Автореферат и диссертация по медицине (14.00.19) на тему:Количественная оценка эффективности лучевой терапии больных немелкоклеточным периферическим раком легкого

на правах рукописи

ИЗМАЙЛОВ ТИМУР РАИСОВИЧ

КОЛИЧЕСТВЕННАЯ ОЦЕНКА ЭФФЕКТИВНОСТИ ЛУЧЕВОЙ ТЕРАПИИ БОЛЬНЫХ НЕМЕЛКОКЛЕТОЧНЫМ ПЕРИФЕРИЧЕСКИМ РАКОМ ЛЕГКОГО

14.00 19 - лучевая диагностика, лучевая терапия

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Москва - 2007 г

003176511

Работа выполнена в ФГУ "Российский научный центр рентгенорадиологии Федерального агентства по высокотехнологичной медицинской помощи" (директор — академик РАМН, профессор В П Харчеико)

Научные руководители:

доктор медицинских наук, профессор

Г.А. Паныпин

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор доктор медицинских наук, профессор

П М Котляров А.Г. Золотков

Ведущее учреждение - Российский онкологический научный центр им Н Н Блохина

заседании диссертационного совета Д 208 081 01 при ФГУ Российском научном центре рентгенорадиологии Росмедтехнологий по адресу 117997, г. Москва, ул Профсоюзная, д 86

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ФГУ Российского научного центра рентгенорадиологии Росмедтехнологий по адресу 117997, г Москва, ул Профсоюзная, д 86

Автореферат разослан "_"_2007 г

РАМН

Зашита диссертации состоится

2007 г в

часов на

Ученый секретарь диссертационного совета, доктор медицинских наук, профессор

3 С Цаллагова

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ Актуальность проблемы. На сегодняшний день диагностика и лечение рака легкого является одной из наиболее актуальных проблем клинической онкологии Ежегодно в Российской Федерации регистрируется более 55000 случаев этого заболевания [Чиссов В И, 2007] Хирургическое лечение рака легкого в нашей стране применяется в самостоятельном виде лишь у 10-25 % больных, а комбинированное - у 20 % пациентов [Кудрявцев Д В, 2000] В этих условиях особое значение приобретает лучевая терапия, применяемая в качестве основного метода лечения рака легкого у 50-80 % больных [Мусс В Ф, 1997] В настоящее время, благодаря внедрению в клиническую практику современной аппаратуры для подготовки и проведения лучевой терапии, а также автоматизированных систем дозиметрического планирования облучения, отмечается некоторое улучшение результатов лечения больных раком легкого [Faivre-Finn С, Longan Р, West С, 2005, Kong F M et al, 2005] Однако до настоящего времени в большинстве онкологических учреждений нашей страны лучевая терапия проводится все еще на "морально устаревшем" радиологическом оборудовании, что сказывается и на конечных результатах лечения

Несомненно, что реальным путем повышения эффективности лучевого лечения злокачественных новообразований, в том числе и периферического немелкоклеточного рака легкого (НМРЛ), является также индивидуальное планирование лечебной программы, контроль эффективности лечения в процессе ее реализации, а также и оценка риска развития возможных постлучевых осложнений и их профилактика По литературным данным лучевые повреждения органов грудной клетки являются причиной изменений режима и продолжительности облучения у 8-14 % больных, а в 3,7 % наблюдений -являются причиной летального исхода Немаловажны и экономические последствия этих осложнений, так как до 12 % больных, перенесших лучевую терапию, нуждаются в последующем длительном и интенсивном стационарном лечении

Частота развития лучевых повреждений органов грудной клетки, в результате лечения периферического НМРЛ, обусловлена несколькими обстоятельствами Одним из них является относительно высокая радиорезистентность НМРЛ, требующая подведения к опухоли высокой суммарной дозы облучения (до 80 Гр) Другим - низкая толерантность легочной ткани к облучению, вследствие чего границы безопасности облучения паренхимы легкого весьма невелики В связи с этим, необходим тщательный анализ допустимых границ дозовых нагрузок как на легочную ткань, так и на попадающие в зону лучевого воздействия окружающие ткани других органов (пищевод, спинной мозг и др )

Американская онкологическая группа по радиационной терапии (RTOG) разработала критерии острых лучевых повреждений легких, а совместно с радиологами Европы (EORTC) и основные принципы характеристики поздних лучевых повреждений легких (шкала "LENT SOMA")

Следует особо отметить, что лучевые повреждения легочной ткани обычно выявляются уже после окончания курса лучевой терапии, в связи с чем, возникает необходимость прогнозирования их развития, а также обнаружение на ранних (латентных) стадиях, что, несомненно, является первоочередной задачей при проведении специального лечения

На современном этапе развития клинической онкологии следует не только добиваться улучшения результатов лечения, но и в обязательном порядке учитывать вопросы, связанные с качеством жизни больного после его окончания Если для излеченных больных качество жизни имеет определенное значение в их социальной реабилитации, то для онкологических больных, у которых проведение специального лечения носит условно радикальный характер, повышение качества жизни является основной и, пожалуй, единственно выполнимой задачей оказания помощи этой тяжелой категории пациентов, тесно переплетаясь с качеством жизни и здоровых членов семьи, родственников и друзей, окружающих больного

К настоящему времени имеется огромное число публикаций по оценке КЖ в различных разделах медицины Этим методом широко пользуются для оценки состояния здоровья больных в кардиологии, онкологии, гематологии, ревматологии, нефрологии, гастроэнтерологии, хирургии, пульмонологии, эндокринологии, неврологии, а также при трансплантации органов и тканей Среди способов оценки КЖ наиболее общеприняты опросники, заполняемые самими больными

Все вышеизложенное диктует необходимость поиска новых подходов к повышению эффективности тучевой терапии НМРЛ, в том числе, и путем определения ее количественной оценки, что, несомненно, является весьма актуальной задачей в клинической радиологии

Цель исследования Повышение эффективности и качества лучевой терапии немелкоклеточного рака легкого за счет количественной оценки состояния здоровья больных и результатов лечения в процессе ее проведения Задачи исследования

1 Определить диагностическую ценность рентгеноденситометрии в оценке эффективности лучевой терапии периферического немелкоклеточного рака легкого

2 Выявить информативность применения автоматизированной классифицирующей системы "АКС-Энофит" для оценки соматического состояния организма и его систем, подвергшихся воздействию лучевой терапии

3 Выработать тактику проведения лучевой терапии периферического немелкоклеточного рака легкого с минимальным облучением окружающих здоровых тканей

4 Разработать алгоритм проведения лучевой терапии при периферическом немелкоклеточном раке легкого с учетом определения факторов риска постлучевых реакций и осложнений

Научная новизна Показаны новые диагностические возможности рентгенотомографии органов грудной клетки в сочетании с денситометрией в оценке эффективности лучевой терапии немелкоклеточного рака легкого

Разработаны новые критерии толерантности легких и окружающих органов и тканей при лучевой терапии немелкоклеточного рака легкого

Определены возможности автоматизированной классифицирующей системы "АКС-Энофит" при оценке риска развития ранних лучевых реакций и осложнений у больных с немелкоклеточным раком легкого

Разработан алгоритм проведения лучевой терапии периферического НМРЛ, учитывающий рентгенотомоденситометрические и индивидуальные количественные критерии радиочувствительности опухоли

Практическая значимость. С целью улучшения результатов лечения немелкоклеточного рака легкого разработанные критерии количественной оценки эффективности лучевой терапии могут быть реализованы в практической деятельности в онкологических учреждениях Российской Федерации

Апробация работы. Основные положения диссертации представлены на научно-практической конференции в ФГУ "РНЦРР Росмедтехнологии" 16 марта 2007 года Публикации По материалам диссертации опубликовано 14 научных работ Структура и объем диссертации. Диссертация изложена на 157 страницах машинописного текста, состоит из введения, 5-ти пав, заключения, выводов, практических рекомендаций, указателя литературы, содержащего 194 источника, из которых 73 отечественных и 121 иностранных Работа иллюстрирована 37 рисунками и 34 таблицами Положения, выносимые на защиту*

1 Рентгеноденситометрия является информативным методом оценки эффективности лучевой терапии периферического немелкоклеточного рака легкого

