Автореферат и диссертация по медицине (14.00.13) на тему:Клиническое значение изменения проницаемости гемато-энцефалического барьера при опухолях головного мозга и заболеваниях периферической нервной системы

Министерство здравоохранения РОССИИ МОСКОВСКАЯ МЕДИЦИНСКАЯ АКАДЕМИЯ им. И.М.СЕЧЕНОВА

На правах рукописи

УДК: 616.743.-1-009.12:612.821

ФЕТИСОВА ИРИНА ГРИГОРЬЕВНА

КЛИНИЧЕСКОЕ ЗНАЧЕНИЕ ИЗМЕНЕНИЯ ПРОНИЦАЕМОСТИ ГЕМАТО-ЭНЦЕФАЛИЧЕСКОГО БАРЬЕРА ПРИ ОПУХОЛЯХ ГОЛОВНОГО МОЗГА И ЗАБОЛЕВАНИЯХ ПЕРИФЕРИЧЕСКОЙ НЕРВНОЙ СИСТЕМЫ.

14.00.13 - нервные болезни

Автореферат диссертации на соискание степени кандидата медицинских наук

Москва - 1992

Работа выполнена в Московской медицинской Академии имени И.М.Сеченова

Научные руководители - доктор медицинских наук, профессор Н.Н.Яхно доктор медицинских наук,А.П.Хохлов,

Официальные оппоненты -доктор медицинских наук, профессор В.А.Карлов доктор медицинских наук, профессор М.Ш.Промыслов

Ведущее учреждение - Российский государственный медицинский университет им.Н.И.Пирогова

Защита диссертации состоится « „¿/¿Угг/1992 г. в ^ час.

на заседании специализированного совета Д 074.05.04 при Московской медицинской Академии им.И.М.Сеченова (119435, Москва, ул. Б.Пироговская, д. 2/6).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Академии. (Зубовская площадь, д. 1)

Автореферат разослан «_»_1992 года.

Ученый секретарь специализированного совета Д 074.05.04 доктор медицинских наук, профессор Е.Д.Соколова

^ г.'1, о л

ОБШАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ. Актуальность проблемы.

К настоящему времени установлена аутоиммунная природа многих нервных и психических заболеваний, что привело к изменению представлений об их патогенезе. Согласно данным современных исследований, контакт специфических веществ (антигенов) мозга с иммунной системой организма и ответное образование антител предотвращается за счет функционирования гемато-энцефалического барьера (ГЭБ). Нарушение его проницаемости для нейроспецифических белков (НСБ) на-элюдается при ряде нервно-психических заболеваний (эпилепсия, эолезнь Альцгеймера, рассеянный склероз, фебрильная шизофрения и др.) и под воздействием некоторых факторов (механических - черепно-мозговая травма, физических - радиация, токсических - нейролептики, злкоголь и т.п.), что, как правило, сопровождается «прорывом» НСБ в <ровь и аутоантителообразованием. Однако, сообщения о роли НСБ в шагностике и патогенезе нейроонкологических больных малочисленны \ неоднозначны.

В то же время для ряда заболеваний, сопровождающихся в стадии )бострения выходом НСБ в кровь и аутоантителообразованием [например, фебрильная шизофрения), уже предложена патогенетичес-сая терапия, направленная на удаление из крови образующихся антител 'Морозов В.А., Морковкин В.М., Чехонин В.П., 1988/.

Особый интерес для клинической неврологии и нейрореанимато-гогии представляет исследование изменения проницаемости ГЭБ для [ейро-специфических антигенов при критических состояниях (гипоксия юзга, черепно-мозговая травма, отек мозга и др.). «Прорыв» барьера [аблюдали при окклюзии сонных артерий, ЧМТ, экспериментальной га-юперидоловой нейролепсии /Brown A.W., Brierley J.B., 1973, Березин i.A., 1985 /. Высокие концентрации альфа-I-глобулинов мозга (а1ГМ) I альфа-2-глобулинов мозга (а2ГМ) в сыворотке крови и ликворе были

обнаружены у больных, находившихся в коматозных состояниях (при черепно-мозговой травме и менингоэнцефалитах) /Лиджиева Р.К., 1990/.

Изменение проницаемости ГЭБ для низкомолекулярных соединений также играет определенную роль б патогенезе критических состояний. Для целого ряда соединений, в том числе, глюкозы, аминокислот, альдегидов, этот вопрос считается изученным. В то же время для других важнейших метаболитов, например, инозитолфосфа-тов, исследования только начинаются. В последнее время в литературе появились экспериментальные данные о роли фосфо-инозитольного цикла при -повреждении нервных клеток, в частности, при гипоксии мозга, когда в нейронах происходит накопление ионов кальция, что ведет к нарушению функций митохондрий и гибели клетки. Причиной мобилизации ионов кальция является активация фосфо-инозитольного цикла /Боу/пез С.Р., 1989/. При этом степень повреждения клетки определяется уровнем образованного патогенного фактора - инозитол -1,4,5 - трифосфата. В то же время продукты его деградации - монофосфаты и дифосфаты - вымываются в кровь, и содержание ФИ в крови является показателем функционирования (метаболизма) инозитольного цикла. Однако, клинические сообщения о метаболизме фосфоинозитолов единичны /Швец В.И. с соавт., 1987, 5!ез.)'о В.К., Bengtsson Р., 1989/.

