Автореферат и диссертация по медицине (14.01.13) на тему:Лучевая терапия в мультидисциплинарном лечении локорегионарных и диссеминированных форм меланомы кожи

Нц правах рукописи

485Шии

ЗАКУРДЯЕВА Ирина Григорьевна

ЛУЧЕВАЯ ТЕРАПИЯ В МУЛЬТИДИСЦИПЛИНАРНОМ

ЛЕЧЕНИИ ЛОКОРЕГИОНАРНЫХ II ДИССЕМИНИРОВАЦНЫХ ФОРМ МЕЛАНОМЫ КОЖИ

14.01.13 - Лучевая диагностика, лучевая терапия

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание учёной степени доктора медицинских наук

2 8 ИЮЛ 2011

Обнинск-2011

4851800

Работа выполнена в Федеральном государственном бюджетном учреждении «Медицинский радиологический научный центр» Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации.

Научный консультант: доктор медицинских наук, профессор

Кудрявцева Галина Терентьевна

Официальные оппоненты: - доктор медицинских наук, профессор

Золотков Алексей Григорьевич,

- доктор медицинских наук, профессор Паньшин Георгий Александрович,

- доктор медицинских наук, профессор Ткачёв Сергей Иванович.

Ведущая организация: ФГУ «Московский научно-исследовательский

онкологический институт им. П.А.Герцена» Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации.

Защита состоится 22 ноября 2011 г. в 11.00 часов на заседании диссертационного совета Д 208.132.01 при Федеральном государственном бюджетном учреждении «Медицинский радиологический научный центр» Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации по адресу: 249036, Калужская область, г. Обнинск, ул. Королева, 4.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ФГБУ «Медицинский радиологический научный центр» Минздравсоцразвития России.

Автореферат разослан « О » Т-уСН-^ЭЛ2011г.

Ученый секретарь /о

диссертационного совета у/ ^ / Палыга Г.Ф

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы.

Меланома кожи является одной из самых злокачественных опухолей с чрезвычайно агрессивным течением и плохим прогнозом. По данным ряда авторов, меланома кожи не обладает большим потенциалом к местному рецидивированию, а основную проблему представляют диссеминация по коже, регионарные и отдалённые метастазы [Чиссов В.Н., Старинский В.В., Ковалёв Б.Н. и др., 2002; Демидов J1.B., Харкевич Г.Ю., 2003; Селюжицкий И.В., Анфилова C.B., Мурзо A.B., 2004]. За последние 20-25 лет практически всеми исследователями отмечен устойчивый рост заболеваемости меланомой кожи во всех регионах мира, что делает чрезвычайно актуальной проблему повышения эффективности её лечения. Так, по данным официальной статистики США в 1930 году риск заболеть меланомой в течение жизни составлял 1 на 1500, уже в 1980 году он был равен 1 на 250, а в 2004 - 1 на 65 жителей страны [68-th Annual Meeting of American Academy of Dermatology, 2010]. В 2007г. в США было диагностировано 59 940 новых случаев меланомы, 8110 больных скончались от этого заболевания [Jemal A., Siegel R., Ward Е. et al., 2007]. Во всём мире заболеваемость меланомой продолжает расти со скоростью примерно 3% в год [American Cancer Society: Cancer Facts and Figures, 2006; Аксель E.M., 2009]. При выявлении на ранних стадиях и соответствующем лечении выздоровление возможно приблизительно в 90% случаев [Kim C.J., Reintgen D.S., Balch C.M., 2002]. В то же время средняя 5-летняя выживаемость больных меланомой на поздней стадии составляет 18%, а медиана продолжительности жизни колеблется от 1 до 9 месяцев [Константинова М.М., Гершанович М.Л., Акимов М.А. и др., 2005; Balch С.М., Reintgen D.S., Kirkwood J.M. et al., 1998; Gimotty P.A., Botbyl J., Soong S.J. et al., 2005; Thompson J.F., Scolyer R.A., Kefford R.F., 2005]. В России в 2008 г. в структуре заболеваемости злокачественными новообразованиями меланома составила 1,6% [Чиссов В.И., Старинский В.В., Петрова Г.В., 2009; Аксель Е.М., 2009]. Ежегодный прирост заболевших составляет 5,7 тыс. человек, 2,2 тыс. из них умирают. Если в 1998 году число заболевших было 26,5 на 100 000 населения, а в 2005 году - 37,7 на 100 000 населения, то в 2008 - уже 42,6, а за период с 2003 по 2008 гг. прирост абсолютного числа заболевших составил 9,9% у мужчин и 13,3% - у женщин. При этом удельный вес больных в I1I-IV стадиях от числа больных с впервые установленным диагнозом в 2008 году составил 29,2% [Аксель Е.М., 2009; Чиссов В.И., Старинский В.В., Петрова Г.В., 2009].

Среднегодовой темп прироста меланомы кожи составляет в России 3,9%, а в мире около 5% и является одним из самых высоких среди злокачественных опухолей [Чиссов В.Н., Старинский В.В., Ковалёв Б.Н. и др., 2002; Аксель Е.М., 2009; Baccard M., 1993]. Современные возможности диагностических методов при меланоме кожи позволяют выявить заболевание на ранних стадиях. Однако в момент установления диагноза у 25% больных она выходит за пределы

первичного очага, причём у 2/3 из них выявляется гюрзженце регионарных лимфатических узлов, а у 1/3 - органные метастазы [Wingo P., Bolden S., 1995].

Современней план лечения больных метастатической меланомой кожи предусматривает использование хирургических, лучевых, лекарственных методов или их комбинации. Крайне неблагоприятное и плохо прогнозируемое течение, характеризующееся ранне{| и быстрой диссеминацией, значительная резистентность к лучевому и лекарственному воздействиям создают большие трудности в борьбе с этим заболеванием. При лечении первичной меланомы кожи было апробировано множество различных химиотерапевтических препаратов, включая дакарбаз^н, препараты нитрозомочевины, винбластин и цисплатин. Однако у большого числа больных, несмотря на регрессию первичного очага, лекарственная терапия оказалась не в состоянии защитить от генерализации процесса. Наибольшие сложности возникают при лечении распространенных форм заболевания, где бодее половины больных обречены погибнуть. Несмотря на большое число ^етодов лечения метастазов меланомы кожи до настоящего времени проблема далека от решения. Хотя хирургическое лечение остается методом выбора, радикальность его при метастатической меланоме кожи весьма условна, причина не столько в методе, сколько в наличии у больного скрытых субклинических метастазов. Тенденция этой опухоли к быстрому и неуловимому распространению дает основание рассматривать ее как системное заболевание, которое требует не только местного, но и общего контроля.

В литературе пока нет убедительных доказательств, что многокомпонентные режимы химиотерапии нли химиоиммунотерапии эффективнее лечения больных лекарственными препаратами в монорежиме. Частота ремиссии при комбинированной химиотерапии находится в пределах 20-40%, в основном это частичные ремиссии, полные ремиссии редки, а продолжительность их обычно не велика. Попытки применения комбинированной или высокодозной химиотерапии позволили получить объективный ответ у 30-40% больных диссеминированной меланомой, но его продолжительность не превышала 6-8 месяцев. Монохимиотерапия дакарбазином дает не более 20% объективных ответов продолжительностью 5-6 месяцев [Носов Д.А., Гарин A.M., 2001; Маске R..M. et al., 2004]. При многообразии форм клинических проявлений генерализации меланомы и большом числе лекарственных препаратов фактически сегодня невозможно создание лечебных стандартов. Анализ литературы по современному состоянию лекарственной терапии больных с отдаленными метастазами меланомы кожи свидетельствует об ограниченности и низкой эффективности имеющихся терапевтических схем. Причина - очень слабая чувствительность опухоли к различным химиотерапевтическим препаратам, многообразие путей метастазирования и поистине стремительная скорость диссеминации. Результаты 5-летней выживаемости больных с отдаленными метастазами с

момента генерализаций опухолевого процесса даже с использованием сложных комбинированных методов лечения не превышают 6,9% [Вагнер Р.И., Анисимов B.Ö., 1984; Анисимов В.В., Вагнер 1>.И., Барчук A.C., 1995, 1996]. Вместе с тем нет единого мнения о том, какой метод следует применять у больных с метастазами меланомы при излеченном первичном очаге. Практически каждый из больных с генерализованной меланомой кожи требует индивидуального подхода, а значимые терапевтические эффекты Moryt быть полученЫ только в случае привлечения всего имеющегося на сег одняшний день арсенала методов лечения этой тяжелой в прогностическом отношении категории больных. Проблема резистентности опухолевых клеток к химиотерапии послужила для нас поводом к поиску новых подходов к лечению метастазов меланомы кожи.

Главными проблемами при этом заболевании остаются как можно более ранняя диагностика и оптимизация методов лечения. Для многих больных переход в распространенную фазу наиболее трагичный этап развития заболевания, требующий внимания и ответственности со стороны онколога за проведение специфического противоопухолевого лечения. Все это делает актуальным разработку новых методик комбинированной терапии с применением лекарственной, лучевой и фотодинамнческой терапии, способных улучшить результаты лечения больных метастатической меланомой кожи. Цель исследования.

Улучшить результаты комбинированного лечения локорегионарНых и диссеминированных форм меланомы кожй с помощью современной лучевой, фотодинамической и лекарственной терапий. Задачи исследования:

1. Разработать методики лучевого Течения и изучить их совместимость с лекарственной терапией локорегионарных й дйссемйнйрованйых форм меланомы кожи.

2. Обосновать показания к лучевой терапии в схемах лекарственного лечения меланомы кожи.

3. Оценить роль хирургических вмешательств при комбинированной терапии метастатической меланомы.

4. Провести сравнительный анализ эффективности методик комбинированного лечения с включением в лечебную схему лучевой терапий, различающейся по видам излучения, разовой, суммарной очаговым дозам й их фракционированию.

5. Изучить характер и частоту осложнений при лучевой и фотодинамической терапии, возможности их профилактики и лечения.

6. Оценить терапевтические возможности й обоснованность фотодййамической терапии в паллиативном лечении больных метастатической меланомой кожи по показателям: регрессия опухоли, частота местных й общих лучевых реакций,

течение процессов раневой репарации в зоне фотодинамического воздействия, эффективность лечения.

7. Исследовать значимость различных методик радикального, паллиативного и симптоматического лучевого лечения и их вклад в результаты лекарственной терапии метастатической меланомы кожи.

8. Изучить непосредственную и отдаленную эффективность методик лечения по показателю продолжительности жизни больных и её зависимость от факторов, определяющих клиническое течение заболевания.

9. Разработать диагностический и лечебный алгоритмы для локорегионарной и диссеминированной меланомы кожи.

Научная новизна.

Впервые на основании наблюдения за 346 больными обоснована целесообразность применения лучевой и фотодинамической терапии в схемах лекарственного и хирургического лечения локорегионарной и диссеминированной меланомы кожи. Доказана высокая результативность терапии, включающей методы локального лучевого воздействия при лечении больных с метастазами меланомы кожи, показана её эффективность в борьбе с субклиническими метастазами опухоли в лимфатические узлы зон вероятностного барьера метастазирования, которые ответственны за наступающую в дальнейшем генерализацию процесса.

