Автореферат и диссертация по медицине (14.01.13) на тему:Комбинированное и комплексное лечение неходжкинских лимфом желудка

На правах рукописи

Голуб Сергей Вениаминович

КОМБИНИРОВАННОЕ И КОМПЛЕКСНОЕ ЛЕЧЕНИЕ НЕХОДЖКИНСКИХ Л11МФОМ ЖЕЛУДКА.

14.01.13 - лучевая диагностика, лучевая терапия 14.01.12 - онкология

АВТОРЕФЕРАТ диссертация на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

2ТН 2015

Москва-2015 г.

005561830

Работа выполнена в Федеральном государственном бюджетном учреждении «Российский научный центр рентгенорадиологии» Министерства здравоохранения Российской Федерации (директор - член-корреспондент РАН, профессор Солодкий В.А.)

Научные руководители:

Член-корреспондент РАН, профессор Солодкий Владимир Алексеевич.

Доктор медицинских наук, профессор Сотников Владимир Михайлович

Официальные оппоненты:

- доктор медицинских наук, профессор Ткачев Сергей Иванович, ФГБНУ «Российский онкологический научный центр им. H.H. Блохина», НИИ клинической и экспериментальной радиологии, радиологические отделение, ведущий научный сотрудник

- доктор медицинских наук, профессор Семочкин Сергеи Вячеславович, ГБОУ ВПО РНИМУ им. Н.И. Пирогова Минздрава России, кафедра онкологии, гематологии и лучевой терапии, профессор кафедры

Ведущее учреждение: Государственное бюджетное учреждение здравоохранения Московской области "Московский областной научно-исследовательский клинический институт им. М.Ф. Владимирского"

Защита диссертации состоится «28» сентября 2015г. в 14.30 часов на заседании диссертационного совета Д.208.08.1 при ФГБУ «Российский научный центр рентгенорадиологии» Министерства здравоохранения РФ по адресу: 117997, Москва, ул. Профсоюзная, д.86.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ФГБУ «Российский научный центр рентгенорадиологии» Министерства здравоохранения РФ по адресу: 117997, Москва, ул. Профсоюзная, д.8б.

Автореферат разослан «_» августа 2015г.

Ученый секретарь диссертационного совета, докгтор медицинских паук, профессор

Цаллагова З.С.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ Актуальность проблемы.

Экстранодальные лимфомы с первичным поражением желудка являются сложной клинической проблемой в связи с многообразием форм данного заболевания. Спектр клинического течения неходжкиискнх лимфом желудка простирается от доброкачественно протекающих MALT-лимфом, ассоциированных с инфекцией Helicobacter pylori и излечиваемых антабиотикотерапией, до агрессивно текущих В-крупноклеточных лимфом, требующих интенсивной химиотерапии и иммунотерапии моноклональными антителами (Ритуксимаб). По распространенности экстранодальные лимфомы составляют 20-30% от всех лимфом, наиболее часто поражается желудочно-кишечный тракт (15-24%) [Малихова OA., Поддубный Б.К., Поддубная И.В., 2010]. В лечении данной группы заболеваний применяется химиотерапия. хирургическое лечение, радиотерапия или их различные комбинации. Исторически основу программ лечения составляло хирургическое лечение, доминирование которого завершилось после того как были опубликованы данные доказывающие, что консервативные ор-ганосохраняющие методики лечения, включающие радиотерапию не уступают по эффективности хирургическому лечению [Tsang RW, Gospodarowicz МК, Pintilie М., 2001]. В отсутствие масштабных рандомизированных исследований, что связано с редкостью данной патологии (3-4 случая на 1 млн. населения) большинство рекомендаций по лечению лимфом желудка базируются на ретроспективных данных, полученных в учреждениях, располагающих собственным клиническим опытом лечения этих больных. В настоящее время основу лечебных программ составляет химиотерапия [Поддубная И.В., Османов Е.А., Москваленко О.А., 2009], однако на практике, наличие остаточной опухоли, определяют необходимость дополнения химиотерапии локальными методами лечения, такими как радиотерапия или хирургическое лечение [Koch P., Probst A., Berdel., 2005]. Интуитивно очевидно, что программы лечения массивной распадающейся лимфомы желудка стадии 1-11, клинически дебютировавшей профузным кровотечением, генерализованной В-крупноклеточной лимфомы лимфомы желудка с поражением лимфатических узлов выше и ниже диафрагмы, и доброкачественно текущей локализованной MALT-лимфомы желудка не могут быть одинаковыми. Таким образом, в каждом конкретном случае перед врачом-клиницистом встает непростая проблема выбора оптимальной программы лечения, как с точки зрения эффективности, так и с точки зрения сохранения качества жизни больного. В связи с этим нам представилось полезным ретроспективно проанализировать результаты лечения первичных неходжкинских лимфом желудка, полученные в клинике ФГБУ РНЦРР.

Цель исследования. Оптимизация программ лечения первичных пеходжкинских лимфом желудка.

Задачи исследования.

1. Анализ непосредственных и отдаленных результатов различных программ лечения индо-лентных и агрессивных неходжкинских лимфом желудка.

2. Анализ непосредственных и отдаленных результатов различных программ лечения локальных и распространенных стадий неходжкинских лимфом желудка.

3. Анализ выживаемости больных различных групп в соответствии с международным прогностическим индексом, и разработка прогностической модели выживаемости методом многофакторного регрессионного анализа.

4. Разработка алгоритма диверсификации программного лечения неходжкинских лимфом желудка и формирования индивидуализированных программ лечения.

Научная новизна.

Впервые детально проанализированы и сопоставлены отдаленные результаты программ лечения неходжкинских лимфом желудка, включающих различные сочетания радиотерапии, хирургического лечения и химиотерапии, для различных клинико-морфологических вариантов и стадий заболевания.