2 Применение автоматизированной классифицирующей системы "АКС-Энофит" позволяет регулировать динамику развития осложнений до и в процессе проведения лучевой терапии

3 Коррекция запланированного курса лучевой терапии на основе индивидуального прогноза развития лучевых осложнений способствует уменьшению продолжительности лечения, подведению максимальной лечебной дозы облучения, а в целом, улучшению качества жизни больных с периферическим немелкоклеточным раком легкого

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

В основу исследования положен анализ результатов обследования и лечения 86 больных с периферическим НМРЛ, которым в ФГУ "РНЦРР Росмедтехнологий" с 2000 по 2006 гг проводилась дистанционная лучевая терапия В таблице 1 представлены данные о половой и возрастной структуре изученного контингента больных

Таблица 1 Распределение больных HMPJI по попу и возрасту

Возраст (в годах)

До 59 60-69 Старше 70 Итого

Пол

Мужчины

22 33 18 73

%

25,6 38,4 21,0 85,0

Женщины

13

%

4,6 7,0 3,4 15,0

Всего

26 39 21 86

Как следует из данных, представленных в таблице 1, среди пациентов, включенных в исследование, преобладали мужчины - 73 (85 %) и лица старше 60 лет Возраст больных варьировал от 49 до 86 лет (в среднем 67,5+18,4 лет)

По местному распространению опухолевого процесса больные распределились следующим образом1 T1-2N0 - 28 пациентов (32,4 %), T1-2N1 - 30 больных (35,2 %), T1-3N0-2 - 28 больных (32,4 %) Плоскоклеточный рак выявлен у 62 больных (72 %), а железистый - у 24 (28 %)

Всем больным, включенным в исследование, проводили обзорную рентгенографию и томографию органов грудной клетки до начала лечения, по достижении каждой суммарной очаговой дозы, эквивалентной 10 Гр и по окончании курса лучевой терапии Для построения дозиметрического плана облучения использовались данные рентгеновской компьютерной томографии Для динамического контроля эффективности лучевой терапии до начала облучения, в процессе и по окончании лечения выполняли прицельную рентгенотомоденситометрию опухоли

Рентгенотомоденситометрию проводили с помощью программы "Diagimage for Windows", объем опухоли определяли на рентгенограммах по формуле Каузера Достоверными признаками эффективности лучевой терапии считали уменьшение объема опухоли на 50 % и больше, а также снижение плотности опухоли не менее чем на 20 %

Во всех случаях радикальная программа лучевой терапии реализовывалась в связи с невозможностью проведения больным как хирургического, так и химиотерапевтического лечения

Из 86 больных у 6 - хирургическое лечение не было проведено, в связи со значительным местным распространением опухоли Еще 65 пациентам было отказано в хирургическом лечении, в связи с наличием тяжелой соматической патологии у 58 больных -декомпенсированные хронические сердечно-легочные заболевания, у 6 - инфаркт миокарда с давностью менее 6 месяцев и у 1 больного - острое нарушение мозгового кровообращения Остальные 15 пациентов категорически отказались от хирургического лечения

Дистанционная лучевая терапия проводилась на гамма-терапевтических установках с источником излучения Со-60 с использованием трехпольной методики облучения У части больных в зависимости от клинической ситуации применялись или мелкий (РОД 2 Гр), или

средний (РОД 3 Гр) режимы фракционирования дозы при ежедневном пятидневном ритме облучения У ряда пациентов проводился "расщепленный" курс лучевой терапии

Проблема оценки индивидуальной толерантности пациента к облучению и прогноза риска осложнений лучевой терапии на сегодняшний день является весьма актуальной Существующие в настоящее время методы наблюдения за пациентом в процессе лучевой терапии не позволяют своевременно выявить лучевые осложнения и оценить их тяжесть, для того чтобы заблаговременно прервать курс лучевой терапии или перейти на другие программы облучения

С помощью автоматизированной классифицирующей системы АКС "Энофит" мы оценили возможности раннего выявления осложнений до и в процессе проведения лучевой терапии больных с периферическим НМРЛ

Программа разработана в дозиметрической лаборатории ФГУ "РНЦРР" и организации ЭНОФИТ при МИФИ Комплекс автоматизированной классифицирующей системы назван АКС-ЭНОФИТ (регистрационный номер МЗ РФ 29/04061299/1595-01 от 20 03 2003 г )

Достоинством системы является установление индивидуальных результатов воздействия на организм, т е реакции организма больного и его систем на использованный метод лечения Программа АКС состоит из двух составляющих обучающей и решающей Первая составляющая сводится к тому, что в память ЭВМ загружается обучающая выборка показателей периферической крови пациентов с установленным диагнозом заболевания

В ходе нашего исследования обучающая выборка, в которую вошли анализы крови 1650 пациентов, была разделена на 10 систем организма (дыхательная, пищеварительная, опорно-двигательная, сердечно-сосудистая, эндокринная, мочевыделительная, лимфатическая, нервная, гемопоэтическая, половая) По степени тяжести переносимого заболевания каждая система организма включает четыре класса, характеризующихся числовыми параметрами, что позволяет оценить состояние организма (СО, %) количественно от 0 до 100 % 1 -й класс - тяжелое заболевание СО = 71 -100 %,

2-й класс - выраженные отклонения в состоянии здоровья СО = 41 -70 %,

3-й класс-начальные отклонения в состоянии здоровья СО = 21-40%,

4-й класс - здоровые СО = 0-20%

Динамический контроль за состоянием органов и систем больных НМРЛ, в процессе реализации плана лучевой терапии, осуществлялся путем серийного анализа периферической крови с обработкой компьютерной программой "АКС-Энофит" до начала и в процессе проведения лечения после каждого подведения к патологическому очагу очаговой дозы в 10 Гр, а у больных с "расщепленным" курсом лучевой терапии - еще и перед вторым этапом лечения

С целью изучения количественной оценки эффективности лучевой терапии больных НМРЛ путем прогнозирования развития возможных лучевых осложнений, все больные

были разделены на 2 группы, сопоставимые по полу, возрасту, сопутствующим заболеваниям, гистологическому типу опухоли

Первую группу составили 43 пациента, которые находились на лечении в период 20002003 гг, когда проводились исследования по изучению диагностических возможностей рентгеноденситометрии, а также АКС в прогнозировании эффективности и переносимости лучевой терапии В связи с этим, результаты этих исследований не влияли на лечебную тактику, а оценивались ретроспективно

Вторую группу составили 43 больных, у которых с 2003 по 2006 гг планирование режимов лучевой терапии осуществлялось на основании расчета вероятности индивидуального риска лучевых осложнений с помощью АКС. В зависимости от функционального состояния органов и систем больного, а также наличия или отсутствия признаков, указывающих на высокий риск возникновения лучевых осложнений, изменялась программа лечения, путем перехода от среднего к мелкому фракционированию дозы облучения и наоборот

РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

С целью разработки способов своевременного прогноза эффективности лучевой терапии периферического НМРЛ, в сравнительном плане был проведен ретроспективный анализ динамики размеров опухоли легкого, в зависимости от подведения суммарной очаговой дозы

При ретроспективной оценке информативности рентгенограмм принимались во внимание заключения врачей-ре нтгеночогов относительно размеров опухоли, зафиксированные в историях болезни пациентов, данные о которых приведены в таблице 2 Таблица 2 Динамика объема периферических опухолей легкого, в зависимости от суммарной очаговой дозы, по данным серийных обзорных рентгенограмм грудной

Изменение ~—объема --опухоли СОД ПРОГ (> 25 %) БЭ (± 25 %) ЧЭ (> 25 и < 50 %) НЭ (> 50%) пэ (100%)

п % п % п % п % п %

10 Гр 7 16,3 3 7,0 32 74,4 1 2,3 0 0

20 Гр 2 4,7 6 14,0 27 62,8 8 18, 0 0

30 Гр 1 2,3 8 18,6 24 55,9 10 23, 0 0

40 Гр 0 0 6 14,0 21 48,8 16 37, 0 0

50 Гр 0 0 3 7,0 21 48,8 17 39, 2 4,7

60 Гр 0 0 3 7,0 21 48,8 15 34, 4 9,3

Как следует из данных таблицы, среди обследованных больных наблюдалась различная реакция опухолей на лучевую терапию Более чем на 50 % рентгенологическая регрессия опухоли отмечена в 2,3 % после СОД = 10 Гр, в 18,6 % - СОД = 20 Гр, в 23,2 % -СОД = 30 Гр, в 37,2 % - СОД = 40 Гр, в 44,2 % - СОД = 50 Гр и 44,2 % - СОД = 60 Гр