Результаты терапии больных локорегионарной и диссеминированной меланомы кожи достаточно убедительно показали, что при абсолютной невозможности достигнуть полного их излечения, целесообразно включение в схему паллиативного лечения по показаниям различных методов локального воздействия (лучевая, фотодинамическая терапия). Было показано, что у больных с тяжелой сопутствующей патологией, осложняющей клиническое течение заболевания, лучевая терапия при исключении хирургического вмешательства из лечебной схемы позволяет в значительной степени сгладить потерю терапевтической эффективности.

На большом клиническом материале обоснованы преимущества усовершенствованных методик лечения, которые позволили улучшить непосредственные и отдаленные результаты лечения больных. Итогом стало достоверное улучшение общей и безметастатической выживаемости. Результаты проведенных исследований позволили убедительно обосновать эффективность лучевой терапии в алгоритме лечения больных с солитарными висцеральными метастазами. При этом впервые была применена системная фотодинамическая терапия, которую начинали сразу после лучевой терапии на фоне лекарственного лечения.

Практическая значимость работы.

Впервые на основе мультидисциплинарного подхода к лечению больных с изолированными метастазами меланомы в лимфатические узлы, кожу, мягкие ткани, висцеральными метастазами и метастазами без выявленного первичного

очага были разработаны и апробированы в клинике методики лечения, включающие лучевую, фотодинамическую, лекарственную терапию и хирургическое вмешательство. Были разработаны рекомендации по применению по специальным показаниям лучевой и фотодинамической терапии у больных метастатической меланомой кожи. Локальная фотодинамическая терапия с фотосенсибилизатором «Фотодон» у больных диссеминированными формами меланомы кожи дает удовлетворительный местный терапевтический эффект (объективный ответ на лечение составил 71,4%). Паллиативное лечение позволило 23,9 ± 4,9% больным прожить 5 лет. Разработанные диагностический и лечебный алгоритмы для больных с локорегионарной и диссеминированной формами меланомы кожи позволят врачам оптимизировать схему лечения, что приведет к улучшению отдаленных результатов и даст возможность достичь более высоких показателей общей выживаемости.

Современный статистический анализ результатов лечения позволил оценить клиническую значимость предложений по усовершенствованию методик лечения различных проявлений заболевания, что дало право рекомендовать их практическим врачам при лечении больных метастатической меланомой кожи.

Внедрение в практику результатов исследования.

Результаты диссертационной работы внедрены в практическую работу радиологического отделения с группой лучевого и хирургического лечения больных опухолями костей, отдела лазерной и фотодинамической терапии ФГБУ МРНЦ Минздравсоцразвития России.

Разработанная в рамках диссертационной работы методика лучевой терапии в мультидисциплинарном лечении локорегионарных и диссеминированных форм меланомы кожи успешно применяется в практике лечения Калужского, Брянского и Ярославского областных онкологических диспансеров.

Основные положения, выносимые на защиту. 1 .Радикальная, паллиативная или с имптоматическая лучевая терапия локорегионарной и диссеминированной меланомы кожи улучшает результаты лекарственной терапии, увеличивает продолжительность и качество жизни больных.

2.Лучевая и фотодинамическая терапия совместимы с лекарственным лечением, не ухудшают состояния больных в процессе лечения, вызывают различной степени выраженности регрессию метастазов.

3.Мультидисциплинарный подход при оптимизации лечения больных с метастазами меланомы кожи в лимфатические узлы и внутренние органы позволяет избежать или в значительной степени снизить тяжесть реакций на лекарственное и лучевое лечение и завершить его у всех больных в полном объеме.

4.Системная и локальная фотодинамическая терапия у больных метастатической меланомой при лимфогенном, гематогенном и сочетанном типе метастазирования эффективна и может быть применена в сочетании с лекарственной терапией.

5.У больных с абсолютными противопоказаниями к хирургическому лечению лучевая и фотодинамическая терапия могут быть альтернативой в схеме комбинированного лечения метастазов меланомы кожи.

6.Результаты исследования позволили дать объективную оценку непосредственной и отдалённой эффективности различных видов лечения по показателю продолжительности жизни больных.

7.Прогноз заболевания после комбинированного лечения метастазов меланомы кожи в регионарные лимфатические узлы в значительной степени определяют пол и наличие вторичных метастазов.

Доклады и публикации по теме диссертационной работы. Результаты исследования представлены в 20 печатных работах, из которых 8 работ - статьи в периодических журналах, входящих в список рекомендуемых ВАК для публикации материалов докторских диссертаций.

Основные разделы диссертации доложены и обсуждены на:

- IV Всероссийской научно-практической конференции «Отечественные противоопухолевые препараты» (Москва, 16-18 марта 2005г.);

- VII Всероссийском научном форуме «Радиология 2006» (Москва, 25-28 апреля 2006г.);

- IV съезде онкологов и радиологов СНГ (Баку, 28 сентября-1 октября 2006г.);

- VII Всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Отечественные противоопухолевые препараты» (Москва, 17-19 марта 2008г.);

- Российской конференции с международным участием «Меланома в глобальной перспективе: фокус на Россию» (Москва, 28-29 марта 2008г.);

- Научно-практической конференции «Нетрадиционное фракционирование дозы при лучевом и комбинированном лечении злокачественных новообразований» (Обнинск, 16 - 17 апреля 2008г.);

- V съезде онкологов и радиологов СНГ (Ташкент, 14-16 мая 2008г.);

- 2-м Всероссийском национальном конгрессе по лучевой диагностике и терапии (Москва, 26 - 29 мая 2008г.).

Апробация диссертации состоялась 25 апреля 2011г. на научно-практической конференции клинического радиологического сектора Федерального государственного бюджетного учреждения «Медицинский радиологический научный центр» Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации (протокол № 4). Объем и структура диссертационной работы.

Диссертационная работа состоит из введения, обзора литературы, пяти глав, четыре из которых - собственные исследования, обсуждения полученных

результатов, выводов, практических рекомендаций и списка литературы, включающего 82 отечественных и 141 зарубежных источника. Диссертация изложена на 194 страницах машинописного текста, содержит 16 таблиц и 51 рисунок.

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Характеристика клинического материала. Методы исследования.

Диссертационная работа основана на результатах обследования и лечения 346 больных локорегионарной и диссеминированной формами меланомы кожи, которым в клинике ФБГУ МРНЦ Минздравсоцразвития России проведено лучевое, лекарственное, хирургическое лечение, локальная и системная фотодинамическая терапия в период с 1990 по 2010 год. Критериями включения в исследование были наличие у больных метастазов в регионарные лимфатические узлы, в мягкие ткани и кожу, висцеральные метастазы в отдалённые сроки после лечения первичной меланомы кожи. Период динамического наблюдения за больными с момента включения в исследование варьировал от полугода до 20 лет. Для диагностики с целью выявления метастатического поражения регионарных лимфатических узлов, кожи, мягких тканей, внутренних органов по показаниям применялись следующие методы: клинические, УЗИ, рентгенологические, СКТ, МРТ, ПЭТ, радиоизотопные, инструментальные, лабораторные, морфологические, иммуногистохимические. Во всех группах изучено влияние лучевой и фотодинамической терапии на продолжительность и качество жизни больных, разработаны показания для применения их в индивидуальных схемах лечения метастатической меланомы. Для обработки данных использовали современные методы статистического анализа. Оценка качественных и количественных параметров проводилась стандартными методами описательной статистики. Показатели общей и безметастатической выживаемости анализировали по методике Kaplan-Meier. Для оценки достоверности различий между кривыми выживаемости использован логарифмический ранговый критерий. Расчеты были произведены на персональном компьютере с использованием коммерческой статистической программы GraphPad Prism (версия 3). Различия считали достоверными, если величина Р была меньше 0,05.

Одно- и многомерный анализ факторов, влияющих на показатели выживаемости, производился с помощью регрессионной модели пропорциональных рисков Кокса. Статистически значимые критерии однофакторного анализа были впоследствии включены в многомерный анализ. Для выполнения статистических расчётов использовалась программа SPSS, версия 17 (SPSS Inc., Chicago, IL, USA).

Исходная характеристика больных представлена в табл. 1.

Таблица I. Характеристика больных

Исследуемая группа Группа сравнения

Показатель (п=266) (п=80)

абс. % абс. %

Возраст, годы

Медиана 51 52

< Диапазон 18- 82 18-86

Пол

Мужчины 110 41,4 41 51,3

Женщины 156 58,6 39 48,7

Общее состояние, баллы

0 266 100 0 0

1 0 0 80 100

Локализация первичной

опухоли

Голова/шея 27 10,2 9 11,3

Туловище 77 28,9 36 45

Нижняя конечность 99 37,2 : 25 31,2

Верхняя конечность -■ШХ ■ 15,8 10 12,5

Поражение регионарных

лимфоузлов 140 52,6 46 57,5

1 л/у 82 из 140 58,6

2 л/у 58 из 140 41,4

Метастазы в мягкие ткани и

кожу, транзиторные 88 33,1 25 31,3

В мягкие ткани и кожу 58 из 88 66 : 16 из 25 64

Транзиторные 30 из 88 iv 34 9 из 25 /¿бХХ-Х-;

Солитарные метастазы 17 6,4

Легкие 12 из 17 70,6 9 11,2

Печень 1 из 17 5,9 0 0

Кости 4 из 17 23.5 0 0

Метастазы без выявленного 7,9

первичного очага (ВПО)

в лимфоузлы 16 из21 '.¿762-.X: 0 '■■ 0."'

в мягкие ткани 4 из 21 19,0 0 "'У.-':''." 0

кости 1 из 21 4.8 'С'о. 0 -.:Г,;

Стадия*

III А 2 0,8

HIB 22 8,3

III С 111 41,7 41 51,3

IV 131 49,2 39 48,7

"Стадия определялась согласно переработанной версии стадирования и классификации А.1СС, которая является единственной признанной международной классификацией (ЕБМО 2010).

Комбинированное лечение было проведено 266 больным. У 140 больных были изолированные метастазы в регионарные лимфатические узлы, у 88 - в мягкие ткани и кожу, у 17 - во внутренние органы й кости и у 21 - \|етастазы меланомы бе? выявленного первичного очага (у 16- в лимфатические узлы, у 4 -в мягкие тк^ни у у 1 - в кости). В последние годы, боль^м метасуатччрс^ой меланомой кожи в обязательном порядке проводится лечение. Исходя из этого, мы сформировали группу сравнения, в которую вошли 80 больных. У 46 больных были изолированные метастазы в регионарные лр|фатическиеузлы, у 25 - в мягкие ткани и кожу, у 9 - во внутренние органы и кости, р этой группе у 41 больного были предприняты попытки операторного, у 27 - лекарственного и у 12 пациентов - лучевого лечения, которые це смогли существенно повлиять на продолжительность жизни больных. Во время лечения, у всех бодьных этой группы было отмечено прогрессирование заболевания.

