Автореферат и диссертация по медицине (14.01.13) на тему:Лучевая терапия средними фракциями периферического немелкоклеточного рака легкого

На правах рукописи

ИЛЬИН Матвей Анатольевич

ЛУЧЕВАЯ ТЕРАПИЯ СРЕДНИМИ ФРАКЦИЯМИ ПЕРИФЕРИЧЕСКОГО ИЕМЕЛКОКЛЕТОЧНОГО РАКА ЛЕГКОГО

(14.00.13 - лучевая диагностика, лучевая терапия 14.00.12 - онкология)

2 4 ЯНВ 2013

АВТОРЕФЕРАТ диссертации па соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Москва-2013

005048812

Работа выполнена в ФГБУ «Российский научный центр рентгенорадиологии» Министерства здравоохранения Российской Федерации

Научный руководители: Член-корреспондент РАМН,

доктор медицинских наук, профессор Солодкий Владимир Алексеевич

доктор медицинских наук, профессор Сотников Владимир Михайлович

Официальные оппоненты:

- доктор медицинских наук, профессор Гулидов Игорь Александрович, ФГБУ «Медицинский радиологический научный центр» Министерства здравоохранения Российской Федерации, отделение дистанционной лучевой терапии, зав. отделением

- доктор медицинских наук, профессор Харченко Наталья Владимировна, ФГБОУ ВПО «Российский университет дружбы народов» Министерства образования и науки Российской Федерации, кафедра онкологии и рентгенорадиологии, зав. кафедрой

Ведущее учреждение: ГБУЗ МО «Московский областной научно-исследовательский клинический институт им. М.Ф. Владимирского» Министерства здравоохранения Московской области

Защита диссертации состоится « 28 января » 2013 года в 14.30 часов на заседании диссертационного совета Д.208.081.01 при ФГБУ «Российский научный центр рентгенорадиологии» Министерства здравоохранения Российской Федерации, по адресу: 117997, г. Москва, ул. Профсоюзная, 86

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ФГБУ «РНЦРР» Минздрава России. Автореферат разослан « и » декабря 2012г.

Ученый секретарь диссертационного совета доктор медицинских наук, профессор

З.С. Цаллагова

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ Актуальность проблемы

Лучевая терапия рака легкого всегда сталкивалась с трудной дилеммой между необходимостью подведмшя высоких суммарных очаговых доз к опухоли и риском тяжелых лучевых повреждений жизненно важных органов грудной клетки, в первую очередь легких и пищевода. В течение многих лет над решением этой проблемы работали как клиницисты-радиологи, так и радиобиологи. В результате, с одной стороны, клиническими исследованиями была доказана нецелесообразность профилактического облучения непораженных лимфатических узлов средостепия и возможность ограничения объема мишени опухолью и пораженными группами регионарных лимфатических узлов [Slotman B.J., Antonisse I.E., Njo K.H , 1996, Senan S., Burgers S., Samson M.J. et al., 2002]. С другой стороны и практически одновременно, экспериментально была доказана возможность подведения высоких разовых и суммарных очаговых доз к малым объемам легочной ткани [Robertson J.M., Ten Haken R.K., Hazuka M.B. et al., 1997]. Обобщение результатов этих исследований позволило теоретически обосновать возможность существенного повышения суммарных очаговых доз для лечения периферических опухолей легкого [Fowler J.F., Tom W.A., Fenwick J.D. et al., 2004]. В свете этих данных, понятен интерес к использованию гипофракционирования при лучевой терапии рака легкого, как, в прочем, и при опухолях других локализаций (молочная железа, простата) [Yixiang Liao, М. Joiner et al., 2010, Vicini F., Winter K., Wong J. et al., 2010].

Цель исследования — улучшение непосредственных и отдаленных результатов лучевого лечения больных периферическим немелкоклеточным раком легкого путем увеличения разовой очаговой дозы и эквивалентной суммарной очаговой дозы. Задачи исследования.

1. Разработать методику лучевой терапии средними фракциями периферического немелкоклеточного рака легкого у больных, неоперабельных по сопутствующим заболеваниям или распространению опухоли.

2. Оценить раннюю и позднюю токсичность лучевой терапии средними фракциями периферического немелкоклеточного рака легкого.

3. Оценить непосредственный эффект лучевой терапии средними фракциями периферического немелкоклеточного рака легкого.

4. Оценить отдаленные результаты (показатели выживаемости) лучевой терапии средними фракциями данной группы больных.

5. Изучить частоту и структуру рецидивов немелкоклеточного рака легкого после лучевой терапии средними фракциями.

Научная новизна.

Разработана и апробирована на практике методика лучевой терапии периферического немелкоклеточного рака легкого с использованием среднего фракционирования (3-4Гр) и увеличением эквивалентной суммарной очаговой дозы до 72-84Гр.

Доказана приемлемая токсичность разработанной методики даже у пожилых больных с сопутствующими заболеваниями легких и сердечно-сосудистой системы.

Выявлено улучшение отдаленных результатов лечения и возможность локального излечения у половины больных.

Практическая значимость.

Показана возможность проведения лучевого лечения по предложенной методике на наиболее распространенном в нашей стране радиологическом оборудовании и двухмерном дозиметрическом планировании.

Доказана целесообразность проведения радикального лучевого лечения пожилых больных периферическим раком легкого, неоперабельных по сопутствующим забодева-шым.