Определена прогностическая модель выживаемости больных первичной неходжкин-ской лимфомой желудка, которая включает три статистически значимых фактора: наличие массивного поражения желудка, общее состояние больного до начала лечения по шкале ЕССЮ и непосредственный эффект лечения.

Доказана необходимость формирования программ лечения различных клинических вариантов неходжкинских лимфом желудка с учетом выявленных особенностей клинической эффективности сочетаний трех представленных в исследовании методов лечения.

Практическая значимость исследования.

Учитывая редкость данной нозологии и обусловленное данным обстоятельством отсутствие собственного клинического опыта лечения первичных неходжкинских лимфом желудка в большинстве учреждений практического здравоохранения, результаты данного исследования дают фактологическую основу для определения оптимальной программы комплексного лечения каждого конкретного больного по предложенному алгоритму, выбора целесообразности и этапности применения различных методов (химиотерапии, радиотерапии, хирургического лечения), а также своевременной коррекции плана лечения на основе оценки эффективности каждого проведенного этапа первоначально запланированной про-

4

граммы. Выявленные закономерности клинического течения и ответа на проводимую терапию позволят обоснованно подходить к выбору тактики лечения, что в свою очередь позволит улучшить отдаленные результаты лечения пациентов с данной нозологией.

Положения, выносимые на защиту,

1. Химиотерапия, лучевая терапия и хирургическое лечение являются ключевыми компонентами современного программного лечения неходжкинских лимфом желудка.

2. Формирование программы комплексного лечения первичной неходжкинской лимфомы желудка необходимо проводить с учетом групповых характеристик заболевания, клинических особенностей его течения у данного больного и динамической оценки эффективности каждого проведенного этапа лечения.

Внедрение результатов исследования Предложенный алгоритм подбора программы лечения первичных неходжкинских лимфом желудка внедрен в клиническую практику ФГБУ «Российский научный центр рент-генорадиологии» Минздрава России

Апробация материалов диссертации Материалы диссертации представлены на научно - практической конференции ФГБУ РНЦРР 21 октября 2013, на научно - практической конференции в рамках Конгресса Российской Ассоциации Радиологов 7-9 ноября 2013 г. Апробация диссертации состоялась 16 февраля 2015 г. на совместном заседании научно-практической конференции и совета по обсуждению кандидатских диссертаций ФГБУ «Российский научный центр рентгенорадиоло-гии» Минздрава России.

Публикации

По материалам диссертации опубликовано б печатных работ, 3 из них в ведущих научных журналах, рекомендованных ВАК РФ.

Структура н объем диссертации Диссертация изложена па 108 страницах машинописного текста. Работа состоит из введения, трех глав, заключения, выводов, практических рекомендаций, списка литературы. Работа иллюстрирована 26 таблицами, 28 рисунками. Список литературы состоит из 94 ссылок, в том числе на 20 отечественных и 74 зарубежные публикации.

Содержание работы.

Характеристика пациентов.

Исследование проведено на основе клинического материала накопленного в ФГБУ РНЦРР в период с 1984г. по 2012г. Всего в исследование было включено 125 пациентов с морфологически подтвержденной первичной неходжкинской лимфомой желудка, 64 мужчины (51%) и 61 женщина (49%). Средний возраст оставил 54 года (от 21 до 74), медиана возраста 56 лет. Наиболее часто встречалась диффузная В-крупноклеточная лимфома - 57 пациентов (45,6%), затем MALT лимфома - 49 пациентов (39,2%), фолликулярная лимфома - 16 пациентов (12,8%), анапластические крупноклеточные лимфомы Т- и null-типа 2 (1,6%), мантийная лимфома 1 (0,8%). Массивное поражение выявлено у 44 пациентов (35,2%).

Анализ непосредственных и отдаленных результатов лечения проводился раздельно в группах индолентных и агрессивных неходжкинских лимфом желудка. В группу чндолеит-ных лимфом вошли 50 пациентов (40%), в группу агрессивных лимфом - 75 пациентов (60%). В группе индолентных лимфом у наибольшего числа пациентов (84%) была выявлена MALT-лимфома, у остальных пациентов - фолликулярные лимфомы (16%). В группе агрессивного течения наиболее часто выявлялась диффузная В-крупноклеточная лимфома (76%). У 20% больных были диагностированы клинически агрессивные фолликулярные и MALT-лимфомы. Распределение пациентов по группам зависимости от стадии заболевания (в соответствии с классификацией Анн - Арбор) оказалось следующим: 71,2% пациентов вошли в группу локального поражения (I и II стадии), в то же время, 21,6% пациентов вошли в группу распространенного заболевания (III и IV стадия). Все пациенты были оценены с использованием критериев Международного Прогностического Индекса (МПИ), 80,8% пациентов вошли в группы благоприятного и промежуточного благоприятного прогноза, набрав 0-1 и 2 балла соответственно.

При лечении первичных неходжкинских лимфом желудка использовалась химиотерапия, хирургическое лечение и радиотерапия (табл.1). Только у четверти больных применялись программы монотерапии, у большинства же больных (73,6%) использовались различные виды комбинированного и комплексного лечения. Чаще всего (46-41%) использовалось химиолучевое лечение. Всего химиотерапия проведена 107 (85,6%) больным по стандартным схемам лечения индолентных и агрессивных лимфом. Использовались схемы СОР, FC, CHOP, R-CHOP. В программах комплексного лечения химиотерапия применялась, как правило, на первом этапе лечения. Хирургическое лечение выполнено у 49 (39,2%) больных, преимущественно в объеме резекции желудка, в случае массивного поражения выполнялась гастрэктомия. В некоторых случаях хирургическое лечение являлось завершающим этапом лечения и использовалось для удаления остаточной опухоли при отсутствии полной ремис-

сми после химиотерапии и/или лучевой терапии. В том случае если изначально имелась угроза кровотечения или выявлялся распад опухоли, хирургическое лечение применялось на первом этапе лечения.