Диагноз устанавливался на основании ущательного сбора анамнеза ¡(когда, где и при каких условиях было проведено лечение первичной опухоли), данных клинических исследований и подтвержден морфологически, после выполнения полной эксцизионной биопсии опухолевого образования с последующим морфологическим исследованием материала, как первичного очага (пересмотру подвергались готовые препараты и/или блоки), так и метастазов. В исследуемой группе у 2-х больных установлена III А стадия, у 22 - III В, 111 пациентов имели 1Ц С стадию и 13) - имели IV стадию. В группе сравнения у 41 (больного была Ц1 С стадия, а у 39 - IV стадия заболевания:

Комбинированное лечение больных с изолированными метастазами меланомы кожи в регионарные лимфатические узлы.

Анализ литературы показал, что больные с метастазами меланомы кожи в регионарные лимфатические узлы имеют высокий риск ррогрессирования заболевания, от 50 до 80% из них умирают в течение 2-3 лёт с момента установления диагноза [Balch С.М., Soong S.J., Shaw Н.М. et а}., 1992; Rivers J.K., 1996; Buzaid A.C., Ross M.I., Balch C.M. et al., 1997]. .Однако, в общей группе больных с, казалось бы, генерализованным процессом скрываются больные с изолированным поражением лимфатических узлов, которые нуждаются в локальном и системном лечении.

Больные с изолированными метастазами меланомы кожи в регионарные лимфатические узлы были распределены на две группы. В основной было 140 больных, которым проводилось комбинированное лечение. В группе сравнения - 46 пациентов, у которых в силу различных причин были предприняты попытки оперативного (п=27), лекарственного (п=7) или лучевого лечения (п=12).

Методики лечения. Обязательным компонентом в лечении локорегионарных форм меланомы кожи с поражением лимфатических узлов является полихимиотерапия. Полихимиотерапию (п=120) проводили по следующей схеме: дакарбазин-1000 мг/м2 внутривенно, капельно в 1-й день; на 2-й - цисплатин-100 мг/м2 и доксорубицин-30 мг/м2 внутривенно, капельно. На следующий день начинали предоперационную лучевую терапию тормозным излучением с энергией 6 МэВ укрупнёнными фракциями по 5 Гр, 5 раз в неделю до суммарной очаговой дозы 25 Гр (ВДФ=67), что эквивалентно 40 Гр классического фракционирования. Клинически поражённые лимфатические узлы уменьшались в размерах, при ультразвуковом контроле гипоэхогенная структура лимфатических узлов становилась изоэхогенной. Комбинированный метод лечения представлен на рис 1.

1 Полихимиотерапия 1 Предоперационная лучевая терапия, методика укрупненного фракционирования РОД=5 Гр 5 раз в неделю до СОД=25 Гр | Операция |

1

Г 1 Г

| 1-2 дни | | 3-4-5-6-7 дни | | 8 день |

Послеоперационный период

1 г

до 20 дня

Полихимиотерапия Лучевая терапия Л/У зон вероятностного барьера метастазирования

1

г 1 г

1 [

21-22 ДНИ

] I

с 23 дня 4 недели

Рис. 1. Схема лечения больных с поражением регионарных лимфатических

узлов

Лимфаденэктомию выполняли на следующий день после окончания облучения. В подмышечной области стандартом была лимфаденэктомия единым блоком всех лимфатических узлов, включая лимфатические узлы 1, II, и III уровня, вместе с окружающими тканями. В паховой области иссекались лимфатические узлы, лежащие в пределах бедренного треугольника.

У 20 больных со значительными противопоказаниями со стороны сердечно-сосудистой и дыхательной систем и связанной с ними высокой степенью операционного риска при лимфаденэктомии, операция была исключена из схемы лечения. Этим больным было проведено химиолучевое лечение. Полихимиотерапию проводили по схеме: дакарбазин-1000 мг/м2 внутривенно, капельно 1-й день; на 2-й - цисплатин-100 мг/м2 и доксорубицин-30 мг/м2 внутривенно, капельно. Лучевая терапия на пораженные лимфатические узлы проводилась по 3 Гр, 5 раз в неделю до суммарной очаговой дозы 45 Гр (ВДФ=92), что эквивалентно 56 Гр классического фракционирования.

При всех вариантах лечения больных с метастазами меланомы в регионарные лимфатические узлы оно завершалось полихимиотерапией по схеме: дакарбазин-1000 мг/м2 внутривенно, капельно на 21-й день; на 22-й -цисплатин-100 мг/м2 и доксорубицин-30 мг/м2 внутривенно, капельно. На следующий день после полихимиотерапии проводилось облучение лимфатических узлов зон вероятностного барьера метастазирования, по 2 Гр ежедневно до СЮД=40 Гр в течение 3-4 недель. При поражении подмышечных лимфатических узлов зоной вероятностного барьера метастазирования была шейно-над- подключичная, при поражении пахово-бедренных - подвздошная области. В последующем, с целью консолидации результатов лечения назначалась лекарственная терапия каждые 2-3 месяца в течение двух лет.

Результаты лечения. Все пациенты удовлетворительно перенесли комбинированное лечение, включающее предоперационную лучевую терапию на метастазы в регионарные лимфатические узлы, полихимиотерапию и хирургическое вмешательство.

Для оценки результатов лечения проведен сравнительный анализ общей выживаемости у 140 больных основной группы и 46 - группы сравнения.

Общая выживаемость больных с изолированным поражением регионарных лимфатических узлов в отдаленные сроки после лечения первичного очага представлена на рис. 2.

0.0-

Р-0,0001 ^246,792

-ЛИсспедуеыая ~г*Нруппа сравнения

Интервал наблк>дения(месяцы)

Рис. 2. Общая выживаемость больных с поражением регионарных лимфатических узлов

Анализ кривых показал, что в исследуемой группе значимо повысилась общая выживаемость и составила 33,3 ± 6,4% (р=0,0001). Причем один год прожили 95,0 ± 1,8% больных; 2 года - 74,0 ± 3,7%; 3 года - 55,9 ± 4,3%; 5 лет -45,2 ± 4,4% и 10 лет - 38,9 ± 4,5% больных, медиана продолжительности жизни - 55,0 ± 9,3 месяца. В то же время результаты исследования в группе сравнения показали, что большинство больных (43 пациента) умерли в первые 12 месяцев, трое - в течение 13 месяцев наблюдения. Выживаемость после первого года наблюдения составила 6,5 ± 3,6%, медиана - 6,0 ± 0,5 месяца. Статистические отличия здесь очевидны, и достигают высокой степени достоверности (р=0,0001). Учитывая это, однофакторный анализ был проведен только в исследуемой группе (п= 140).

Для изучения влияния пола на отдаленные результаты лечения проведен однофакторный анализ общей выживаемости у 75 женщин и 65 мужчин. Анализ общей выживаемости статистически достоверно отличался и соответствовал более благоприятному течению процесса у женщин - 41,1 ± 9,2% по сравнению с мужчинами - 28,2 ±6,1% (р=0,042) (рис.3).

1,0-1

Р-0.042 ^-4,131

—Пж

-ПМ

0,1-о.о-

Интврвал наблюдения (месяцы)

Рис. 3. Общая выживаемость больных в зависимости от пола.

При оценке результатов лечения в зависимости от возраста были сформированы 4 группы: 18-40 (1), 4Ь50 (2), 51-60 (3), и старше 60 (4) лет. Анализ результатов общей выживаемости не выявил достоверных различий во всех возрастных группах (х2=3,700; р=0,296). Однако следует отметить, что при сравнительном анализе 3-летней выживаемости в возрастных группах 18-40 лет и 51-60 (38,5 ± 9,5% и 64,9 ± 8,2% соответственно, х2=5,046; р=0,025) и в группах ¡8-40 лет и старше 60 лет (38,5 ± 9,5% и 64,7 ± 8,6% соответственно, Х2=3,954; р=0,047) отмечены значимые различия. Эта закономерность прослеживается и при сравнительном анализе результатов пятилетней выживаемости, где статистически достоверно отмечено ухудшение прогноза в возрастной группе от 18 до 40 лет, по сравнению с группой 51-60 лет (30,8 ± 9.1% и 49,1 ± 9,3% соответственно, х2=3,718; р=0,054).

Для оценки результатов лечения проведён сравнительный анализ общей выживаемости у больных с поражением одного, двух и трех лимфатических узлов. Количество поражённых лимфатических узлов не выявило статистически значимого влияния на показатели 5-летней (х2=0,871; р=0,35!) и 10-летней выживаемости (%2=0,285; р=0,594). При этом медиана выживаемости при поражении одного лимфатического узла была 58,0 ± 8,9 месяца, при поражении до трех узлов - 35,0 ± 7,7 месяца.

У 91 (65%) из 140 больных после лечения метастазов меланомы в лимфатические узлы отмечено прогрессирование заболевания, причем у 52 с поражением одного л/у, у 39 - с поражением 2-3 лимфатических узлов, что составило 57% и 43%, соответственно. Наиболее опасными периодами в плане

прогрессирования метастатической болезни являются первые 12 месяцев, что составило 52,7%, менее значимы показатели после 3-х лет наблюдения - 9,9%. Появление вторичных метастазов у больных после лечения метастазов в регионарные лимфатические узлы резко ухудшает результаты общей выживаемости, которая была 10,4 ± 3,8% в группе, где они были выявлены, по сравнению с группой, где метастазы отсутствовали - 94,3 ± 3,9% (р=0,0001) (рис. 4).

Р=0,0001 х2-69,315

ГХЗГЗГХЗГТ,

> ч9 О ГЛ О»

Интервал наблюдения(месяцы)

Метастазы вторичные _пм

-л Нет

Рис. 4. Общая выживаемость больных с вторичными метастазами.

С целью оценки эффективности лечения мы провели однофакторный анализ отдаленных результатов в зависимости от разработанных методик у 120 больных, которым проведено комбинированное лечение с включением предоперационного курса лучевой терапии на метастазы в регионарные лимфатические узлы, полихимиотерапии и хирургического лечения и у 20 больных, которым провели только химиолучевое лечение. Медиана продолжительности жизни при комбинированном лечении (п=120) была-56,0 ± 12,5 месяца, а при химиолучевом лечении (п=20) - 35,0 ± 9,9 месяца. Хотя результаты сравнения показателей трёх (57,3 ± 0,46% и 47,3% ± 11,7%, Х2= 1,322; р=0,250), пяти (46,2% ± 4,8% и 41,4% ± 11,6%, х2=0,948; р=0,330) и десятилетней (40,5 ± 4,8% и 20,7 ± 15,7%, х2= '.525; р=0,217) выживаемости не выявили статистически значимых различий между этими схемами лечения, медиана наблюдения с включением хирургического лечения была почти в 1,5 раза больше по сравнению с группой, где проведено только химиолучевое лечение. Общая выживаемость больных в зависимости от методики лечения представлена на рис. 5.

