Автореферат и диссертация по медицине (14.01.13) на тему:Совмещенная позитронно-эмиссионная и компьютерная томография в оценке распространенности и эффективности лечения меланомы кожи

На правах рукописи

САПОГОВ Дмитрий Александрович

СОВМЕЩЕННАЯ ПОЗИТРОННО-ЭМИССИОННАЯ И КОМПЬЮТЕРНАЯ ТОМОГРАФИЯ В ОЦЕНКЕ РАСПРОСТРАНЕННОСТИ И ЭФФЕКТИВНОСТИ ЛЕЧЕНИЯ МЕЛАНОМЫ КОЖИ

14.01.13 - лучевая диагностика, лучевая терапия

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

2 4АПР2014 005547520

Санкт-Петербург 2014

005547520

Работа выполнена в Федеральном государственном бюджетном военном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Военно-медицинская академия им. С.М. Кирова» Министерства обороны Российской Федерации

Научный руководитель:

доктор медицинских наук Бойков Игорь Валерьевич Официальные оппоненты:

Костеников Николай Анатольевич - доктор медицинских наук, ФГБУ «Российский научный центр радиологии и хирургических технологий» Министерства здравоохранения РФ, руководитель отделения позитронно-эмиссионной и компьютерной томографии

Семёнов Игорь Иванович - доктор медицинских наук, профессор, ФГБУ «НИИ онкологии имени H.H. Петрова» Министерства здравоохранения РФ, ведущий научный сотрудник отдела радиационной онкологии и лучевой диагностики

Ведущая организация:

ГБОУ ВПО «Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет имени академика И.П. Павлова» Министерства здравоохранения РФ

диссертационного совета Д 215.002.11 в ФГБВОУ ВПО «Военно-медицинская академия им. С.М. Кирова» МО РФ (194044, г. Санкт-Петербург, ул. Академика Лебедева, 6)

С диссертацией можно ознакомиться в фундаментальной библиотеке ФГБВОУ ВПО «Военно-медицинская академия им. С.М. Кирова» МО РФ Автореферат диссертации разослан « ^ » _ СЧ 2014 г.

Защита диссертации состоится «23» мая 2014 года в _часов на заседании

Ученый секретарь диссертационного сс доктор медицинских наук

Язенок Аркадий Витальевич

Актуальность темы исследования

Меланома кожи представляет собой злокачественную опухоль, возникающую в результате неопластической трансформации меланобластов и невусных клеток, являясь первым локальным проявлением общего неопластического заболевания всей меланоци-тарной системы организма (Анисимов В.В., 2000; Исламов М.Б. и соавт., 2005; Арутю-нян Л.С., 2010; Ebell М., 2008; Coit D. et al., 2012).

В структуре онкологической заболеваемости злокачественные новообразования кожи в России занимают третье место, составляя 11-13% всех новообразований, из них 5% приходится на меланомы кожи. Однако меланома ответственна за 65-80% смертей, приходящихся на эту группу пациентов, поскольку в отличие от других форм онкологической злокачественной патологии кожи для неё характерны не только местный рецидив или появление регионарных лимфогенных метастазов, но в значительно большей степени развитие отдаленных метастазов в различных тканях и внутренних органах (Писарева Л.Ф. и соавт., 2003; Чиссов В.И. и соавт., 2007; Balch С. et al., 2009; Mohr P. et al., 2009).

Существующий уровень диагностики этой опухоли сегодня трудно признать удовлетворительным, даже учитывая наружную локализацию опухоли и возможность её визуального распознавания. Несвоевременная диагностика меланомы приводит к диссеминации процесса, при которой медиана выживаемости не превышает 4-7,5 месяцев даже при использовании самых современных методов лечения (Демидов JI.B., 2004; Wolff К. et al., 2007; Petrescu I. et al., 2010).

Анализ литературных данных свидетельствует о том, что развитие представлений о меланоме кожи, а также необходимость проведения адекватного комбинированного лечения в каждом конкретном случае, поставили перед клинической практикой новые задачи - не только диагностировать наличие и локализацию меланомы кожи, но и точно определить наличие метастатического поражения, а после лечения - своевременно обнаружить возможные остаточные проявления и рецидивы. Полностью решить эти задачи общепринятыми клиническими, инструментальными и лучевыми методами не представляется возможным.

Степень разработанности темы

Методы лучевой диагностики при меланомах изначально фокусировались на выявлении отдалённых метастазов, причём, традиционная рентгенография использовалась

для диагностики поражения почек, лёгких и костей (Афанасова Н.В. и соавт., 2008; Hofman U., 2002; Wang Т., 2004). С внедрением в клиническую практику ультразвукового метода, компьютерной (KT) и магнитно-резонансной (МРТ) томографии сфера их применения значительно расширилась (Чекалова М.А. и соавт., 2006; Аллахвердян Г.С. и соавт., 2007; Müller-Horvat С. et al., 2006; Ulrich J. et al., 2011). Однако до сих пор чётко не определена роль лучевых методов исследования при первичном определении стадии бессимптомно протекающих меланом кожи, особенно в тех случаях, когда глубина инвазии опухоли не превышает 4 мм. Несмотря на большой выбор высокотехнологичных методов исследования, уровень выявления отдалённых метастазов у таких больных до сих пор остаётся низким. В большинстве случаев для установления или исключения факта метастатического поражения и определения стадии заболевания приходится применять комплексное лучевое обследование.

Разработка и внедрение в клиническую практику методов ядерной медицины позволили сделать значительный шаг вперёд в преодолении существующих сложностей (Yang D. et al., 2006; Schuhhess von, G., 2007). Данные методы лучевой диагностики обладают высокой чувствительностью в выявлении опухолевой патологии, но при их применении затруднено определение анатомических структур. Их низкая специфичность также создаёт дополнительные трудности. Поэтому, несмотря на значительные достижения методов лучевой диагностики, ряд диагностических вопросов у больных меланомой кожи остаётся нерешённым (Афанасова Н.В. и соавт., 2008; Балтабеков Н.Т., 2009; Schäfer-Hesterberg G., 2008; Xing Y., 2012).