Поэтому очевидное практическое и теоретическое значение имеют исследования об изменении проницаемости ГЭБ в условиях такого комплекса критических состояний как нейрохирургическая операция, при которой каждый из множества факторов может привести к нарушению проницаемости ГЭБ и выходу НСБ в кровь: наличие опухоли мозга; премедикация, включающая вещества, влияющие как на изменение проницаемости ГЭБ (диуретики), так и на активность иммунной системы (гормоны); наркотическая кома (в рамках общей анестезии); хирургическая травматизация головного мозга и, наконец, интра- и пос-

топерационная гапоксия мозга, которая, в свою очередь, может существенно усугубить течение послеоперационного периода. Особенное внимание в литературе последнего времени стали уделять выявлению интраоперационной гипоксии, протекающей без явных клинических проявлений, осложняющей течение операции и послеоперационного периода /Moller, 1989/.

Цель работы: оценить клиническое значение изменения проницаемости ГЭБ в направлении мозг-кровь при опухолях головного мозга и заболеваниях периферической нервной системы посредством динамического изучения элиминации в кровь специфических глиальных белков мозга (альфа-1- и альфа-2-глобулинов мозга, альфа-2-гликопротеида и глиального фибриллярного кислого белка) и низкомолекулярных соединений (фосфоинозитол).

В соответствии с поставленной целью были определены следующие задачи исследования:

1. Изучение клинических особенностей течения интра- и постоперационного периода у больных с опухолями головного мозга с учетом их предоперационного состояния.

2. Определение уровня нейроспецифических белков мозга в крови нейроонкологических больных в различные сроки хирургического вмешательства и послеоперационного периода.

3. Определение уровня нейроспецифических белков в крови больных с заболеваниями периферической нервной системы также в условиях нейрохирургического вмешательства с применением комбинированного наркоза.

4. Выявление аутоантител к НСБ в крови больных после нейрохирургического вмешательства, как показатель возможного аутоиммунного поражения мозга.

5. Исследование обмена фосфоинозитолов и их роли при интра- и постоперационной гипоксии мозга.

6. Проведение клинико-иммунохимических и клинико-

биохимических сопоставлений для оценки значимости выявленных изменений.

Научная новизна работы. Впервые исследована проницаемость ГЭБ в направлении мозг-кровь в условиях нейрохирургического вмешательства как с травматизацией мозга, так и вне ее.

Впервые показана зависимость увеличения уровня сывороточных НСБ от тяжести общего состояния неврологических и нейрохирургических больных, от выраженности болевого синдрома при вер-теброгенных расстройствах, а также вегетативных проявлений предоперационного стресса.

Впервые установлено, что комбинированный наркоз вызывает повышение проницаемости ГЭБ для НСБ в направлении мозг-кровь.

Установлено отсутствие зависимости между глубиной неврологического дефекта нейрохирургических больных и тяжестью хирургической травматизации мозга, с одной стороны, и уровнем НСБ в крови оперированных больных - с другой.

Показана роль предоперационного введения дексазона в изменении проницаемости ГЭБ в направлении мозг-кровь во время наркоза и операции.

Впервые доказано появление антител к специфическим антигенам мозга после нейрохирургической операции.

Впервые исследована динамика фосфоинозитолов в крови больных в условиях нейрохирургической операции и показано изменение показателей под влиянием наркоза.

Практическая значимость работы.

Исследование динамики НСБ в крови больных позволяет прогнозировать течение послеоперационного периода.

Обнаружение AT к НСБ является основанием для проведения ряда своевременных лечебных мероприятий (гемосорбция, введение иммунодеп-рессантов etc.) с целью предупреждения аутопоражения мозга.

По количеству НСБ в крови больных в дооперационном периоде можно судить об эффективности глюкокортикоидной терапии.

Определение уровня фосфоинозитолов в крови служит показателем интра- и постоперационной гипоксии.

Положения, выносимые на защиту:

1. Высокое дооперационное содержание НСБ в крови наблюдается у нейроонкологических больных в состоянии средней тяжести после проведения премедикации диуретиками и малыми количествами дексазона.

Выраженность болевого синдрома при вертебральных расстройствах, а также вегето-сосудистые проявления предоперационного стресса вызывают повышение проницаемости ГЭБ для НСБ в направлении мозг-кровь.