Вид лечения _ппхт»т.хл»пхт

•~Г-!ПХГ»ЛТ»1)ХТ

Р=0,217 /«1,525

Интервал наблюдения(месяцы)

Рис. 5. Общая выживаемость больных в зависимости от методики лечения

Анализ безметастатической выживаемости у 140 больных продемонстрировал, что 3 года без метастазов прожили 42,0 ± 4,2%, 5-лет -39,4 ± 4,2% и 10 лет без прогрессирования заболевания прожили 36,0 ± 4,3%. Период времени до развития метастазов в исследуемой группе в среднем составлял 78,3 ± 8,8 месяца, медиана 24,0 ± 4,9 месяца.

С целью выявления факторов, влияющих на прогноз заболевания, нами выполнен многофакторный анализ. Было изучено влияние различных демографических и клинико-морфологических переменных на выживаемость больных после комбинированного лечения. На основании однофакторного анализа мы включили в многофакторный клинико-морфологические факторы с достоверным уровнем значимости.

Результаты многомерного регрессионного анализа по Коксу факторов, влияющих на выживаемость больных метастатической меланомой кожи, показали, что достоверное влияние на выживаемость оказывали пол больного и наличие вторичных метастазов. Как видно из приведенной таблицы, одним из наиболее значимых прогностических факторов, оказавшим наибольшее влияние на отдаленные результаты лечения, стал пол больного {табл. 2).

Таблица 2. Многомерный регрессионный анализ факторов, влияющих на

выживаемость

Факторы Значение Р Отношение шансов (ОН) 95%ДИ011

Пол ж/м 0,02? 0,587 0,366-0,941

Метастазы да/нет 0,0001 41,795 10,182-171,561

При однофакторном анализе общая выживаемость была выше у женщин, по сравнению с мужчинами, и составила 41,1 ± 9,5%, у мужчин - 28,2 ± 6,1% (р=0,042), различия статистически достоверны. При многофакторном анализе уровень значимости - р=0,027, при этом риск неблагоприятного прогноза был в 0,59 раза больше у мужчин по сравнению с женщинами.

После лечения метастазов в регионарные лимфатические узлы вторым наиболее значимым фактором в исследуемой группе явилось появление вторичных метастазов, при этом прогноз статистически достоверно ухудшался (р=0,0001), риск плохого прогноза был в 41,8 раза больше по сравнению с группой, где вторичные метастазы выявлены не были.

В целом, на наш взгляд, при анализе выживаемости надо учитывать и возраст. Следует отметить, что при сравнительном анализе 3-летней выживаемости в возрастных группах от 18 до 40 лет и 51-60 лет (р=0,025), и при сравнении групп от 18 до 40 лет и Группы старше 60 лет (р=0,047) отмечены значимые различия. При многофакторном анализе на основании имеющихся данных можно говорить лишь об имеющейся тенденции в этих возрастных группах, влияющей на прогноз (р=0,070). Основываясь на данных многомерного прогноза, следует отметить статистически достоверное снижение показателей выживаемости в возрастной группе 18-40 лет (р=0,015). Риск неблагоприятного прогноза в 2,4 раза больше в возрастной группе от 18 до 40 лет по сравнению с группами от 51 до 60 и старше 60, где отношения шансов составили 1,4 и 1,2 соответственно.

После комбинированного лечения изолированного поражения регионарных лимфатических узлов в отдалённые сроки после терапии первичной меланомы кожи ни в одном случае не было отмечено местного рецидива метастазов.

Лучевая и фотодинамическая терапия в комбинированном лечении больных с метастазами меланомы в кожу и мягкие ткани.

Возникновение локорегионарных метастазов меланомы кожи в большинстве случаев является фактором высокого риска прогрессирования

заболевания и, следовательно, неблагоприятного прогноза. На сегодня нет единого мнения о том, как лечить больных с метастазами в мягкие ткани и кожу. Несмотря на высокую социальную значимость, работу большого числа чрезвычайно профессиональных исследовательских коллективов найти реальный путь в решении этой проблемы пока не удаётся. Такие больные нуждаются в системном лечении.

В период с 1990г. по 2010г. в подразделениях клиники МРНЦ лечилось 113 больных. Комбинированное лечение было проведено 88 больным: из них с метастазами меланомы в мягкие ткани и кожу было 58 человек; с транзиторными метастазами - 30. В группе сравнения было 25 пациентов: из них с метастазами меланомы в мягкие ткани и кожу было 16; с транзиторными метастазами 9 больных.

Методики лечения. В зависимости от распространённости опухолевого процесса, возраста больных, их соматического состояния и других факторов было разработано 3 варианта лечения больных с метастазами меланомы в кожу и мягкие ткани.

У 27 (31%) больных с единичными метастазами в мягкие ткани и кожу и неосложнённом течении заболевания лечение начинали с лекарственной терапии по следующей схеме: дакарбазин-1000 мг/м2 внутривенно, капельно в 1-й день; на 2-й - цисплатин-100 мг/м2 и доксорубицин-30 мг/м2 внутривенно, капельно. На следующий день после её окончания начинали лучевую терапию укрупнёнными фракциями по 4 Гр, ежедневно, до суммарной очаговой дозы 24 Гр (ВДФ=57), что эквивалентно 36 Гр классического фракционирования. Оперативное вмешательство выполняли на следующий день после окончания облучения. Иссечение метастаза меланомы в мягкие ткани и кожу осуществляли отступя 3 см от видимых границ опухоли с подлежащей мышечной фасцией и всегда за пределами зоны воздействия ионизирующего излучения. Дефект закрывали местными тканями. После оперативного вмешательства выполнялось обязательное гистологическое исследование.

У 31 (35%) больного со значительными противопоказаниями со стороны сердечно-сосудистой и дыхательной систем и связанной с ними высокой степенью операционного риска, операция была исключена из схемы лечения. К сопутствующим заболеваниям были отнесены: гипертоническая болезнь, ишемическая болезнь сердца, сахарный диабет, язвенная болезнь двенадцатиперстной кишки, ожирение II -III степени. Лекарственное и лучевое лечение этим больным заключалось в следующем: лечение начинали с полихимиотерапии по схеме, описанной для больных с неосложненным течением заболевания. Дистанционную лучевую терапию на метастазы проводили ускоренными электронами на циклическом ускорителе «Микротрон» или линейном ускорителе 8Ь -20 укрупнёнными фракциями по 5 Гр, ежедневно до суммарной очаговой дозы 40 Гр (ВДФ=108), что

эквивалентно 66 Гр классического фракционирования. В поле облучения включали здоровые ткани на расстоянии 2-3 см от видимых границ опухоли, размер полей варьировал от 4 х 4 до 6 х 6 см.

У 30 (34%) больных с транзиторными метастазами (47 очагов) в виде единичных или множественных узелков, расположенных в дерме и/или в подкожной жировой клетчатке,, что затрудняло точное определение распространения поражения для локального облучения, была применена фотодинамическая терапия. Лечение было проведено по методике, представленной рис.6.

Рис. 6. Схема лечения больных с транзиторными метастазами

Полихимиотерапия была сходной с предыдущими схемами. Методика фотодинамической терапии транзиторных метастазов при диссеминированной меланоме кожи разработана в отделе лазерной и фотодинамической терапии МРНЦ и заключалась в следующем: после введения фотосенсибилизатора «Фотолон» в дозе 1-2 мг/кг через 3 часа проводили сеанс фотодинамической терапии на лазерном аппарате "Латус-2" (662 нм) с помощью гибких моноволоконных световодов с линзой. Для определения границ транзиторных метастазов и распространённости метастатического процесса проводилась стандартная процедура флюоресцентного и спектрального компьютерного анализа. Очаги до 1,0 см в диаметре, как правило, облучали дистанционно одним полем, очаги от 1 до 2 см в диаметре облучали дистанционно и/или контактно 3-4 полями с перекрытием на 0,3-0,4 см. Световая доза подводилась перпендикулярно поверхности опухоли, плотность мощности составляла 300 -500 мВт/см2 (при дистанционном облучении) и 700-800 мВт/см2 (при контактном облучении). Суммарная доза лазерного излучения составляла 9001500 Дж на очаг. Эффективность фотодинамической терапии была оценена у всех пациентов по данным визуального осмотра, ультразвукового исследования, рентгенографии, компьютерной томографии и по динамике жалоб больных. При проведении очаговой фотодинамической терапии у больных отмечались гиперемия в зоне облучения, побледнение кожных

покровов вокруг опухоли, формирующиеся за счет нарушения кровообращения, точечные геморрагии, отек тканей. В последствии в зоне облучения формировался струп, который отторгался через 4-6 недель.

При всех вариантах лечения больных с метастазами меланомы в кожу и мягкие ткани лечение завершалось полихимиотерапией по схеме: дакарбазин-1000 мг/м* внутривенно, капельно в 1-й день; на 2-й - цисплатин-100 мг/м1 и доксорубицин-30 мг/м2 внутривенно, капельно и дистанционной гамма-терапией на лимфатические узлы зон вероятностного барьера метастазирования, по 2 Гр ежедневно до СОД = 40 Гр в течение 3-4 недель. При локализации метастазов в мягкие ткани и кожу на верхней конечности или туловище зоной вероятностного барьера метастазирования была шейно- над-подключичная, при метастатическом поражении на нижней конечности -пахово-бедренная и подвздошная области. В последующем с целью консолидации результатов лечения проводили лекарственную терапию каждые 2-3 месяца в течение двух лет.

Результаты лечения. Для оценки результатов лечения проведен сравнительный анализ общей выживаемости больных с метастазами меланомы в мягкие ткани и кожу основной группы (п=88) и группы сравнения (п=25). Все больные основной группы удовлетворительно перенесли комбинированное лечение. Общая выживаемость больных с метастазами меланомы в мягкие ткани и кожу представлена на рис. 7.

Анализ кривых показал, что в исследуемой группе значимо повысилась общая выживаемость и составила 17,7 ± 5,6% (р=0,0001). Причем после первого года наблюдения она была - 89,8 ± 3,2%; второго - 51,7 ± 5,5%; 3-х лет - 32,9 ±

пиаиАшинии

Р-0,0001 ХН06,637

-ПГрупп» сравн«ния ™ПИселеду»мая

Рис. 7. Общая выживаемость больных

5,2%; 5-ти лет - 23,9 ± 4,9%; 10-ти лет - 17,5 ± 5,6%, медиана продолжительности жизни - 24,0 ± 2,5 месяца. В тоже время результаты исследования в группе сравнения показали, что большинство больных (24 человека) умерли в первые 12 месяцев, один - в течение 13 месяцев наблюдения. Выживаемость после первого года наблюдения составила 8,0 ± 5,4%, медиана - 5,0 ± 0,6 месяца. Попытки бессистемно лечить этих больных не смогли существенно повлиять на продолжительность их жизни. Статистические отличия здесь очевидны, и достигают высокой степени достоверности (р=0,0001).