Эти данные соответствуют литературным о том, что тень опухоли на рентгенограмме может увеличиваться в первые дни после облучения вследствие перифокального отека, что не позволяет однозначно судить об эффективности последующего лечения

Таким образом, у больных с первоначальным увеличением размеров опухолевого узла вероятность как успешного, так и неэффективного лечения была примерно одинаковой

Динамика размеров опухолевого очага, определенная на обзорных рентгенограммах на начальных этапах лечения (СОД = 10-20 Гр) не позволяет судить о его дальнейшей эволюции С достаточной степенью вероятности о радиочувствительности опухоли можно судить только по достижении СОД = 50 Гр, то есть, практически, за неделю до окончания курса облучения

Контроль изменения состояния опухоли в процессе лучевой терапии проводится также на основе анализа профилей плотности опухоли и биологических тканей вдоль заранее выделенных направлений В качестве материала для такого анализа используются рентгеновские томограммы, компьютерные томограммы, рентгенограммы, получаемые в процессе лечения. Результаты анализа можно при необходимости использовать для коррекции курса лучевой терапии

Анализ динамики визуального определения плотности опухоли для той же группы больных по данным обзорной рентгенографии представлен в таблице 3

Таблица 3 Динамика визуального определения плотности опухоли по данным обзорных рентгенограмм в зависимости от суммарной очаговой дозы (п = 43)_

Динамика —плотности сод Увеличение Без изменений Уменьшение

п % п % п %

ЮГр 1 2,3 42 97,7 0 0

20 Гр 0 0 34 79,1 9 20,9

30 Гр 0 0 22 51,2 21 48,8

40 Гр 0 0 18 41,9 25 58,1

50 Гр 0 0 10 23,3 33 76,7

60 Гр 0 0 10 23,3 33 76,7

Из представленных в таблице 3 данных, очевидно, что определить визуально уменьшение плотности опухоли по рентгенограммам легких при СОД = 10-20 Гр не представляется возможным Количество больных, у которых было зафиксировано уменьшение плотности опухоли стабилизировалось лишь к концу лечения (СОД 50-60 Гр) При этом, необходимо подчеркнуть, что визуализация изменения размера и плотности опухоли с помощью стандартных рентгенограмм невозможна еще и из-за суммации изображений анатомических структур, лежащих над- и под легкими

Нами также были изучены возможности сканирующей денситометрии рентгеновских томограмм в определении эффективности лучевой терапии периферического НМРЛ Информативность рентгенотомоденситометрии сравнивалась с результатами оценки

обзорных рентгенограмм грудной клетки Результаты этого сравнения представлены в таблице 4

Таблица 4 Сравнительный анализ визуальной и денситометрической оценки динамики плотности немелкоклеточного периферического рака легкого в зависимости от величины суммарной очаговой дозы (п = 43)__

Изменение плотности ^хопухоли сод Увеличение Без изменений Уменьшение

Я-графия Денсито-метрия К-графия Денсито-метрия Л-графия Денсито-метрия

п % п % п % 11 % п % п %

10 Гр 1 2,3 14 32,6 42 97,7 18 41,9 0 0 11 25,5

20 Гр 0 0 9 20,9 34 79,1 19 44,2 9 20,9 15 34,9

30 Гр 1 2,3 1 2,3 22 51,2 14 32,6 21 48,8 28 65,1

40 Гр 0 0 0 0 18 41,9 12 27,9 25 58,1 31 72,1

50 Гр 0 0 0 0 10 23,3 9 20,9 33 76,7 34 79,1

60 Гр 0 0 0 0 10 23 3 6 14,0 33 76 7 37 86 0

Как следует из представленных данных, при подведении к оча1у СОД = 10 Гр у 11 больных (25,5 %) на денситограммах было отмечено уменьшение плотности опухоли, в то время как визуально определить это не представлялось возможным К СОД = 20 Гр уменьшение плотности опухоли на денситометрических кривых определялось в 34,9 %, а при традиционном способе анализа - лишь в 20,9 %, то есть в 1,5 раза реже На завершающих этапах лечения (50 и 60 Гр) существенных различий между упомянутыми способами обработки рентгенограмм не отмечалось

Наряду с этим, при цифровой обработке рентгенограмм в 14 раз чаще, по сравнению с визуальной, отмечалось увеличение пчотности опухоли Мы склонны объяснять это устранением суммационного эффекта, в результате чего становилась возможной регистрация достаточно небольших изменений в первичном очаге, вероятно, обусловленных развитием асептического воспаления в ткани опухоли или выраженной васкуляризацией

Чтобы изучить возможную прогностическую ценность ранней реакции плотности опухоли на облучение, мы проанализировали динамику опухолевого процесса у пациентов с ранней реакцией опухоли на облучение и без таковой

Уменьшение плотности опухоли в ранние сроки при СОД = 10-20 Гр у 9 из 11 больных продолжалось вплоть до окончания лучевой терапии Ранняя реакция опухоли на облучение в виде увеличения ее плотности была отмечена у 14 больных, при этом у 3 больных опухолевая регрессия к моменту окончания лучевой терапии не наступила Среди 1В пациентов, у которых при СОД = 10 Гр на рентгеноденситограммах изменений выявлено не было, положительная динамика к концу лечения определялась у 12 больных, и лишь у 6

(14 %) пациентов этой группы по достижению СОД = 60 Гр эффекта по данным денситометрии не отмечено

Таким образом, уменьшение плотности опухоли по данным денситометрии на ранних этапах облучения представляет несомненный интерес и может быть, в определенной мере, использовано в оценке радиочувствительности опухоли

Исследование периферической крови с автоматической обработкой результатов с помощью АКС было выполнено всем больным двух групп

Показатель состояния организма и данные по всем системам, отражающие состояние десяти анализируемых систем, в начале лечения имели значительные отклонения от нормы Обращает на себя внимание преимущественное угнетение функции дыхательной, сердечнососудистой систем, а также органов кроветворения Изменения в гемопоэзе, а также сердечной деятельности, на наш взгляд, объясняются, прежде всего, наличием опухолевой интоксикации Проявление функциональной недостаточности органов дыхания может быть объяснено и вентиляционными нарушениями в результате фоновых заболеваний в виде бронхита различной степени выраженности, пневмосклероза, эмфиземы легких, которые встречались у 69,8 % обследованных больных

Причем, изменения в органах дыхания, выявленные с помощью АКС, оказались наиболее выраженными при неспецифических воспалительных изменениях в легких и в меньшей степени - при распространенном опухолевом процессе Похожая закономерность определялась и при анализе отклонений в деятельности сердечно-сосудистой системы, хотя зависимость здесь и была менее выраженной Вместе с тем, при исследовании гемопоэтического статуса отмечалась обратная зависимость, в том плане, что выраженность отклонений соответствовала, в целом, распространенности опухолевого процесса

Одной из основных задач настоящего исследования, было определение критериев риска возможных осложнений лучевой терапии В связи с этим, были проанализированы исходные показатели состояния систем организма 43 больных первой группы, а также обобщенный показатель состояния их здоровья в процессе и после проведения лучевой терапии для определения возможного развития лучевых реакций и осложнений

Среди ранних лучевых реакций у больных этой группы наиболее часто встречалась общая лучевая реакция (ОЛР), проявлявшаяся в виде тошноты, рвоты, слабости, а также адинамии Эти явления отмечены у 41 (93,0 %) больного У 19 больных (44,2 %) выраженные проявления ОЛР потребовали проведения активных лечебных мероприятий, включая заместительную инфузионную терапию, проведение нейровегетативных блокад, назначение антиэметиков При этом, несмотря на проводимое лечение, у 3 больных симптомы ОЛР продолжали прогрессировать, что потребовало кратковременного прерывания курса лечения Обобщенный показатель состояния организма, а также значения отклонений от нормы в большинстве исследованных систем не имели достоверных отличий

от группы пациентов с благоприятным течением облучения вне зависимости от выраженности ОЛР. Определенная тенденция к увеличению частоты отклонений со стороны пищеварительной системы отмечалась лишь у больных, получавших медикаментозное лечение в связи с развившейся ОЛР. Лучевой эзофагит был выявлен у 38 больных (88,4 %). Его симптомы, как правило, выявлялись при СОД 20-30 Гр. У большинства пациентов преобладал эзофагит в легкой форме. Реже отмечались постоянные боли за грудиной и затруднения при приеме мягкой пищи, требовавшие проведения вспомогательного лечения. Более тяжелые формы эзофагита, требовавшие прекращения лучевой терапии, не наблюдались.