В настоящее время в лучевой диагностике при меланомах кожи возрастает значение совмещённой позитронно-эмиссионной и компьютерной томографии (ПЭТ/КТ). Её основными преимуществами являются возможность сканирования всего тела, в отличие от стандартных методов визуализации, что играет большую роль в выявлении отдаленных очагов злокачественного процесса, одновременная и совместная оценка морфологических и функциональных данных, что позволяет получать информацию наибольшей достоверности, по сравнению с другими методами лучевой диагностики. Существующие работы по применению совмещённой ПЭТ/КТ при злокачественных опухолях другой этиологии доказали эффективность данного метода в онкологической практике, однако в случае меланом кожи роль ПЭТ/КТ в их диагностике в настоящее время окончательно не определена. Имеющиеся в зарубежной

литературе сведения по применению совмещенной ПЭТ/КТ в диагностике и контроле лечения меланомы кожи противоречивы, поскольку, как правило, авторы при оценке ПЭТ/КТ изображений в большинстве случаев ориентируются на ПЭТ-составляющую метода, не анализируя КТ-составляющую в составе единого исследования. Работы, посвященные изучению ПЭТ/КТ семиотики меланомы кожи, малочисленны. В отечественной литературе публикации по данному вопросу единичные.

Требуют разработки и уточнения вопросы методики, семиотики и показаний к применению совмещённой ПЭТ/КТ у больных меланомой кожи. Не оценены возможности ПЭТ/КТ в первичном стадировании заболевания при данной патологии. Не проведена морфофункциональная характеристика и не разработаны ПЭТ/КТ критерии результатов лечения меланомы кожи.

Цель исследования. Улучшение ранней диагностики и контроля лечения мела-ном кожи посредством применения совмещённой позитронно-эмиссионной и компьютерной томографии всего тела.

Задачи исследования:

1. Усовершенствовать методику проведения совмещённой ПЭТ/КТ тела у больных меланомой кожи на совмещённом ПЭТ/КТ сканере «Биограф» в соответствии с особенностями данной патологии.

2. Изучить ПЭТ/КТ-семиотику первичных меланом кожи, поражённых регионарных лимфатических узлов и генерализации процесса.

3. Определить возможности ПЭТ/КТ на этапах контроля после лечения в выявлении локальных рецидивов и рестадировании.

4. Установить ПЭТ/КТ критерии ответа на лечение меланом кожи и проанализировать их клиническое значение.

5. На основании анализа эффективности совмещённой ПЭТ/КТ в диагностике, стадировании и контроле лечения меланом кожи обосновать целесообразность применения метода в клинической практике.

Научная новизна исследования. Впервые изучены и оценены возможности комбинированного рентгенорадионуклидного метода - совмещённой позитронно-эмиссионной и компьютерной томографии в оценке степени распространённости меланомы кожи. Проведено сопоставление диагностических возможностей КТ и совмещён-

ной ГТЭТ/КТ в выявлении регионарных и отдалённых метастазов, оценены их преимущества и недостатки, определена и сравнена их диагностическая эффективность.

Установлено, что в оценке степени распространённости меланомы кожи совмещённая ПЭТ/КТ является наиболее эффективным методом лучевой диагностики, применение которой позволяет наиболее точно определить локализацию, число, плотносг-ные характеристики регионарных и отдалённых метастазов, при этом наибольшее значение принадлежит ПЭТ/КТ в определении вторичных поражений лимфатических узлов при меланоме кожи размерами менее 10 мм и выявлении метастатического поражения внутренних органов при отсутствии видимых структурных изменений.

Оценена возможность совмещённой ПЭТ/КТ в установлении стадии заболевания. Показано, что в отдельных случаях совмещённая ПЭТ/КТ может переоценить стадию заболевания вследствие погрешностей в определении глубины инвазии первичной опухоли менее 2 мм, однако при этом общая чувствительность, специфичность и точность метода составляют 93%, 97,7% и 96,5%, соответственно.

Разработана и обобщена семиотика состояния после лечения меланомы кожи в различные сроки динамического наблюдения. Определено, что состояние ремиссии по данным ПЭТ/КТ при меланоме кожи характеризуется отсутствием опухолевого узла либо уплотнений, накапливающих контрастное вещество и радиофармацевтический препарат (РФП) в зоне оперативного вмешательства; отсутствием регионарных лимфатических узлов с гиперфиксацией РФП; отсутствием отека и лимфостаза в зоне оперативного вмешательства; отсутствием очаговых образований во внутренних органах и нерегионарных лимфатических узлов, накапливающих контрастное вещество и РФП.

Наиболее достоверными ПЭТ/КТ-признаками, характеризующими рецидив меланомы кожи, являются: наличие опухолевого узла или участков уплотнения кожи и подкожно-жировой клетчатки с гиперметаболизмом РФП, наличие увеличенных регионарных и отдалённых лимфатических узлов с гиперметаболизмом РФП и появление объёмных образований в других органах и тканях с гиперметаболизмом РФП в них.

Проведение совмещённой ПЭТ/КТ в динамике позволяет определить длительность безрецидивного периода и установить наличие неблагоприятных прогностических факторов. Установлено, что более низкая стадия первичной опухоли в сочетании с меньшими значениями стандартизованного уровня захвата радиофармпрепарага (SUV) при обследовании до лечения либо при первичном рецидиве являются более благопри-

ятными прогностическим факторами введения в более длительную первичную или повторную ремиссию, в то время, как более высокие значения стандартизованного уровня захвата в сочетании с поражением печени в большей степени являются неблагоприятными факторами.

Определено, что при отсутствии гистологической верификации диагноза и направлении больных на ПЭТ/КТ для первичного обследования метод позволяет подтвердить или исключить наличие злокачественного образования кожи, однако недопустимо, основываясь только на данных ГТЭТ/КТ, утверждать, что имеющееся злокаче- < ственное образование является именно меланомой. Во избежание диагностических ошибок, связанных с тем, что другие опухоли кожи имеют схожую с меланомами ПЭТ/КТ-картину, необходимо выполнять гистологическую верификацию диагноза.

Теоретическая и практическая значимость исследования обусловлена тем, что усовершенствована методика проведения совмещённой ПЭТ/КТ у больных меланомой кожи с учётом особенностей её анатомической локализации, включающая в себя не только сканирование по стандартному протоколу, но и дополнительное обследование зон интереса при локализации образований на коже головы и конечностей.