2. Повышение проницаемости ГЭБ для НСБ и их массированный выход в кровь во время нейрохирургического вмешательства неспецифичны для разных видов нейрохирургической патологии и происходят под воздействием общего комбинированного наркоза на основе нейролептанальгезина и барбитуратов. Глубина хирургической травматизации нервной системы не влияет на степень элиминации НСБ во время различных нейрохирургических операций.

3. Длительный выход НСБ в кровь у оперированных больных происходит не только вследствие повышения проницаемости ГЭБ в направлении мозг-кровь, но и свидетельствует об активации биосинтеза специфических глиалькых белков под действием комбинированного наркоза.

4. Повышение уровня фосфоинозитолов в крови свидетельствует о развитии «скрытой» интраоперационной гипоксии и является основанием для коррекции ведения анестезиологического пособия и усиления мер по предотвращению гипоксии в послеоперационном периоде.

Реализация результатов исследования. Предложенные рекомен-гации внедрены в практику Клиники нервных болезней ММА им.

И.М.Сеченова.

Апробация диссертационного материала. Диссертация выполнена в клинике нервных болезней и лаборатории патохимии обмена веществ в соответствии с планом научных исследований ЦНИО НИЧ ММА им. И.М.Сеченова. Апробация диссертации состоялась 15 апреля 1992 года на совместной конференции кафедры нервных болезней 1 лечебного факультета и лаборатории патохимии обмена веществ ЦНИО НИЧ ММА им.И.М.Сеченова.

Материалы исследований доложены и обсуждены на межлабораторных конференциях ЦНИО НИЧ ММА /1987-1991 гг/, 1У Всесоюзной конференции молодых ученых /Гродно, 1988 г./, заседаниях секции биохимии нервной системы Всесоюзного биохимического общества /1988, 1991 гг./, Всесоюзной конференции по проблемам экстремальных состояний /Гродно, 1991 г./.

Публикации результатов исследования: по теме диссертации опубликовано 6 печатных работ. Получено 1 авторское свидетельство на изобретение.

Объем и структура диссертации. Объем работы составляет 120 страниц основного текста, иллюстрирована 16 рисунками, содержит 28 таблиц. 17 страниц составляют список литературы и 20 страниц - «Приложения к диссертации». Работа состоит из введения, 4-х глав, заключения и выводов. Указатель литературы включает 53 отечественных и 135 иностранных источников.

Материал и методы исследования. В процессе работы обследовано 72 пациента, составивших основную группу и группу сравнения:

1. Основную изучаемую группу составили больные, оперированные по поводу опухоли головного мозга (диагноз верифицирован на операции), в том числе 27 женщин и 19 мужчин в возрасте от 18 до 60 лет. Среди них 25 больных с супратенториальными менингиомами, 11 - с внутримозговыми опухолями, 2-е опухолями хиазмально-диэнцефаль-

юй области, 8 - с опухолями субтенториальной локализации.

II. Группу сравнения составили 26 больных: 15 женщин и 11 мужчин в возрасте от 18 до 72 лет, оперированных в условиях :омбинированного наркоза, среди них 22 больных нейрохирургического фофиля (грыжи межпозвонкового диска, спинальные опухоли, постт->авматическая периферическая нейропатия, дефекты костей черепа), 4 -шерированы по поводу соматической патологии (язвенная болезнь же-гудка и желчнокаменная болезнь).

III. Контрольную группу составили 30 практически здоровых лю-(ей (доноры), аналогичных по возрасту и полу с основной группой.

Для решения поставленных задач применены следующие методы:

Клиническое и инструментальное неврологическое и ней-юхирургическое обследование; клинические и биохимические анализы срови, мочи и, в отдельных случаях, спинномозговой жидкости.

Забор крови в объеме 10 мл для биохимических и иммуно-югических исследований, входивших в задачи работы, производили до начала наркоза, перед началом операции (спустя 20-30 мин от начала шестезии), через 2 часа от начала операции (что соответствовало, как травило, этапу удаления опухоли или наибольшей хирургической трав-^атизации), при окончании операции и экстубации, на 1, 3, 5, 9, 14 и 21 сутки после операции.

Содержание нейроспецифических белков (НСБ) - альфа-1- и аль-ра-2-глобулинов мозга (а1ГМ, а2ГМ), альфа-2-гликопротеида (a2GP), -лиального фибриллярного кислого белка (GFAP) и антител к ним -определяли методами иммуноферментного анализа /Kato К. et al., 1979, Чехонин В.П., Морозов Г.В., 1987/. Количественную оценку результатов проводили на многоканальном спектрофотометре типа «Titerteck Multiskan» (фирма «Flow», Англия).

Изучение обмена фосфоинозитола (ФИ) у больных проводили юсредством измерения общего (суммарного) количества соединений в

крови по модифицированному методу (авт.свидетельство № 1135116.) Концентрацию метилового спирта и формальдегида определяли методом газовой хроматографии (авт. свидетельство N0 1575118).