Сравнительный анализ результатов и их зависимость от методики лечения показали, что медиана выживаемости при паллиативном лечении больных с единичными метастазами в мягкие ткани и кожу была 31,0 месяц; у больных с противопоказаниями к оперативному лечению - 30,0 ± 8,8 месяца, а у больных с транзиторными метастазами с включением в лечебную схему фотодинамической терапии - 20,0 ± 1,3 месяца. При оценке эффективности очаговой фотодинамической терапии выявлена зависимость результатов лечения от локализации очага (кожа или мягкие ткани). Очаговая фотодинамическая терапия с фотосенсибилизатором «Фотолон» была наиболее эффективна при лечении метастазов в кожу (объективный ответ на лечение составил 71,4%). Медиана продолжительности лечебного эффекта - 4,8 ± 1,0 месяц. Сравнительный анализ, проведенный в группах, показал, что там, где проводилось лечение по методике полихимиотерапия в сочетании с фотодинамической терапией, медиана выживаемости была наименьшей. Следует, однако, подчеркнуть, что фотодинамическая терапия была применена у больных с транзиторными метастазами, со значительной диссеминацией опухоли по коже, следовательно, с наиболее неблагоприятным прогнозом заболевания. Поэтому можно считать, что терапия с фотосенсибилизатором «Фотолон» при лечении диссеминированных форм меланом кожи может занять значимое место в клинике.

В целом 5-летняя выживаемость у больных с метастазами в мягкие ткани и кожу составила 23,9 ± 4,9%, медиана наблюдения - 24,0 ± 2,5 месяца. Безметастатическая выживаемость в изучаемой группе • 17,6± 5,4%, а медиана безметастатической выживаемости 15,0 ± 1,3 месяца. При этом 5 лет без метастазов прожили 22,0 ± 4,6% больных, медиана - 15,0 ± 1,3 месяца.

Результаты лечения больных с метастазами меланомы в мягкие ткани и кожу достаточно убедительно показали, что включение в схему лечения по показаниям различных методов локального воздействия (лучевая, фотодинамическая терапия) целесообразно. Применение локальной фотодинамической терапии с фотосенсибилизатором «Фотолон» у больных с диссеминацией по коже дает удовлетворительный местный терапевтический эффект.

Мультнфракцноннрованньш курс лучевой терапий а сочетании с лекарственной и системной фотодинамической терапией при лечений висцеральных метастазов.

Отдельный интерес представляют больные с солйтарйыми висцеральными метастазами, проявляющиеся в отдаленные сроки на фоне, казалось бы, излеченной первичной мелайомы кожи. Изолированные висцеральные метастазы в отдаленные Сроки после лечеНйя первичного очага были диагностированы у 12 пациентов - в лёгкие, у 4 - в кости и у 1 - в печень.

МетЬднкй лечения. При метастатическом поражении легких проводили полихймйотерапию - дакарбазин - 1000 мг/м2 внутривенно, капельно в 1-й день; на 2-й - цисплатин из расчета - 100 мг/м2 и доксорубицин - 30 мг/м2 внутривенно, капельно. Дистанционную лучевую терапию тормозным излучением высоких энергий На ускорителе 5Ь-75 начинали сразу после окончания полихимиотерапии. Величина полей облучения зависела от размеров метастаза. Топометрическая подготовка проводилась с использованием компьютерной томографии и с помощью планирующих систем. Дозное распределение при облучении по методике секторного маятникового качания представлено на рис.8.

i!Un U ikU UMf H I «||.Ш .1 Ш , Я Ш II

лт : К1Г

!

Рис, 8. Дозное распределение при облучении по методике секторного маятникового качания (поле размером 4x4 см, с углом качания 180°).

При лучевой терапии применяли мультифракционированный курс облучения: разовая очаговая доза составляла 3 Гр, суммарная доза за сутки 6 Гр, 3 раза в неделю, суммарная очаговая доза за весь курс лечения 36 Гр. По окончании лучевой терапии возобновлялся курс химиотерапии по той же схеме. Интервал между курсами 3 недели. Лекарственную терапию продолжали в течение двух лет. Системную фотодинамическую терапию начинали через 3 дня после окончания лучевой терапии на фоне лекарственного лечения. В кубитальную вену капельно вводили фотосенсибилизатор хлоринового ряда «Фотолон» в дозе 1-2 мг/кг массы тела. Одновременно проводили внутривенное облучение крови в кубитальной вене противоположной руки на лазерном аппарате «ЛАТУС» с длинной волны 662 нм при следующих параметрах: Р=20 мВт, в течение 50 минут. Фотодинамическая терапия повторялась 2 раза с перерывом 7 дней. Комбинированный метод лечения представлен на рис 9.

Полихимиотерапия

Мультифракционированный курс лучевой терапии РОД'ЗГр Суммарная доза за сутки вГр 3 раза в неделю до СОД=36Гр

1 г

| 1-2дни ~| | ■ 3-6-7-9-11-13дни | ) 14-16дни"]

Фот о динамическая Пол и химио- Фотодинамическая

терапия терапия терапия

(системная) (системная)

1

| 17дань | 21-21 дни"] | 24 день

Рис.9 Схема лечения больных с метастазами в лёгкие

Лечение больных при метастазах в кости (п=4$ также начинали с химиотерапии по схеме, описанной для метастазов опухоли в легкие. При лечении метастазов в грудину использовалась дистанционная лучевая терапия электронным излучением на аппарате «Микротрон». Применение электронного излучения с энергией электронов 20 МэВ дает возможность сформировать оптимальные дозные поля. Преимуществом этой методики является малая интегральная доза, возможность избежать общих лучевых реакций (функциональные нарушения со стороны сердца, желудочно-кишечного тракта и кроветворной системы). Величина полей облучения зависела от размеров метастаза. При облучении метастатических очагов учитывался их возможный инфильтративный рост, поэтому в поле облучения включались ткани на расстоянии 4 см от определяемого очага: разовая очаговая доза составляла 1,5 Гр, очаговая доза за сутки 3 Гр, 3 раза в неделю, суммарная очаговая доза 54 Гр (ВДФ=112). При метастазах в плечевую и подвздошную кость дистанционную гамма-терапию проводили на аппарате «Агат - 11-1», разовая очаговая доза составляла 1,5 Гр, доза за сутки 3 Гр, 3 раза в неделю, суммарная очаговая доза 54 Гр (ВДФ=112). В последующем с целью консолидации результатов лечения проводили лекарственную терапию каждые 21 день в течение двух лет.

У одного больного изолированный метастаз в печень, подтвержденный при гистологическом и иммуногистохимическом исследовании, был диагностирован через 24 года после лечения первичной меланомы кожи. Оптимальным методом при лечении солитарного метастаза в печень является операция. Однако, учитывая общесоматическое состояние больного, возраст 82 года и наличие сопутствующих заболеваний, а, следовательно, и высокую степень риска, было решено от операции воздержаться. По этим причинам не проводилась и химиотерапия. Предварительно проведено лечение сопутствующих заболеваний: ИБС: Стенокардия напряжения П-Ш ФК. НК-1. Атеросклероз церебральных артерий. ДЭП ст. Артериальная гипертония Нет. Хронический тиреоидит, эутиреоз.

Больному на метастаз правой доли печени была проведена лучевая терапия тормозным излучением высоких энергий на ускорителе 8Ь-75, Е = 6 МэВ разовая доза 1,0 + 1,5 Гр, дневная доза 2,5 Гр, ежедневно, суммарная доза за курс - 61 Гр (ВДФ=103 ед), что составило СОД = 68 Гр классического фракционирования. Примененная нами методика облучения обеспечила оптимальное распределение дозы в опухоли при максимальной защите непораженной ткани печени. Дозное распределение при облучении по методике секторного маятникового качания представлено на рис. 10.

и;

и

» Ж' 5?

чтп *;«») <кс м> ■ а

Рис. 10. Дозное распределение при облучении по методике секторного маятникового качания (поле размером 8x8 см, с углом качания 160°, РИО 90).

Результаты лечения. Реакция опухоли на комбинированное воздействие у больных с метастазами во внутренние органы и кости была прослежена с помощью компьютерной томографии через 2 и 6 месяцев после окончания лечения. Среди больных с солитарными метастазами в легкие (п=12) через 2 месяца полная регрессия (ПР) была отмечена у 7 (58,3%) больных, частичная регрессия (ЧР)-у 3 (25%), и стабилизация процесса (СП) - у 1 (8,3%) больного. Только у одного больного терапевтический эффект полностью отсутствовал и было зарегистрировано прогрессирование заболевания. При этом частота объективных ответов (ПР+ЧР) составила 83,3%, а лечебного (ПР+ЧР+СП) 91,6%. У 2-х больных с эффектом стабилизации опухоли через 6 месяцев после комбинированного лечения была проведена краевая резекция лёгкого. При исследовании препарата был диагностирован метастаз эпителиоклеточной беспигментной меланомы в легкое с умеренными дистофическими изменениями клеток опухоли и участками некроза опухолевой ткани с частичным нарушением структуры образования, что соответствовало II степени терапевтического патоморфоза (лучевого и лекарственного). В настоящее время оба больных живы, динамическое наблюдение за ними ведется на протяжении 3 лет.

Сроки наблюдения колебались от 12 месяцев до 5 лет (6 больных были живы более 3-х лет). Двое больных умерли от прогрессирования основного заболевания через 12 месяцев, один - через 5 лет от острого нарушения

мозгового кровообращения при полной регрессии метастаза. При излеченном метастазе в легкое от прогрессирования заболевания умерли 3 из 5 больных через 15 месяцев после окончания лечения. В настоящее время живы 6 больных, динамическое наблюдение за ними ведется на протяжении 5 лет.

Сроки наблюдения за больными при метастазах в плечевую и подвздошную кость составили от 8 месяцев до 5,5 лет. Один больной умер от прогрессирования основного заболевания через 8 месяцев, один - через 5 лет и 5 месяцев при полной регрессии метастаза. При этом лечебный эффект в отношении метастатических образований в кости после лучевой терапии сохранялся у всех больных на протяжении всего периода жизни. После окончания лечения 1 больной прожил - 8 месяцев, 2 — 3 года и 1 - 5 лет и 5 месяцев. Больной с солитарным метастазом в печень наблюдается без признаков прогрессирования рецидива метастаза в течение 12 месяцев.

Результаты лечения наших пациентов достаточно убедительно показали, что при абсолютной невозможности вылечить больных метастатической меланомой кожи включение в схему паллиативного лечения по показаниям различных методов локального лучевого воздействия весьма целесообразно. У большинства наблюдаемых больных отмечена различной степени выраженности резорбция метастазов в ответ на лучевое воздействие, причем ремиссия сохранялась достаточно длительное время, а у отдельных больных метастатические образования исчезли полностью.

Лечение больных с метастазами меланомы без выявленного первичного очага.

Иногда метастазы могут быть первыми, обращающими на себя внимание признаками распространенности процесса, и единственным проявлением заболевания. Зачастую тщательное клиническое и инструментальное обследование, не позволяет выявить источник метастазирования. Метастазы меланомы без выявленного первичного очага были диагностированы у 21(6%) больного. В лимфатические узлы - у 16, в мягкие ткани - у 4 и в кости - у одного больного. Поскольку первичный очаг остается неизвестным, любое лечение можно считать «радикальным» условно. Поэтому выбор лечебной тактики планировался в каждом конкретном случае индивидуально. Методика лечения определялась в первую очередь с учетом общего состояния больного, локализации метастазов, распространенности опухолевого процесса, предполагаемой локализации первичного очага.