Таблица 1. Виды лечения, применявшиеся при лечении первичных индолентных

и агрессивных лимфом желудка (п -125).

Программа лечения Пндолентные Агрессивные Всего больных

Абс. % Абс. % Абс. %

Химиотерапия (XT) 9 18% 12 16% 21 16,8%

Хирургическое лечение (Хнр) 3 6% 8 10,7% 11 8,8%

Радиотерапия (РТ) - 1 1,3% 1 0,8%

XT + РТ 23 46% 31 41,3% 54 43.2%

Хир+ХТ 7 14% 14 18,7% 21 16,8%

Хир+РТ 2 4% 2 2,7% 4 3,2%

ХТ+Хир+РТ 6 12% 7 9,3% 13 10.4%

Радиотерапия (РТ) проводилась на гамма-установке Рокус-АМ, линейном ускорителе Clinac 2100D, энергия излучения 6 МэВ. В объем облучения включалась первичная опухоль и группы пораженных лимфоузлов. Суммарная очаговая доза (СОД) для индолентных лимфом составляла 30- 36 Гр, для агрессивных 36 - 52 Гр. В целом радиотерапия проведена 72 (57,6%) больным. В зависимости от имевшегося в наличии оборудования, предлучевая подготовка выполнялась на рентгеновском симуляторе. а в последние годы на мультиспираль-пом компьютерном томографе. Первоначально использовалось плоскостное планирование, затем — трехмерное планирование.

Непосредственный эффект лечения оценивался с использованием критериев Cheson B.D.et al. Ранняя и поздняя токсичность лучевого лечения классифицировалась по критериям RTOG/EORTC.

Статистический анализ проводился с использованием программы IBM SPSS Statistics 20 (IBM, USA). Выживаемость больных от даты начала лечения оценивалась интервальным методом с помощью построения таблиц дожития. Рассчитывалась общая выживаемость (overall survival), безрецидивная выживаемость (relapse-free survival) и выживаемость без локального рецидива (local progression-free survival), учитывающая как финальное событие только возобновление роста первичной опухоли и/или регионарных лимфатических узлов. Для выявления прогностически значимых факторов использовался многофакторный анализ.

Результаты собственных исследований.

При анализе непосредственных результатов лечения во всей когорте пациентов ( п = 125): полная ремиссия была констатирована у 95 пациентов (76%), частичная ремиссия - у 15 пациентов (12%), стабилизация - у 6 пациентов (5%), прогрессирование - у 9 пациентов (7%). Были получены следующие отдаленные результаты лечения: общая пятилетняя выживаемость - 79%, общая десятилетняя - 65%; безрецидивпая пятилетняя выживаемость -81%, десятилетняя — 66%, пятилетняя выживаемость без локального рецидива — 91%, десятилетняя - 81 %.

При первичных индолентных лимфомах желудка, после проведенного лечения полная ремиссия была достигнута у 39 пациентов (78%), частичная ремиссия - у 7 (14%), стабилизация - у 3 (б%), прогрессирование - у 1 (2%). При анализе отдаленных результатов, эффективность комплексного лечения оказалась сопоставимой с эффективностью локальных методик лечения (хирургического лечения, радиотерапии или их сочетания), так как пациенты из указанных подгрупп демонстрируют равные показатели общей, безрецидивной выживаемости и выживаемости без местного рецидива (табл.2).

Таблица 2. Показатели выживаемости больных индолентными лимфомами желудка в зависимости от программы лечения.

Программы лечения Общая выживаемость Безрецидивная выживаемость Выживаемость без локального рецидива

5 лет 10 лет 5 лет 10 лет 5 лет 10 лет

XT 72%*# 5 Ф 68%*# 5 Ф 75%*# 5 Ф 65%*# 8 Ф 88%*# 8 Ф 65%*# S Ф

ХТ+Хир Log-rank P 100%* 80%* 100%* 100%* 100%* 100%*

"0,403 *0,137 *0,185

XT+PT Log-rank Р 6Т/о# 67%# 75%« 35 %# Ю0%# 100%#

#0,734 #0,819 #0,139

Хир ± РТ Log-rank P 100% S 68% 8 100% 5 100% 5 100% 5 100% 8

8 0,25 8 0,062 8 0,25

XT + Хир + РТ Log-rank Р 100% ф 75% ф 100% ф 100% ф 100% ф 100% ф

ф 0,048 ф 0,056 Ф 0,199

При этом комплексные программы лечения показывают достоверно лучшие результаты по сравнению с группой, где проводилась только химиотерапия, особенно по показателю

общей выживаемости (Log-rank P = 0,048). Отдаленные результаты хирургического лечения

8

и/или радиотерапии (по критерию безрецидивноп выживаемости) превосходят результаты химиотерапии на грани статистической значимости (Log-rank Р = 0,062).

При первичных агрессивных лимфомах желудка, после проведенного лечения полная ремиссия была достигнута у 56 пациентов (74,7%), частичная ремиссия - у 8 пациентов (10,7%), стабилизация у - 3 пациентов (4%), прогрессирование - у 8 пациентов (10,7%). Анализ отдаленных результатов лечения агрессивных лимфом желудка показал, что наилучшие показатели по всем видам выживаемости демонстрирует подгруппа комплексного лечения, как по сравнению с подгруппой локальных методов лечения, особенно по показателю общей выживаемости (Log-rank Р = 0,084), так и по сравнению с подгруппой, где проводилась только химиотерапия, по показателю безрецидивной выживаемости (Log-rank Р = 0,018). Стоит также отметить, что у пациентов с агрессивными формами лимфом, локальные методы лечения демонстрируют лучшие показатели выживаемости по сравнению с подгруппой где проводилась только химиотерапия, особенно по показателю общей выживаемости (Log-rank Р = 0,069), однако следует отметить, что эти показатели составляют только 65% 5-ти и 10-тилетней общей и безрецидивной выживаемости, что ниже чем аналогичные показатели в группе комплексного лечения.