Выполнение совмещённой ПЭТ/КТ у больных меланомой кожи позволяет получить наиболее полную информацию о структурных (КТ) и функциональных (ПЭТ) изменениях кожи, лимфатических узлов и внутренних органов всего тела. Для правильной интерпретации полученных данных необходимо совместно оценивать данные КТ и ПЭТ. Следует учитывать, что ведущее значение в диагностике метастазов в паренхиматозные органы и кости принадлежит ПЭТ-сосгавляющей метода, определяющей степень метаболизма радиофармпрепарата в них, тогда как при выявлении метастатического поражения лёгких в первую очередь необходимо оценивать КТ-составляющую метода.

Значение полученных результатов для практики подтверждается тем, что проведенная работа позволила установить целесообразность применения совмещённой ПЭТ/КТ как на этапе оценки распространения опухоли, так и при динамическом наблюдении после лечения, и тем самым, сократить время диагностического поиска и лучевую нагрузку на пациента с сохранением эффективности диагностики.

Результаты работы могут быть использованы при обследовании больных меланомой кожи на различных этапах диагностики и лечения заболевания. Проведенные ис-

следования показали, что применение совмещённой ПЭТ/КТ позволяет значительно улучшить диагностику меланомы кожи и осуществлять эффективный динамический контроль после проводимого лечения.

Методология и методы исследования. Диссертационное исследование выполнялось в несколько этапов. На первом этапе изучалась отечественная и зарубежная литература, посвященная данной проблеме. Всего проанализировано 173 источника, из них отечественных - 74, зарубежных - 99.

На втором этапе научной работы были обследованы 114 пациентов с различной локализацией меланомы кожи, из них 82 пациента наблюдались в динамике в сроки от 4 до 24 месяцев после окончания лечения.

На третьем этапе диссертационного исследования был произведен статистический анализ данных совмещённой ПЭТ/КТ, характеризующий эффективность данного метода.

Клиническая характеристика пациентов. Всего было обследовано 114 пациентов с клиническим либо гистологически верифицированным диагнозом меланомы кожи. Подтверждение диагноза после ПЭТ/КТ-исследования проводилось данными гистологического исследования иссеченной опухоли, динамического наблюдения и аутопсии у умерших больных.

Усовершенствованная методика ПЭТ/КТ тела у больных меланомой кожи

Совмещённое ПЭТ/КТ-исследование проводили на кафедре рентгенологии и радиологии Военно-медицинской академии в период с 2006 по 2013 годы. Для ПЭТ/КТ исследований использовался радиофармпрепарат 2(18F)- фтор-2-дезокси-О-глюкоза (18Р-ФДГ, ФДГ), период полураспада которого составлял 110 минут; объемная активность 300-700 МБк на 1 мл.

Исследование выполняли на совмещённом позитронно-эмиссионном и компьютерном томографе «Biograph» («Siemens»), состоящем из компьютерного томографа Somalom Emotion Duo и позитронно-эмиссионного томографа ЕСАТ EXACT HR+. На этапе KT всем больным болюсно вводили 130 мл неионного рентгенконтрастного вещества в 2 фазы. После выполнения КТ-исследования автоматически загружался протокол ПЭТ-сканирования в том же объеме. Время ПЭТ-сканирования одной зоны составляло 4 минуты. Количество исследуемых зон зависело от роста пациента и в среднем составляло 6. Совмещённое ПЭТ/КТ исследование в

целом занимало 24-40 минут. При локализации меланомы кожи в областях, не входящих в зону стандартного ПЭТ/КТ-исследования (верхние конечности, нижние конечности, область головы), было необходимо расширить зону обследования.

При сканировании нижних конечностей больного сразу после завершения основного ПЭТ/КТ-сканирования укладывали на стол-транспортер в положение лёжа на спине, ногами вперёд, руки выпрямлялись вдоль туловища. При сканировании верхних конечностей пациента укладывали на живот в положении головой вперёд с выпрямленными вперёд руками. Дополнительного внутривенного введения контрастного вещества не выполняли, КТ-сканирование осуществлялось без предварительной задержки. Задержка дыхания при сканировании конечностей также не производилась. При загрузке протокола ПЭТ-сканирования количество зон выставлялось в соответствии с длиной конечностей пациента и локализацией первичной опухоли. Время ПЭТ-сканирования одной зоны составляло 4 минуты.

При сканировании головного мозга пациента укладывали на спину, головой вперёд, руки выпрямлялись вдоль туловища. Дополнительного внутривенного введения контрастного вещества не выполняли, КТ-сканирование осуществлялось без предварительной задержки. ПЭТ-сканирование осуществлялось в одну зону, в отличие от итеративного алгоритма реконструкции данных ПЭТ, используемого при стандартных исследованиях тела и конечностей, для обследования головы применялся алгоритм фильтра обратных проекций. Время ПЭТ-сканирования головного мозга занимало 6 минут.

Таким образом, усовершенствование методики ПЭТ/КТ тела при меланомах кожи заключалось в расширении протокола исследования с выбором дополнительных зон интереса.

Положения, выносимые на защиту.

1. Совмещённая ПЭТ/КТ является приоритетным методом лучевой диагностики в определении распространения меланомы кожи, поражения регионарных лимфатических узлов и генерализации опухолевого процесса.

2. Применение совмещённой ПЭТ/КТ позволяет сделать наиболее достоверным заключение об успешности проведенного комбинированного лечения у больных мела-номой кожи.

3. Совмещённая ПЭТ/КТ показана всем больным после комбинированного лечения меланомы кожи. Применение данного метода позволяет определить длительность безрецидивного периода и установить наличие неблагоприятных прогностических факторов.

Степень достоверности и апробация результатов.

Степень достоверности результатов проведенного исследования определяется значительным и репрезентативным объёмом выборки обследованных пациентов (п=114) с использованием современных методов исследования, а также обработкой полученных данных современными методами математической статистики.

Результаты диссертационного исследования используются в практической работе отделения позитронно-эмиссионной компьютерной томографии кафедры рентгенологии и радиологии Военно-медицинской академии им. С.М. Кирова (Санкт-Петербург), Научно-исследовательском институте онкологии им. Н.И. Петрова (Санкт-Петербург).

Основные результаты работы доложены и обсуждены на научно-практических конференциях на кафедре рентгенологии и радиологии Военно-медицинской академии (2011, 2012, 2013); заседаниях Санкт-Петербургского радиологического общества (2012); Невском радиологическом форуме (2013).