Методики лечения. У 16 больных с метастазами меланомы в лимфатические узлы без выявленного первичного очага лечение проводилось

,по методике, разработанной для больных с изолированным поражением регионарных лимфатических узлов. У четырёх больных с метастазами в мягкие тканй', применяли методику, описанную ранее при лечении единичных метастазов в мягкие ткани и кожу. Лечение одной больной с метастазом меланомы в подвздошную кость проводили по схеме: химиотерапия дакарбазином - 1000 мг/м2 внутривенно, капельно однократно. Дистанционную гамма-терапию начинали на следующий день на аппарате «Агат - Я-1», разовая очаговая доза составила 1,5 Гр, доза за сутки 3 Гр, 3 раза в неделю, суммарная очаговая доза 54 Гр (ВДФ=112). При облучении метастатического очага учитывался его возможный инфилътративный рост, поэтому в поле облучения включали ткани на расстоянии 4 см от его определяемых границ. По окончании лучевой терапии начинали курс химиотерапии дакарбазином. Интервал между курсами 3 недели, лекарственную терапию проводили в течение двух лет.

Результаты лечения. В нашем исследовании комбинированное лечение больных с метастазами меланомы без выявленного первичного очага позволило 10 из 21 больного прожить более 3-х лет без признаков прогрессирования заболевания. При этом полный эффект достигнут у 10 (47,6%), частичный - у 8 (38,1%), прогрессирование - у 3 (14,3%). Пятилетняя выживаемость составила 46,1 ± 12,0%, медиана наблюдения 52,0 ± 11,2 месяца.

Таким образом, разработанные нами методики терапии больных локорегионарной и диссеминированной формами меланомы кожи позволили улучшить непосредственные и отдаленные результаты лечения. Итогом стало достоверное улучшение общей и безметастатической выживаемости. Следует также отметить, что полученные нами данные позволяют использовать с эффектом лучевую терапию в алгоритме лечения больных с солитарными висцеральными метастазами и метастазами в кости. Полихимиотерапию с лучевой или фотодинамической терапией, без хирургического вмешательства, возможно, применять у больных с тяжелой сопутствующей патологией. Мультидисциплинарный подход при разработке методик лечения у больных с прогрессированием первичной меланомы кожи позволил увеличить продолжительность и качество жизни больных.

Одним из итогов нашего исследования стала разработка лечебного алгоритма для больных метастатической меланомой кожи.

Лечебный алгоритм метастатической меланомы кожи

Наблюдение: в течение первых 3-х лет - каждые 3 мес. в течение 4-5 года - каждые 6 мес. 6-й и последующие годы - 1 раз в год

Метастатическая меланома кожи - это не всегда приговор. Упорное лечение больных с использованием всего арсенала имеющихся в настоящее время в руках клиницистов методов позволяет вернуть надежду и продлить жизнь многим из них. Не менее значим и социальный аспект этой проблемы. Больные с метастазами меланомы кожи нуждаются в комбинированном

лечении, включающем усовершенствованные методики лучевой терапии, что способствует в значительном числе случаев увеличению продолжительности и улучшению качества жизни больных.

ВЫВОДЫ

1. На основе мультидисциплинарного подхода к лечению больных с изолированными метастазами меланомы в лимфатические узлы, кожу, мягкие ткани, висцеральными метастазами и метастазами без выявленного первичного очага разработаны и апробированы в клинике методики лечения, включающие лучевую, фотодинамическую, лекарственную терапию и хирургическое вмешательство.

2. Лучевое и лекарственное лечение больных с локорегионарными метастазами в лимфатические узлы в сочетании с лимфодиссекцией улучшило отдалённые результаты лечения — медиана выживаемости составила 55,0 ± 9,3 месяца, в группе сравнения медиана - 6,0 ± 0,5 месяца. Сравнение кривых выживаемости продемонстрировало статистически достоверную значимость в пользу исследуемой группы (р=0,0001).

3. Многофакторный анализ выживаемости больных с метастазами в лимфатические узлы показал значимое влияние на выживаемость пола и в меньшей степени возраста, а также вторичных метастазов.

4. Медиана выживаемости после лучевой, фотодинамической и лекарственной терапии больных с метастазами меланомы в кожу и мягкие ткани составила 24,0 ± 2,5 месяца; в группе сравнения - 5,0 ± 0,6 месяца. Пятилетняя выживаемость - 23,9 ± 4,9%.

5. При лечении транзиторных метастазов лучевая, фотодинамическая и лекарственная терапия позволили увеличить объективный ответ до 71,4%, медиана выживаемости в исследуемой группе - 20,0 ± 1,3 месяца. Кривые выживаемости продемонстрировали статистически достоверную разницу в пользу исследуемой группы (р=0,0001).

6. У больных с метастазами в кожу с тяжелой сопутствующей патологией хирургическое вмешательство может быть заменено лучевой терапией в радикальной дозе, при умеренном снижении медианы выживаемости до 30,0±8,8 месяца.

7. Лучевая терапия в алгоритме лечения больных с солитарными висцеральными метастазами и метастазами в кости увеличивает продолжительность и качество жизни больных, полная регрессия метастазов в лёгкие отмечена в 58,3% случаев, 50% больных прожили более 3-х лет.

8. Лучевое и лекарственное лечение больных с метастазами меланомы без выявленного первичного очага позволило 10 (48%) из 21 больного прожить более 3-х лет без признаков прогрессирования заболевания, медиана наблюдения 52,0 ± 11,2 месяца.

9. Разработаны диагностический и лечебный алгоритмы для больных с локорегионарными и диссеминированными формами меланомы кожи, которые позволят врачам, занимающимся лечением этой тяжелой категории пациентов оптимизировать схему лечения для достижения максимально высокого терапевтического результата.

Практические рекомендации.

1 Лечение метастазов меланомы кожи в лимфатические узлы следует начинать с полихимиотерапии. После её завершения больному проводится лучевая терапия тормозным излучением с энергией 6 МэВ укрупнёнными фракциями по 5 Гр, 5 раз в неделю до суммарной очаговой дозы 25 Гр. Регионарная лимфаденэктомия выполняется на следующий день после окончания облучения единым блоком всех лимфоузлов I, II, и III уровня метастазирования. Послеоперационную полихимиотерапию следует начинать через 3 недели после заживления раны. В последующем в зависимости от локализации метастазов проводится облучение лимфатических узлов зон вероятностного барьера метастазирования по 2 Гр ежедневно до СОД= 40 Гр. Лекарственное лечение продолжается с интервалом 2-3 месяца в течение двух лет. 2. Для больных с метастазами меланомы кожи в мягкие ткани и кожу предлагается несколько вариантов лечения. При неосложненном течении заболевания: в 1-й день дакарбазин-1000 мг/м2; на 2-й - цисплатин-100 мг/м2 и доксорубицин-30 мг/м2 внутривенно, капельно. На следующий день после полихимиотерапии у больных с единичными метастазами в мягкие ткани проводится лучевое лечение укрупнёнными фракциями по 4 Гр, ежедневно до суммарной очаговой дозы 24 Гр. Иссечение метастаза меланомы в мягкие ткани осуществляется отступя 3 см от видимых границ с подлежащей мышечной фасцией и всегда за пределами зоны воздействия ионизирующего излучения. В послеоперационном периоде необходима дистанционная гамма-терапия на лимфатические узлы зон вероятностного барьера метастазирования.

У больных со значительным распространением метастазов по коже альтернативой лучевой терапии может служить фотодинамическая терапия.

У больных с функциональными противопоказаниями операция может быть исключена без значительной потери эффективности лечебной схемы. Дистанционную лучевую терапию метастазов следует проводить ускоренными электронами на линейном ускорителе, укрупнёнными фракциями по 5 Гр, ежедневно до суммарной очаговой дозы 40 Гр. В поле облучения включаются здоровые ткани в радиусе 2-3 см от видимых границ опухоли. При обоих вариантах лечения назначается лекарственная терапия каждые 2-3 мес. до двух лет.

3. Паллиативное лечение больных с изолированными метастазами в лёгкие следует также начинать с лекарственной терапий по схеме описанной выше. Дистанционная лучевая терапия тормозным излучением высоких энергий на ускорителе SL-75 проводится сразу после её окончания. Величина Нолей облучений зависит от размеров метастаза. При лучевой терапий наиболее целесообразен мультифракционированный курс облучения: разовая очаговая доза 3 Гр, суммарная доза за сутки 6 Гр, 3 раза в неделю, суммарная очаговая доза за весь курс лечения 36 Гр. Консолидирующий курс химиотерапии назначается по стандартной схеме.

4. Методика лечения больных с метастазами меланомы без выявленного Первичного очага определяется их локализацией: в лимфатических узлах, мягких тканях, внутренних органах. Во всех cny4áflx, при невозможности оперативного Лечения, необходима лучевая Терапия по радикальной программе в сочетании с последующим лекарственным лечением.

5. Разработанные лечебные алгоритмы для больных мётастатической меланомой кожи позволят врачам оптимизировать схему лечения й достичь более высоких показателей общей выживаемости. Своевременная оценка прогностически значимых факторов предоставляет возможность выбора наиболее адекватной схемы лечения, что является залогом не только улучшения результатов лечения, но и сокращенкя временных и финансовых затрат.

Список работ, опубликованных по теме диссертации.

Í. Каплан М.А., Кудрявцева Г.Т., Закурдяева И.Г., Боргуль О.В., Пономарев Г.В. Предварительное результаты системной внутривенной фотодинамической терапии злокачественных опухолей IIÍ-IV стадии развития процесса // Материал^ IV Всероссийской научно-практической конференции, Москва, 1618 марта 2005 К: Отечественные противоопухолевые препараты. 2005. - С. 4445.

2. Кудрявцева Г.Т., Каплан М.А., Закурдяева И.Г., Борисова Т.Н., Боргуль О.В., Капинус В.Н. Комбинированное Лечение метастатической меланомы кожи II Материалы VII Всероссийского научного фopyмá «Радиология 2006» Москва, 25-28 апреля 2006 г. - С. i 42.

3; Каплан М.А., Кудрявцева Г.Т., Закурдяева И.Г., Боргуль О.В., Козлова Ё.М., Пономарев Г.В. Предварительные результата системной внутривенной фотодинамической fepaiiHH злокачественных опухолей III-IV с+адий развития процесса // Физическая медицина. - 2005. - Т. 15 - № 1. - С. 39-40. 4. Каплан М.А., Боргуль Ö.B., капинус В.Н., кудрявцева Г.Т., Закурдяева Й.Г. ФотоДинамическая терапйя диссеминированИой меланомы // «Пролйферативные заболевания кожи» - Материалы научно-практической конференции дермато-вейерологов Центрального округа РФ, посвященной 70-летию основания клиники дермато-вейерологии и дерматоонкологии МОНИКИ, им. М.Ф.Владимирского, Москва, 20-21 апреля 2Ö06 г. - С. 52-53.