Были изучены результаты аналитической обработки показателей периферической крови перед лучевой терапией у больных раком легкого (у которых в дальнейшем развился эзофагит) и сравнение их со средними значениями этих же показателей у пациентов без лучевых осложнений. При анализе результатов выявлено, что обобщенный показатель здоровья не имел существенных различий у больных НМРЛ с различной методикой применения лучевой терапии.

В то же время, у пациентов с развившимся эзофагитом 2-3 степени до начала лучевого лечения показатели состояния пищеварительной и гемопоэтической систем имели существенные отличия от остальных больных, что позволяет считать эти признаки определяющими высокую вероятность развития у них в последующем постлучевых осложнений со стороны слизистой пищевода. Это обстоятельство позволяет планировать у такой категории больных курс лучевой терапии, предусматривающий проведение его в несколько этапов, с использованием разовой очаговой дозы не более 2 Гр, на фоне постоянного сопровождения лучевого лечения дополнительным активным применением общеукрепляющей и противовоспалительной медикаментозной терапий.

Клинические и рентгенологические признаки постлучевого пневмонита у обследованных пациентов выявлялись начиная с СОД в 30 Гр (34,69 %) и максимально часто определялись по достижении СОД = 50 Гр (72,1 %). Распределение их в соответствии со шкалой "LENT SOMA" представлено на рисунке 1.

Рис. 1. Выраженность постлучевого пневмонита у больных периферическим раком легкого (п=43)

О не выявлено (п=12) В 1 степень (п=18)

□ 2 степень (п=11)

□ 3 степень (п=2)

41%

Как следует из представленных данных, лучевой пневмонит регистрировался у 31 больного (67 %), при этом преобладала легкая его форма, не требовавшая существенной коррекции плана лечения Лучевые изменения легких второй степени характеризовались интоксикацией и умеренно выраженной дыхательной недостаточностью Развитие лучевого пневмонита 3 степени с выраженной дыхательной недостаточностью было отмечено у 2 больных, что потребовало перерыва в проведении лучевой терапии, т е перевода их на лечение по "расщепленному" курсу

Для того чтобы установить критерии риска развития легочных лучевых осложнений были проанализированы результаты обработки проб крови с помощью компьютерной программы "Автоматизированная классифицирующая система" ( АКС) в зависимости от наличия и выраженности постлучевого пневмонита

У больных, с выявленным пневмонитом 2 и 3 степени, еще до начала облучения, были обнаружены существенные изменения в состоянии дыхательной системы, что не противоречит литературным данным, указывающим на значительную роль неспецифических заболеваний легких в снижении толерантности органа к облучению

Ухудшение функций сердечно-сосудистой системы в процессе лучевой терапии было отмечено нами у 22 пациентов (51,2 %) Следует подчеркнуть объективные трудности регистрации такого рода изменений, поскольку большинство обследованных нами пациентов страдали хроническими сердечно-сосудистыми заболеваниям, в том числе и недостаточностью кровообращения в стадии субкомпенсации В связи с этим, проведение лучевой терапии способствовало увеличению числа приступов стенокардии, нарастанию признаков недостаточности кровообращения, отрицательной динамики на электрокардиограмме

Таким образом, вероятность кардиальных осложнений при проведении облучения оказалась в непосредственной связи с выраженностью отклонений при исследовании сердечно-сосудистой и легочной систем методом АКС Это позволяет использовать экспертную оценку состояния сердечно-сосудистой системы в качестве критерия риска развития кардиальных осложнений при проведении лучевой терапии

Результаты анализа периферической крови с помощью АКС, полученные до начала лечения, позволяют весьма точно предположить развитие пневмонита и прогрессирование сердечно-сосудистой недостаточности, но не позволяют однозначно прогнозировать развитие эзофагита и общей лучевой реакции Поскольку существующие методы клинической, инструментальной и лабораторной диагностики указанных осложнений не всегда способствуют выявлению начальных проявлений лучевых изменений, мы проанализировали динамику результатов АКС в процессе лучевой терапии больных с НМРЛ в целом, а также в зависимости от частоты и выраженности развившихся осложнений

В целом, при проведении анализа образцов периферической крови у больных первой группы, оказалось, что обобщенный показатель отклонений от нормы имеет тенденцию к уменьшению по достижении СОД 30-40 Гр, с восстановлением к исходным цифрам к окончанию лечения Такая динамика показателя может быть обусловлена тем, что на начальных этапах лечения отклонения от нормы обусловлены, преимущественно, наличием опухолевого процесса К середине курса на состояние организма влияют как опухолевая интоксикация, так и развивающиеся лучевые реакции На завершающих этапах облучения основным негативным фактором, влияющим на гомеостаз, являются постлучевые осложнения Однако регрессия опухолевой ткани, в результате проводимого лечения, обуславливает, в конечном итоге, тенденцию к нормализации обобщающего показателя

Данная закономерность наиболее четко проявляется и в отношении сердечнососудистой, дыхательной и пищеварительной систем, а также состояния органов кроветворения Обращает на себя внимание то обстоятельство, что "критический" момент наихудшего состояния той ичи иной системы, по данным АКС, всегда предшествует манифестации соответствующей клинической картины

В тоже время, данная закономерность не прослеживается в отношении данных АКС, касающихся нервной системы, которые постоянно ухудшаются в процессе проведения лучевой терапии Подобную динамику процесса мы склонны объяснять медленной реактивностью нервной системы, однако, с другой стороны, учитывая, как правило, отсутствие клинически значимых проявлений неврологических расстройств в течение всего времени наблюдения можно предположить, что обнаруженное снижение показателя состояния нервной системы отражает лишь ее незначительные функциональные нарушения В этой связи, представляется весьма интересным проведение исследований диагностических возможностей АКС у больных, перенесших облучение структур центральной либо периферической нервной систем В отношении других органов и систем значимых изменений за время проведения лучевого лечения обнаружено не было

Частота развития ОЛР различной степени тяжести на протяжении всего курса лечения больных первой группы с НМРЛ представлена на рисунке 2_

Рис 2 Сроки развития ОЛР в процессе лучевой терапии (п - 43)

10 20 30 40 50 60 СОД Гр

Как следует из представленных данных, клинические признаки ОЛР начинали проявляться уже на ранних этапах облучения и достигали своего максимума к СОД - 40-50 Гр Достаточно выраженное снижение количества больных с клинически значимой ОЛР к концу лечения объясняется проведением интенсивных лечебных мероприятий различного назначения

Значимые отличия у 19 больных с выраженной ОЛР и без таковой отмечаются, по данным АКС, в динамике показателей состояния пищеварительной и гемопоэтической систем (рис 3) При этом, обращает на себя внимание тенденция к снижению значений показателей состояния пищеварительной и гемопоэтических систем в двух последовательных пробах в среднем более 10 % при подведении очаговой дозы 20 Гр

Рис 3 Сроки развития изменений в клинической картине и данных АКС при выраженной ОЛР (п=19)

10 20 30 40 50 60 СОД Гр

- состояние пищеварительной системы (АКС)

-состояние гемопоэтической системы (АКС)

-циническая картина ОЛР

Как следует из представленных данных, изменения в показателях состояния пищеварительной и гемопоэтической систем опережают развитие клинических симптомов, в целом, на один этап лечения (СОД - 10 Гр) или, приблизительно - на одну неделю На наш взгляд - это достаточно значительный срок, позволяющий заблаговременно назначить, по данным АКС, дополнительное медикаментозное лечение, изменить методику проведения лучевой терапии или даже сделать кратковременный перерыв в курсе облучения

Аналогичным образом была проанализирована динамика показателей АКС при наличии лучевого эзофагита лучевое осложнение слизистой оболочки пищевода было отмечено у 88,3 % больных, причем в 32,6 % выраженность эзофагита соответствовала 2 степени по шкале "LENT SOMA" и требовала корригирующих мероприятий