Математическую обработку полученных данных проводили на ЭВМ типа 1ВМ РС АТ. Оценку результатов исследования осуществляли с помощью непараметрического анализа с использованием критерия Уилкоксона-Манна-Уитни, корреляционного и регрессионного анализов (пакет программ БТАТОНАРШСБ и 511РЕ1*САЬС-4).

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ.

1. Характеристика больных основной группы и группы сравнения. Оценку дооперационных клинических параметров проводили по 15 показателям, которые содержали основные сведения о пациентах (анкетные данные, анамнез, диагноз и т.д.). Средний возраст больных основной группы (ОГ) и группы сравнения (ГС) - 40,1 и 41,2 года соответственно. Средняя продолжительность заболевания - 3.4 и 2,8 года. Из больных ОГ были сформированы 5 клинических подгрупп (к/п) по топическому признаку: 1к/п - больные с менингиомами конвекситаль-но-базальной локализации (15 чел); 2к/п - с менингиомами кон-векситально-сагиттальной локализации (10); Зк/п - с супратенториальными внутримозговыми опухолями (11); 4к/п - с опухолями хиазмально-селлярной области (2); 5к/п - с опухолями субтен-ториальной локализации (8 чел). 3 больных ОГ на момент осмотра находились в тяжелом состоянии, 10 больных ОГ и 1 - ГС - в состоянии средней тяжести, что в большинстве случаев было обусловлено наличием гипертензионного синдрома, выраженностью общемозговой симптоматики и воздействием процесса на ствол мозга. Общее состояние остальных больных ОГ и больных ГС было расценено как удовлетворительное. Внутриоперационные события оценивались по 20 показателям (характер премедикации, длительность операции и наркоза,

количество и характер примененных наркотических веществ, динамика гемодинамических показателей больных в течение анестезии и операции, величина кровопотери и др.). Средняя длительность комбинированного наркоза для ОГ и ГС, соответственно, - 6ч 26'и 4ч 06', операции - 5ч 28'и 2ч 54'. Вводный наркоз осуществлялся гексена-лом, для миорелаксации применялся ардуан (павулон) и дитилин (листенон). Для основного наркоза использовали нейролептанальгезию (НЛА), фторотан, кетамин-седуксеновую анестезию и закись азота.

Операция и наркоз у всех больных протекали относительно удовлетворительно. В послеоперационном периоде у 19 больных ОГ в сроки от 6 часов до 13 дней развился отек мозга либо послеоперационные осложнения, сопровождавшиеся отеком мозга и гипоксией (кровоизлияние в ложе опухоли и т.п.). В 5 случаях зарегистрирован неблагоприятный исход в сроки до 2-х недель.

2. Динамика уровня нейпоспеиифических белкоп в крови больных основной группы и группы сравнения на Фоне нейрохирургического вмешательства.

Для изучения влияния нейрохирургического вмешательства и наркоза на проницаемость ГЭБ проведено определение уровня НСБ и антител к ним в сыворотке крови 31 больного, нуждавшихся в оперативном вмешательстве с применением общей анестезии. Основную группу (ОГ) составили 20 больных с верифицированным на операции диагнозом опухоли головного мозга (из них 12 больных с менингеомами различной локализации, 6 - с глиобластомами, 1 - с краниофарингеомой и 1 - с ангиоретикулемой мозжечка). В группу сравнения (ГС) вошли 11 больных с заболеваниями нейрохирургического профиля (5 из них - с грыжей межпозвоночного диска пояснично-крестцовой локализации, 2 -с опухолью спинного мозга, 3-е периферическими посттравматическими нейропатиями и 1 больной, нуждавшийся в краниопластике).

Результаты исследования представлены на рис.1. Анализ полученных данных позволил выявить у 19 из 31 больного высокий фоновый (до наркоза) уровень а1ГМ и а2ГМ, а также достоверное повышение концентрации а№Р и СБАР - у 13 больных ОГ и 6 - ГС, соответственно.

нг/мл

вуют).

Через 30 мин от начала комбинированного наркоза произошло достоверное увеличение концентрации всех НСБ в среднем в 1,5 - 2,5 раза. Через 2 часа от начала операции количество белков в среднем повысилось в 8-19 раз от среднего исходного уровня и достигало для глобулинов мозга 51,2 нг/мл (у 2 б-х) и 25,6 нг/мл (у 8 б-х), уровень СРАР и а20Р у этих больных достигал 2000 и 900 нг/мл, соответственно. К концу операции и на 1 сут количество глиальных белков повысилось в 10 - 67 раз от среднего исходного уровня. В дальнейшем титр белков полого снижался, достигая исходного уровня к 21 суткам (рис. 2).