Внедрение предлагаемой методики позволяет повысить эффективность использования радиологического оборудования и коечного фонда радиологических отделений за счет сокращения количества сеансов лучевой терапии с 30-33 до 15-20 и сокращения длительности курса лучевой терапии с 6-6,5 недель до 3-4 недель.

Основные положения, выносимые па защиту:

1. Лучевая терапия средними фракциями периферического немелкоклеточного рака легкого с увеличением эквивалентной суммарной очаговой дозы улучшает результаты лечения по сравнению с лучевой терапией со стандартным уровнем суммарной очаговой дозы (бОГр).

2. Лучевая терапия периферического рака легкого по предлагаемой методике не приводит к тяжелым лучевым повреждениям жизненно важных органов.

Внедрение результатов исследования.

Предложенная методика внедрена в клиническую практику в ФГБУ «Российский научный центр рентгенорадиологии» Министерства здравоохранения Российской Федерации.

Публикации.

По материалам диссертации опубликовано 10 работ, в том числе 3 работы в ведущих научных журналах, рекомендуемых ВАК РФ.

Апробация диссертации.

Основные положения диссертации доложены на Всероссийской научно-практической конференции "Высокие медицинские технологии", Москва, 25-26 сентября 2007, "Научно-практических конференциях РПЦРР", Москва, 11 декабря 2009г, 12 марта

2012г; "I Всероссийском научно-практическом конгрессе радиологов", Москва, 05-09 декабря 2011г.: заседании секции лучевой терапии Московского общества медицинских радиологов, Москва, 29 февраля 2012г.; конференции ESTRO 30, Лондон, 8-12 мая 2011; конференции ESTRO 31, Барселона, 09-13 мая 2012г.; VI Всероссийском национальном конгрессе лучевых диагностов и терапевтов "Радиология 2012", Москва, 30 мая - 1 июня 2012г.

Апробация работы состоялась на научно-практической конференции ФГБУ РНЦРР Минздрава РФ 21 мая 2012г

Структура и объем диссертации.

Диссертация изложена на 119 страницах, состоит из введения, 3 глав, заключения, выводов, практических рекомендаций, указателя литературы, содержащего 136 источников, га них 17 отечественных и 119 иностратшых. Работа иллюстрирована 41 таблицей, 12 рисунками.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Материалы и методы исследования.

В РНЦРР за период с января 1998г по декабрь 2011г. лучевая терапия средними фракциями проведена 143 больным с морфологически подтвержденным немелкокле-точным раком легкого, которым было невозможно выполнить хирургическое лечение из-за тяжелых сопутствующих заболеваний, либо вследствие распространенной стадии заболевания. Все 143 пациента вошли в три группы: основную - 65 больных, контрольную группу - 51 больной) и группу промежуточного анализа - 27 больных (рис.1).

В основную группу включено 65 больных, которым в период с 2004г. по декабрь 2011г. проведена радикальная лучевая терапия по поводу периферического немелкокле-точного рака легкого с РОД 3-4Гр до СОД бОГр. Продолжительность наблюдений варьировала от 2 мес. до 5,53 лет и в среднем составила 22,6 мес. Среди пациентов преобладали мужчины - 49 (75,4%). Возраст больных составил от 45 до 82 лет, в среднем 68,4 года. У большинства больных констатированы сопутствующие заболевания сердечнососудистой (90,1%) и дыхательных (93,8%) систем. Симптомы легочной недостаточности 1-П степени наблюдались до начала лечения у 44 больных (67,7%), симптомы сердечной недостаточности 1-2А стадии - у 31 больных (47,7%).Морфологическое подтверждение диагноза было получено у всех больных (табл.1). Плоскоклеточный рак и аденокарцинома выявлены у 84,5% больных, а прочие и неуточненные морфологические варианты - у 15,5% больных. Лучевое лечение проводилось как при локальных, так и при местно распространенных стадиях немелкоклеточного рака легкого, а также у 7 больных с IV стадией. Однако у всех этих 7 больных не было симптомов опухолевой интоксикации и имелись только единичные метастазы в легкое либо в кости, которые также облучались одновременно или последовательно с первичной опухолью в зависимости

от их локализации и выраженности болевого синдрома. Максимальный диаметр первичной опухоли варьировал от 1.6см до 10см (медиана - 4,5см). Врастание опухоли в грудную стенку (ТЗ) наблюдалось у 9 больных (15.3%). в плечевое сплетение и/или тело позвонка (Т4) - у 6 больных (10,2%).

Из 65 пациентов у 1В (27,7%) проведено 1-4 курса неоадыовантной химиотерапии (медиана - 2 курса) по стандартным схемам (гемзар+цисплатин, вепезид+цисплатин), в результате которой частичная регрессия первичной опухоли констатирована у 5 больных, стабилизация - у 12 больных, а прогрессирование в виде продолженного роста первичной опухоли - у 1 пациента.

Рис. 1. Дизайн исследования и оцениваемые показатели.

; - ЛИквак крапля в режиме средне:о фракционпровання ' („«143} ■ ... ж

-4-

Оеиовнал группа "(й:?65) РОД 5-4! р, СОД 60! р

I

• Й|$6Й)ЩЩ! и.к.х-.ь наблюдений 2,мес - 5.?? гада (медиана 1.47 года)

1 ||ЧЛН 1'|Ш ь II

щйяфанш меща-

; на~2"Курса

;

Шучаяось:

» Ранние и поздние осдож-Г VI [ , Ч I I 1 1 1, I

• Непосредственные й отда-венныере?; 1ьтате лечения

» Характер рецидивов

; * I {ро^ежЛрчция группа >: Нт21) РОДЗГр. СОД 48-541 Р

I

. ■ ■ с"

• :Г!;едо.рж(ггельность йа-олтдегаш2мес - 2.9 года копана (ГУЛ гс ;а!

