях снижения рождаемости, изменения социально-экономических и экологических условий жизни населения важнейшей проблемой остаются показатели здоровья детей, а задачей - снижение перинатальной заболеваемости и смертности.
Разработка и усовершенствование методов пренатальной диагностики, оценка их чувствительности и специфичности в большей мере способствуют решению этой проблемы.
Методы, применяемые в пренатальной диагностике, можно разделить на скринирующие (УЗИ первого уровня, определение материнских сывороточных маркеров, обследование на внутриутробные инфекции) и достоверные (УЗИ второго уровня, инвазивные методики). По данным М. Brizot и соавт. (1995), УЗ-скрининг в I триместре и определение биохимических маркеров внутриутробного развития позволяют заподозрить с частотой до 90% генетическую патологию у плода и обосновать необходимость дополнительных методов обследования (кордоцентез, кариотипирование). Скринирующие методы позволяют уточнить, каким группам беременных показана инвазивная диагностика. Инвазивные методы пренатальной диагностики позволяют диагностировать хромосомную патологию плода, ряд моногенных синдромов и определить пол плода при Х-сцепленных заболеваниях.
Достигнутые в последнее десятилетие успехи в иммунохимии, связанные с изучением материнских аутоантител, переносимых к плоду, явились новым этапом и определили новые подходы в пренатальной диагностике.
По данным ряда исследований, эти аутоантитела являются маркерами ранних нарушений гомеостатического равновесия и некоторых обратимых морфо-функциональных изменений при отсутствии любых клинических проявлений заболевания [8, 23, 34, 38, 56, 65, 75, 83]. Однако взаимосвязь между изменениями уровней антител и выявляемой патологией у плода и, особенно, у ребенка, до конца не выяснена. В связи с этим исследования в этом направлении являются весьма актуальными.
Цель исследования - изучить взаимосвязь состояния здоровья детей, рожденных от матерей с различным содержанием в крови аутоантител к основному белку миелина, S100, АСВР-С и МР-С.
Задачи исследования
1. Изучить уровень аутоантител к основному белку миелина, S100, АСВР-С и МР-С в сыворотке крови у беременных женщин.
2. Изучить состояние здоровья новорожденных и детей раннего возраста в зависимости от уровня в сыворотке крови аутоантител к исследуемым белкам.
3. На основании полученных результатов оценить информативность и диагностическую ценность изучаемых показателей как критерия здоровья новорожденных и детей раннего возраста.
Научная новизна
В настоящей работе впервые проведена комплексная оценка состояния здоровья детей при рождении и в возрасте 1-1,5 года в зависимости от уровня аутоантител к основному белку миелина,
SI00, ACBP-C и MP-C в сыворотке крови их матерей. Установлено, что динамика содержания аутоантител у беременных является чувствительным критерием развития патологии у детей.
Развитие различных патологических процессов у детей раннего возраста непосредственно связано с изменениями содержания а-АТ у матери в период беременности. Степень отклонения а-АТ к белкам нервной ткани и белковым фракциям является критерием формирования характера и тяжести отклонений в состоянии здоровья детей. Впервые получены доказательства того, что нормальное развитие эмбриона и плода наблюдается при определенном физиологическом уровне изучаемых а-АТ в первую очередь с 7 по 23 неделю беременности.
При физиологическом содержании исследуемых а-АТ отмечается наиболее высокий процент детей, родившихся в удовлетворительном состоянии.
Установлено, что хроническая внутриутробная гипоксия у детей статистически значимо чаще наблюдалась при повышенном уровне в сыворотке крови а-АТ к белкам нервной ткани и белковым фракциям во время беременности. У этих детей, и, особенно, при нарастании исследуемых а-АТ в период беременности статистически значимо чаще выявлялись врожденные пороки развития и перинатальное поражение нервной системы.
Впервые показано, что изменения уровней а-АТ в период беременности оказывают влияние и на отдаленные показатели здоровья. Установлены статистически значимые различия в состоянии здоровья детей при катамнестическом обследовании в возрасте 1-1,5 лет. Здоровых детей было значительно больше в группе женщин с нормальными показателями а-АТ при беременности.
Наиболее серьезные пороки развития, послужившие причиной инвалидизации детей, выявлены в группе у женщин с нарастанием уровня а-АТ в период беременности.
У матерей с пониженными показателями а-АТ при беременности статистически значимо чаще рождались часто болеющие дети.
Отклонение от физиологического уровня этих а-АТ как в сторону снижения, так и, особенно, повышения вызывает аномальное развитие эмбриона/ плода и является критерием риска формирования патологии.