Апробация диссертационной работы проведена на межкафедральном совещании кафедр: рентгенологии и радиологии с курсом ультразвуковой диагностики, кожных и венерических болезней ФГБВОУ ВПО «Военно-медицинская академия им. С.М. Кирова» МО РФ (протокол № 15 от 27.12.2013 г.)

Личный вклад автора. Тема и план диссертации, её основные идеи и содержание работы разработаны совместно с научным руководителем на основании многолетних (2006—2013) целенаправленных исследований.

Автор сформулировал цель и задачи работы, самостоятельно обосновал актуальность темы диссертационного исследования, собрал и проанализировал данные отечественной и зарубежной литературы.

Автор лично принимал участие в ПЭТ/КТ исследованиях 114 пациентов, самостоятельно проводил обработку полученных результатов.

Личный вклад автора в изучении литературы, сборе, обобщении, анализе, статистической обработке клинических материалов и написании диссертации - 100%.

Публикации. По теме диссертации опубликовано 7 научных работ, из них 2 статьи в журналах, рекомендованных ВАК Министерства образования и науки РФ. По теме диссертационного исследования внедрено 1 рационализаторское предложение (№ 13206/9 от 26.10.2012 г.).

Тема диссертационного исследования тесно согласуется с научно-исследовательскими работами кафедр рентгенологии и радиологии, кожных и венерических болезней ВМедА им. С.М. Кирова.

Структура и объем диссертации. Диссертационная работа состоит из введения, четырех глав, обсуждения результатов и заключения, выводов, практических рекомендаций, списка сокращений и списка используемой литературы. Работа содержит 30 рисунков, 1 диаграмму, 19 таблиц. Список литературы включает 173 источников (74 отечественных и 99 зарубежных). Текст диссертации изложен на 149 листах машинописного текста.

Методы статистической обработки результатов исследования.

Результаты клинических и лучевых исследований на этапах до и после лечения заносили в специально разработанную формализованную карту, после чего — в базу данных.

В ходе исследования применяли следующие процедуры и методы статистического анализа: определение числовых характеристик переменных; проверку гипотезы о происхождении групп, сформированных по качественному признаку, из одной и той же популяции, проводилась на основе построения таблиц сопряжённости наблюдаемых и ожидаемых частот; использовался двусторонний точный тест Фишера (Fisher exact test) и непараметрический коэффициент корреляции Кендалла

Чувствительность, специфичность и диагностическую точность метода совмещённой ПЭТ/КТ больных меланомой кожи рассчитывали, приняв за референтные значения клинические данные об исходе заболевания, полученные при гистологическом анализе, в ходе инструментальных методов диагностики и лечения, при оперативном вмешательстве, при аутопсии.

Математико-статистическая обработка данных исследования осуществлена с помощью табличного редактора Microsoft Excel 2010 из пакета Microsoft Office 2010 (Microsoft, США) и пакета прикладных программ: Statistica for Windows 8.0 (StatSoft, США).

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ Результаты применения совмещённой ПЭТ/КТ в оценке местного распространения опухоли

Из 114 пациентов, направленных на исследование, у 49 диагноз был поставлен на основании клинических данных до гистологической верификации, либо они бьии направлены для уточнения локализации первичной опухоли, поскольку диагноз был установлен на основании биопсии поражённых лимфатических узлов или вторичных образований, и целью обследования дополнительно являлось определение локализации первичной опухоли. У 65 пациентов диагноз был гистологически верифицирован после диагностического иссечения до направления на ПЭТ/КТ, целью обследования являлся поиск вторичных изменений в лимфатических узлах и внутренних органах.

Морфофункциональная картина поражений кожи, выявленных по данным ПЭТ/КТ (п=44) характеризовалась наличием в коже или подкожно-жировой клетчатке узлового образования повышенной плотности с чёткими (56,8%) либо нечёткими (43,2%) участков уплотнения кожи и подкожно-жировой клетчатки с повышением метаболизма радиофармпрепарата (SUV 4,0-14,7). При этом по данным гистологической верификации меланома кожи была выявлена у 40 пациентов, в 2 случаях была диагностирована базалиома, в 2 - пигментная эпителиома. У 5 пациентов, направленных на ПЭТ/КТ-исследование с клиническим, но гистологически неподтверждённым диагнозом меланомы кожи по данным КТ-составляющей метода образования кожи не было отмечено, также не отмечалось повышенного метаболизма радиофармпрепарата по данным ПЭТ. В дальнейшем после проведения диагностического иссечения у данных больных диагноз меланомы кожи подтверждён не был.

Данные ПЭТ/КТ при установлении глубины инвазии меланомы кожи в большинстве случаев (92,5%) совпадали с результатами гистологического исследования при последующем оперативном иссечении меланомы (р=0,0082). Погрешности возникали при наличии меланомы, глубина инвазии которой по данным гистологического исследования не превышала 2 мм, вследствие чего в 3 случаях результаты измерения глубины инвазии были неточными. У 2 из 3 больных по данным ПЭТ/КТ за счёт некорректного определения глубины инвазии первичной опухоли была поставлена более высокая стадия заболевания.

Поражение регионарных и отдалённых лимфатических узлов у 54 больных меланомой кожи характеризовалось увеличением их размеров по данным КТ и

гиперметаболизмом радиофармпрепарата (SUV свыше 4,0). Всего у 114 пациентов было проанализизировано 912 областей локализации лимфатических узлов, при этом в 36 областях с метастатическим поражением лимфатических узлов размерами менее 10 мм по данным КТ патологических изменений выявлено не было. Чувствительность КТ и ПЭТ/КТ в определении метастазирования в лимфатические узлы составила 62,6% и 98,9%, соответственно; специфичность - 91,8% и 98,8% соответственно, точность -88,6% и 98,7%, соответственно. Таким образом, было сделано заключение, что за счёт определения повышения метаболизма в неувеличенных метастатически поражённых лимфатических узлах ПЭТ/КТ является наиболее эффективным методом выявления метастазирования в лимфатические узлы.

Метастатическое поражение внутренних органов было выявлено у 54 больных (41,2%), из них у 23 (20,2%) оно было сочетанным. У всех указанных больных имело место очаговое поражение внутренних органов. Поражение лёгких у 29 пациентов характеризовалось наличием очагов уплотнения лёгочной паренхимы размерами от 3 до 14 мм, мягкотканой плотности и гиперметаболизмом ФДГ (SUV до 14) при размерах очагов свыше 7 мм.