Антитела к НСБ в большинстве случаев стали определяться лишь после 21 суток. В результате проведенного регрессионного анализа обнаружено, что динамика всех четырех исследуемых белков хорошо описывается гиперболической функцией. Достоверных различий между уровнем и динамикой НСБ в ОГ и ГС не выявлено, однако средние концентрации НСБ в ОГ превышали таковые больных ГС, что было связа-

нг/мл 24 —т-

до 30 мин 2 ч 6 ч 1 сут 3 сут 5 сут 9 сут 14 сут 21 сут

Рис.2 Интра- и постоперационная динамика НСБ в ОГ и ГС ( на

примере а1ГМ).

но с применением в ОГ неосмотических диуретиков (в рамках пре-медикации).

Корреляционный анализ динамики и концентрации НСБ проводился с дооперационными и интраоперационными показателями больных, а также исходом операций. Обнаружены следующие корреляции: между исходным уровнем НСБ и (1) тяжестью состояния больных ОГ до операции (положительная корреляция, г=0,7); (2) выраженностью болевого синдрома у больных ГС (положительная корреляция, р=0,6), а также (3) количеством дексазона, примененного для предоперационной подготовки в ОГ (отрицательная корреляция, р=0,8). В отдельных случаях высокие фоновые значения НСБ наблюдали у больных (1) со значительным повышением АД непосредственно перед операцией (предоперационный стресс) и (2) при локализации опухоли в области с повышенной проницаемостью ГЭБ (в частности, в области гипофиза).

Несмотря на то, что динамика НСБ в среднем у всех больных строго описывалась одной и той же функцией, и средние показатели по всем белкам коррелировали между собой на всех этапах исследования,

однако динамика показателей у некоторых больных имела свои особенности: у 4 больных максимальное нарастание было отмечено уже через 2 ч от начала операции, причем лишь у одного из них (с неоперабельной внутристволовой опухолью) были высокие фоновые цифры, у остальных 3 отмечалось значительное нарастание титра за 30 мин наркоза. Двое из этих больных (с менингиомой бугорка турецкого седла и краниофарингиомой) погибли в течение 2-х недель после операции, а у больной с менингиомой крыльев основной кости развилась послеоперационная гигрома с отеком мозга (потребовалась ревизия) с последующим менингиом (рис.3.).

нг/мл

Рис. 3. Динамика НСБ у больных с неблагоприятным исходом (на примере а1ГМ).

1,3- динамика при неблагоприятный исход

2 - динамика при нормальном течении операции и послеоперационного периода.

Также представляют интерес показатели больных с очень незначительным увеличением титров АГ во время операции и быстрым снижением их в постоперационном периоде (рис.3.). Одна из этих больных погибла на 5-7 сут после операции удаления менингиомы крыла основной кости. АТ у этой больной ко всем исследуемым НСБ начали

определяться сразу же после дачи наркоза и титр их неуклонно нарастал к концу операции и в дальнейшем.

Таким образом, в результате исследования обнаружено, что: 1) на изменение проницаемости ГЭБ для НСБ в направлении мозг-кровь вне комбинированного наркоза и операции влияют: тяжесть общего состояния больных, выраженность болевого синдрома при грыже межпозвонкового диска, наличие предоперационного стресса, неудовлетворительная предоперационная подготовка; 2) глубина операционной травмы больных, оперированных в условиях общей анестезии, не влияет на уровень и динамику глиальных НСБ; ведущим же фактором повышения проницаемости ГЭБ для НСБ в направлении мозг - кровь является наркоз; 4) обнаружение в крови больных после всех видов нейрохирургического вмешательства с применением общей анестезии миллиграммовых количеств НСБ в течение длительного времени (свыше 20 суток) не только свидетельствует о повреждении ГЭБ, но и позволяет предположить, что под влиянием наркоза происходит усиление синтеза глиальных белков; 5) значительное отклонение индивидуальных показателей от средних величин, а именно: быстрое нарастание титра АГ во время наркоза, а также низкие цифры в течение всего исследования с соответствующим высоким уровнем АТ -являются прогностически неблагоприятным признаком.

3. Уровень фоссЬоинозитолов в крови как показатель интпа- и пос-топерапионной гипоксии,

Исследование фосфоинозитольного метаболизма с определением ФИ в крови проводили у 72 больных, нуждавшихся в оперативном вмешательстве в условиях общей анестезии (46 человек составили ОГ, 26 -ГС). Как видно из таблицы 1 среднее исходное содержание ФИ в крови больных было равно 22,7 мкг/мл в ОГ и 22,8 - в ГС, что несколько превышало донорский уровень (20 мкг/мл), однако, достоверных различий между группами, а также клиническим подгруппами не выявлено. У

больных, находившихся до операции в состоянии средней тяжести и тяжелом, исходный уровень ФИ колебался от 10 до 40 мкг/мл, что, по-видимому, отражает степень компенсаторной активности метаболизма и, в частности, инозитолфосфатного цикла.