» Неоальюваншаяш.лш-химпотераппя (п-1б). • е на и- 1 реа

РРИ ■"■ЙЙ

Изучались;

1

. Кокгрольнйггруппа ¡с;;5Г) ' РОДЗГр- СОД 45Гг>

I

• Про.! "С'ьноС >ча бдюдешш 2мее — 7,63 года (медиана !, 18 года)

» 1 к I , I ей >

миоггерапгаПп "14). медиана- 2 курса

Изучались:

ЧИП. I I < п

вента лучевой терапии. • Непосредственные и отла-

яснкые результаты лечений » Характер | нл и.

В контрольную группу включен 51 больной периферическим немелкоклеточным раком легкого, которым в период с 1998г. по апрель 2011г. проведена лучевая терапия с РОД ЗГр до СОД 45Гр. Максимальная продолжительность наблюдений составила 7,63 года, в среднем - 21,8 мес. Мужчин было 42 (82,4%). Возраст больных составил от 40 до 80 лет, в среднем 65,7 лет. У большинства больных констатированы сопутствующие заболевания сердечно-сосудистой (88,2%) и дыхательных (92,2%) систем. Симптомы легочной недостаточности 1-11 степени наблюдались до начала лечения у 33 больных (64,7%), симптомы сердечной недостаточности 1-2А стадии - у 12 больных (23,5%). Морфологическое подтверждение диагноза было получено у всех больных (табл.1). Плоскоклеточный рак и аденокарцинома выявлены у 84% больных, а прочие и неуточ-

ценные морфологические варианты - у 16% больных. Лучевое лечение проводилось как при локальных, так и при распространенных стадиях, в том числе и у 3 больных с IV стадией. Максимальный диаметр первичной опухоли варьировал от 1,2см до 11см (медиана - 4,5см), врастание опухоли п грудную стенку наблюдалось у 6 больных (11,8%), переход на медиастинальную плевру у 7 (13,7%), распространение на париетальную плевру у 1 (1,9%), на перикард - у 1 (1,9%), в средостение (Т4) - у 5 больных (9,8%), сопутствующий долевой ателектаз был отмечен у 9 больных (17,6%)

У 14 пациентов контрольной группы (27,5%) проведено 1-5 курсов неоадьювант-ной химиотерапии (медиана - 2 курса) по стандартным схемам (гемзар+цисплатин, вепе-зид+цисплатин). Частичная регрессия первичной опухоли констатирована у 2 больных (3,9%), стабилизация - у 8 (15,7%), а прогрессировапие в виде продолженного роста первичной опухоли - у 3 пациентов (5,9%).

В таблице 1 представлены сводные данные исходных клинико-демографических характеристик основной и контрольной групп.

Таблица 1. Характеристика больных основной и контрольной групп.

Параметры Основная группа(п=б5) Контрольная группа(п=51) Достоверность

Возраст, годы Средний возраст 68,4 65,7 р=0,1

Диапазон 45-82 40-80

Пол Мужчины 49(75,4%) 42(82,4%) р=0,36

Женщины 16(24,6%) 9(17,6%) р-0,36

Состояние по шкале Карновского, баллы 80 13(20,0%) 8(15,6%) р-0,55

70 31(47,7%) 32(62,7%) р-0,11

60 19(29,2%) 9(17,6%) р-0,15

50 2(3,1%) 2(4,0%) р-0,32

Сопутствующие заболевания Сердечно-сосудистые 59(90,1%) 45(88,2%) р=0,74

Легких 61(93,8%) 47(92,2%) р=0,74

Морфологический тип опухоли Плоскоклеточный 28(43,0%) 31(62,0%) р=Ю,05

Аденокарцинама 27(41,5%) 11(22,0%) р=0,06

Прочие 10(15,5%) 9(16,0%) р=0,94

Локализация опухоли Правое легкое 40(61,5%) 35(68,6%) р=0,43

Левое легкое 25(38,5%) 16(31,4%) р=0,43

Стадия рака легкого 1 26(40,0%) 16(31,4%) р=0,34

II 11(16,9%) 7(13,7%) р=0,64

III 21(32,3%) 25(49,0%) р=0,07

IV 7(10,8%) 3(5,9%) р=0,35

В результате проведенного анализа различия в обеих группах по полу, возрасту, сопутствующим заболеваниям не достигли статистической значимости, р>0,05. Равным образом при сравнении обеих групп по стадиям, морфологии опухоли не было выявлено

статистически достоверных различий, р>0,05. Таким образом, исходные клинические и демографические характеристики больных раком легкого в основной и контрольной группах были сопоставимы.