Метастатическое поражение печени по данным ПЭТ/КТ также было выявлено у 29 больных. Оценку поражения печени проводили по изменению размеров и контуров органа, характеру патологического процесса (очаговый или диффузный), изменению показателей плотности (КТ) и метаболизма ФДГ (ПЭТ). ПЭТ/КТ-семиотика метастатического поражения печени при меланоме кожи характеризовалась наличием единичных очагов пониженной плотности (менее 50 HU) и гиперметаболизмом ФДГ (SUV 413). При этом у 9 больных структурных изменений в печени не было выявлено, однако на совмещенных ПЭТ/КТ изображениях отмечались очаги гиперфиксации РФП (SUV 6,3-11,1), что позволило интерпретировать данные изменения, как признаки метастатического поражения.

Метастатическое поражение костей по данным ПЭТ/КТ было выявлено у 11 пациентов. ПЭТ/КТ-семиотика метастатического поражения костей при меланоме кожи характеризовалась наличием остеолитических (4 больных) и остеобластических (7 больных) очагов и гиперметаболизмом ФДГ (SUV 5-14).

Метастатическое поражение селезёнки было выявлено у 6 пациентов и характеризовалось наличием очагов пониженной плотности (менее 50 Ни), в которых отмечалось повышение метаболизма радиофармпрепарата.

Метастатическое поражение головного мозга было выявлено у 2 пациентов, при этом один из них был направлен на ПЭТ/КТ-исследование для уточнения характера новообразования, диагностированного при МРТ, и в ходе исследования было выявлено наличие злокачественного образования кожи задней поверхности шеи, которое представляло собой первичную опухоль — меланому задней поверхности шеи. Второй пациент был прооперирован по поводу объёмного образования правого полушария головного мозга, по результатам гистологического исследования был диагностирован метастаз меланомы кожи. При ПЭТ/КТ-исследовании было выявлено частичное удаление образования.

Результаты применения совмещённой ПЭТ/КТ в стадировании меланомы

кожи

Распределение пациентов по стадиям меланомы осуществляли в соответствии с 7-м изданием классификации "ШМ (2010). У 5 пациентов ПЭТ/КТ-данных за наличие меланомы получено не было, при гистологической верификации она также была исключена. У 4 пациентов результаты ПЭТ/КТ указывали на наличие образования кожи без метастатического поражения внутренних органов, расцененного, как меланома, из них у одного пациента была установлена стадия 1В, у трёх - 2А, однако по данным гистологической верификации в 2 случаях была диагностирована базалиома, в 2 - пигментная эпителиома. Также по данным ПЭТ/КТ в одном случае была выявлена недооценка стадии; в трёх случаях отмечена её переоценка: у двух пациентов с гистологической стадией ПВ по данным ПЭТ/КТ установлена стадия И1А, а одному пациенту с гистологической стадией ША по данным ПЭТ/КТ была установлена стадия ШС.

Данные КТ позволили корректно установить стадию заболевания или его отсутствие у 92 больных. У 4 пациентов ошибка была обусловлена отсутствием гистологической верификации первичного диагноза. Среди остальных ошибок недооценка стадии по данным КТ была выявлена у 8 пациентов, переоценка - у 10 пациентов.

За счёт того, что ПЭТ/КТ позволила выявить изменения, не визуализируемые при КТ, изменение стадии было сделано у 12,3% больных. Таким образом, ПЭТ/КТ при ме-ланомах кожи позволила установить стадию заболевания с чувствительностью - 93,0%,

специфичностью - 97,7% и точностью - 96,5%. При отсутствии гистологической верификации диагноза и направлении больных на ПЭТ/КТ для первичного обследования метод позволяет подтвердить или исключить наличие злокачественного образования кожи, однако недопустимо, основываясь только на данных ПЭТ/КТ, утверждать, что имеющееся злокачественное образование является именно меланомой. Во избежание диагностических ошибок, связанных с тем, что другие опухоли кожи имеют схожую с меланомами ПЭТ/КТ-картину, необходимо выполнять гистологическую верификацию диагноза.

Результаты применения совмещённой ПЭТ/КТ в контроле лечения больных меланомой кожи

Для оценки эффективности лечения больных меланомой кожи и динамическом наблюдении за ними совмещённую ПЭТ/КТ выполнили 82 пациентам, перенесшим различные виды комбинированного лечения меланомы кожи. Основным методом лечения являлось иссечение первичной опухоли с последующей химиотерапией. Химиотерапия не проводилась 7 больным с I стадией заболевания. Кроме того, 18 пациентам с единичными метастазами в печень, у которых не было отмечено поражения лимфатических узлов и отдалённых метастазов другой локализации было проведено их хирургическое удаление также с последующим проведением химиотерапевтического лечения.

Первое исследование проводилось спустя 4 месяца после оперативного вмешательства, контрольные исследования выполнялись 53 больным в динамике с периодичностью 6 месяцев в сроки до 24 месяцев после терапии. Срок выполнения ПЭТ/КТ зависел от этапа лечения, на котором находился больной после иссечения образования или удаления единичных метастатических очагов, но не ранее чем через 4 месяца после начала лечения. Больные, у которых по данным ПЭТ/КТ было определено радикальное удаление опухоли и отсутствовали признаки рецидива, а также лабораторные данные и клиническая симптоматика, свидетельствующие за наличие рецидива, направлялись на повторное ПЭТ/КТ исследование через 6 месяцев. Больные, у которых по данным ПЭТ/КТ был выявлен рецидив или генерализация процесса, направлялись на дальнейшее лечение.

ПЭТ/КТ-картина ремиссии при меланоме кожи характеризовалась следующими признаками: отсутствие в зоне оперативного вмешательства опухолевого узла и уплот-

нений, накапливающих контрастное вещество и РФП; отсутствие регионарных лимфатических узлов с гиперфиксацией РФП; отсутствие отека и лимфостаза в зоне оперативного вмешательства; отсутствие очаговых образований во внутренних органах и нерегионарных лимфатических узлов, накапливающих контрастное вещество и РФП.