Практическая ценность
Определение уровней а-АТ в сыворотки крови матери к ОБМ, S100, АСВР-С и МР-С в период беременности целесообразно использовать в качестве дополнительного критерия для оценки здоровья новорожденных и детей раннего возраста.
Повышенный уровень а-АТ к белкам нервной ткани и белковым фракциям, а также нарастание этих а-АТ у женщин во время беременности можно использовать как показатель риска рождения ребенка с перинатальным поражением нервной системы и врожденными пороками развития.
Повышенный уровень а-АТ к белкам нервной ткани и белковым фракциям в сыворотке крови женщин в I триместре беременности может свидетельствовать о хронической внутриутробной гипоксии плода.
Пониженный уровень а-АТ к белкам нервной ткани и белковым фракциям следует рассматривать как критерий развития хронической патологии у ребенка.
Апробация работы
Материалы диссертации обсуждены на XIII Всероссийской конференции нейроиммунологии (Санкт-Петербург, 2004), XXVI итоговой конференции молодых ученых (Москва, 2004). По материалам диссертации опубликовано 6 научных работ.
Структура диссертации
Диссертация изложена на 129 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, результатов собственных исследований, выводов и практических рекомендаций. Работа проиллюстрирована 22 таблицами и 19 рисунками. Библиография включает 155 работ (120 отечественных и 35 зарубежных).
Заключение диссертационного исследования на тему "Влияние материнских аутоантител к белкам нервной ткани и белковым фракциям во время беременности на показатели здоровья новорожденных и детей раннего возраста"
Выводы
1. Динамическое определение уровней аутоантител к основному белку миелина, белку S100, фракциям анионных негистоновых белков хроматина и мембранных белков головного мозга в сыворотке крови у беременных женщин является чувствительным показателем внутриутробного развития ребенка.
2. Физиологический уровень аутоантител в сыворотке крови к указанным белкам на сроках с 7 по 23 неделю беременности коррелирует с высокими показателями здоровья новорожденных и детей раннего возраста. Отклонение этих уровней как в сторону понижения, так и повышения в этот период влияют на отдаленные показатели здоровья.
3. Изменения уровня аутоантител к изучаемым белкам в течение беременности отражают развитие патологии у новорожденных и детей раннего возраста.
4. Повышенный уровнь аутоантител к названным белкам статистически значимо чаще сочетался с наличием внутриутробной гипоксии.
5. Повышенный уровень аутоантител к указанным белкам и, особенно, их нарастание в период беременности сопровождается развитием врожденных пороков развития и перинатального поражения нервной системы.
6. Повышенные уровни аутоантител в период беременности коррелируют с выявлением минимальной мозговой дисфункции как исхода перинатального поражения нервной системы.
7. Часто болеющие дети, в основном, рождались у женщин с пониженными уровнями аутоантител в сыворотке крови при беременности.
Практические рекомендации
1. Определение уровней аутоантител к белкам нервной ткани и белковым фракциям в сыворотке крови женщины в течение беременности целесообразно использовать в качестве критерия состояния здоровья ее ребенка.
2. При повышенном уровне аутоантител к белкам нервной ткани и белковым фракциям в сыворотке крови женщины в период беременности состояние здоровья новорожденного следует рассматривать как угрожаемое по перинатальному поражению нервной системы и врожденным порокам развития.
3. Повышение уровня аутоантител к белкам нервной ткани и белковым фракциям в сыворотке крови женщины в период беременности может свидетельствовать о неблагополучии развития плода и проявляться в дальнейшем серьезными отклонениями развития различным органов и систем.
4. Понижение уровня аутоантител к белкам нервной ткани и белковым фракциям в сыворотке крови женщины в период беременности является более благоприятным для прогноза состояния новорожденных и детей раннего возраста.
5. Детей от матерей пониженным уровнем аутоантител к белкам нервной ткани и белковым фракциям в сыворотке крови женщины в периоде беременности следует рассматривать как угрожаемых по развитию заболеваний, склонных к хронизации.
Список использованной литературы по медицине, диссертация 2004 года, Беседина, Марина Валерьевна
1. Абрамов В.В. Возможные принципы интеграции иммунной и нейроэндокринной систем. // Иммунология. 1996.- № 1.- С. 60-61.
2. Аверкина Р.Ф. Морфофункциональные связи между почками матери и плода (иммуноморфологическое исследование).- М.: Мед., 1985,-184с.
3. Агаджанова А.А. // Современные подходы к диагностике и лечению антифосфолипидного синдрома при невынашивании беременности //Вестн. Рос. ассоц. акушеров гинекологов.- № 2-1999.-С.40-45.
4. Азизов З.Г. Иммунофармакологическое исследование нейроиммунных ■ взаимодействий: Дис.д-ра мед. наук, Старая Купавна, 1997.- 221с.