В группу промежуточного анализа включено 27 больных, которым проведена лучевая терапия по поводу периферического HMPJI с РОД ЗГр до СОД 48-54Гр. Появление этой группы обусловлено первоначальным этапом исследования, когда с целью предварительной оценки токсичности лечения мы постепенно переходили от стандартного уровня СОД (45Гр) к эскалированному (бОГр), соответствующему СОД 72-84Гр при классическом режиме фракционирования в пересчете по линейно квадратичной модели. Продолжительность наблюдений варьировала от 2 мес. до 2,9 лет и в среднем составила 12,8 мес. Среди пациентов преобладали мужчины - 22 (81,5%). Возраст больных составил от 44 до 78 лет, в среднем 63,5 лет. У большинства больных констатированы сопутствующие заболевания сердечно-сосудистой (81,5%) и дыхательных (85,2%) систем. Симптомы легочной недостаточности I-II степени наблюдались до начала лечения у 19 больных (70,4%), III степени - у одного больного (3,7%), симптомы сердечной недостаточности 1-2А стадии - у 11 больных (40,7%). Морфологическое подтверждение диагноза было получено у всех больных. Плоскоклеточный рак и аденокарцинома выявлены у 85,2% больных, а прочие и неуточненные морфологические варианты - у 14,8% больных. Лучевое лечение проводилось как при локальных, так и при распространенных стадиях, в том числе и у 1 больного с IV стадией. У 16 (59,3%) проведено 1-9 курсов не-оадъювантной химиотерапии (медиана - 4 курса) по стандартным схемам (гем-зар+цисплатин, вепезид+цисплатин), в результате которой частичная регрессия первичной опухоли констатирована у 5 больных, стабилизация - у 7, а прогрессировать в виде продолженного роста первичной опухоли - у 4 пациентов.

В ходе исследования изучались амбулаторные карты, истории болезни вышеуказанных пациентов и оценивались следующие параметры: пол, возраст на момент начала лечения, вес пациента, общее состояние до начала противоопухолевого лечения и в периоде последующего наблюдения по шкале Карновского, наличие сердечно-сосудистых и легочных заболеваний, функция внешнего дыхания по данным спирометрии, морфология и локализация опухоли, ее распространенность, стадия по классификации TNM от 2002г., динамика размеров опухоли до начала противоопухолевого лечения и в периоды последующего наблюдения по данным компьютерной томографии и рентгенологического исследования органов грудной клетки, эффективность лечения по критериям RECIST по клинико-рентгенологическим данным, длительность лучевого лечения, динамика общего анализа крови до и после лучевого лечения, острая и поздняя токсичность лучевого лечения по критериям RTOG, характер рецидивов. Изучался также характер рецидивов. Выделялись локальные рецидивы (истинные рецидивы первичной опухоли), ре-

гионарные рецидивы в лимфатических узлах средостения, надключичных лимфатических узлах, отдаленные метастазы, а также смешанные рецидивы (истинные рецидивы, регионарные рецидивы и отдаленные метастазы в любом сочетании).

Стандартный объем обследования до и после лечения включал компьютерную томографию грудной клетки, УЗИ надключичных лимфатических узлов, УЗИ брюшной полости, ЭКГ и спирографию. В течение первого года наблюдения обследование проводилось 1 раз в три месяца, на втором году - 1 раз в 6 месяцев, далее — ежегодно.

Предлучевая топометрия н методика лучевой терапии.

В соответствии с общепринятой концепцией предлучевой топометрии, определяемый объем опухоли (GTV) формировался в результате комплексного обследования пациента перед началом противоопухолевого лечения. Топометрическая подготовка проводилась с использованием компьютерного томографа. Пациентам объяснялась необходимость спокойного дыхания, как во время топометрической подготовки, так и во время лучевой терапии.

В случае распространенности, соответствующей IA и IB стадии, в облучаемый объем включалась только опухоль, без регионарных лимфатических коллекторов. Для определения клинического объема мишени (CTV) к краям определяемого объема опухоли прибавлялось 1см, руководствуясь тем, что в большинстве случаев опухолевые элементы могут обнаруживаться в пределах 0,9 см от рентгенологического края опухоли [J. Stroom, Н. Blaauwgeers, A. Baardwijk, 2007; I. Grills, D. Fitch, N. Goldstein, 2007]. Опухоли, расположенные близко к грудной стенке, облучались, как правило, с двух полей, расположенных под углом друг к другу с использованием клиньев. При локализации опухоли вблизи корня легкого использовались трехпольные методики. Размеры полей в течение всего курса лучевой терапии не изменялись, за исключением случаев, когда из-за прикорневой локализации опухоли представлялась возможным облучить се и пораженные лимфатические узлы средостения единым объемом. В этих случаях по достижении СОД 36-39Гр, размеры и расположение полей изменялись для продолжения локального облучения опухоли.

При распространенности опухолевого процесса Т1-2Ш-2М0 - в объем лечения, помимо опухолевого очага, включались зоны регионарного метастазирования. В случае возможности формирования единого клинического объема мишени: при распространенности N1 — в объем лучевого лечения включались только лимфоузлы корня легкого и первичный очаг; при распространенности N2 - в объем лучевого лечения включались также лимфоузлы средостения. При локализации опухоли в периферических отделах легкого и наличии метастазов в бронхопульмональные и/или другие регионарные лимфатические узлы планировались два объема облучения раздельно. Предполагаемый путь лимфогенного метастазирования от опухоли к регионарным лимфатическим узлам не

облучался. В этих случаях регионарные лимфатические узлы, как правило, облучались с трех полей, расположенных с учетом дозных ограничений для жизненно важных органов (спинного мозга, пищевода, сердца). Экранирующие блоки использовались только у отдельных больных при облучении средостения, когда необходимо было сформировать фигурные поля. При необходимости, для выравнивания изодозной кривой, использовались стандартные клиновидные фильтры 10°, 20°, 30° и 45°.Разовая очаговая доза ЗГр, нормировалась по 90% изодозе. СОД - 36-39Гр (Е(}2 4б,8Гр, 80 ед. ВДФ). Профилактическое облучение непораженных групп медиастинальных лимфатических узлов не проводилось. Планируемый объем облучения (РТУ) включал клинический объем мишени с учетом его смещения при дыхании, которое определялось в положении облучения при рентгеноскопии.