ПЭТ/КТ-признаками, характеризующими рецидив меланомы кожи, явились наличие опухолевого узла или участков уплотнения кожи и подкожно-жировой клетчатки с гиперметаболизмом РФП, наличие увеличенных регионарных и отдалённых лимфатических узлов с гиперметаболизмом РФП и появление объёмных образований в других органах и тканях с гиперметаболизмом РФП в них.

Для подтверждения соответствия исходов лечения указанным признакам был выполнен корреляционный анализ с использованием непараметрического коэффициента корреляции Кендалла (т). Результаты анализа приведены в таблицах 1 и 2.

Таблица 1

Анализ ПЭТ/КТ-признаков ремиссии у больных после лечения меланомы кожи

Анализируемые показатели Коэффициент корреляции Кендалла (х) Достоверность полученных результатов

Отсутствие опухолевого узла в зоне оперативного вмешательства 0,82 р < 0,05

Отсутствие уплотнений, накапливающих контрастное вещество 0,85 р < 0,05

Отсутствие увеличенных регионарных лимфатических узлов 0,68 р < 0,05

Отсутствие отёка и лимфостаза в зоне оперативного вмешательства 0,74 р < 0,05

Отсутствие гипермегаболизма РФП в зоне оперативного вмешательства 0,94 р< 0,001

Отсутствие гиперметаболизма РФП в регионарных лимфатических узлах 0,91 р < 0,001

Отсутствие очаговых образований во внутренних органах 0,61 р < 0,05

Отсутствие гиперметаболизма РФП во внутрен- 0,69 р < 0,05

них органах

Отсутствие уплотнений, накапливающих контрастное вещество + отсутствие опухолевого узла в зоне оперативного вмешательства + отсутствие гиперметаболизма РФП в зоне оперативного вмешательства 0,95 р< 0,001

Отсутствие увеличения нерегионарных лимфатических узлов 0,38 р > 0,05

Отсутствие гиперметаболизма РФП в нерегионарных лимфатических узлах 0,88 р < 0,05

Отсутствие увеличенных регионарных лимфатических узлов + отсутствие гиперметаболизма РФП в регионарных лимфатических узлах 0,92 р< 0,001

Отсутствие очаговых образований во внутренних органах + отсутствие гиперметаболизма РФП во внутренних органах + отсутствие увеличения нерегионарных лимфатических узлов + отсутствие РФП в нерегионарных лимфатических узлах 0,88 р< 0,001

Таблица 2

Анализ ПЭТ/КТ-признаков рецидива меланомы кожи

Анализируемые показатели Коэффициент корреляции Кендалла (т) Достоверность полученных результатов

Наличие опухолевого узла или участков уплотнения кожи и подкожно-жировой клетчатки 0,73 р = 0,054

Гиперметаболизм РФП в коже и подкожно-жировой клетчатке 0,84 р < 0,05

Наличие опухолевого узла или участков уплотнения кожи и подкожно-жировой клетчатки + гиперметаболизм РФП в коже и подкожно-жировой клетчатке 0,93 р< 0,001

Наличие увеличенных регионарных лимфатических узлов 0,62 р = 0,063

Наличие увеличенных регионарных лимфатических узлов +гиперметаболизм РФП 0,92 р < 0,001

Появление объёмных образований в других органах и тканях 0,74 р < 0,05

Появление очагов гиперметаболизма РФП в других органах и тканях 0,77 р < 0,05

Появление объёмных образований в других органах и тканях + гиперметаболизм РФП 0,93 р < 0,001

Увеличение отдаленных лимфатических узлов 0,54 р = 0,083

Увеличение отдаленных лимфатических узлов + повышение метаболизма РФП в них 0,89 р< 0,001

Таким образом, данные, полученные в результате статистической обработки показали наличие сильных корреляционных связей между выявленными ПЭТ/КТ-признаками ремиссии и рецидива и клиническими исходами лечения, что позволило выявить наиболее диагностически значимые критерии оценки эффективности терапии при меланоме кожи..

По результатам ПЭТ/КТ-обследования, выполненного для первичного контроля эффективности лечения у 73 из 82 оперированных больных было установлено радикальное удаление опухоли, при этом у 71 по итогам лечения не было отмечено патологических изменений в зоне локализации первичной опухоли, в лимфатических узлах и внутренних органах. У 9 больных отмечались вновь возникшие узловые образования в виде участков уплотнения кожи и подкожно-жировой клетчатки диаметром от 8 до 16 мм, с чёткими неровными контурами и повышением метаболизма радиофармпрепарата (SUV от 3,8 до 9,2), при этом у 3 пациентов указанные изменения были выявлены в зоне первичной локализации опухоли. У одного пациента было выявлено гиподенсное объёмное образование в теле поджелудочной железы и гиподенсное образование в паренхиме печени с наличием гиперметаболизма радиофармпрепарата. У одной пациентки определялся гиперметаболизм радиофармпрепарата в неувеличенном лимфатическом узле глубокой паховой группы на стороне первичного поражения при локализации меланомы на коже бедра. При этом указанные изменения на ПЭТ/КТ до лечения не определялись, что позволило трактовать их, как ранний рецидив.

Динамическое наблюдение проводилось 53 больным из 82 после лечения меланомы кожи с периодичностью 6 месяцев, из них 45 пациентов по результатам первичного обследования находились в состоянии ремиссии, у 8 выявлен первичный рецидив. Один пациент с диагностированным ранним рецидивом, поражением печени и поджелудочной железы умер до проведения контрольного ПЭТ/КТ исследования вследствие неэффективности лечения. 28 пациентов из 82 от выполнения дальнейшего ПЭТ/КТ-контроля отказались.

При контрольном обследовании в срок 6-12 месяцев после лечения первичной меланомы кожи первичная ремиссия сохранялась у 36 обследованных. Первичный рецидив по данным ПЭТ/КТ был выявлен у 9 больных, находившихся в состоянии ремиссии. 8 пациентам с ранее выявленным по данным ПЭТ/КТ в срок 0-6 месяцев после исходного лечения первичным рецидивом была проведена эффективная противореци-дивная терапия, и по данным ПЭТ/КТ-контроля в течение 6-12 месяцев от лечения первичной опухоли у них была выявлена повторная ремиссия.