5. Акмаев И.Г. Физиология регуляторных системи дисрегуляторная патология // Г.Н. Крыжановский ред. Дизрегуляционная патология.- М.: Медицина, 2002.- С. 79-96.
6. Ашмарин И.П., Фрейдлин И.С. Гипотеза об антителах как новейших регуляторах физиологических функций, созданных эволюцией // Эволюционная биохимия и физиология.- 1989.- Т. XXV,- №2.-С.176-181.
7. Бабич Г.Н., Белопасов В.В. Маркеры повреждения гематоэнцефалического барьера при нейроинфекциях // Нейроиммунология. 2003. - Т.1.- № 1. — С.51-56.
8. Ю.Бадалян JT.O. Детская неврология.- М.: Мед., 1984,- 576с.
9. Баканов М.И., Алатырцев В.В., Подкопаев В.Н. Креатинкиназа-ВВ и нейроспецифическая енолаза в цереброспинальной жидкости у новорожденных детей с перинатальными поражениями центральной нервной системы // Педиатрия.-1999.-№2.-С.4-8.
10. Балканская С.В., Каркашадзе М.З., Звонкова Н.Г. и др. Показатели иммунного статуса при эпилепсии у детей. // Нейроиммунология.- 2003.-Т.1.-№ 2.- С.16.
11. Барашнев Ю.И. Перинатальная неврология.- М.: Триада-Х, 2001,-640с.
12. Барановский А.Г., Могельницкий А.С., Бойко А.Н. и др. Участие поликлональных антител из крови и спинномозговой жидкости больных в иммунопатогенезе рассеянного склероза. // Нейроиммунология. IX конф. "Нейроиммунология" С-Пб., 24-27 апреля 2000,- С.10.
13. Белопасов В.В. Клинико-диагностическое значение иммунохимического анализа белкового спектра ликвора при заболеваниях нервной системы: Дис.д-ра мед. наук -М., 1998.-227с.
14. Белопасов В.В., Хрусталева И.А., Гроппа С.А. и др. Иммунохимические показатели структурного повреждения мозговой ткани в различные периоды травматической болезни мозга // Ж. неврологии и психиатрии. -1994. -№2. -С. 74-77.
15. Беляева И.А., Гусев Е.А., Чехонин В.П. Гематоэнцефалический барьер // невропатол. и психиатрии. 1999. Т. 99. - № 8. - С. 57-61.
16. Болдырев В.Б. Естественные нейтротропные аутоантитела к белкам S-100, GRAP, МР-65 и ФРН у детей с различной патологией: Автореф. дис. .канд. мед. наук. М., 2003.- 21с.
17. Бондаренко Е.С., Эделыитейн Э.А. Неврологические синдромы у недоношенных детей (Лекция). М.: Центр .ин-т усовершенств. врачей.,1982.- 9с.
18. Бредбери М. Концепция гематоэнцефалического барьера. М.: Мир,1983.-297с.
19. Будыкина Т.С., Полетаев А.Б. Инфекция матери и патология нервной системы плода и новорожденного // Иммунология и иммунопатология системы Мать-Плод-Новорожденный: Сб.тр. 1-го Московс.Межд. симпозиума 24-26 сент. 2001 г. -М., 2001.- С.31 -3 5.
20. Бурбаева Г.Ш., Клюшник Г.П., Цуцульковская М.Я. и др. Реакция Артюса и реакция замедленной гиперчувствительности к нейроспецифическим белкам S-100 и 10-40-4 у больных шизофренией. // Ж. невропатол. и психиатрии-1986,-№ 1.- С. 103-105.
21. Буртолик Е.В., Афанасьев В.А. Изменения иммунного статуса у детей больных различными формами эпилепсии. // Нейроиммунология.- 2002.-Т.1.- № 2.- С.29-30.
22. Вабишевич Н.К. Антитела к белку S100 и регуляция эмбриогенеза // Иммунология и иммунопатология системы Мать-Плод-Новорожденный: Сб.тр. 1-го Московс.Межд. симпозиума 24-26 сент. 2001г. -М., 2001.-С.36-39.
23. Вабишевич Н.К. Естественные антитела к белкам ОБМ, S100, АВСР14/18 и МР65 в регуляции развития эмбриона и плода: Автореф. дис. .канд. мед. наук. М., 2000.- 20с.
24. Вабишевич Н.К., Полетаев А.Б., Будыкина Т.С., Замалеева Р.С. К вопросу о переносе особенностей иммунного статуса матери ее потомству (иммуннологический импринтинг) // Медицинская консультация,- 1998.-№2.-С.14-15.