При планировании методики лучевого лечения вводились ограничения дозы для критических органов: пищевод - 50Гр, спинной мозг - 40Гр, сердце - 40Гр. Эквивалентность использованного режима облучения классическому фракционированию по 2Гр ежедневно, 5 фракций в неделю определялась согласно рекомендациям М..Готег по формуле ЕС>Ш = В(ё+а/р)/(2+а/р), где ЕС>2 - суммарная очаговая доза, подведенная фракциями по 2Гр и эквивалентная по биологическому эффекту суммарной очаговой дозе Б использованного режима облучения фракциями по <1Гр. Параметр а/р был принят равным 3, что соответствует его значению для лучевых повреждений легких и медленно растущих опухолей. Одновременно использовалась и оценка в единицах ВДФ по общепринятой методике. Двухмерное дозиметрическое планирование осуществлялось с использованием программы «Тонкий луч». Трехмерное планирование осуществлялось с помощью программы Опсеп1га Маз1егР1ап.

В основной группе разовая очаговая доза для опухоли нормировалась по 90% изодозе, и составляла у 56 больных ЗГр, у 9 больных - 4Гр. Суммарная доза на область опухоли составила бОГр. Таким образом, пределы абсолютных доз для опухоли составляли 60-66,7Гр (Е(202 72-84Гр, и 84-99Гр для РОД ЗГр и 4Гр соответственно). Пределы абсолютных доз для опухоли в единицах ВДФ составляли 123-143 и 144-177. Ритм облучения - ежедневный, 5 фракций в неделю, непрерывным курсом.

Лучевая терапия на область опухоли без профилактического облучения зон регионарного метастазирования выполнена 28 пациентам (43,1%) из 65 пациентов данной группы. Остальным 37 пациентам (56,9%) одновременно проводилось облучение пораженных регионарных лимфатических узлов: 11 больным (16,9%) облучались только лимфатические узлы корня легкого до СОД 45Гр (единым объемом с опухолью, локализовавшейся в прикорневой зоне легкого), 20 больным (30,8%) облучались пораженные группы лимфатических узлов средостения в СОД 36-39Гр, 6 больным (9,2%) проводилось облучение средостение и надключичных л/у в СОД 36-45Гр.

В контрольной группе РОД для опухоли нормировалась по 90% изодозной кривой и составляла ЗГр для всех больных этой группы. СОД на область первичной опухоли составляла 45Гр для всех пациентов. Пределы абсолютных доз для первичного очага составили 45-50Гр (EQD2 54-60Гр). Пределы абсолютных доз для опухоли в единицах ВДФ составляли 92-107. Ритм облучения - ежедневный, 5 фракций в неделю, непрерывным курсом. Лучевая терапия на область опухоли без профилактического облучения зон регионарного метастазирования выполнена 11 пациентам (21,6%), 40 пациентам (78,4%) одновремешю проводилось облучение пораженных регионарных лимфатических узлов: 8 больным (15,7%) облучались только лимфатические узлы корня легкого до СОД 45Гр (единым объемом с опухолью, локализовавшейся в прикорневой зоне легкого), 24 больным (47%) облучались пораженные группы лимфатических узлов средостения до СОД 45Гр, 8 больным (15,7%) проводилось облучение средостение и надключичных л/у в СОД 36-45Гр.

В группе промежуточного анализа РОД для опухоли нормировалась по 90% изодозной кривой и составляла ЗГр для всех больных этой группы. СОД на область первичной опухоли составляла 48-54Гр. Пределы абсолютных доз для первичного очага составили: для СОД 48Гр - 48-53,ЗГр (EQD2 57,6-64Гр, ВДФ - 98-114), для СОД 51Гр - 51-56,6Гр (EQD2 61,2-67,9Гр, ВДФ - 105-121), для СОД 54Гр - 54-60Гр (EQD2 64,8-72Гр, ВДФ - 111-128). Ритм облучения - ежедневный, 5 фракций в неделю, непрерывным курсом. Лучевая терапия на область опухоли без профилактического облучения зон регионарного метастазирования выполнена 5 пациентам (18,5%), 22 пациентам (81,5%) одновременно проводилось облучение пораженных регионарных лимфатических узлов: 1 больному (3,7%) облучались только лимфатические узлы корня легкого в СОД 39Гр (единым объемом с опухолью, локализовавшейся в прикорневой зоне легкого), 16 больным (59,3%) облучались пораженные группы лимфатических узлов средостения в СОД 36-54Гр, 5 больным (18,5%) проводилось облучение средостение и надключичных л/у в СОД 36-45Гр.

Статистическая обработка данных.

Формирования компьютерной базы данпых и их статистическая обработка выполнена на персональном компьютере с помощью программы «ТАБ», разработанный совместно с отделом АСОМИ РНЦРР а также электронных таблиц «Microsoft Excel» и пакета прикладных программ «Statistica for Windows» v.6.0. При этом соблюдались рекомендации для медицинских исследований. ЬСоличествешше переменные описывались следующим показателями: числом наблюдений, средним арифметическим значением, медианой, стандартным отклонением от среднего значения. В качестве критерия значимости различий использовался t-критерий Стыодента. Для анализа отдаленных результатов рассматривались следующие показатели: общая выживаемость, болезнь-специфичная,

безрецидивная выживаемость, выживаемость без локального рецидива. Анализ выживаемости проводился интервальным методом с помощью построения таблиц дожития и методом Каплана-Майера, при оценке статистической значимости применялись лог-ранговый критерий. Статистически значимыми считались результаты по всем применяемым методам при р<0,05.