При контрольном обследовании в срок 12—18 месяцев от лечения первичной опухоли первичная ремиссия сохранялась у 24 обследованных Первичный рецидив был выявлен у 12 пациентов. Из больных с диагностированным первичным рецидивом

при ПЭТ/КТ-обследовании в срок 6-12 месяцев от исходного лечения, несмотря на проводимую противорецидивную терапию, у 2 больных сохранялись проявления злокачественного процесса, 2 пациента умерли до проведения контрольного обследования, у 5 выявлена повторная ремиссия.

Из 8 больных, у которых была выявлена повторная ремиссия в срок 6-12 месяцев динамического наблюдения, у 3 человек был выявлен повторная рецидив, у 5 — сохранялась ремиссия.

При контрольном ПЭТ/КТ обследовании в срок 18-24 месяца от начала лечения первичной опухоли первичная ремиссия сохранялась у 10 пациентов. У 14 человек диагностирован первичный рецидив. Из 2 пациентов с первичным рецидивом, выявленным на контрольном сроке 6-12 месяцев, один пациент скончался в ходе течения заболевания, у второго была диагностирована повторная ремиссия. Из 12 больных с первичным рецидивом, выявленным ранее при предыдущем обследовании, проявления злокачественного процесса сохранялись у 3 больных, повторная ремиссия отмечена у 6 пациентов, 3 пациента умерли до проведения контрольного ПЭТ/КТ исследования.

Из 10 пациентов, находящихся в состоянии повторной ремиссии по данным предшествовавшего ПЭТ/КТ-исследования, у 4 был диагностирован повторный рецидив, у 6 - сохранялась повторная ремиссия. Все 3 пациента с диагностированным на сроке 12-18 месяцев повторным рецидивом умерли до проведения контрольного исследования.

Полученные данные показали, что безрецидивный период длился свыше 18 месяцев не более чем у 18,9% пациентов. При этом анализ таблиц сопряжённости данных ПЭТ/КТ с исходом лечения в определении прогностических факторов показал, что наличие более низких уровней стандартизованного уровня в первичной опухоли и отдалённых метастазах до лечения, а также более низкая стадия заболевания, показали более высокую длительность безрецидивного периода по сравнению с пациентами с более высокими значениями SUV (р=0,006). При наличии первого рецидива более низкий уровень SUV (4,0-7,5) являлся показателем большей вероятности введения в повторную ремиссию, чем более высокий (SUV 7,5-9,4) (р<0,01).

Проведение совмещённой ПЭТ/КТ в динамическом наблюдении больных мела-номой кожи позволило установить характер ответа на лечение первичной опухоли, выявить морфофункциональные признаки, характеризующие состояние ремиссии, реци-

дива и генерализации процесса и являющиеся, таким образом, информативными критериями ответа на лечение, а также определить прогностические факторы в период динамического наблюдения.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

В ходе выполненной научной работы был проведён анализ диагностических возможностей комбинированного рентгенорадионуклидного метода - совмещённой ПЭТ/КТ в оценке распространения меланомы кожи, определении стадии заболевания и контроле эффективности выполненного лечения. Усовершенствована методика проведения совмещённой ПЭТ/КТ при меланоме кожи с учётом локализации первичного образования.

Показано, что метод совмещённой ПЭТ/КТ с высокой эффективностью позволяет установить наличие первичного образования (меланома кожи), в том числе, в тех случаях, когда первичная опухоль при клиническом обследовании не определяется, а диагноз установлен по результатам гистологического исследования вторично поражённых лимфатических узлов и внутренних органов. Также совмещённая ПЭТ/КТ позволяет определить первичную локализацию опухоли при беспигментной меланоме за счёт выявления в коже участка уплотнения с высоким уровнем метаболизма радиофармпрепарата.

Совмещённая ПЭТ/КТ является приоритетным методом лучевой диагностики в установлении метастатического поражения лимфатических узлов и внутренних органов. Основным преимуществом метода является возможность диагностики метастатического процесса в неувеличенных лимфатических узлах размерами менее 10 мм за счёт определения гиперметаболизма радиофармпрепарата в них. Также совмещённая ПЭТ/КТ позволяет выявить метастатическое поражение внутренних органов при отсутствии в них видимых структурных изменений и выявлении гиперметаболических очагов со значением стандартизованного уровня захвата радиофармпрепарата свыше 4,0.

Проведение совмещенной ПЭТ/КТ в динамическом наблюдении больных мела-номой кожи позволяет установить характер ответа на лечение первичной опухоли. В ходе исследования определены наиболее информативные признаки, характеризующие состояние ремиссии, рецидива и генерализации процесса. Также при проведении динамического наблюдения выявлено, что наличие более низких уровней стандартизо-

ванного уровня в первичной опухоли и отдалённых метастазах до лечения, а также более низкая стадия заболевания показывают более высокую длительность безрецидивного периода по сравнению с пациентами с более высокими значениями SUV (р=0,006), что имеет значение в определении прогноза течения заболевания. Таким образом, в ходе исследования показано, что проведение совмещённой ПЭТ/КТ рекомендовано всем больным меланомой кожи для установления степени распространения опухоли, оценки стадии заболевания и динамического наблюдения после проведенного лечения.

Выводы

1. Совмещённая ПЭТ/КТ при меланомах кожи является единым комплексным методом лучевой диагностики, позволяющим за счёт одновременного получения функциональной (по данным ПЭТ) и морфологической (по данным КТ) информации определить локальное распространение первичной опухоли, наличие регионарного и отдалённого метастазирования. Оценку данных, полученных при применении ПЭТ/КТ, необходимо выполнять с учётом обеих составляющих метода.

2. Объем сканирования при ПЭТ/КТ-исследования при меланомах кожи должен включать в себя не только сканирование тела по стандартному протоколу, но и дополнительное обследование зон интереса при локализации образований на коже головы и конечностей.

3. КТ-семиотика первичных меланом кожи включает в себя наличие в коже или подкожно-жировой клетчатке участков уплотнения кожи и подкожно-жировой клетчатки или узлового образования повышенной плотности с чёткими либо нечёткими контурами. ПЭТ-семиотика первичной меланомы характеризуется наличием в коже и подкожно-жировой клетчатке участков повышения метаболизма радиофармпрепарата, при этом значение стандартизованного уровня захвата превышает 4,0. Применение совмещённой ПЭТ/КТ за счёт установления указанных признаков позволяет определить точную локализацию первичной опухоли, в том числе, при беспигментных меланомах, не имеющих видимых клинических признаков.