25. Вартанян М.Е. Иммунологический компонент патогенеза психических болезней. // Руководство по психиатрии / ред. А.В. Снежевский. Т.1. -М., 1983. - С.149-158.
26. Васильева О.А., Петров A.M., Бутова Б.Г., Бочаров А.В. Гиперчувствительность иммуноцитов психонервологических больных нейроспецифическим антигенам. // Нейроиммунология. XI Всероссийская конф., С-Пб., 15-18 мая 2002.- С. 16-17.
27. Вахарлавский В.Г., Горбунова В.И., Кащеева Т.К. Исследование содержания альфафетопротеина в сыворотке крови беременных, как критерия наличия врожденных пороков развития у плода.// Акуш. и гин. 1995.-№4.- 22-24.
28. Вернигора А.Н., Генгин М.Т. Протеолитические ферменты: субклеточная локализация, свойства и участие в обмене нейропептидов (обзор) // Биохимия.-1996.-Т.61, вып.5.-С.771-782.
29. Генералова Г.А. Ренальные аутоантитела в норме и при патологии почек у детей: Автореф. дис. .канд. мед. наук. М., 2002.- 22с.
30. Гомазков О.А. Физиологически активные пептиды. / Справочное руководство.- М.: Изд-во инст-та биомедицинской химии РАМН, 1995.-144с.
31. Грибова И.Е., Гнеденко Б.Б., Полещук В.В. и др. Определение уровня сывороточных аутоантител к дофамину у пациентов с болезнью Паркинсона. // Нейроиммунология.- 2003.-Т.1.-№ 2.- С.39-40.
32. Громсев JI.A., Сыроватская Л.П., Осипова Г.В. и др. Функциональная роль неспецифического белка S-100 в процессах памяти. // Ж. высш. нервн. деятельности .- 1991.- № 1,- С.60.
33. Грудень М.А., Дегтярев Д.Н., Сумова Е.А. и др. Антитела к нейротрофическим факторам и перинатальные изменения мозга потомства. //Вестник РАМН 1998.- № 1.- С. 287-298.
34. Грудень М.А., Сторожева З.И., Шерстнев В.В. Регуляторные антитела к нейротрофическим факторам: клинико- экспериментальное исследование. //Всероссийская конф. «Нейроиммунопатология» 12-13 октября 1999.-М., 1999.-С. 19-20.
35. Девойно JI.B., Илыоченок Р.Ю. Нейромедиаторные системы в психонейроиммуномодуляции: допамин, серотонин, ГАМК, нейропентиды. Новосибирск, ЦЭРИС, 1993. -240 с.
36. Замятин А.А., Воронина O.JI. Общие химические особенности эндогенных нейтропептидов // Нейрохимия.-1997.-Т.14, вып,3.-С.263-271.
37. Захаренко О.М., Клюшник Т.П., Козлова И.А. и др. Аутоантитела к фактору роста нервов в сыворотке крови матерей больных шизофренией детей из группы высокого риска. // Ж. неврол. и психиатрии.- 1999.- № 3.-С.44-46.
38. Зиньковский К.А., Асанова JT.M., Морозов С.Г. и др. Сыровоточные аутоантитела к глиоспецифическим антигенам мозга у больных эпилепсией. // Нейроиммунология. 2003.- Т.1.- № 2,- С.57.
39. Зозуля А.А. Участие нейропептидов в иммуномодуляции. // Иммунофизиология / ред. Е.А. Корнева,- JL, Наука, 1993.- С.579-592.
40. Калюнов В.Н., Горбунова И.В., Ерамкова С.С., Тумилович М.К.Функциональная роль фактора роста нервов (ФРН) в иммунной системе. // Бюл. СО РАМН. 1994. - № 4.- С. 12-19.
41. Каушанская Е.Я. Значение нейроспецифических белков и протеолитических ферментов в оценке тяжести их нервнопсихического развития в раннем возрасте: Дис.канд. мед. наук М., 1993.-171с.
42. Классификация перинатальных поражений нервной системы у новорожденных / Методич. рекоменд.-М.: ВУНМЦ МЗ РФ, 2000.-40с.
43. Ключников С.О. Экопатология детского возраста. Опыт комплексного исследования: Автореф. дис. д-ра мед. наук. М., 1998.- 46с.
44. Клюшник Т.П. Аутоантитела к фактору роста нервов при нервно-психических заболеваниях и нарушении развития нервной системы: Дис. д-ра мед. наук.-М., 1997.-335с.
45. Ковалев И.Е., Тавинцев В.Д., Башарова JT.A., Ковалев Е.Н. Антитела к андреналину и норадреналину при неврологических заболеваниях. // Ж. невропатол. и психиатрии.- 1987.- № 5.- С.694-696.