Таблица 3. Показатели выживаемости больных, агрессивными лимфомами желудка в зависимости от программы лечения.

Программы лечения Общая выживаемость Безрецидивная выживаемость Выживаемость без локального рецидива

5 лет 10 лет 5 лет 10 лет 5 лет 10 лет

XT 25% *#8 - 35%*# 5 - 40%*# 8 -

ХТ+РТ Log-rank Р 78%* 63% 82%* 65% 97%* 97%

*0,04 •0,019 *0,02

ХТ + Хир Log-rank Р 92%#** 92%** 92%** 92%** 91%** 91%**

0,001 # 0,0 Iff 0,016#

Хир± РТ Log-rank Р 65%ф** 65% ф** 65% ф** 65%ф** 87% ф** 87% ф**

0,10** 0,48** 0,78**

ХТ + Хир + РТ Log-rank Р 100% б ф 75% ф 100% 8 100% tp 100% 8 ф 100% ср

0,0278 0,084 ф 0,0188 0,28 ф 0,0278 0,38ф

Наихудшие показатели выживаемости демонстрирует подгруппа пациентов, где проводилась только химиотерапия, 5-летняя общм выживаемость достигает всего 25%, при

этом нн один из пациентов не дожил до 10 лет. Сравнение показателей выживаемости также позволяет предположить, что выбор адъювантной терапии после хирургического лечения следует остановить на химиотерапии, а не на радиотерапии, так как подгруппа пациентов, которым проводилось хирургическое лечение дополненное химиотерапией, демонстрирует лучшие показатели выживаемости, особенно показатель общей выживаемости (Log-rank P = 0,10), который достигает 92% как на 5-летнем, так и на 10-летнем рубеже.

На следующем этапе работы был проведен сравнительный анализ непосредственных и отдаленных результатов различных программ лечения локальных и генерализованных не-ходжкинских лимфом желудка. Распределение пациентов по группам зависимости от распространенности процесса оказалось следующим: 89 пациентов (71,2%) вошли в группу локальных лимфом (I и II стадии), 36 пациентов (21,6%) вошли в группу генерализованных лимфом (III и IV стадия).

При лечении первичных лимфом желудка I-II стадии, были получены следующие непосредственные результаты лечения: полная ремиссия у 72 пациентов (84,3%), частичная ремиссия у 5 (5,6%), стабилизация у 4 (4,5%), прогрессирование у 5 (5,6%).

При анализе отдаленных результатов в группе локальных лимфом (табл.4), эффективность хирургического лечения, или сочетания его с лучевой терапией, сравнима с эффективностью химиолучевого лечения, как по показателю общей выживаемости, так и по показателю выживаемости без прогрессирования и выживаемости без местного рецидиЕа.

Таблица 4. Показатели выживаемости больных лимфомами желудка 1-11 стадии в зависимости от программы лечения.

Программы лечения Общая выживаемость Безрецидивная выживаемость Выживаемость без локального рецидива

5 лет 10 лет 5 лет 10 лет 5 лет 10 лет

XT 67% 8*л 67% 5*Л 75% 8*Л 75% 8*Л 75% 8*Л 75% 5*Л

ХТ+РТ Log-rank Р 81%* 61%* 84%* 63%* 97%* 97%*

*0,502 *0,650 *0,069

ХТ+Хир Log-rank Р 100%#л 86%#л 100%#л 83%#л 100%л 100%л

л 0,037 л 0,89 л 0,049

Хир ± РТ Log-rank Р 81%# ер 69%# ф 81 %# ф 81%# ф 100% 100%

#0,264 #0,118 -

ХТ + Хир + РТ Log-rank Р 100% 6 ф 76% 8 ф 100% 8 ф 100% 5 Ф 100% 8 100% 5

5 0,046 ф 0,082 8 0,0998 ф 0.034 8 0,009

После проведения хирургического этапа лечения представляется предпочтительным проводить химиотерапию, нежели радиотерапию, так как эта методика демонстрирует лучшие показатели выживаемости без прогрессирования, на уровне близком к статистически значимому (log-rank Р = 0,118). Эффективность комплексного лечения (химиотерапия + хирургическое лечение + радиотерапия) превосходит как локальные методы лечения (хирургическое лечение, радиотерапии или их сочетания), так и химиотерапию в монорежиме, по показателям общей, выживаемости без прогрессирования и выживаемости без местного рецидива (статистически значимо или на близком к значимому уровне).

Из полученных результатов следует, что при лечении локальных стадий первичной лимфомы желудка проведения только химиотерапии недостаточно, так как данная методика проигрывает по эффективности программам, включающим химиотерапию и любой локальный метод лечения: по сравнению с программой химиолучевого лечения - по выживаемости без местного рецидива (Р=0,069), по сравнению с сочетанием химиотерапии и хирургического лечения - по общей выживаемость (Р = 0,037), выживаемости без локального рецидива (Р = 0,049) Программа комплексного лечения включающая химиотерапия, хирургическое лечение и радиотерапию также статистически значимо превосходит химиотерапию по показателям общей пятилетней выживаемости и пятилетней выживаемости без локального рецидива.

При анализе непосредственного эффекта лечения в группе распространенных лимфом были получены следующие результаты: полная ремиссия - у 20 пациентов (55,6%), частичная ремиссия - у 10 (27,8%), стабилизация - у 2 (5,6%), прогрессирование - у 4 (11%).