При исследовании уровня ФИ в крови больных после 30 мин наркоза обнаружено следующее: 1) в среднем, уровень ФИ повысился в 2 раза; не отмечено достоверных различий между значениями ФИ в ОГ и ГС, так же как и в подгруппах ОГ; 2) при анализе групп больных, получавших различные виды основного наркоза, выявлено, что наибольшее количество ФИ (в среднем 70,6 мкг/мл) обнаружено у больных, получавших фторотановый наркоз, причем достоверная разница по этим группам прослеживалась и в дальнейшем (рис.4.). Кроме того, больные как ОГ, так и ГС, разделились на 2 подгруппы: (1) с реакцией на наркоз - 40 (55%) человек и (2) без реакции на наркоз - 32 (45%), причем все больные последней подгруппы получали или нейролепранальгезию (НЛА) (28), или кетамин-седуксеновый наркоз (4); реакция на наркоз отмечена у всех десяти больных, получавших фторотановый наркоз, и у 22 больных, получавших НЛА. У 28 из 40 больных первой подгруппы отмечалась нестабильность гемодинамики.

В отдельную подгруппу были выделены 8 больных ОГ и 2 - ГС, исключенных из общего анализа в силу того, что их показатели более, чем в 2-3 раза превышали средние на данный момент исследования и в 6-10 раз - исходные, причем у одного из больных отмечено 100-кратное (!) превышение исходного уровня (увеличение концентрации ФИ с 10 до 1000 мкг/мл). Половина из этих больных получала фторотановый наркоз, половина - НЛА.

Через 2 часа от начала анестезии средний уровень ФИ в ОГ и ГС составил 80,6 и 63,6 мкг/мл, а в конце операции - 85,7 и 60,2 мкг/мл. Обращает на себя внимание тот факт, что у всех больных ОГ цифры ФИ были выше, что может свидетельствовать о более выраженной

ЖгЫл

до ЗОмин 2 ч 6 ч 1 суг Зсуг 5суг 9 сут 14 сут 21 суг

Рис. 4. Интра- и постоперационная динамика фосфоинозитолов (ФИ) у больных с проявлениями интраоперационной гипоксии и без таковых.

1 - Динамика ФИ у больных ОГ с выраженными проявлениями гипоксии мозга.

2 - Динамика ФИ у больных ОГ с компенсированной гипоксией мозга.

3 - Динамика ФИ у больных ОГ без проявлений гипоксии.

4 - Динамика ФИ у больных ГС.

гипоксии (реакция мозга на травму). Кроме того, увеличение концентрации метаболита к концу операции в ОГ скорее всего связано с усугублением гипоксии вследствие кровопотери.

Что касается послеоперационной динамики ФИ, то в ГС отмечалось быстрое, в течение 1-3-х суток после операции, снижение уровня ФИ до исходных цифр. В ОГ также отмечалось снижение ФИ, однако в первые сутки у большинства больных (39 человек) цифры оставались высокими независимо от тяжести перенесенной операции и состояния больных. Тяжелое течение послеоперационного периода отмечали у 19 больных ОГ; у них же - зафиксированы цифры ФИ выше 100 нг/мг или превышавшие исходный уровень не менее, чем в 5 раз. К этим больным относились все пациенты, получавшие фторотановый наркоз. В дальнейшем - на 3, 5 и 7 сутки после операции, по мере улучшения состояния

больных, снижалось и количество ФИ в крови.

Таким образом, результаты исследования показали, что: 1) среди всех клинических групп приблизительно в равной степени наблюдались больные как с возросшим, так и неизменным уровнем ФИ в течение первых 30 мин общей анестезии; выявлены корреляции средней силы между повышением уровня ФИ и (а) видом основного наркотика (г=7,6), (б) лабильностью гемодинамики в течение первых 30 минут наркоза (г=7,4); 2) в ОГ выявлена зависимость между уровнем ФИ в ОГ в конце операции и величиной кровопотери (г=7,8); 3) учитывая данные об увеличении количества ФИ во время анестезии как в ОГ, так и в ГС, дальнейшее нарастание его уровня в обеих группах, которое было наиболее выражено в тех случаях, где клинически можно было предполагать возникновение гипоксического состояния - при сопутствующих сердечно-сосудистых и бронхо-легочных заболеваниях, использовании фторотана, неустойчивости гемодинамических показателей в течение операции - можно говорить о развитии обратимой гипоксии во время операций в условиях общей анестезии.

На основании полученных результатов можно полагать, что во время общей анестезии имеет место активация фосфо-инозитольного цикла, уровень метаболитов которого в крови может быть показателем гипоксического повреждения нейронов.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ.

Многочисленные сообщения о повышении проницаемости ГЭБ для НСБ при неврологических и психических заболеваниях (болезни Турет-та, рассеянном склерозе, фебрильной шизофрении) и критических состояниях (гипоксии головного мозга, комах различной этиологии), заставляют пересматривать представления о патогенезе этих болезней и состояний, т.к. выход НСБ в кровь, как правило, сопровождается ауто-антителообразованием с последующим повреждением мозговой ткани.