Кроме того, автоматизированная классифицирующая система позволила установить, что у больных НМРЛ в процессе лучевой терапии существует "критический" момент, соответствующий подведению суммарной очаговой дозы равной 30-40 Гр, при котором наиболее велик риск развития лучевых осложнений Более того, значительные отклонения в

состоянии сердечно-сосудистой, дыхательной, гемопоэтической и пищеварительной систем позволяют еще до начала лечения с помощью АКС определить индивидуально для каждого больного пониженную толерантность к облучению и рекомендовать, в связи с этим, наиболее щадящий режим лучевой терапии

Динамическое наблюдение за функциональным состоянием органов и систем в процессе облучения позволили установить, что развитию лучевых осложнений предшествует снижение показателей состояния перечисленных выше систем на 10 % и более в двух последовательных пробах Эти данные вынуждают начать дополнительную сопроводительную терапию, а в ряде случаев, и изменить режим облучения еще до развития клинической картины того или иного осчожнения лучевой терапии

В результате проведенного анализа состояния больных с помощью программы АКС-ЭНОФИТ, базирующейся на аналитическом анализе совокупности показателей периферической крови, можно сделать следующие выводы

- примененный метод позволяет контролировать эффект лечения периферического НМРЛ в процессе проведения лучевой терапии, а также учитывать индивидуальную чувствительность организма к нему, что позволяет, при необходимости, осуществлять его коррекцию,

- предложенная система контроля фактически визуализирует явления гомеостаза организма, что позволяет клиницисту-радиологу обеспечивать необходимое поддержание функций организма (лекарственными и другими методами) в процессе проведения курса лучевой терапии,

- обнаружение различий индивидуальной чувствительности отдельных пациентов требует обязательного контроля состояния организма,

- контроль изменения состояния организма и его систем несет более полную информацию о конечном результате лечения больных периферическим НМРЛ, чем только данные, касающиеся самого патологического очага,

- наличие сведений об изменении состояния организма и его систем в процессе лечения пациентов периферическим НМРЛ позволяет клиницисту решать вопрос об использовании дополнительных лечебных мероприятий, а так же своевременном смене курса лечения

Представленные результаты показали значительные возможности АКС в прогнозировании осложнений лучевой терапии Это дало нам основание для внесения существенных изменений в тактику лечения больных периферическим НМРЛ Обобщенная суть этих изменений сводится к следующему

- лучевая терапия в режиме среднего фракционирования (РОД 3 Гр) показана больным раком легких с индексом состояния сердечно-сосудистой системы не менее 42 %, индексом состояния дыхательной системы не менее 35 %, гемопоэтической системы -не менее 45 %, пищеварительной системы - 57 % ,

- всем остальным пациентам лучевая терапия должна проводиться в режиме классического фракционирования дозы излучения,

- при снижении показателей состояния одной из вышеперечисленных систем организма в пределах 10 %, по данным АКС, в двух последовательных измерениях показан перевод больного на более щадящей режим проведения лучевой терапии,

- если указанные изменения отмечены у больного, проходящего лечение в режиме классического фракционирования, то проведение лучевой терапии должно осуществляться по методике "расщепленного" курса,

- при значении исходного показателя состояния гемопоэтической системы не менее 47 %, сердечно-сосудистой системы не менее 54 %, дыхательной системы не менее 35 %, пищеварительной системы не менее 57 % по достижении СОД в 30 Гр у больного, проходящего лечение в режиме классическое фракционирования рекомендовано проводить завершающий этап лечения в режиме средних фракций

Эти принципы легли в основу лечения 43 больных, составивших вторую группу Как было отмечено ранее, основой для выбора режима фракционирования у больных первой группы являлась тяжесть общего состояния и выраженность сопутствующих заболеваний У больных первой группы мы отдавали предпочтение классическому фракционированию при наличии дыхательной недостаточности и недостаточности кровообращения I степени, а также при наличии нарушений сердечного ритма

На основе вышеперечисленных критериев 21 пациенту из первой группы лучевое лечение было назначено в режиме классического (РОД 2 Гр), а 22 - в режиме среднего фракционирования дозы облучения (РОД 3 Гр) В каждой из этих подгрупп мы анализировали количество выявленных изменений (лучевого пневмонита и эзофагита 2 и 3 степени, выраженной лучевой реакции), потребовавших изменения лечебной тактики Таблица 5 Распределение больных первой группы по режиму фракционирования и

количеству лучевых осложнений

Фракционирование Результат п %

Классическое фракционирование (21 больной) Без осложнений 2 9,5

Незначительные осложнения 13 61,9

Существенные осложнения 6 28,6

Средние фракции (22 больных) Без осложнений 0 0

Незначительные осложнения 11 50,0

Существенные осложнения 11 50,0

Как следует из представленных данных, у 11 больных, получавших лечение с использованием средних фракций, имели место существенные лучевые осложнения При этом, у 7 из них еще до начала лечения отмечалось значительное снижение показателей состояния дыхательной и пищеварительной систем (40,8 % и 54,0 % соответственно) Значительной части этих изменений можно было бы избежать, избрав первоначально

режим классического фракционирования В свою очередь, обращает на себя внимание тот факт, что у 9,5 % больных, облучавшихся в режиме мелких фракций, не было отмечено никаких осложнений По результатам АКС показатель состояния дыхательной системы составлял (при СОД = 40 Гр) в среднем 38 %, пищеварительной системы - 59 %, гемопоэтической системы - 48 %, что свидетельствовало об относительном благополучии состояния гомеостаза Исходя из этого, можно предположить, что некоторые из этих больных могли облучаться в ускоренном режиме без риска развития выраженных лучевых реакций Перечисленные обстоятельства, на наш взгляд, свидетельствуют о недостаточной эффективности применения традиционных критериев выбора режимов фракционирования

Выбор режима фракционирования у больных второй группы, осуществлялся уже на основании данных АКС Так 22 пациентам с удовлетворительными показателями, полученными экспертной системой, лечение было начато в режиме среднего фракционирования Лечение по запланированному режиму было проведено 13 пациентам Остальным 9 больным лечение было завершено в режиме мелких фракций, в связи с наличием вышеперечисленных признаков высокого риска лучевых осложнений

В этой же группе лечение в режиме мелких фракций было начато 21 больному, причем облучение по данной схеме было завершено 15 пациентам, у которых, в процессе облучения, данные АКС указывали на высокий риск развития выраженных лучевых осложнений У остальных 6 больных с благоприятной динамикой лабораторных показателей и данных АКС мы посчитали возможным интенсифицировать лечение после достижения СОД = 40 Гр Основанием для этого послужили полученные данные о том, что наиболее неблагоприятный период облучения, в плане влияния его на организм, приходится по достижении СОД равной 30-40 Гр, и в случае отсутствия при этом выраженной тенденции к возникновению постлучевых осложнений, дальнейшая вероятность их возникновения становится минимальной

Таблица 6 Частота и выраженность осложнений лучевой терапии при различных режимах фракционирования у больных 2 группы (п=43)___

—____Результат Фракционирование ------ Коррекция по данным АКС в процессе лечения Осложнения п %

Классическое фракционирование (21 больной) Окончание лечения по намеченному плану (п=15) Нет 0 0

Незначитетьные 14 93,3

Существенные 1 6,7

Переход на среднее фракционирование (п = 6) Нет 0 0

Незначительные 4 66,7

Существенные 2 33,3

Средние фракции (22 больных) Окончание лечения по намеченному плану (п=13) Нет 0 0

Незначительные 11 84,6

Существенные 2 15,4

Переход на мелкое фракционирование (п = 9) Нет 0 0

Незначительные 6 66,7

Существенные 3 33,3

В целом, у больных этой группы преимущественно регистрировались незначительные осложнения в виде легкой формы ОЛР, пневмонита, эзофагита 1 степени Хотелось бы подчеркнуть отсутствие достоверных различий в частоте осложнений у больных с различным режимом фракционирования, что на наш взгляд указывает на адекватность выбранного режима облучения

Информативность первоначального однократного исследования с помощью АКС вероятности развития, в последующем, лучевых осложнений недостаточна, и необходим динамический контроль этой же системой в процессе лечения, для получения адекватной информации по этому вопросу