При анализе отдаленных результатов лечения (табл.5), в случае применения комбинированных методик лечения, химиотерапия как в сочетании с радиотерапией, так и в комбинации с хирургическим лечением дает близкие показатели отдаленных результатов, без статистически значимых различий. Однако, сравнение этих программ с химиотерапией в монорежиме показало, что только сочетание химиотерапии с лучевой терапией позволяет статистически значимо увеличить пятилетнюю и десятилетнюю выживаемость без локального рецидива (Р = 0,013). Хнмиолучевое лечение, в сравнении с химиотерапией, статистически значимо увеличивает также общую выживаемость больных генерализованными лимфомами желудка (Р=0,043) и менее значимо - безрецидивную выживаемость. К сожалению, объем собранного материала пока не позволяет достоверно оценить эффективность комплексной трехмодальной методики лечения (химиотерапия + хирургия + лучевая терапия) в данной подгруппе лимфом желудка.

Таблица 5. Показатели выживаемости больных лимфомами желудка Ш-1У стадии в зависимости от программы лечения.

Программа Общая выживаемость Безрецидивная выживаемость Выживаемость без лок. рецидива

лечения 5 лет 10 лет 5 лет 10 лет 5 лет 10 лет

XT 46%*# - 44%*# - 41%*# -

XT + Хир 75%* 75%* 75%* 35%* 75%* 75%*

ХТ + РТ 79%# 76%# 73# 57%# 100%# 100%#

Log-rank Р *0,18 #0,043 *0,092 #0,134 *0,35 #0,013

Средний срок наблюдения по всей группе больных (125 наблюдений) составил 4 года 9 месяцев, за это время всего было зарегистрировано 34 рецидива (27%) . Структура рецидивов представлена на рис. 1

желудка.

Наибольшее количество локальных рецидивов (28.5%) наблюдается в подгруппе пациентов, которым проводилась только химиотерапия в монорежиме. Дополнение химиотерапии локальным методом лечения (радиотерапией или хирургическим лечением) позволяет статистически значимо снизить количество рецидивов (до 3,7 % р = 0,0025 и 4,7% р= 0,044). Таким образом, структура локальных рецидивов НХЛ желудка подтверждает необходимость дополнения химиотерапии локальным методами лечения.

При проведении анализа не выявлено существенной разницы по частоте генерализованных рецидивов между подгруппой химиотерапии в монорежиме (19%) и подгруппами где химиотерапия была дополнена локальными методами лечения (радиотерапия, хирургическое лечение или их комбинация). Некоторое снижение уровня генерализованных рецидивов выявлено в подгруппе комплексного лечения (химиотерапия + хирургическое лечение + радиотерапия) однако эта разница статистически не достоверна (р = 0,34). Можно сделать вывод, что вероятность наступления генерализованного рецидива зависит как от степени злокачественности лимфомы. так и от эффективности химиотерапии у данного больного.

Учитывая важное значение Международного прогностического индекса (МПИ) для прогнозирования результата лечения неходжкипских лимфом, мы отдельно изучили прогностическое значение МПИ для контингента больных первичными неходжкинскими лимфома-ми желудка. Для проведения анализа были сформированы следующие группы пациентов: I группа объединяет пациентов низкого риска МПИ (0— 1 балл), II группа объединяет пациентов промежуточного низкого риска МПИ (2 балла), 111 группа объединяет пациентов промежуточного высокого и высокого риска МПИ (3, 4 балла). Распределение пациентов по группам было получено следующее: 1 - 70 пациентов (56%), II - 32 пациента (25,6%). Ill - 23 пациента (18.4%)).

Был проведен анализ выживаемости в зависимости от показателя МПИ в подгруппах пациентов, которым были проведены различные варианты лечения. При анализе общей выживаемости в зависимости от показателя МПИ в группе, где проводилась только химиотерапия (рис. 2а).

С6Ч- 100%-

г. 1

704- ц i Ъ......:......... ................ £ 704,1 60» i1\.....:........................

эь%- h h ; : | 50%" | «%- j ГГЦ. 4

ззч- О 30"-.-

Баллы МПИ Баллы МПИ

-ПО -1 «к -Л о-1

-Г* 3 • 4 -П3.4

Гады Годы

а) б)

Рис.2. Общая выживаемость больных первичными неходжкинскими лимфомами желудка, пролеченных только химиотерапией (а) и химиотерапией в комбинации с хирургическим лечением или радиотерапией (б) в зависимости от показателя МПИ.

Наилучшие результаты демонстрирует подгруппа I, подгруппа низкого риска, (0 - I балл МПИ), пятилетняя общая выживаемость достигает 87% ± 8%, против 39% ± 16% в подгруппе П (2 балла МПИ) и 31% ± 18% в подгруппе 111 (3-4 балла МПИ). При этом показатель выживаемости во II группе статистически значим Р = 0,03. Обращает на себя внимание, большая разница между показателями выживаемости в I и II подгруппе (87% против 39%).

В когорте пациентов которым проводилась химиотерапия в комбинации с каким -либо методом локального лечения (хирургическое лечение или радиотерапия), были получены следующие показатели пятилетней общей выживаемости в зависимости от показателя МПИ (рис. 26) : подгруппа 1 (низкого риска) - 89% ± 9%, против 87% ± 10% во II подгруппе и 41% ± 16% в III подгруппе. Статистическая достоверность при этом составила: I - Р= 0,032; II -Р= 0,011; III — Р=0,039. В данной подгруппе наблюдается другая ситуация - очень близкие показатели общей выживаемости для 1 и II подгруппы.

Баллы МПИ -Л0.1

.." з - а

Баллы МПИ _л 1 -2 -'<2 -i"1 Э - 4

а) б)

Рис.3. Безрецидивная выживаемость больных первичными неходжкинскими лимфомами желудка, пролеченных химиотерапией (а) и химиотерапией в комбинации с хирургическим лечением или радиотерапией (б) в зависимости от показателя МПИ.