Исследованные в настоящей работе изменения проницаемости ГЭБ в условиях нейрохирургической операции как комплекса критических состояний, каждый из которых может привести к нарушению проницаемости ГЭБ и выходу специфических для нервной ткани веществ в кровь, еще раз подтверждают значение клинико-иммуно-логического и клинико-биохимического подхода для выяснения патогенеза многих критических состояний, а также поиска методов их :воевременной диагностики, прогноза и патогенетической коррекции.

Полученные в нашей работе результаты указывают на то, что у 5ольных с нейрохирургической патологией при оперативных вмешательствах в условиях общей анестезии значительно изменяется проницаемость ГЭБ для ряда высоко- и низкомолекулярных соединении -оловного мозга.

Как показал корреляционный анализ, на исходный уровень НСБ в срови больных влияли следующие факторы: 1) тяжесть общего состо-шия и выраженность болевого синдрома; 2) количество дексазона, юлученного больными в рамках предоперационной подготовки; 3) рачительное повышение АД (при наличии предоперационного стресса). 1ерез 30 минут от начала общей анестезии произошло достоверное мно-ократное повышение уровня уровня НСБ как в ОГ, так и в ГС. Таким (бразом, нами впервые показано и достоверно установлено, что :омбинированный наркоз вызывает повышение проницаемости ГЭБ в

1и мозг-кровь и элиминацию НСБ в кровь.

дальнейшие измерения проводились на фоне оперативного :тва, однако, учитывая значительное повышение концент-:а (в среднем в 10-67 раз) не только в ОГ, но и практически 1ьных ГС, можно говорить о том, что ведущим фактором, на элиминацию белков при данных обстоятельствах, являет-наркоз, а не степень хирургической травматизации мозга, сов от начала анестезии достоверных отличий между показанных ОГ (с опухолями мозга и, соответственно, трепанацией ¡посредственным хирургическим воздействием на головной чительной кровопотерей во время операции) и больных ГС твовало вмешательство на головном мозге и суммарная опе-травма была несравнимо меньше) не обнаружено. Тем не ме-альная травматизация мозга опухолью, гипертензионный отеком мозга, по-видимому, отразились на скорости нара-центрации НСБ в крови, которая была выше в ОГ. обсуждении динамики НСБ во время анестезии и операции )атить внимание на тот факт, что имеющее здесь место повы-эницаемости ГЭБ может быть как первичным, так и . Под первичным мы подразумеваем изменение проницае-непосредственным влиянием определенных факторов, таких вное введение дегидратирующих средств до и во время опе-тные патологические процессы, связанные с отеком нервной ушением микроциркуляции и сосудистой ауторегуляции, бо-1ром, сопровождающийся значительным выбросом простаг-и других биологически активных веществ в кровь и др., совокупности способствуют повышению проницаемости ГЭБ. как в нашем случае, мы обнаруживаем в крови на протя-недель после операции высокие концентрации НСБ, это не цетельствует о повышении проницаемости ГЭБ, но, главным

образом, о выраженном усилении биосинтеза белков мозга (поэтому можно говорить о вторичности изменения проницаемости ГЭБ). И на основании приведенного выше анализа полученных нами данных, можно заключить, что единственным фактором в условиях нашего исследования, вызывающим это усиление синтеза белков может быть наркоз. Это подтверждает и проведенная недавно в нашей лаборатории серия экспериментов: при даче животным гексенала в наркотических дозах происходило значительное усиление биосинтеза белков мозга, причем накопление метки наблюдалось преимущественно глиальными клетками /А.П.Хохлов и соавт. (в печати)/.

Такое усиление биосинтеза и выброс больших количеств НСБ в кровь, безусловно сопровождающиеся повышением проницаемости барьера, играет, скорее всего, защитную функцию. Так как белки специфичны только для нервной ткани и для иммунной системы организма являются антигенами, их появление в крови должно вызвать антителообразование. И в этом случае возможны два варианта дальнейшего развития событий: I) образующиеся антитела связываются и инактивируются вновь и вновь поступающими пулами белка, тем самым снижая, а то и предотвращая возможность аутоиммунного поражения мозга и 2) если количество белка достаточно для того, чтобы запустить процесс антителообразования, но недостаточно для того, чтобы связать АТ, последние начинают циркулировать в крови, и при повышении проницаемость ГЭБ в направлении кровь-мозг (как непосредственно в период антителообразования, так и в отдаленные сроки и вследствие других причин - медикаментозное воздействие, формирование эпилепто-генных очагов, ишемия и гипоксия мозга и т.п.) могут проникать в мозг, вызывая поражение тех или иных участков нервной ткани и замыкая порочный круг аутоиммунного поражения мозга.