46. Козловская Г.В., Клюшник Т.П., Горюнова А.В. и др. Аутоиммунный компонент к фактору роста нервов у женщин, дети которых больны шизофренией. // Нейроиммунология. IX конф. «Нейроиммунология», СПб, 24-27 апреля 2000.- С-Пб., 2000.- С.58-59.
47. Корженевский Д.А. Исследование сыроваточных аутоантител к некоторым гепарин-связывающим белкам головного мозга в норме и при патологии: Автореф. дис. канд. биолог, наук. М., 2002.- 25с.
48. Краснолобова С.А., Сарманова З.В., Отман И.Н. и др. Факторы врожденного иммунитета у детей с задержками психомоторного развития. // Нейроиммунология.- 2003.- Т.1.- № 2. (XII Всероссийская конф. Нейроиммунология.- С-Пб., 30 июня 4 июля 2003.).- С. 76.
49. Крыжановский Г.Н., Петров Р.В., Графова В.Н. и др. Влияние миелопептидов на физиологическую и патологическую боль. // Бюл. экспер. биол. и медицины.- 1986.- № 8.- С.181-183.
50. Крыжановский Г.Н. Расстройства нервной регуляции. // Патология нервной регуляции функций./ ред. Г. Н. Крыжановский .- М., 1987.- С.5-42.
51. Крыжановский Г.Н., Магаева С.В., Мартыненко А.В. и др. Роль нейроиммунопатологических процессов в типовых патогенетических механизмах патологии центральной нервной системы. // Новое в иммунологии и терапии психических заболеваний.- М., 1988.- С.3-7.
52. Крыжановский Г.Н., Магаева С.В., Макаров С.В. Нейроиммунопаталогия. -М.: 20030.-437с.
53. Майзелис М.Я. Современные представления о гематоэнцефалическом барьере: нейрофизиологические и нейрохимические аспекты. // Ж. высш. нервн. деят.- 1986.- № 4.- С. 611-626.
54. Малиновская В.В. Возрастные особенности системы интерферона. Норма и патология. Коррекция нарушений // Иммунология и иммунопатология системы Мать-Плод-Новорожденный: Сб.тр. 1-го Московс. Межд. симпозиума 24-26 сент. 2001г. М., 2001.- С.75-77.
55. Мальцева Л.И. Клинические и иммунологические особенности беременных с микоплазменной инфекцией // Иммунология и иммунопатология системы Мать-Плод-Новорожденный: Сб.тр. 1-го Московс. Межд. симпозиума 24-26 сент. 2001г. -М., 2001.- С.78-81.
56. Метод ЭЛИ-П в оценке состояния репродуктивного здоровья женщин фертилыюго возраста. (Информационное письмо). М.: МЗ РФ,-2001.-16с.
57. Михайлова А.А., Василенко A.M. Участие нейропептидов в иммуномодуляции. // Иммунофизиология. /ред. Е.А. Корнева.- Л., Наука, 1993.- С.592-605.
58. Мищенко В.А., Горюхина В.А. Структура, проницаемость гематоэнцифалического барьера и перспективы доставки через него лекарственных средств. Патофизиология.-1996.-№4.-С.116-119.
59. Морозов Г.В., Чехонин В.П., Кеклидзе З.И. Проницаемость гематоэнцефалического барьера при критических состояниях , обусловленных фебрильной шизофренией. // Ж. невропатол. и психиатр.-1988.-№5.- С.107-108.
60. Морозов С.Г., Гнеденко Б.Б., Панченко Л.Ф. и др. Аутоантитела к белкам ткани мозга при патологии нервной системы. // Нейрохимия.- 1996.- № 2.-С. 98-102.
61. Морозов С.Г., Грибова И.Е., Полещук В.В. и др. Изменения идиотип-антиидиотипического равновесия с направленностью к белкам нервной ткани S199 и GFAP при болезни Паркинсона. // Нейроиммунология.-2003.- Т.1.- № 2.-С. 99.
62. Морозов С.Г. Антитела к белкам нервной ткани при нервных и психических заболеваниях: Дис. д-ра мед. наук. -М., 1997.-298с.
63. Пальчик А.Б. Диагноз и прогноз перинатальных поражений головного мозга гипоксического гинеза: Дис. д-ра мед. наук.-СПб., 1997.-340с.
64. Пальчик А.Б., Шабалов Н.П. Гипоксически-ишемическая энцефалопатия новорожденных. СПб.: Питер,-2000.-217с.
65. Полетаев А.Б., Будыкина Т.С., Тареева Т.Г. Перенос особенностей иммунного статуса матери ее потомству (иммунологический импринтинг) // Иммунология и иммунопатология системы Мать-Плод-Новорожденный:
66. Сб.тр. 1-го Московс.Межд. симпозиума 24-26 сент. 2001г. -М, 2001.-С.90-94.