При анализе безрецидивной выживаемости в зависимости от показателя МПИ в группе, где проводилась только химиотерапия (рис.За) наилучшие показатели демонстрирует подгруппа I (0 - I балл МПИ), 5-летняя безреиидивная выживаемость достигает 85% ± 7%, против 34% ± 15% в подгруппе II (2 балла МПИ) и 30% ± 18% в подгруппе III (3-4 балла МПИ). Отмечается большая разница между показателями выживаемости в I и II подгруппе (85% против 34%, Р = 0,089).

В подгруппе пациентов, которым проводилась химиотерапия в комбинации с каким-либо методом локального лечения (хирургическое лечение или радиотерапия) ( рис.36), пятилетняя безрецидивная выживаемость: в I подгруппе МПИ составила 93% ± 6%, против 85% ± 10% во II подгруппе МПИ и 31% ± 17% в III подгруппе МПИ. Таким образом, наибольший прирост 5-летней безрецидивной выживаемости получен в подгруппе МПИ промежуточного низкого риска.

При анализе выживаемости без локального рецидива в зависимости от показателя МПИ (рис. 4а) в группе, где проводилась только химиотерапия, наилучшие показатели как и в предыдущих случаях демонстрирует подгруппа I (0 - 1 балл МПИ), пятилетняя выживаемость достигает 87% ± 6%, против 57% ± 12% в подгруппе II (2 балла МПИ) и 41 % ± 19% в подгруппе III (3-4 балла МПИ). Как и ожидалось, сохраняется большая разница между показателями выживаемости без локального рецидива в I и II подгруппе (87% против 57%). Ситуация существенно меняется в подгруппе пациентов которым проводилась химиотерапия в комбинации с каким - либо методом локального лечения (хирургическое лечение или радиотерапия) (рис. 46). Пятилетняя выживаемость: в I подгруппе составляет 97% ± 6%, против 100% во II подгруппе и 77% ± 8% в 111 подгруппе. При этом статистически значимые различия между показателями во всех трех группах отсутствуют.

h

I"

1-

я Э0%-

Баллы МПИ -Л 0-1

а)

6)

Рис.4. Выживаемость без локального рецидива больных первичными неходжкинскими лимфомами желудка, пролеченных химиотерапией (а) и химиотерапией в комбинации с хирургическим лечением или радиотерапией (б) в зависимости от показателя МПИ.

В целом результаты данного анализа показывают, что введение в программу лечения локальных методик (хирургического лечения или радиотерапии) позволяет существенно улучшить общую и безрецидивную выживаемость главным образом в группе промежуточно-низкого риска (2 балла МПИ) и приблизить эти показатели к показателям группы низкого риска (0 - 1 балл МПИ). В то же время, использование локальных методик лечения в комбинации с химиотерапией позволяет значительно улучшить вероятность длительного локо-регионарного контроля не только у пациентов из I и II подгруппы, но и у пациентов наиболее неблагоприятной III подгруппы (промежуточно - высокого и высокого риска).

Для выявления наиболее значимых факторов, определяющих прогноз для пациента после проведенного лечения, нами был проведен многофакторный анализ с использованием регрессионной модели Кокса. Было установлено, что наиболее статистически значимой является комбинация из трех факторов: наличие или отсутствие массивного поражения (опухоль более 5см), оценка состояния пациента с использованием бальной шкалы ЕССЮ и непосредственные результаты лечения (т.е. достижение полной ремиссии, частичной ремиссии, стабилизации, или прогрессирование в процессе лечения).

В рамках предложенной модели был проведен анализ трех видов выживаемости в зависимости от непосредственных результатов лечения (рис.5). Наилучшие показатели 5-летней общей выживаемости демонстрирует подгруппа пациентов, у которых была получена полная ремиссия (96 пациентов).

Непосредственные результаты

^Полная ремиссия .--.Частичная "ремиссия Прогрессирование —"""Стабилизация

Рис.5. Общая выживаемость больных первичными неходжкинскими лимфомами желудка в зависимости от непосредственных результатов лечения (п = 125).

Показатели 5-летней и 8-летней выживаемости в данной подгруппе достигают 90% и 83% соответственно. Подгруппа частичной ремиссии (15 пациентов ) уступает по своим показателям подгруппе полной ремиссии, и если первые 3 года показатели общей выживаемости в данной подгруппе не выходят за пределы 80% интервала, то уже пятилетняя выживаемость снижается до 75%, а 8-летняя - до 58%. В остальных группах показатели общей выживаемости оказываются значительно ниже, чем в первых двух подгруппах, ухудшение показателей наблюдается практически сразу после завершения лечения, и на 5-ти летней отметке показатели общей выживаемости в данных подгруппах оказываются ниже 40%.

В рамках предложенной модели был также выполнен анализ различных видов выживаемости в подгруппах пациентов проходивших разные виды лечения. Наиболее интересные результаты были получены при сравнении результатов анализе общей выживаемости в подгруппе пациентов которым проводилась только химиотерапия (рис.6) и в подгруппе где проводилась химиотерапия в комбинации с радиотерапией (рис.7). В указанных подгруппах из трех прогностических факторов (бальная оценка по шкале ЕССЮ, наличие массивного поражения, непосредственные результаты лечения), свою значимость сохраняет только фактор непосредственных результатов лечения - р =0,020 и р = 0,004 соответственно. Достоверно наилучшие показатели выживаемости демонстрирует подгруппа пациентов, у которых была достигнута полная ремиссия после проведенного лечения, пятилетняя выживаемость достигает уровня 90% в группе после химиотерапии и 90% - в группе химиолучевого лечения.

Рис.6. Общая выживаемость больных первичными неходжкинскими лимфомами желудка, пролеченных химиотерапией в зависимости от непосредственных результатов лечения.