Лечебные мероприятия, по поводу лучевого эзофагита, включающие антибактериальную, противовоспалительную и дезинтоксикационную терапию были эффективными у 18 пациентов первой группы Нарастание тяжести заболевания до второй степени было отмечено у 11 больных первой группы Еще у двоих больных клиническая картина лучевого пневмонита 2 степени развилась стремительно - в течение суток В связи с недостаточной эффективностью лечения, облучение было прервано у б больных первой группы на срок 9-21 дней Троим больных той же группы, в связи с развитием лучевого пневмонита 3 степени был осуществлен переход на "расщепленный" курс Продолжительность лечебных мероприятия при лучевом пневмоните 1 степени составила в среднем 9-14 дней, 2 степени - 12-21, аЗстепени- 19-35 дней

Подходы к назначению сопроводитетьного лечения у больных второй группы имели существенные отличия Так, радиопротективное лечение начинали при снижении значений показателя состояния одной из систем на 10 % и более в двух последовательных измерениях Это лечение включало в себя общеукрепляющую и дезинтоксикационную терапию При наличии признаков поражения пищеварительной системы назначаюсь щадящая диета, антациды и противовоспалительное лечение, при преимущественных изменениях со стороны дыхательной системы - объем лечебных мероприятий соответствовал таковому при лучевом пневмоните Следует особо подчеркнуть, что лечебные мероприятия начинали до появления клинических признаков соответствующего осложнения Одновременно с этим, решался вопрос и об изменении модификации режима облучения В целом, частота и выраженность осложнений у больных первой и второй групп представлены на рисунке 4

Рис. 4. Характеристика осложнений лучевой терапии у больных немепкоклеточным периферическим раком легкого (п=86)

Как следует из данных, представленных на рисунке, у больных второй группы имеет место статистически достоверное снижение числа выраженных лучевых осложнений 18,6 % против 39,5 % больных первой группы, а также полное отсутствие осложнений 3 степени, требовавших перехода на "расщепленный" курс лечения. Это является следствием гибкого планирования облучения за счет раннего выявления больных, подверженных риску развития постлучевых осложнений.

Отдельно было проанализировано и качество жизни пациентов в процессе лечения. Так, больным обеих групп предлагалось оценить свое самочувствие во время лечения, а также выразить отношение к возможному повторному курсу лучевой терапии. Эти результаты представлены в таблице 7.

Таблица 7. Качество жизни больных с периферическим НМРЛ в зависимости от использованных схем лечения.

—-—Больные 1 группа (п = 43) 2 группа (п = 43)

Результаты опроса -------- п % п %

Лечение перенесли удовлетворительно 3 7,0 7 16,3

Периодический дискомфорт в процессе лечения 22 51,2 30 69,8

Лечение перенесли тяжело 18 41,8 6 13,9

Согласны на проведение повторного облучения 13 30,2 24 55,8

Согласны в случае крайней необходимости 22 51,2 17 39,5

Отказ от возможного повторного облучения 8 18,6 2 4,7

Как следует из представленных данных, больные, получавшие лечение по модифицированной методике значительно чаше были удовлетворены своим самочувствием, чем пациенты первой группы. На наш взгляд, это было обусловлено существенно меньшим числом выраженных осложнений, тяжело переносимых больными.

Примечательно также, что пациенты второй группы были настроены более благоскчонно к перспективе возможного повторного курса лечения

Особое значение мы придавали анализу продолжительности пребывания больных в стационаре, в зависимости от применяемой тактики лечения, поскольку испотьзованная нами при лечении больных второй группы модифицированная схема облучения предполагала принятие тактических решений до появления клинических проявлений лучевых осложнений Помимо общей продолжительности стационарного лечения мы анализировачи вклад в этот показателей всех факторов, ускоряющих либо замедляющих лечебный процесс, а именно примененного режима фракционирования, количества и длительности перерывов в лечении, длительности стационарного лечения тяжелых осложнений чучевой терапии (таблица 8)

Таблица 8 Длительность пребывания в стационаре больных с периферическим НМРЛ

и факторы на нее влияющие

' --—Группа Фактор _______ 1 группа (п = 43) (койко-дни) 2 группа (п = 43) (койко-дни)

Длительность пребывания в стационаре 28 больных с запланированным лечением средними фракциями 616 616

Длительность пребывания в стационаре 42 больных с запланированным лечением мелкими фракциями 882 882

Увеличение продолжительности лечения, связанное с переходом со среднего на классическое фракционирование у 9 больных - 90

Уменьшение продолжительность лечения вследствие интенсификации облучения у 6 больных (человеко-дней) - -42

Длительность перерывов в облучении, обусловленных неэффективностью радиопротективной терапии у 14 больных 1 группы и 10 больных второй группы 211 75

Общая продолжительность лечения 1-го больного 39,7/ 1709 37,8/ 1621

Как следует из представленной таблицы, общая продолжительность лечения больных второй группы была меньше на 1,9 койко-дней, чем у больных первой группы, получавших лечение в соответствии с общепринятой тактикой Снижение длительности пребывания в стационаре достигнуто в результате значительного сокращения времени, затраченного на вынужденные перерывы в облучении, в связи с лечением лучевых осложнений, в меньшей степени - за счет сокращения длительности лечения у больных с отсроченной интенсификацией облучения Модифицированная методика оправдана именно с точки зрения повышения качества жизни больного, за счет снижения числа осложнений, как в процессе, так и по окончании лучевой терапии

Таким образом, сравнительный анализ результатов лечения больных с НМРЛ по традиционной и модифицированной методикам показал, что применение АКС в качестве

метода прогнозирования развития лучевых осложнений до начала лучевой терапии позволяет более объективно, по сравнению с традиционно используемыми клиническими критериями, выявить пациентов с повышенной чувствительностью организма к облучению Об этом свидетельствует тот факт, что среди больных первой групп, получавших лечение средними фракциями, частота выраженных лучевых осложнений составили 50 %, в то время как у больных второй группы лишь 33,3 %, то есть в 1,5 раза меньше

В то же время, в процессе лечения больных второй группы в результате динамического контроля с помощью АКС в 32,6 % наблюдений был изменен режим фракционирования При этом количество выраженных и несущественных осложнений при различных вариантах облучения у больных второй группы было примерно одинаковым Это обстоятельство указывает на недостаточность однократного применения АКС у больных с периферическим НМРЛ и указывает на необходимость мониторинга состояния пациентов с помощью экспертной системы в течение всего периода облучения

Не вызывает сомнения тот факт, что отсроченная интенсификация облучения несколько увеличивает частоту развития лучевых осложнений, по сравнению с классическим фракционированием При этом, у больных, получавших лечение по этой схеме, преобладали несущественные осложнения, а предварительные результаты применения такой тактики указывают на возможность улучшения результатов лечения у больных с недостаточным ответом опухоли на лучевую терапию Возможность улучшить результаты лучевого воздействия на опухоль за счет некоторого увеличения риска развития осложнений у больных с верифицированной (томоденситометрией) радиорезистентной опухолью представляется нам разумным компромиссом Однако мы отдаем себе отчет в том, что это положение требует своего подтверждения путем проведения целенаправленного исследования со значительным количеством наблюдаемых больных

В целом, хотелось бы подчеркнуть, что первый опыт систематического применения автоматизированной классифицирующей системы для прогнозирования риска развития осложнений у больных с НМРЛ показал ее преимущества перед традиционными клиническими критериями выбора режима фракционирования В сочетании с более своевременной и объективной оценкой радиочувствительности опухолей с помощью комплекса рентгеновских методов исследования позволило перейти к более индивидуализированному, и, с клинической точки зрения - более эффективному планированию лучевой терапии, с возможностью динамической коррекции плана облучения, в зависимости от получаемых в процессе лечения объективных данных о состоянии организма и его систем

В среднем, общая продолжительность лечения больных в основной группе составила 38,7 дней, а в контрольной - 39,7 В первой группе (контрольной) при наблюдении от 1 до 7 лет (медиана наблюдения - 26 месяцев) от прогрессирования основного заболевания умерто 20 больных (46,5 %), из них 18 пациентов в первые 2 года после окончания лечения

Во второй группе (основной) при наблюдении от 1 до 4 лег (медиана наблюдения - 22 месяца) от прогрессировать немелкоклеточного рака легкого умерло 24 больных (55,8Р/о), из них 17 - в первые 2 года.