РЕЗУЛЬТАТЫ ЛЕЧЕНИЯ.

Ранние и поздние осложнения лучевой терапии.

Лучевая терапия в полном объеме проведена всем пациентам. В процессе лечения не отмечено ни одного случая клинически выраженного пульмонита, кожных лучевых реакций, гематологической и других видов токсичности. Лучевые реакции со стороны пищевода в ходе лечения отмечались у пациентов, которым проводилось облучение средостения (табл. 2). В основной группе у 20 (30,8%) пациентов отмечен эзофагит I степени, а у 7 (10,8%) пациента эзофагит II степени. У этих больных в ходе проведения лучевой терапии отмечались симптомы в виде умеренных болей, возникающих только при глотании твердой пищи. Все явления эзофагита купировались самостоятельно в течении 1 недели на фоне диеты, без назначения обезболивающей или другой терапии. В связи с этим у данных 7 пациентов облучение средостения прерывалось в среднем на 1 неделю. Перерыв в проведении лечения был обусловлен опасением развития эзофагита III степени, что могло серьезно ухудшить состояние больных, учитывая их возраст, сопутствующую патологию. Эзофагитов III степени и выше не отмечалось ни в ходе лечения, ни при последующем наблюдении. В то же время, в контрольной и промежуточной группе облучение лимфатических узлов не прерывалось, в связи с чем длительность снижения тяжести симптомов постлучевой реакции со стороны пищевода на фоне диетотерапии составила в среднем 2 недели, но симптомов эзофагита III степени ни в контрольной, ни в промежуточной группе не было отмечено. Несмотря на наметившуюся тенденцию к уменьшению частоты постлучевых реакций в основной группе, различия не достигли статистической достоверности, (р>0,05).

Таблица 2. Частота ранних постлучевых реакций в соответствии с критериями ЯТОО/ЕО КТС в основной, контрольной и промежуточной группах.

Осложнение Основная группа (п=65) Контрольная группа (п=51) Промежуточная группа (п=27)

Эзофагит 1ст 20 (30,8%) 21 (41,2%) 9 (33,3%)

Ист 7 (10,8%) 12 (23,5%) 11 (40,7%)

Пульмопнт 1ст 18 (27,6%) 17 (33,3%) 7 (13,7%)

Ист 3 (4,6%) 6(11,8%) 1 (3,7%)

У всех больных в течение первого года наблюдения по данным компьютерной томографии отмечено формирование локального пульмонита и последующего лучевого

фиброза в зоне облучения. При этом у курильщиков данные изменения были выражены существенно меньше, чем у некурящих.

Лишь у трех пациентов основной группы через 3-4 недели после окончания лечения отмечались клинические симптомы постлучевого пульмонита, который был купирован консервативно без применения кортикостероидов. При последующем наблюдении локальный постлучевой фиброз легкого ни в одном случае не привел к клинически значимому увеличению дыхательной недостаточности по сравнению с исходным ее уровнем. Поздние лучевые реакции в других критических органах, в том числе в мягких тканях грудной стенки и ребрах, а также признаки гематологической токсичности отсутствовали. При анализе постлучевых реакций было отмечено снижение их частоты в основной группе в сравнении с контрольной, что, несомненно, в первую очередь, связано с уменьшением объема облучаемых тканей, за счет исключения профилактического облучения непораженных групп лимфатических узлов средостения и СОД на область регионарных лимфоузлов, хотя различия и оказались статистически недостоверными.

Непосредственные результаты лучевой терапии.

Непосредственно после окончания лучевого лечения полная регрессия опухоли отмечена лишь у одного больного в основной группе, однако при последующем наблюдении в сроки 3-9 месяцев опухоль полностью регрессировала еще у 16 больных основной группы и у 5 больных контрольной группы (табл.3). Частота полных регрессий опухоли в основной группе в 2,5 раза больше по сравнению с контрольной (р<0,05). Частота частичных регрессий опухоли также больше в основной группе, а в совокупности частота полных и частичных регрессий опухоли в основной группе достигла 71%, что статистически достоверно больше чем в контрольной группе (р<0,05). Равным образом, в основной группе достоверно меньше больных с незначительной регрессией опухоли, расцениваемой как стабилизация. Очевидно, что увеличение эквивалентной СОД на 20-40% приводит к существенному улучшению непосредственных результатов лучевого лечения периферического немелкоклеточного рака легкого.

Таблица 3. Непосредственные результаты лучевой терапии в основной и контрольной группах. ____

Эффект Основная группа (п=65) Контрольная группа (п=51) Достоверность

Полная регрессия опухоли 17 (26,2%±5,5%) 5 (9,8±4,2%) р=0,02

Частичная регрессия опухоли 29 (44,6±6,2%) 19 (37,3±6,8%) р=0,43

Суммарно полная + частичная регрессия опухоли 46 (70,8±5,6%) 24 (47,1±7,0%) р=0,01

Стабилизация 19 (29,2±5,6%) 27 (52,9±7,0%) р=0,01

Отдаленные результаты лучевой терапии.