5. Закурдяева И.Г- Кудрявцева Г.Т., Каплан М.А., Боргуль О.В., KarjHHyc В.Н. Изучение возможности использования метода фотодинамической терапии при лечении диссеминированной меланомы кожи // Материалы IV съезда онкологов и радиологов СНГ. - Баку. - 28 сентября - 01 октября 2006 г. - С. 189.

6. Закурдяева И.Г., Кудрявцева Г.Т., Каплан М.А., Капинус В.Н., Боргуль О.В. Системная фотодинамическая терапия в комбинированном лечении диссеминированной меланомы кожи // Российский биотерапевтический журнал. - 2008. - Т. 7. - № 1. - С. 16-17.

7. Закурдяева И.Г., Кудрявцева Г.Т. Роль лучевой терапии в комбинированном лечении диссеминированной меланомы кожи // Материалы Российской конференции с международным участием «Меланома в глобальной перспективе: фокус на Россию», Москва, 28-29 марта 2008 р. - Постерная презентация.

8. Башкатова Т.А., Паршин р.С., Кудрявцева Г.Т., Закурдяева И.Г. Ультразвуковая семиотика метастазов меланомы кожи в мягкие ткани // Материалы Российской конференции с международным участием «Меланома в глобальной перспективе: фокус на Россию», Москва, 28- 29 марта 2008 г. -Постерная презентация.

9. Закурдяева И.Г., Кудрявцева Г.Г. Нетрадиционное фракционирование дозы лучевой терапии в комбинированном лечении диссеминированной меланомы кожи // Материалы научно - практической конференции. - Обнинск, 16-17 апреля 2008 г. - С. 53-54.

10. Закурдяева И.Г., Кудрявцева Г.Т., Афанасова Н.,В. Лучевая терапия в комбинированном лечении метастазов меланомы кожи в лёгкие // Материалы V съезда онкологов и радиологов СНГ. - Ташкент, 14-16 мая 2008 г. - С. 495.

11. Афанасова В.В., Паршин B.C., Закурдяева И.Г., Кудрявцева Г.Т. К вопросу диагностики метастатической меланомы кожи // - Материалы 2-го Всероссийского национального конгресса по лучевой диагностике и терапии. -Москва, 26 - 29 мая 2008 г. - С. 24.

12. Афанасова В.В., Дегтярев В.А., Закурдяева И.Г., Кудрявцева Г.Т., Паршин B.C. Цифровая рентгенодиагностика метастатического поражения легких при диссеминированной меланоме кожи // - Медицинская радиология и радиационная безопасность. - 2008. - Т. 53. - № 5. - С. 35-39.

13. Афанасова В.В., Дегтярев В. А., Закурдяева И.Г. Дигитальная рентгенодиагностика метастазов в легких при диссеминированной меланоме кожи // Материалы научной конференции. - Санкт-Петербург, 8 - 10 октября 2008 г. - От лучей Рентгена - к инновациям XXI века: 90 лет со дня основания первого в мире рентгенорадиологического института (Российского научного центра радиологии и хирургических технологий). - 2008. - С. 65-66.

14. Башкатова Т.А., Паршин B.C., Кудрявцева Г.Т., Закурдяева И.Г. Ультразвуковая семиотика метастазов меланомы кожи в мягкие ткани и лимфатические узлы // Бюллетень Национального радиационно-

эпидемиологического регистра «Радиация и риск». - 2008. - Т.17. - № 3. - С. 38-

15. Закурдяева И.Г. Паллиативная лучевая терапия в комбинированном лечении диссеминированной меланомы кожи // Диагностика в клинической медицине.-2008.-№ 1,-С. 25-26.

16. Закурдяева И.Г., Цыб А.Ф. Метастатическая меланома кожи (обзор литературы) // Сибирский онкологический журнал. - 2010 - № 6. (42). - С. 56-

17. Закурдяева И.Г., Кудрявцева Г.Т., Каплан М.А., Дементьев A.B. Лучевая терапия в паллиативном лечении больных с солитарными метастазами меланомы кожи во внутренние органы и кости // Российский онкологический журнал. - 2011. - № 2. - С. 32-35.

18. Закурдяева И.Г., Цыб А.Ф. Лечение больных метастатической меланомой кожи (обзор литературы) // Онкохирургия. - 2011. - Том. 3. - №1. - С. 60-65.

19. Каплан М.А., Кудрявцева Г.Т., Капинус В.Н., Закурдяева И.Г., Боргуль О.В. Фотодинамическая терапия диссеминированной меланомы с фотосенсибилизатором «Фотолон» // Сибирский онкологический журнал. -201 I.Tom43,№ 1.-С. 57-60.

20. Закурдяева И.Г., Цыб А.Ф. Диссеминированная меланома кожи (обзор литературы) // Сибирский онкологический журнал,- 2011. Том 43, № 1. - С. 70-

45.

62.

76.

Заказ № 1602. Тираж 100 экз. Объём 2 п.л. Формат 60x84 '/)6. Печать офсетная.

Отпечатано в МП «Обнинская типография» 249035 Калужская обл., г. Обнинск, ул. Комарова, 6.

Меланома кожи является одной из самых злокачественных опухолей с чрезвычайно агрессивным течением и плохим прогнозом. По данным ряда авторов меланома кожи не обладает большим потенциалом к местному рецидивированию, а основную проблему представляет диссеминация по коже, регионарные и отдалённые метастазы [33, 70, 81].

Частота заболеваний злокачественными меланомами кожи по данным разных авторов колеблется от 0,2% до 5% всех опухолей. Среднегодовой темп прироста меланомы кожи составляет в России 3,9%, а в мире около 5% и является одним из самых высоких среди злокачественных опухолей [5, 81, 94]. Прогноз у больных с диссеминированной меланомой крайне неблагоприятен - медиана выживаемости колеблется от 6 до 8 месяцев, пятилетняя выживаемость - менее 5% [176]. Современные возможности диагностических методов при меланоме кожи позволяют выявить заболевание на ранних стадиях. Однако в момент установления диагноза у 25% больных она выходит за пределы первичного очага, причём у 2/3 из них выявляется поражение регионарных лимфатических узлов, а у 1/3 - органные метастазы [219].

Современный план лечения больных метастатической меланомой кожи предусматривает использование хирургических, лучевых, лекарственных методов или их комбинации. Крайне неблагоприятное и плохо прогнозируемое течение, характеризующееся ранней и быстрой диссеминацией, значительная резистентность к лучевому и лекарственному воздействиям создают большие трудности в борьбе с этим заболеванием. При лечении первичной меланомы кожи было апробировано множество различных химиотерапевтических препаратов, включая дакарбазин, препараты нитрозомочевины, винбластин и цисплатин. Однако у большого числа больных, несмотря на регрессию первичного очага, лекарственная терапия оказалась не в состоянии защитить от генерализации процесса.

Наибольшие сложности возникают при лечении распространенных форм заболевания, где более половины больных обречены погибнуть. Несмотря на большое число методов лечения метастазов меланомы кожи до настоящего времени проблема далека от решения. Хотя хирургическое лечение остается методом выбора, радикальность его при метастатической меланоме кожи весьма условна, причина не столько в методе, сколько в наличии у больного скрытых субклинических метастазов. Тенденция этой опухоли к быстрому и неуловимому распространению дает основание рассматривать ее как системное заболевание, которое требует не только местного, но и общего контроля.

Попытки применения комбинированной или высокодозной химиотерапии позволили получить объективный ответ только у 30-40% больных диссеминированной меланомой, но его продолжительность не превышала 6-8 месяцев [3, 13]. Главными проблемами при этом заболевании остаются как можно более ранняя диагностика и оптимизация методов лечения. Для многих больных переход в распространенную фазу наиболее трагичный этап развития заболевания, требующий внимания и ответственности со стороны онколога за проведение специфического противоопухолевого лечения. Все это делает актуальным разработку новых методик комбинированной терапии с применением лекарственной, лучевой и фотодинамической терапии, способных улучшить результаты лечения больных метастатической меланомой кожи.

Цель исследования. Улучшить результаты комбинированного лечения локорегионарных и диссеминированных форм меланомы кожи с помощью современной лучевой, фото динамической и лекарственной терапии.

Задачи исследования:.

1. Разработать методики лучевого лечения и изучить их совместимость с лекарственной терапией локорегионарных и диссеминированных форм меланомы кожи.

2. Обосновать показания к лучевой терапии в схемах лекарственного лечения меланомы кожи.

3. Оценить роль хирургических вмешательств при комбинированной терапии метастатической меланомы.

4. Провести сравнительный анализ эффективности методик комбинированного лечения с включением в лечебную схему лучевой терапии, различающейся по видам излучения, разовой, суммарной очаговым дозам и их фракционированию.

5. Изучить характер и частоту осложнений при лучевой и фотодинамической терапии, возможности их профилактики и лечения.

6. Оценить терапевтические возможности и обоснованность фотодинамической терапии в паллиативном лечении больных метастатической меланомой кожи по показателям: регрессия опухоли, частота местных и общих лучевых реакций, течение процессов раневой репарации в зоне фотодинамического воздействия, эффективность лечения.

7. Исследовать значимость различных методик радикального, паллиативного и симптоматического лучевого лечения и их вклад в результаты лекарственной терапии метастатической меланомы кожи.

8. Изучить непосредственную и отдаленную эффективность методик лечения по показателю продолжительности жизни больных и её зависимость от факторов, определяющих клиническое течение заболевания.

9. Разработать диагностический и лечебный алгоритмы для локорегионарной и диссеминированной меланомы кожи.

Научная новизна.

Впервые на основании наблюдения за 346 больными обоснована целесообразность применения лучевой и фотодинамической терапии в схемах лекарственного и хирургического лечения локорегионарной и диссеминированной меланомы кожи. Доказана высокая результативность терапии, включающей методы локального лучевого воздействия при лечении больных с метастазами меланомы кожи, показана её эффективность в борьбе с субклиническими метастазами опухоли в лимфатические узлы зон вероятностного барьера метастазирования, которые ответственны за наступающую в дальнейшем генерализацию процесса.

Результаты терапии больных локорегионарной и диссеминированной меланомы кожи достаточно убедительно показали, что при абсолютной невозможности достигнуть полного их излечения, целесообразно включение в схему паллиативного лечения по показаниям различных методов локального воздействия (лучевая, фото динамическая терапия). Было показано, что у больных с тяжелой сопутствующей патологией, осложняющей клиническое течение заболевания, лучевая терапия при исключении хирургического вмешательства из лечебной схемы позволяет в значительной степени сгладить потерю терапевтической эффективности.

На большом клиническом материале обоснованы преимущества усовершенствованных методик, которые позволили улучшить непосредственные и отдаленные результаты лечения больных. Итогом стало достоверное улучшение общей и безметастатической выживаемости. Результаты проведенных исследований позволили убедительно обосновать эффективность лучевой терапии в алгоритме лечения больных с солитарными висцеральными метастазами. При этом впервые была применена системная фотодинамическая терапия, которую начинали сразу после лучевой терапии на фоне лекарственного лечения.

Практическая значимость работы.