90%-80%-70%-

3

ю О

Непосредственные результаты лечения

-П Полная ремиссия «--.Частичная

Прогрэс- сирование и-'-1 Стабилизация

Рис.7. Общая выживаемость больных первичными неходжкинскими лимфомами желудка, пролеченных химиотерапией в комбинации с радиотерапией в зависимости от непосредственных результатов лечения.

Однако в группе пациентов после химиотерапии пятилетняя общая выживаемость, подгруппе частичной ремиссии составила 75%, в подгруппе стабилизации - 32%, в подгруппе прогрессирования - 13%. В группе пациентов после комбинированного лечения аналогичные показатели пятилетней общей выживаемости оказались существенно лучше: в подгруппе частичной ремиссии - 87%, стабилизации - 100% и прогрессирования - 4%.

Полученные в результате представленного выше анализа данные по эффективности различных программ лечения неходжкинских лимфом желудка обобщены нами для практического врача в виде алгоритма выбора оптимальной тактики лечения первичного больного неходжкинской лимфомой желудка. Алгоритм представлен в диссертации в виде четырех схем, определяющих первоначальный выбор метода лечения с учетом клинико-морфологической характеристики заболевания, стадии, значения Международного прогностического индекса. В алгоритме реализован кибернетический принцип обратной связи, в соответствии с которым выбор каждого последующего метода лечения осуществляется с учетом оценки эффекта уже реализованного. Таким образом, из трех базовых методов (химиотерапии, лучевой терапии, хирургии) последовательно формируется индивидуальная программа лечения, учитывающая прогностически значимые особенности клинического течения заболевания, целью которой является достижение максимального клинического эффекта - наиболее важного фактора прогноза длительной ремиссии и выздоровления больно-

Практическая направленность представленного алгоритма отражает также реалии маршрутизации первичных больных неходжкинской лимфомой желудка, у части из которых правильный диагноз устанавливается только при иммуногистохимическом исследовании операционного материала после плановой резекции желудка по поводу предполагаемого рака желудка, или экстренных операции по поводу массивного желудочного кровотечения либо симптомов перфорации желудка, как клинических дебютов лимфомы данной локализации.

Таким образом, проведенное исследование показало, что в лечении первичных не-ходжкинских лимфом желудка необходимо применять все три основных метода: химиотерапию, радиотерапию, хирургическое лечение. Химиотерапия, как правило, является первоочередным методом лечения первичных неходжкинских лимфом желудка, однако применение только лекарственного лечения в ряде случаев недостаточно эффективно как в плане непосредственных. так и в плане отдаленных результатов. Радиотерапия применяется в основном, как адъювантное локальное лечение после проведенной химиотерапии и реже - как самостоятельный метод лечения локальных индолентных лимфом. Показаниями к хирургическому лечению являются лимфомы желудка, осложненные массивным кровотечением или угрозой распада, перфорации стенки желудка, а также наличие остаточной опухоли после проведенной химиотерапии или химиолучевого лечения. Конкретная программа лечения определяется клинико-морфологическим вариантом заболевания, индивидуальным набором прогностических факторов у данного пациента и эффектом каждого реализованного этапа лечения.

ВЫВОДЫ

1. Химиотерапия, радиотерапия и хирургия являются базовыми методами лечения первичных неходжкинских лимфом желудка. Индивидуализированные программы комбинированного и комплексного лечения, включающие различные сочетания этих методов, позволяют получить непосредственный эффект у 88% больных, 5-летнюю общую выживаемость и безрецидивную выживаемость у 79% и 81% соответственно.

2. Для первичных индолентных лимфом желудка комплексное лечение (химиотера-пия+хирургия+лучевая терапия) дает лучшие отдаленные результаты по сравнению с химиотерапией по уровню 5-летней общей выживаемости (100% и 72%, Р=0,048). Локальные программы лечения (хирургия и/или радиотерапия) превосходят химиотерапию по уровню 5-летней безрецидивной выживаемости (100% и 75%, Р=0,062).

3. Для первичных агрессивных лимфом желудка наилучшие отдаленные результаты получены после комплексного лечения. Они статистически значимо превосходят результаты

химиотерапии по всем типам выживаемости: 5-летней общей (100% и 25%, Р=0,027 ), 5-летней безрецидивной (100% и 35%, Р=0,018) и 5-летней выживаемости без локального рецидива (100% и 40% соответственно, Р=0,027). Отдаленные результаты химиолучевого лечения также статистически значимо превосходят результаты химиотерапии по всем изученным видам выживаемости: 5-летней общей (75% и 25%, Р= 0,04), 5-летней безрецидивной (82% и 35%, Р= 0,019) и 5-летней выживаемости без локального рецидива (97% и 40%, Р=0,02) соответственно.

4. В лечении локальных стадий первичных неходжинских лимфом желудка наилучшие отдаленные результаты по сравнению с химиотерапией дает сочетание химиотерапии с радиотерапией и хирургическим лечением: 5-летняя общая выживаемость 100% и 67% (Р=0,046), 5-летняя выживаемость без локального рецидива 100% и 75%, (Р=0,009).

5. В лечении генерализованных стадий первичных неходжкинских лимфом желудка хи-миолучевое лечение статистически значимо превосходит химиотерапию по критерию 5-летней общей выживаемости (79% и 46%, Р=0,043) и 5-летней выживаемости без локального рецидива (100% и 41%, Р=0,013).

6. Сочетание химиотерапии с радиотерапией и/или хирургическим лечением в наибольшей степени улучшает отдаленные результаты лечения больных промежуточной группы риска (МПИ=2). Общая 5-летняя выживаемость этой группы риска увеличивается с 39% до 87% (Р=0,011), безрецидивная выживаемость - с 34% до 85% (Р=0,0001) по сравнению с группой химиотерапии. Прогностическая регрессионная модель выживаемости больных первичными неходжкинскими лимфомами желудка включает три статистически значимых фактора: наличие массивного поражения (опухоль более 5см), общее состояние больного по шкале ЕССЮ и непосредственный эффект лечения.