Общая выживаемость.

Общая выживаемость рассчитывалась от даты начала лечения до даты смерти больного от любой причины. Соответственно, 1-, 2-, 3- и 5-ти летняя общая выживаемость в основной и в контрольной группах составили 77,2±5,3%, 50,9±6,7%, 30,5±6,6% и 20,5±6,3% против 78,5±6,0%, 33,6±7,4%, 23,3±6,7% и 12,1±5,3%, различия статистически недостоверны, р=0,33 (рис. 2).

Рисунок 2. Общая выживаемость в основной и контрольной группах.

Показатели пятилетней общей выживаемости в зависимости от различных параметров рака легкого в основной и контрольной группах показаны в таблице 4. При анализе показателей общей выживаемости в зависимости от различных параметров рака легкого не отмечено статистически достоверных различий между основной и контрольной группами.

Таблица 4. Пятилетняя общая выживаемость в зависимости от различных параметров рака легкого в основной и контрольной группах.

Параметры рака легкого Пятилетняя общая выживаемость

Основная группа Контрольная группа Достоверность

Опухоль 4см и менее 28,9±11,3% 12,7±7,5% р=0,29

Опухоль более 4см 11,0±6,3% 6,8±6,3% р=0,46

1А-ИА стадии 25,1±10,7%. 24,6=Ы0,9%. р=0,82

ПВ-1У стадии 14,2±7,3% 0 р=0,43

Опухоли Т1, Т2 21,0±7,7% 13,9±6,4% р=0,27

Опухоли ТЗ, Т4 9,0±7,7% 0 р=0,51

Аденокарцинома 31,9±П,5% 15,8±11,8 р=0,67

Плоскоклеточный рак 3,9±5,2% 10,3±б,7 р=0,62

Болезнь-специфичная выживаемость.

Показатель определялся как время от даты начала лечения до даты смерти от рака легкого. Соответственно. 1-. 2-, 3- и 5-ти летняя болезнь-специфичная выживаемость в основной группе составили 87,9±4,3%, 63,4±6.9%, 38,1±7,7%, 31,6±8,1%, против 80,4±5.8%, 42,2±8,0%, 29,3±7,7% и 17,6±7,1% в контрольной (различия статистически недостоверны, р=0,09 (рис.3).

Практически равные показатели общей и болезнь-специфичной выживаемости в каждой группе свидетельствуют о том, что больные умирали преимз'щеетвенно от про-грессирования основного заболевания, а не от сопутствующих заболеваний, тяжесть которых не усугублялась проведенной лучевой терапией.

Рисунок 3. Болезнь-специфичная выживаемость в основной и контрольной группах.

100% ■»»-гег- р«0,09. лс гронго» ый критерий.

г* £ «0% 70%

60%

50% 1 <>

й ЛО% г—-, .

зо% ...........

1« .?о% 1 (У/о --Коитроп я группа (СОД бОГр) .пая группа (СОД 45Гр) Умерло от за вя 31 51 " А__

1 2 3 -I 5

Время о"г паче на лучевой терапий, ( оды

Показатели пятилетней болезнь-специфичной выживаемости в зависимости от различных параметров рака легкого в основной и контрольной группах показаны в таблице 5.

Таблица 5. Пятилетняя болезнь-специфичная выживаемость в зависимости от различных параметров рака легкого в основной и контрольной группах.

Параметры рака легкого Пятиле тняя болезнь-специфичная выживаемость

Основная группа Контрольная группа Достоверность

Опухоль 4см и менее 48,8±15,3% 19,8±10,1% р=0,12

Опухоль более 4см 13,0±7,4% 9,3±8,4% р=0,12

1А-ПА стадия 38,1±13,3%. 29,1±13,7%. р=0,72

ЦВ-1Устадия 18,9±9,4% - р=0,15

Опухоль Т1, Т2 32,9±9,9% 22,5±9,0% р=0,1б

Опухоль ТЗ, Т4 13,8±11,4% - р=0,78

Аденокарцинома 40,3± 13,2% 29,9±18,3 р=0,75

Плоскоклеточный рак 5,7±7,4% 12,5±7,9 р=0,75

При анализе показателей болезнь-специфичной выживаемости в зависимости от различных параметров рака легкого не отмечено статистически достоверных различий между основной и контрольной группами, однако отмечается тенденция к ее росту при малых размерах опухоли и при аденокарциноме.

Безрециднвная выживаемость.

Показатель определялся как время от даты начала лечения до даты выявления любого рецидива. Годичная, 2-, 3- и 5-ти летняя безрецидивная выживаемость в основной и в контрольной группе составили 69,7±5,9%, 40,2±6,9%, 32,1±6,9% и 28,0±7,1% против 54,8±7,3%, 37,1±7,8%, 29,6±7,8%и 13,0±6,5%, различия статистически недостоверны, р=0,118 (рис.4).

Рисунок 4. Безрецидивная выживаемость в основной и контрольной группах.

Таблица 6. Пятилетняя безрецидивная выживаемость в зависимости от различных параметров рака легкого в основной и контрольной группах.