67. Полетаев А.Б., Морозов С.Г. Применение антиидиотипических антител для коррекции аутоиммунных реакций к белку мозга S-100 //Бюлл.экспер. биол.- 1996.- Т.122, №11. -С. 508-511.
68. Полетаев А.Б., Морозов С.Г., Ковалев И.Е. Регуляторная метасистема (иммунонейроэндокринная регуляция гомеостаза). -М.: Мед., 2002.-168с.
69. Полетаев А.Б., Селифанова О.П., Бова И.Я. Исследование аутоиммунных процессов при нервно-психических заболеваниях с помощью количественного иммуноферментного анализа //Иммунология. 1985. -Т. 4, №2. -С. 75-76.
70. Полетаев А.Б., Шерстнев В.В., Долгов О.Н. О некоторых теоретических предпосылках новых методов диагностики и лечения нервнопсихических заболеваний аутоиммунного генеза //Вестн. АМН СССР. -1982.-№2.-С. 53-55.
71. Полетаев А.Б., Алферова В.В., Абросимова А.А. и др. Естественные нейротропные аутоантитела и патология нервной системы.// Нейроиммунология.- 2003.- Т. 1 .-№ 1 .-С. 11 -17.
72. Полетаев А.Б., Вабищевич Н.К.//Состояние системы естественного аутоиммунитета у женщин фертильного возраста и риск нарушения развития эмбриона и плода.//Вест. Росс, ассоциации акушер.-гинек.1997.-№4.- с.21-24.
73. Пропедевтика детских болезней / Под ред. А.А. Баранова.-М.: Мед.,1998,-336с.
74. Романова Т.А., Каганова Т.И., Маковецкая Г.А., Юрихина Э.Г. Формирование здоровья детей первого года жизни, перенесших интенсивную терапию: V конгресс педиатров.-М., 1999.-е.40.
75. Реброва О.Ю. Статистический анализ медицинских данных. Применение пакета прикладных программ STATISTICA.-M.: Медиа Сфера, 2002,-312с.
76. Рогаткин С.О. Клинико-нейросонографические и иммунологические критерии диагностики и прогноза перинатальной энцефалопатии у новорожденных детей различного гестационного возраста: Дис.канд. мед. наук. -М., 1993.-13бс.
77. Рябухин И.А. Иммуноферментный анализ антител к нейроспецифическим белкам в оценке проницаемости гематоэнцефалического при патологии, сопровождаемой его прорывом: Дис.канд. мед. наук. М., 1994.-120с.
78. Савельева И.С., Тареева Т.Г., Шувалова Т.М., Тютю ник И.Ф.//Беременность и заболевания, передаваемые половым путем у юных женщин// Вестн. Российской ассоциации акуш.-гин.-1998.- №3.- С. 90-92.
79. Савельева Г.М., Сичинова Л.Г., Панина О.Б. и др.// Пути снижения перинатальной заболеваемости и смертности. // Весник Росс, ассоц. акуш.-гин. 1996. №3. С.90-93.
80. Савельева Г.М., Сичинова Л.Г., Панина О.Б. и др. // Росс, вестн. перинат. и педиатр. 1997.№4. Т.42. С.4-8.
81. Сичинава Л.Г. Перинатальные гипоксические поражения ЦНС плода и новорожденного: Автор, дисс. докт. мед. наук. М., 1993. 40 с.
82. Семенов С.В., Назаров К.Н., Чуприков А.П. Аутоиммунные процессы при врожденных энцефалопатиях, эпилепсии, шизофрении.- М.: Мед., 1973.-163с.
83. Семенова А.В. Основной белок миелина (получение моноклональных антител, разработка иммуноферментного анализа и клинико-лабораторное применение): Автореф. дис. .канд. мед. наук. М., 2002.- 21с.
84. Сергиенко Н.С., Маслова О.И., Горюнова А.В. и др. Динамика неврологических синдромов и уровня аутоантител к фактору роста нервов при психическом дезонтогенезе раннего детского возраста. Иммунология.-2000.-№4.- С. 9-14.
85. Серов В. Н., Манухин И.Б., Кузьмин В.Н.// Цитомегаловирусная инфекция в патологии беременности и плода// Акуш. и гинекология.-1997.-№6.-с. 16-19.
86. Скворцов И.А. Детство нервной системы.- М.: Медпресс-информ, 2003.-176с.
87. Скворцов И.А., Ермоленко Н.А. Развитие нервной системы у детей в норме и патологии. М.: Медпрес-информ, 2003.- 368с.