Показатели общей выживаемости больных немелкоклеточным раком легкого представлены в таблице 9 и на рисунке 5.

Таблица 9. Общая выживаемость больных немелкоклеточным раком легкого

Группы 1 год 2 года

Основная 60,0 46,7

Контрольная 70,8 45,8

Рис. 5 Сравнительная оценка покзателей общей выживаемости при немелкоклеточном раке легкого

.....................................................:

годы

—•—основная группа

Ш— контрольная группа

Как видно из данных таблицы 9 и рисунка 5, при анализе 2-хлетних показателей актуриальной общей выживаемости больных немелкоклеточным раком легкого статистически достоверных различий в обеих группах выявлено не было (рф,05). Однако использование индивидуализированной тактики планирования лучевой терапии на основе количественной оценки риска развития лучевых осложнений по данным АКС "Энофит" и ранней оценки эффективности облучения позволило существенно улучшить переносимость лучевой терапии и КЖ пациентов с НМРЛ, которым применялась модифицированная методика облучения.

Таким образом, установленная в ходе настоящего исследования возможность диагностики лучевых осложнений на доклинической стадии их развития, позволяет, с нашей точки зрения, при проведении радикальной лучевой терапии немелкоклеточного рака легкого вносить более существенные изменения в программу лечения, что открывает новые возможности в улучшении результатов лечения этой тяжелой категории онкологических больных.

выводы

1 Рентгенотомография, дополненная цифровой денситометрией, является высокоинформативным и доступным методом оценки эффективности лучевой терапии при периферическом немелкоклеточном раке легкого Так, при достижении СОД 20 Гр, уменьшение плотности опухоли по данным денситометрии определялось в 34,9 % случаев, в то время, как при рентгенологическом исследовании - лишь в 20,9 %, т е в 1,5 раза реже

2 Интерпретация результатов анализа крови с помощью автоматизированной классифицирующей системы "Энофит" позволяет до начала лучевой терапии выявить группу больных с высоким риском развития лучевых осложнений При выявлении изменений функций органов и систем, по данным АКС, в процессе лучевой терапии необходима коррекция программы лечения до развития их клинических симптомов

3 Гибкое планирование лучевой терапии на основе индивидуального прогноза улучшает эффективность лечения больных с периферическим раком легкого за счет снижения в 2,1 раза количества лучевых осложнений II - III степени Указанные подходы приводят к уменьшению на 5,1 % общей продолжительности пребывания больных в стационаре и интенсификации программы лучевой терапии у 14 % пациентов

4 Разработан алгоритм проведения лучевой терапии при периферическом немелкоклеточном раке легкого

- лучевая терапия в режиме среднего фракционирования (РОД 3 Гр) показана больным с индексом состояния по данным АКС для сердечно-сосудистой системы до начала лечения не менее 42 %, дыхательной системы - не менее 35 %, гемопоэтической системы - не менее 45 %, пищеварительной системы - не менее 51 % Остальным пациентам целесообразна лучевая терапия в режиме классического фракционирования (РОД 2 Гр),

- снижение в двух последовательных пробах индекса АКС одной из вышеперечисленных систем на 10 % в процессе лучевой терапии с РОД 3 Гр требует перехода на классический режим фракционирования, а при лучевой терапии с РОД 2 Гр - перерыва в лечении вплоть до восстановления сниженного показателя

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ:

1 Рентгенотомография с цифровой денситометрией показана больным периферическим немелкоклеточным раком легкого для оценки его распространенности, а также оценки эффективности облучения

2 Применение автоматизированной классифицирующей системы "АКС-Энофит" показано всем больным периферическим немелкоклеточным раком легкого для оценки их индивидуальной толерантности к облучению до и во время проведения лучевой терапии

3 Использование гибкой тактики индивидуального планирования режима облучения с коррекцией его в процессе лучевой терапии на основе данных "АКС-Энофит" рекомендуется с целью улучшения качества жизни больных периферическим немелкоклеточным раком легкого в процессе проводимого лечения, снижения числа лучевых осложнений и общей продолжительности их пребывания в стационаре

СПИСОК НАУЧНЫХ РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1 Ставицкий Р В , Ермолаев И В , Бесперстова Н А , Измайлов Т Р Аналитический контроль эффективности лечения после радиационного воздействия на организм человека // Материалы III Международного симпозиума "Механизмы действия сверхмалых доз" -Москва -2002 -С 137

2 Лебеденко И М , Самосадный В Т , Паньшин Г А , Измайлов Т Р и др Использование автоматизированной классифицирующей системы (АКС) для динамического наблюдения за эффектом лечения онкологических заболеваний // Международный Медицинский Журнал -2002 - №3 - С 146-154

3 Ставицкий Р В , Лебеденко И М , Паньшин Г А, Измайлов Т Р и др Зависимость дозовых нагрузок на отдельные ткани при разных методах лучевой терапии больных с периферическим раком легкого // Международный медицинский журнал - 2002 - № 5 -С 461-463

4 Лебеденко И М , Сотников В М , Бесперстова Н А , Измайлов Т Р Индекс поражения систем жизнеобеспечения и индивидуальное прогнозирование исхода заболевания при проведении лучевой терапии рака легкого // Материалы 3-го Российского научного форума "Лучевая диагностика и лучевая терапия в клинике XXI века" - Москва - 2002 -С 243

5 Паньшин Г А , Лебеденко И М , Сотников В М , Измайлов Т Р, Бесперстова Н А Комплексный (гематологический и денситометрический) контроль эффекта лечения периферического рака легкого // Материалы научно-практической конференции -Казань -2002 -С 38-39

6 Измайлов Т Р , Бесперстова Н А , Паньшин Г А , Сотников В М , Лебеденко И М Сопоставительный контроль изменения плотности патологического очага и состояния организма при лучевой терапии периферического рака легкого // Материалы 3-го Российского научного форума "Лучевая диагностика и лучевая терапия в клинике XXI века" - Москва - ЦДХ - 2002 - С 242

7 Измайлов Т Р , Паньшин Г А , Сотников В М , Лебеденко И М , Бесперстова Н А Анализ изменения плотности патологического очага и общего состояния организма в процессе лучевой терапии больных с периферическим раком легкого // Материалы

научно-практической конференции "Медицинские технологии на рубеже III тысячелетия" -Москва — Т4 -2003 -С 94

8 Ставицкий Р В , Лебеденко И М , Паньшин Г А , Сотников В М , Измайлов Т Р , Бесперстова Н А Динамическое сопоставление эффекта лучевой терапии для опухоли и всего организма // Международный медицинский журнал - 2003 - Т б - № 2 -С 166-168

9 Лебеденко И М , Ставицкий Р В , Измайлов Т Р Количественный контроль состояния организма в процессе лучевой терапии // Материалы Невского радиологического форума -С-Пб -2003 -С 42

10 Паньшин Г А , Ставицкий Р В , Измайлов Т Р , Лебеденко И М Роль лучевой терапии в развитии органосохраняющих методов лечения злокачественных новообразований // Материалы научно-практической конференции "Органосохраняющие методы лечения злокачественных новообразований" - Москва - 2003 - С 57

11 Паньшин Г А , Ивашин А В , Измайлов Т Р Современные подходы в планировании лучевой терапии больных периферическим раком легкого // Материалы 4-го Российского научного форума "Радиология" -Москва -2003 -С 220-221

12 Измайлов ТР, Лебеденко ИМ, Бесперстова НА Анализ изменения плотности патологического очага и общего состояния организма в процессе лучевой терапии больных с периферическим раком легкого // Материалы конференции молодых ученых "Медицинские технологии на рубеже III тысячелетия" - Москва. - 2003 - С 64-66

13 Паньшин ГА , Лебеденко ИМ , Измайлов ТР Радионуклидное исследование в оценке эффективности лечения периферического рака легкого // Материалы 10-ой Российской онкологической конференции - Москва - 2006 - С 67

14 Паньшин Г А, Ставицкий Р В , Измайлов Т Р, Ивашин А В Применение автоматизированной классифицирующей системы "ЭНОФИТ" для динамического наблюдения за эффективностью лучевой терапии периферического рака легкого// Материалы научно-практическая конференция "Лучевое и химиолучевое лечение в клинической онкологии" - Египет - 2007 — С 56

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

АКС - автоматизированная классифицирующая система

БЭ - без эффекта

ЖЕЛ - жизненная емкость легких

ИБС - ишемическая болезнь сердца

КЖ - качество жизни

НМРЛ - немелкоклеточный рак легкого

нэ - неполный эффект

ОЛР - общая лучевая реакция

ПРОГ - прогрессирование

пэ - полный эффект

РОД — разовая очаговая доза

СОД - суммарная очаговая доза

чэ — частичный эффект

Актуальность работы.