Впервые на основе мультидисциплинарного подхода к лечению больных с изолированными метастазами меланомы в лимфатические узлы, кожу, мягкие ткани, висцеральными метастазами и метастазами без выявленного первичного очага были разработаны и апробированы в клинике методики лечения, включающие лучевую, фотодинамическую, лекарственную терапию и хирургическое вмешательство. Были разработаны рекомендации по применению по специальным показаниям лучевой и фотодинамической терапии у больных метастатической меланомой кожи. Локальная фотодинамическая терапия с фотосенсибилизатором «Фотолон» у больных диссеминированными формами меланомы кожи дает удовлетворительный местный терапевтический эффект (объективный ответ на лечение составил 71,4%).- Паллиативное лечение позволило 23,9 ± 4,9% больным прожить 5 лет. Разработанные диагностический и лечебный алгоритмы для больных с локорегионарной и диссеминированной формами меланомы кожи позволят врачам оптимизировать схему лечения, что приведет к улучшению отдаленных результатов и даст возможность достичь более высоких показателей общей выживаемости.

Современный статистический анализ результатов лечения позволил оценить клиническую значимость предложений по усовершенствованию методик лечения различных проявлений заболевания, что дало право рекомендовать их практическим врачам при лечении больных метастатической меланомой кожи.

Внедрение в практику результатов исследования.

Результаты диссертационной работы внедрены в практическую работу радиологического отделения с группой лучевого и хирургического лечения больных опухолями костей, отдела лазерной и фотодинамической терапии ФГБУ МРНЦ Минздравсоцразвития России.

Разработанная в рамках диссертационной работы методика лучевой терапии в мультидисциплинарном лечении локорегионарных и диссеминированных форм меланомы кожи успешно применяется в практике лечения Калужского, Брянского и Ярославского областных онкологических диспансеров.

Положения, выносимые на защиту.

1. Радикальная, паллиативная или симптоматическая лучевая терапия локорегионарной и диссеминированной меланомы кожи улучшает результаты лекарственной терапии, увеличивает продолжительность и качество жизни больных.

2. Лучевая и фото динамическая терапия совместимы с лекарственным лечением, не ухудшают состояния больных в процессе лечения, вызывают различной степени выраженности регрессию метастазов.

3. Мультидисциплинарный подход при оптимизации лечения больных с метастазами меланомы кожи в лимфатические узлы и внутренние органы позволяет избежать или в значительной степени снизить тяжесть реакций на лекарственное и лучевое лечение и завершить его у всех больных в полном объеме.

4. Системная и локальная фотодинамическая терапия у больных метастатической меланомой при лимфогенном, гематогенном и сочетанном типе метастазирования эффективна и может быть применена в сочетании с лекарственной терапией.

5. У больных с абсолютными противопоказаниями к хирургическому лечению лучевая и фотодинамическая терапия могут быть альтернативой в схеме комбинированного лечения метастазов меланомы кожи.

6. Результаты исследования позволили дать объективную оценку непосредственной и отдалённой эффективности различных видов лечения по показателю продолжительности жизни больных.

7. Прогноз заболевания после комбинированного лечения метастазов меланомы кожи в регионарные лимфатические узлы в значительной степени определяют пол и наличие вторичных метастазов.

Доклады и публикации по теме диссертационной работы.

Результаты исследования представлены в 20 печатных работах, из которых 8 работ - статьи в периодических журналах, входящих в список рекомендуемых ВАК для публикации материалов докторских диссертаций.

Основные разделы диссертации доложены и обсуждены на: IV Всероссийской научно-практической конференции «Отечественные противоопухолевые препараты» (Москва, 16-18 марта 2005г.); VII Всероссийском научном форуме «Радиология 2006» (Москва, 25-28 апреля 2006г.); IV съезде онкологов и радиологов СНГ (Баку, 28 сентября-1 октября 2006г.); VII Всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Отечественные противоопухолевые препараты» (Москва, 17-19 марта 2008г.); Российской конференции с международным участием «Меланома в глобальной перспективе: фокус на Россию» (Москва, 28-29 марта 2008г.); Научно-практической конференции «Нетрадиционное фракционирование дозы при лучевом и комбинированном лечении злокачественных новообразований» (Обнинск, 16 - 17 апреля 2008г.); V съезде онкологов и радиологов СНГ (Ташкент, 14 - 16 мая 2008г.); 2-м Всероссийском национальном конгрессе по лучевой диагностике и терапии (Москва, 26 - 29 мая 2008г.); Евразийском форуме по меланоме и опухолям кожи (Москва, 22-23 июля 2011г.).

Апробация диссертации состоялась 25 апреля 2011г. на научно-практической конференции клинического радиологического сектора Федерального государственного бюджетного учреждения «Медицинский радиологический научный центр» Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации (протокол № 4).

Объем и структура диссертационной работы.

Диссертационная работа состоит из введения, обзора литературы, пяти глав, четыре из которых - собственные исследования, обсуждения полученных результатов, выводов, практических рекомендаций и списка литературы, включающего 82 отечественных и 141 зарубежных источника. Диссертация изложена на 194 страницах машинописного текста, содержит 16 таблиц и 51 рисунок.

выводы

1. На основе мультидисциплинарного подхода к лечению больных с изолированными метастазами меланомы в лимфатические узлы, кожу, мягкие ткани, висцеральными метастазами и метастазами без выявленного первичного очага разработаны и апробированы в клинике методики лечения, включающие лучевую, фотодинамическую, лекарственную терапию и хирургическое вмешательство.

2. Лучевое и лекарственное лечение больных с локорегионарными метастазами в лимфатические узлы в сочетании с лимфодиссекцией улучшило отдалённые результаты лечения - медиана выживаемости составила 55,0 ± 9,3 месяца, в группе сравнения медиана - 6,0 ± 0,5 месяца. Сравнение кривых выживаемости продемонстрировало статистически достоверную значимость в пользу исследуемой группы (р=0,0001).

3. Многофакторный анализ выживаемости больных с метастазами в лимфатические узлы показал значимое влияние на выживаемость пола и в меньшей степени возраста, а также вторичных метастазов.

4. Медиана выживаемости после лучевой, фото динамической и лекарственной терапии больных с метастазами меланомы в кожу и мягкие ткани составила 24,0 ± 2,5 месяца; в группе сравнения - 5,0 ± 0,6 месяца. Пятилетняя выживаемость - 23,9 ± 4,9%.

5. При лечении транзиторных метастазов лучевая, фото динамическая и лекарственная терапия позволили увеличить объективный ответ до 71,4%, медиана выживаемости в исследуемой группе - 20,0 ±1,3 месяца. Кривые выживаемости продемонстрировали статистически достоверную разницу в пользу исследуемой группы (р=0,0001).

6. У больных с метастазами в кожу с тяжелой сопутствующей патологией хирургическое вмешательство может быть заменено лучевой терапией в радикальной дозе, при умеренном снижении медианы выживаемости до 30,0±8,8 месяца.

7. Лучевая терапия в алгоритме лечения больных с солитарными висцеральными метастазами и метастазами в кости увеличивает продолжительность и качество жизни больных, полная регрессия метастазов в лёгкие отмечена в 58,3% случаев, 50% больных прожили более 3-х лет.

8. Лучевое и лекарственное лечение больных с метастазами меланомы без выявленного первичного очага позволило 10(48%) из 21 больного прожить более 3-х лет без признаков прогрессирования заболевания, медиана наблюдения 52,0 ± 11,2 месяца.

9. Разработаны диагностический и лечебный алгоритмы для больных с локорегионарными и диссеминированными формами меланомы кожи, которые позволят врачам, занимающимся лечением этой тяжелой категории пациентов оптимизировать схему лечения для достижения максимально высокого терапевтического результата.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Лечение метастазов меланомы кожи в лимфатические узлы следует начинать с полихимиотерапии. После её завершения больному проводится лучевая терапия тормозным излучением с энергией 6 МэВ укрупнёнными фракциями по 5 Гр, 5 раз в неделю до суммарной очаговой дозы 25 Гр. Регионарная лимфаденэктомия выполняется на следующий день после окончания облучения единым блоком всех лимфоузлов I, II, и III уровня метастазирования. Послеоперационную полихимиотерапию следует начинать через 3 недели после заживления раны. В последующем в зависимости от локализации метастазов проводится облучение лимфатических узлов зон вероятностного барьера метастазирования по 2 Гр ежедневно до СЮД=40 Гр. Лекарственное лечение продолжается с интервалом 2-3 месяца в течение двух лет.

2. Для больных с метастазами меланомы кожи в мягкие ткани и кожу предлагается несколько вариантов лечения. При неосложненном течении заболевания: в 1-й день дакарбазин-1000 мг/м2; на 2-й - цисплатин-100 мг/м2 и доксорубицин-30 мг/м2 внутривенно, капельно. На следующий день после полихимиотерапии у больных с единичными метастазами в мягкие ткани проводится лучевое лечение укрупнёнными фракциями по 4 Гр, ежедневно до суммарной очаговой дозы 24 Гр. Иссечение метастаза меланомы в мягкие ткани осуществляется отступя 3 см от видимых границ с подлежащей мышечной фасцией и всегда за пределами зоны воздействия ионизирующего излучения. В послеоперационном периоде необходима дистанционная гамма-терапия на лимфатические узлы зон вероятностного барьера метастазирования.

У больных со значительным распространением метастазов по коже альтернативой лучевой терапии может служить фотодинамическая терапия.

У больных с функциональными противопоказаниями операция может быть исключена без значительной потери эффективности лечебной схемы. Дистанционную лучевую терапию метастазов следует проводить ускоренными электронами на линейном ускорителе, укрупнёнными фракциями по 5 Гр, ежедневно до суммарной очаговой дозы 40 Гр. В поле облучения включаются здоровые ткани в радиусе 2-3 см от видимых границ опухоли. При обоих вариантах лечения назначается лекарственная терапия каждые 2-3 мес. до двух лет.

3. Паллиативное лечение больных с изолированными метастазами в лёгкие следует также начинать с лекарственной терапии по схеме описанной выше. Дистанционная лучевая терапия тормозным излучением высоких энергий на ускорителе 8Ь-75 проводится сразу после её окончания. Величина полей облучения зависит от размеров метастаза. При лучевой терапии наиболее целесообразен мультифракционированный курс облучения: разовая очаговая доза 3 Гр, суммарная доза за сутки 6 Гр, 3 раза в неделю, суммарная очаговая доза за весь курс лечения 36 Гр. Консолидирующий курс химиотерапии назначают по стандартной схеме.

4. Методика лечения больных с метастазами меланомы без выявленного первичного очага определяется их локализацией: в лимфатических узлах, мягких тканях, внутренних органах. Во всех случаях, при невозможности оперативного лечения, необходима лучевая терапия по радикальной программе в сочетании с последующим лекарственным лечением.

5. Разработанные лечебные алгоритмы для больных метастатической меланомой кожи позволят врачам оптимизировать схему лечения и достичь более высоких показателей общей выживаемости. Своевременная оценка прогностически значимых факторов предоставляет возможность выбора наиболее адекватной схемы лечения, что является залогом не только улучшения результатов лечения, но и сокращения временных и финансовых затрат.