Выброс ФИ в кровь мы также рассматриваем в качестве защитно-адаптационного механизма, обеспечивающего «выживание» нервных

клеток в условиях гипоксии и обратимость гипоксического поражения мозга. При патологических состояниях (и, в частности, при гипоксии головного мозга) ФИ, как вторичный мессенджер, способствует входу ионов кальция в митохондрии, что, в свою очередь, ведет к энергетическому истощению и гибели клетки. Таким образом, для поддержания жизнедеятельности нервной клетки необходимо выведение ФИ за пределы нервной системы, что и осуществляется активизацией фосфоинозитольного цикла. Поэтому повышение уровня ФИ в крови больных означает активное выведение его из мозга и является не только показателем гипоксии, но и свидетельством нормального функционирования защитной системы.

ВЫВОДЫ.

1. Впервые в клинической практике показано, что на фоне наркоза и нейрохирургического вмешательства изменяется проницаемость ГЭБ с массивным выбросом нейроспецифических белков из мозга в кровь.

2. Учитывая тот факт, что выброс глиальных белков в кровь в равной мере происходил как у больных с поражением ЦНС (в частности, с опухолями головного мозга - ОГ), так и у пациентов без патологии ЦНС (ГС), а единственным фактором, воздействовавшим на обе группы в равной степени, был наркоз, сделан вывод о ведущей роли наркоза в изменении проницаемости ГЭБ для НСБ в условиях различного вида нейрохирургических операций.

3. При проведении клинико-биохимических сопоставлений выявлены корреляции между исходным уровнем НСБ в крови и тяжестью общего состояния больных, выраженностью болевого синдрома и предоперационного стресса; уровень НСБ не зависел от возраста, длительности заболевания, диагноза; гистологического типа и локализации опухолей; длительности наркоза и операции, а также глубины операционной травмы.

4. В группе больных с послеоперационными осложнениями и неблагоприятным послеоперационным исходом во время вводного наркоза отметили массивный выброс белка, значительно превышавший средние значения. Это может иметь прогностическое значение и служить обоснованием проведения дополнительных мероприятий (например, раннего и массивного назначения дексазона).

5. Показано влияние лекарственных веществ на изменение проницаемости ГЭБ: уровень НСБ в крови повышался на фоне введения диуретиков; и снижался при введении дексаметазона, что связано с мембраностабилизирующим действием последнего.

6. Интра- и постоперационная динамика НСБ, характеризующая-

ся стабильным выходом значительных количеств протеинов из клеток глии в кровь, позволяет предположить, что под влиянием наркоза происходит усиление синтеза глиальных белков.

7. Высокий уровень НСБ в крови нейрохирургических больных во время операции и в постоперационный период, по-видимому, имеет защитное значение, которое заключается в предотвращении аутоиммунного поражения мозга. Низкий уровень белка, выявленный нами у 2-х больных с неблагоприятным течением послеоперационного периода может быть обусловлен образованием повреждающего мозг комплекса АГАТ.

8. Впервые исследована динамика фосфоинозитолов в крови больных в условиях хирургического вмешательства и показана их роль в диагностике интра- и постоперационной гипоксии. Обнаружено, что у больных с проявлениями гипоксии мозга повышался уровень фосфоинозитолов в крови.

9. Определение уровня фосфоинозитолов в крови можно использовать в качестве экспресс-теста для диагностики интраи постоперационной гипоксии и своевременного проведения корригирующих мероприятий.

Работы. опубликованные пп теме диссертации.

1. Фетисова И.Г., Рычков A.JI. Определение связанного формальдегида у больных с патологией ЦНС // Тезисы 4-й Всесоюзн. конф. молод. уч. и спец. - Гродно, 1988.- С. 25

2. Хохлов А.П., Малаховский В.К., Макаров С.С., Питеев A.B., Фетисова И.Г., Чернова H.A., Чехонин В.П., Рагимов И.П. Молекулярные изменения при патологических состояниях и методы их обнаружения // Сб. трудов 1 МММ им. И.М.Сеченова. - Москва, 1990. - С. 53-59

3. Хохлов А.П., Фетисова И.Г., Рычков АЛ. Изменение содержания инозитолфосфатов в крови нейрохирургических больных // Тезисы Всесоюзн. конф. по экстремальным состояниям. - Гродно, 1991. - С. 111

4. Фетисова И.Г., Чехонин В.П., Хохлов А.П., Цыденов М.М. Динамика нейроспецифических белков мозга в крови нейроонко-лошческих больных // Вопр. нейрохир. (в печати)

5. Фетисова И.Г., Парамонов Л.В., Хохлов А.П., Хрусталева H.A. Проницаемость ГЭБ при нейрохирургических операциях // Деп. в ВИНИТИ. - ND-21908. - 1991.

6. Авторское свидетельство на изобретение No 1575118

7. A.P.Khokhlov, Yakhno N.N., Fetisova I.G., Chekhonin V.P. The protective response of the brain cells in changes in the blood-brain barrier permeability // Neuroscience (в печати).