На сегодняшний день диагностика и лечение рака легкого (PJI) является одной из наиболее актуальных проблем клинической онкологии. Ежегодно в Российской Федерации регистрируется более 55000 случаев этого заболевания [45].

Обстоятельством, значительно суживающем возможности хирургического метода лечения рака легкого, является поздняя диагностика заболевания, при которой уже у 60 % больных определяются распространенные стадии опухолевого процесса, что обусловлено как объективными трудностями выявления злокачественных новообразований легких, так и недостаточной эффективностью работы амбулаторной онкологической службы [69]. Вследствие этого, хирургическое лечение PJI в нашей стране применяется в самостоятельном виде лишь у 10-25 % больных, а комбинированное - у 20 % пациентов [39].

В этих условиях особое значение приобретает лучевая терапия, применяемая в качестве основного метода лечения рака легкого у 50-80 % больных [51]. При этом, благодаря внедрению в клиническую практику современной аппаратуры" для подготовки и проведения лучевой терапии, а также автоматизированных систем дозиметрического планирования облучения, постепенно увеличивается выживаемость больных после такого вида лечения [108,135].

В то же время, все еще остается значительным число осложнений в результате проведения лучевой терапии. Так, по данным различных авторов, частота лучевых пневмонитов и полисерозитов составляет, в зависимости от применяемого режима облучения, от 26,3 % до 75 %, причем сроки их развития весьма вариабельны. При этом, до 43 % этих больных нуждаются в стационарном лечении, а у 3 % пациентов развившиеся осложнения представляют непосредственную угрозу для жизни [2,86,164,173]. Эти обстоятельства обусловили необходимость дифференцированного подхода к определению показаний к лучевой терапии, а также внесения определенных изменений в план лечения в процессе его реализации, в частности, в зависимости от радиочувствительности опухоли [87,96]. Вместе с тем, широко применяемые до настоящего времени методы рентгенологического контроля эффективности лучевой терапии позволяют получить такую информацию" достаточно поздно -спустя, в среднем, от 3 до 14 недель после окончания лечения, то есть, по существу - ретроспективно [21,22,29].

Таким образом, реальным путем повышения эффективности лучевого лечения периферического немелкоклеточного рака легкого является индивидуальное планирование лечебной программы, контроль эффективности лечения в процессе ее реализации и оценки риска развития постлучевых осложнений. Решение этих вопросов при лучевой терапии немелкоклеточного рака легкого является весьма актуальным в клинической радиологии.

Цель исследования: Повышение эффективности и качества лучевой терапии немелкоклеточного рака легкого за счет количественной оценки состояния здоровья больных и результатов лечения в процессе ее проведения.

Задачи исследования:

1. Определить диагностическую ценность рентгеноденситометрии в оценке эффективности лучевой терапии периферического немелкоклеточного рака легкого.

2. Выявить информативность применения автоматизированной классифицирующей системы «АКС-Энофит» для оценки соматического о состояния организма и его систем, подвергшихся радиационному воздействию.

3. Выработать тактику проведения лучевой терапии периферического немелкоклеточного рака легкого с минимальным облучением окружающих здоровых тканей.

4. Разработать алгоритм проведения лучевой терапии при периферическом немелкоклеточном раке легкого с учетом определения факторов риска постлучевых реакций.

Научная новизна: Показаны новые диагностические возможности рентгенотомографии органов грудной клетки в сочетании с денситометрией в оценке эффективности лучевой терапии немелкоклеточного рака легкого.

Разработаны новые критерии толерантности легких и окружающих органов и тканей при лучевой терапии немелкоклеточного рака легкого.

Определены возможности автоматизированной классифицирующей системы «АКС-Энофит» при оценке риска развития ранних лучевых реакций больных с немелкоклеточным раком легкого.

Разработан алгоритм проведения лучевой терапии периферического немелкоклеточного рака легкого, учитывающий рентгенотомоденситомет-рические и индивидуальные количественные критерии радиочувствительности опухоли.

Практическая значимость.

С целью улучшения результатов лечения немелкоклеточного рака легкого разработанные критерии количественной оценки эффективности лучевой терапии могут быть реализованы в практической деятельности в онкологических учреждениях Российской Федерации.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. Рентгеноденситометрия является информативным методом оценки эффективности лучевой терапии периферического немелкоклеточного рака легкого.

2. Применение автоматизированной классифицирующей системы «АКС

Энофит» позволяет следить за динамикой развития осложнений до и в процессе проведения лучевой терапии.

3. Коррекция запланированного курса лучевой терапии на основе индивидуального прогноза развития лучевых осложнений способствует уменьшению продолжительности лечения, а в целом, улучшению качества жизни больных с периферическим немелкоклеточным раком легкого.

Структура и объем диссертации.

Диссертация изложена на 157 страницах машинописного текста, состоит из введения, 5-ти глав, заключения, выводов, практических рекомендаций, указателя литературы, содержащего 194 источника, из которых 73 отечественных и 121 иностранных. Работа иллюстрирована 37 рисунками и 34 таблицами.

выводы

1. Рентгенотомография, дополненная цифровой денситометрией, является высокоинформативным и доступным методом оценки эффективности лучевой терапии при периферическом немелкоклеточном раке легкого, так при достижении СОД 20 Гр уменьшение плотности опухоли по данным денситометрии определялось в 34,9 % случаев, в то время, как при рентгенологическом исследовании - лишь в 20,9%, т.е. в 1,5 раза реже.

2. Интерпретация результатов анализа крови с помощью автоматизированной классифицирующей системы «Энофит» позволяет до начала лучевой терапии выявить группу больных с высоким риском развития лучевых осложнений. При выявлении изменений функций органов и систем по данным АКС в процессе лучевой терапии необходима коррекция программы лечения до развития их клинических симптомов.

3. Гибкое планирование лучевой терапии на основе индивидуального прогноза улучшает эффективность лечения больных с периферическим раком легкого за счет снижения в 2,1 раза количества лучевых осложнений II - III степени. Указанные подходы приводят к уменьшению на 5,1 % общей продолжительности пребывания больных в стационаре и интенсификации программы лучевой терапии у 14 % пациентов.

4. Разработан алгоритм проведения лучевой терапии при периферическом немелкоклеточном раке легкого:

- лучевая терапия в режиме среднего фракционирования (РОД 3 Гр) показана больным с индексом состояния по данным АКС для сердечнососудистой системы до начала лечения не менее 42 %, дыхательной системы - не менее 35 %, гемопоэтической системы - не менее 45 %, пищеварительной системы - не менее 51 %. Остальным пациентам целесообразна лучевая терапия в режиме классического фракционирования (РОД 2 Гр);

- снижение в двух последовательных пробах индекса АКС одной из вышеперечисленных систем на 10 % в процессе лучевой терапии с РОД 3 Гр требует перехода на классический режим фракционирования, а при лучевой терапии с РОД 2 Гр - перерыва в лечении вплоть до восстановления сниженного показателя.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ:

1. Рентгенотомография с цифровой денситометрией показана больным периферическим немелкоклеточнм раком легкого для оценки его распространенности, а также оценки эффективности облучения.

2. Применение автоматизированной классифицирующей системы «АКС-Энофит» показано всем больным периферическим немелкоклеточным раком легкого для оценки их индивидуальной толерантности к облучению до и во время проведения лучевой терапии.

3. Использование гибкой тактики индивидуального планирования режима облучения с коррекцией его в процессе лучевой терапии на основе данных «АКС-Энофит» рекомендуется с целью улучшения качества жизни больных периферическим немелкоклеточным раком легкого в процессе проводимого лечения, снижения числа лучевых осложнений и общей продолжительности их пребывания в стационаре.