7. На основе полученных результатов, алгоритм выбора программы лечения первичной неходжкинской лимфомы желудка для конкретного больного разработан с учетом морфологического варианта, характера течения и стадии заболевания. Международного прогностического индекса и предусматривает динамическую оценку эффективности каждого из проведенных этапов лечения для выбора метода лечения на последующем этапе.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ.

1. При обнаружении новообразования желудка необходимо всегда исключать возможную первичную лимфому желудка. При неоднозначных результатах гистологического исследования следует проводить иммуногистохимическое исследование. В случае, если диагноз лимфомы подтвержден, проводятся диагностические тесты на возможную ассоциированность с

H.pylori, и на наличие транслокации t(l 1 ; 18). Необходимо дополнительно провести КТ органов брюшной полости и грудной клетки с контрастированием, УЗИ периферических лимфатических узлов для установления объема поражения лимфатического коллектора. Для уточнения глубины поражения стенки желудка рекомендуется провести эндоскопическое УЗИ исследование.

2. После того как установлен диагноз и степень первоначального поражения, (стадия заболевания) целесообразно дополнительно оценить прогноз заболевания с учетом критериев Международного Прогностического Индекса (МПИ), и состояния пациента по шкале ECOG. Если набран большой балл по одной или другой шкале, выявлены очаги массивного поражения, пациент попадает в группу неблагоприятного прогноза, и возможно, с учетом данных его соматического статуса, необходимо изначально прибегнуть к более агрессивным программам комбинированного и комплексного лечения.

3. С учетом клинической ситуации предлагается воспользоваться одним из вариантов алгоритма, представленного в диссертации. В большинстве клинических ситуаций, кроме самых благоприятных, лечение первичной неходжкинской лимфомы требует применения программ комбинированного и комплексного лечения. При наличии массивной распадающейся опухоли желудка с угрозой кровотечения или перфорации органа, лечение необходимо начинать с хирургического этапа (в объеме резекции желудка или гастрэктомии). Выбор дальнейшей тактики лечения осуществляется с использованием второго варианта алгоритма. При отсутствии вышеуказанных показаний к хирургическому лечению, выбор программы лечения осуществляется в соответствии с клиническим вариантом (индолентные, агрессивные лимфомы) и стадии заболевания (первый вариант алгоритма) Хотелось бы особо отметить, что необходима тщательная оценка эффекта каждого этапа терапии, так как данные проведенного анализа указывают на то, что степень регрессии опухоли является важнейшим фактором, определяющим эффективность лечения и отдаленный прогноз для пациента. Так, при отсутствии полной регрессии опухоли, после химиотерапии, радиотерапия планируется до более высокой суммарной очаговой дозы, а при отсутствии полной регрессии опухоли желудка после радиотерапии, необходимо вернуться к вопросу о возможности выполнения хирургического вмешательства на желудке.

Список работ, опубликованных по теме диссертации:

1. S.Golub. Long Term treatment results in patients with gastric Non-Hodgkin Lymphoma after complex and combined therapy, single center experience. /S.Golub, G.Panshin., P.Datsenko., V.Sotnikov., V.Solodkiy.// Hematol Oncol. - 2013. - V.31 (Sup!. 1). - P.236

2. S.Golub. Combined modality therapy of patients with gastric non-Hodgkin lymphoma. The update of long-term results./ S.Golub., G.Panshin., V.Sotnikov., V.Solodkiy. // Radiotherapy & Oncology. - 2014. - V. 111 (Supl. 1).- P. 426

3. C.B. Голуб. Анализ отдаленных результатов комбинированного и комплексного лечения неходжкинских лимфом желудка./ С.В. Голуб., Г.А.Паньшин., В.М.Сотников., В.А.Солодкий. // Сибирский онкологический журнал. - 2014. - Т.61.№1 (Приложение 1). - С.40

4. С.В.Голуб. Результаты комбинированного и комплексного лечения локальных и распространенных форм неходжкинских лимфом желудка./ С.В. Голуб., В.А. Солодкий.,

B.М. Сотников., Г.А. Паныиин.// Вестник Российского научного центра рентгенора-диологии.-2015 - №15 URL: http://vestnik.mcrr.ru/vestnik/vl5/papers/golub_vl5.htm

5. С.В.Голуб. Современные подходы к лечению первичных MALT- лимфом желудка./

C.В. Голуб., В.А. Солодкий., В.М. Сотников., Г.А. Паньшин.// Вестник новых медицинских технологий. Электронное издание. 2015. №2. Публикация 2-6. URL: http://www.medtsu.tula.ru/VNMT/Bulletin/E2015-2/5130.pdf

6. С.В.Голуб. Результаты комбинированного и комплексного лечения индолентных и агрессивных неходжкинских лимфом желудка./ С.В.Голуб.. Солодкий., В.М. Сотников., Г.А. ПаньшинУ/Вопросы онкологии. - 2015 - Т.61.№1 - С.85 - 89.

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

Гр - Грей, единица поглощённой дозы

ДВКЛ - диффузная В-крупноклеточная лимфома

КТ- компьютерная томография

МПИ- международный прогностический индекс

НХЛ - неходжкинские лимфомы

ПЭТ - позитронно-эмиссионная компьютерная томография

РОД - разовая очаговая доза

РТ - радиотерапия

СОД - суммарная очаговая доза

ХТ - химиотерапия

МАЬТ-лимфома - лимфома ассоциированная со слизистой оболочкой

Подписано в печать: 22.07.2015 Объем: 1,2 п.л. Тираж: 100 экз. Заказ №428 Отпечатано в типографии «Реглет» 119526, г. Москва, пр-т Вернадского, д. 39 (495) 363-78-90; www.reglet.ru