4. Совмещённая ПЭТ/КТ значительно превосходит КТ в диагностике поражения лимфатических узлов размерами менее 10 мм. Чувствительность, специфичность и точность ПЭТ/КТ в определении поражения лимфатических узлов составляют 98,9%, 98,7% и 98,8% по сравнению с 62,6%, 91,8% и 88,6%, соответственно, при КТ.

5. Совмещённая ПЭТ/КТ обладает высокой диагностической эффективностью в выявлении отдалённых метастазов при меланоме кожи. Ведущее значение в диагностике метастазов в паренхиматозные органы и кости принадлежит ПЭТ-сосгавляющей метода, определяющей степень метаболизма радиофармпрепарата в них, тогда как при выявлении метастатического поражения лёгких в первую очередь необходимо оценивать КТ-составляющую метода.

6. Проведение совмещенной ПЭТ/КТ в динамическом наблюдении больных ме-ланомой кожи позволяет установить характер ответа на лечение первичной опухоли, выявить морфофункциональные признаки, характеризующие состояние ремиссии, рецидива и генерализации процесса, являющиеся наиболее значимыми критериями эффективности лечения заболевания. Более низкая стадия первичной опухоли в сочетании с меньшими значениями стандартизованного уровня захвата радиофармпрепарата является более благоприятным прогностическим фактором ремиссии, в то время как более высокие значения SUV в большей степени являются неблагоприятным фактором.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Совмещённую ПЭТ/КТ целесообразно проводить всем больным с гистологически подтверждённым диагнозом меланомы кожи для определения стадии заболевания за счёт установления локализации первичной опухоли, распространённости поражения, оценки состояния лимфатических узлов и внутренних органов.

2. При выполнении ПЭТ/КТ тела необходимо строго соблюдать методику исследования и обязательно учитывать уровень физиологического накопления радиофармпрепарата в различных органах и тканях. Важно учитывать наличие у пациентов сахарного диабета и определять уровень глюкозы в крови до исследования. Для снижения захвата РФП миокардом рекомендован прием кофе и 500 мл воды с целью ускорения выведения РФП. При локализации опухоли в областях, не входящих в стандартный протокол исследования, таких, как голова, верхние и нижние конечности требуется проведение дополнительного сканирования зон интереса.

3. Анализ полученных данных необходимо проводить, используя автоматически совмещённые изображения. При КТ применяется денситометрический анализ, при ПЭТ - качественный и полуколичественный анализы с вычислением стандартизованного уровня захвата радиофармпрепарата. Патологическим следует считать уровень SUV выше 4,0.

4. При оценке поражения лимфатических узлов и внутренних органов, за исключением лёгких, в первую очередь следует обращать внимание на характер и интенсивность накопления радиофармпрепарата по данным ПЭТ, поскольку функциональные изменения при меланомах часто определяются при отсутствии видимых структурных изменений. При оценке состояния лёгких первоочередное значение имеет КТ-составляющая метода.

5. Динамическое ПЭТ/КТ-исследование за больными меланомой кожи после лечения следует проводить с периодичностью б месяцев для своевременного выявления рецидивов.

Список работ, опубликованных по теме диссертации

1. Сапогов, Д.А. Применение совмещённой позитронно-эмиссионной и компьютерной томографии в мониторинге больных с меланомой кожи после оперативного лечения / Д.А. Сапогов, И.В. Бойков, В.В. Ипатов // Материалы VI Всероссийского Национального конгресса лучевых диагностов и терапевтов «Радиология-2012». - 2012. -С. 510-511.

2. Сапогов, Д.А. Совмещённая позитронно-эмиссионная и компьютерная томография в выявлении метастазов меланомы кожи /Д.А. Сапогов, И.В. Бойков, В.В. Ипатов // Невский радиологический форум 2013: Под ред. Н.А.Карловой. - СПб: Издательство «ЭЛБИ-СПб», 2013. -С.94

3. Сапогов, Д.А. Результаты совмещённой позитронно-эмиссионной и компьютерной томографии в контроле лечения больных с меланомой кожи / Д.А. Сапогов, И.В. Бойков, В.В. Ипатов // Невский радиологический форум 2013: Под ред. Н.А.Карловой. - СПб: Издательство «ЭЛБИ-СПб», 2013. -С.94-95

4. Сапогов, Д.А. Диагностика метастазов меланомы кожи посредством совмещённой позитронно-эмиссионной и компьютерной томографии / Д.А. Сапогов, И.В. Бойков, В.В. Ипатов// Материалы VII Всероссийского Национального конгресса лучевых диагностов и терапевтов «Радиология-2013». —2013. — С. 373.

5. Сапогов, Д.А. Динамическое наблюдение за больными меланомой кожи после лечения с применением совмещённой позитронно-эмиссионной и компьютерной томографии // Д.А. Сапогов, И.В. Бойков, В.В. Ипатов // Материалы VII Всероссийского Национального конгресса лучевых диагностов и терапевтов «Радиология-2013». — 2013.-С. 373-374.

6. Сапогов, Д.А. Применение совмещённой позитронно-эмисснонной и компьютерной томографии в динамическом наблюдении больных после лечения ме-ланомы кожи / Д.А. Сапогов, И.В. Бойков, Г.Е. Труфанов, В.В. Платов, A.B. Апчел // Вестник Российской Военно-медицинской академии. -2013. -X» 4 (44). - С. 125129.

7. Сапогов, Д.А. Применение совмещённой позитронно-эмиссионной и компьютерной томографии в выявлении метастатического поражения при меланоме кожи / Д.А. Сапогов, И.В. Бойков, Г.Е. Труфанов, В.В. Платов // Биомедицинский журнал. - 2013. - Т. 14. - С. 928-937.

Список сокращений и условных обозначений

KT - компьютерная томография МРТ - магнитно-резонансная томография ПЭТ-позитронно-эмиссионная и компьютерная томография ПЭТ/КТ - позитронно-эмиссионная и компьютерная томография РФП - радиофармацевтический препарат

SUV - standard uptake value - стандартизованный уровень захвата

Подписано в печать 19Д32014г. Формат 60x84/16

Обьем 1 п.л. Тираж 100 экз. Заказ № 183

Типография ВМедА, 194044, СПб., ул. Академика Лебедева, 6.