88. Современные методы и перспективы развития пренатальной диагностики // Вопросы гинекологии, акушерства и перинатологии.-2002.-Т.1, №2.-С.17-22.
89. Соколов Е.И., Гришина Т.И., Матвеев Н.В. Клиническая иммунология. М.:Мед.-1998.-270с.
90. Сорокина Е.Г., Реутов В.П., Гранстрем O.K. и др. Изучение механизмов образования аутоантител при эпилепсии и гипоксии. // Нейроиммунология.- 2003.- Т.1.- № 2.- С.137.
91. Столяров И.Д. Взаимодействие нервной и иммунной систем при органических поражениях структур головного мозга. Автореф. дис. .докт. мед. наук. С-Пб., 1996.- 43с.
92. Стрижаков А.Н. Современные методы и перспективы развития пренатальной диагностики // Вопросы гинек., акуш. И перинатологии, 2002.-Т.1, №2, С. 17-22.
93. Усанова М.П., Морозов С.Г., Полетаев А.Б., Полещук В.В. Аутоантитела к гепаринсвязывающим белкам головного мозга человекапри гепатолентикулярной дегенерации //Нейрохимия. 2000. - Т. 17, №4. -С.271-274.
94. Чехонин В.П., Дмитриева Т.Б., Жирков Ю.А. Иммунохимический анализ нейроспецифических антигенов. М.: Мед.- 2000.- 395с.
95. Шабалов Н.П. Неонатология. СПб.: Специальная литература, 1997,Т. 1. -49бс.
96. Шабалов Н.П. Неонатология. СПб.: Специальная литература, 1997.-Т.2. -556с.
97. Шерстнев В.В., Полетаев А.Б., Долгов О.Н. Естественные олигопептиды и функции нервной системы //Успехи физиол. науки. — 1979. -Т.10, №3. С.66-86.
98. Эдельштейн Э.А. Методы исследования нервной системы новорожденных и детей первых месяцев жизни: Учебн. пособие. М.: Центр.инст-т усовершенств. врачей., 1975.-18с.
99. Эдельштейн Э.А.,Бондаренко Е.С., Быкова Л.И. Перинатальные гипоксические неврологические синдромы (клиника, диагностика, лечение): Учебн. пособие. М.: Центр.инст-т усовершенств. врачей., 1988.-38с.
100. Эпштейн О.И., Мартюшев А.В., Сергеева С.А. Перспективы терапии антителами в сверхмалых дозах // Иммунология и иммунопатология системы Мать-Плод-Новорожденный: Сб.тр. 1-го Московс.Межд. симпозиума 24-26 сент. 2001г. -М., 2001.- С.122-126.
101. Ader R. Psychoneuroimmunology: interactions between thenervous system and the immune system. // Lancet. 1995.- Vol.345.- P.99-103.
102. Aloisi F., Serafini В., Adorini L. Glia T cell dialoduge. // J. Neuroimmunol. -2000,-Jul 24; 107 (2).- P. 111 -117.
103. Bickel U., Yoshikawa T. Delivary of peptides and proteins trough the blood-brain barrier //Advanced Drug Delivery Reviews.-1993 .-Vol. 10, №2-3.-P.205-245.
104. Blalock E. Peptide hormones sharedby the neuroendocrine and immunologic systems. // J. Immunol. 1985.- Vol. 258.- P.858-865.
105. Blalock J.E. Proopiomelanocortin and the immune-neuroendocrine connection. //J. Exp. Med.- 2002.- Vol. 195(6).-P.25-28.
106. Callahan T.A., Moynihan J.A., Piekut D.T. Central nervous system activation following peripheral chemical sympathectomy: implications for neural-immune intractions. //Brain Behav Immun 1998.-Vol. 12(3).-P.230-241.
107. Chapman J., Alroy G., Weis Z. et ai. Anti-neuronal antibodies similar to those found in Alzheimer's disease induce memory dysfunction in rats. // Neuroscience.-1991.- Vol. 40.- P,297-305.
108. Dafny N. Does the immune system communicate with central nervous system. Interferon modified central nervous activity. // J. Neuroimmunol.-1985.-Vol. 9.-N.1. pt 1.-P.12.
109. Dantzer R. Cytokine-induced sickness behavior:where dowe stand ? // Brain Behav. Immun.-2001.- Vol. 15(l).-P.7-24.
110. Dunn A J. Cytokine activation of the HPA axis. // Ann. N. Y. Acad. Sci. 2000; 917.-P.608-617.
111. Ehlers S., Kyllerman M., Rosengren L. Analysis of glial fibrillary acidic protein in the cerebrospinal fluid of children investigated for encephalopathy //Neuropediatrics.-1994.- Vol.25.-P.120-133.
112. Farrar W.L. Evidence for the common expression of neuroendocrine hormones and cytokines in the immune and central nervous system. // Brain Behav. And Immunity.-1988.- Vol. 2.- P.322-328.
113. Felten D.L. Neural influenceon immune responses: underlying suppositions and basic principles of neural-immune signaling. // Prog. Brain Res.-2000.-Vol.122.-P.381-389.
114. Frey K. Production of NTF-L and IL-6 in central nervous system in bacterial and viral diseases. // Neuropeptides and Immunopeptides: Messengers neuroimmune Axis. Intern. Conf.- Columbus, Ohio, Oct. 2-4, 1989.-New York, 1989.- P.82-85.
115. Frieder В., Rapport M.M. The effects of antibodies to gangliosides on Ca2+ channel-linked release of gamma-aminobutric acid in rat brain slices. //J. Neurochem.-1987.- Vol. 48.-P. 1048-1052.
116. Giulian D., Lanchman L.B. Interieukin stimulation of astroglial proliferation after brain injury. II Science.-1985.- Vol. 228.- P.496-499.
117. Goehler L.E., Gaykema R.P., Hansen M.K., et al. Vagal immune-to-brain communication: a visceral chemosensory pathway. // Auton Neurosci 2000.-Vol. 85(1-3).- P.49-59.
118. Harting H.R. Activation of macrophages by neuropeptides. //Brain, Behan. and Immunity.- 1988.- Vol. 2.- P.275-281.
119. Jancovic B.D. From immunoneurology to immunopsychiatry activity of antibrain antibodies. // Int. Rev. Neurobiol.-1985.- Vol. 26.- P. 249-314.
120. Jancovic B.D. The neuro-immune network. Some recent developments. // Recent Progr. Med.- 1992.- Vol. 83.- P.93-99.
121. Iida K., Takashima S., Takeuchi Y., et al. Neuropathologic study of newborns with prenatal-onset leukomalacia // Pediatr. Neurol.-1993.-Vol. 9, №l.-P.45-48.
122. Karpiak S.E., Mahadic S.P. Selective uptake by Purkinje neurons of antibodies to S-100 protein. //Exper. Neurol.-1987.- Vol. 98.- P.453-457.
123. Kirch D.G. Infection and autoimmunity as etiologic factors in schizophrenia. A review and reappraisal. Schizophrenia Bull., 1993, 19, 2, P. 355-370.
124. Landor M. Maternal-fetal transfer of immunoglobulins.//Annals of allergology, Asthma and immunolody. -1995. -74. -p. 279-283.
125. Lee V. M., Page L. D., Wu H. L., Schaepfer W. W. Monoclonal antibodies to gel-excised glial filament protein and their reactivities with intermediate filament protein. // J. Neurochem. -1984. -V 42, N. 1.- P. 25-32.
126. Lewis D., Teyler T. Anti-S-100 serum blocks long-term potentiation in the hippocampal slice. // Brain Res. 1986.- Vol. 383.- P.159-164.
127. Monset-Couchard M., De Bethmann O., Radvanyi M.F. et al. // Neuropediatrics.-1988.- Vol. 19.-P. 124-131.
128. Moore В. W., Perez V. J. Specific acidic proteins of the nervous system. // Physiological and biochemical aspects of nervous integration. Prenficehall, New Jersey, 1967.-P. 343-359.
129. Otten U. Neurotrophine signal between nervous and immune system. // Prog. Brain Res.-1994.- Vol. 103.- P.293-305.
130. Peng Z.C., Kriistensson K., Bentivoglio M. Distribution and temporal regulation of the immune response in the rat brain to intracerebroventricular injection of interferon-gamma. // Exp. Neurol.- 1998.- Vol.154.- No 2.- P.403-417.
131. Petrovsky N. Towards a unified model of neuroendocrine-immune interaction. // Immunol Cell Biol.- 2001. Vol. 79(4).- P.350-357.
132. Qiu Y., Peng Y., Wang J. Immunoregulatory role of neurotransmitters. // Adv. Neuroimmunol.- 1996.- Vol. 6()3.- P.223-231.
133. Raghupathy R, Lelaidier C, et al. Immuno-endocrine interactions in early pregnancy//J. Hum Reprod 1995 Dec; 10 Supp 12. p.55-59.
134. Tanaka I., Murakoshi K., Takeda M. A high level of anti-GRAP autoantibody in the serum of patients with Alzheimer's disease. // Biomed. Res.- 1988.- Vol. 9.- P.109-216.
135. Wilder R.L. // Hormones, pregnancy, and autoimmune diseases// Ann. N. Y. Acad. Sci.-1998. -May 1.- p.840, 845-850.