Параметры рака легкого Пятилетняя безрецидивная выживаемость

Основная группа Контрольная группа Достоверность

Опухоль 4см и менее 40,3±13,2% 20,8±11,8% р=0,12

Опухоль более 4см 10,8±6,6% 6,6±б,3% р=0,48

1А-ПА 36,7±12,7%. 29,1±13,7%. р=0,77

ИВ-1У 13,4±7,3% - р=0,14

Т1,Т2 29,5±8,7% 18,6±8,9% р=0,27

ТЗ,Т4 11,8±9,9% - р=0,49

Аденокарцинома 29,0±10,3% 14,9±12,9 р=0,7

Плоскоклеточный рак 7,9±10,1% 13,9±8,7 р=0,32

Показатели пятилетней безрецидивной выживаемости в зависимости от различных параметров рака легкого в основной и контрольной группах показаны в таблице 6. При анализе показателей безрецидивной выживаемости в зависимости от различных параметров не отмечено статистически достоверных различий между основной и контроль-

ной группами. Тенденция к росту в подгруппах аналогична болезнь-специфичной выживаемости (преимущественно при малых размеры опухоли).

Выживаемость без локального прогрессирования.

Показатель определялся как время от даты начала лечения до даты возобновления роста первичной опухоли.

Годичная, 2, 3 и 5-ти летняя выживаемость без локального прогрессирования составили в основной группе 87,6±4,4%, 74,3±6,6%, 65,6±8,2% и 57,4±10.6%, а в контрольной - 68,5±6,9%, 57,7±8,2%, 46,7±9,6% и 26,6±10,5% соответственно, различия статистически достоверны, р<0,05 (рис. 5). При анализе выживаемости без локального прогрессирования в обеих группах различия достигли статистической достоверности, р=0.009.

Рисунок 5. Выживаемость без локального прогрессирования в основной и контрольной группах.

эг-рзнговый критерий

Ч. V.-, • " ........

1..................................-...........1 ' ........................ '

" I.....................................:

Но/дача В с «5 го

...... Основная групп» (СОД бОГр) "1Л 61»

------ Контрольная группа (СОД 45Гр) 2.? 51

с момента начала лучевой торвпми, годы

Таблица 7. Пятилетняя выживаемость без локального прогрессирования в зависимости от различных параметров в основной и контрольной группах.

Параметры рака легкого Пятилетняя выживаемость без локального прогрессирования

Основная группа Контрольная группа Достоверность

Опухоль 4см и менее 61,9±17,5% 13,3±11,4% р=0,002

Опухоль более 4см 37,3±15,3% П,8±14,7% р=0,34

1А-ПА 61,8±17,8% 44,2±16,4%. р=0,18

ПВ-П/ 37,2±14,8% - р=0,04

Т1,Т2 63,0±13,9% 27,5±15Д% р=0,02

ТЗ.Т4 14,7±12,1% - р=0,47

Аденокарщшома 62,4±16,2% 21,6±18,1 р=0,04

Плоскоклеточный рак 15,9±19,4% 25,0±12,9 рЮ,15

Показатели пятилетней выживаемости без локального прогрессирования в зависимости от различных параметров рака легкого в основной и контрольной группах представлены в таблице 7. При меньших размерах первичного очага (4см и менее) - различия между основной (61,9±17,5%) и контрольной группами (13,3±11,4%) достигли статистической достоверности, р=0,002.

При распространенных стадиях IIB-IV пятилетняя выживаемость без локального прогрессирования в основной группе достигла 37,2%, в то время как в контрольной группе в этой же категории пациентов roí у одного больного длительность локального контроля не достигла 5 лет, р=0,04. При опухолях Т1-2 выживаемость без локального прогрессирования в основной группе достигла двукратного преимущества над контрольной группой (63,0% против 27,5%), р=0,02. Больший локальный контроль в основной группе достигнут также при железистом раке (62,4%) по сравнению с контрольной группой (21,6%), р=0,04. Большая эквивалентная суммарная очаговая доза на область первичного очага в основной группе, именно при железистом раке легкого, по всей видимости, оказалась решающей для такого высокого показателя локального контроля.

Анализ рецидивов.

При среднем сроке наблюдения 24 месяца в основной группе прогрессирование заболевания отмечено у 35 больных (53,8±6,2%), в контрольной группе при среднем сроке наблюдения 18,8 месяца - у 34 больных (66,7±6,6%). Ни у одного из больных с полной регрессией опухоли в наблюдаемый период времени не отмечено локального рецидива.

В основной группе у 7 (10,7%) больных наблюдался только продолженный рост опухоли, у 2 (3,1%) - продолженный рост опухоли и метастатические очаги в других органах, у 3 (4,6%) - продолженный рост опухоли + рецидив в регионарных лимфатических узлах + отдаленные метастазы, у 2 (3,1%) - продолженный рост опухоли + регионарный рецидив, у 1 (1,5%) - рецидив в облученных регионарных лимфатических узлах, у 5 (7,7%) - рецидив в регионарных лимфатических узлах + генерализация, у 15 (23,1%) больных - только отдаленные метастазы. Всего локальное прогрессирование наблюдалось у 14 больных (21,5±5,1%), регионарные рецидивы - у 11 (16,9±4,6%), отдаленные метастазы - у 25 больных (38,4±6,0%).

В контрольной группе у 4 (7,8%) больных наблюдался только продолженный рост опухоли, у 5 (9,8%) - продолженный рост опухоли и метастатические очаги в других органах, у 6 (11.8%) - продолженный рост опухоли + рецидив в регионарных лимфатических узлах + отдаленные метастазы, у 3 (5,9%) - продолженный рост опухоли + регионарный рецидив, у 5 (9,8%) - рецидив в облученных регионарных лимфатических узлах, у 2 (3,9%) - рецидив в регионарных лимфатических узлах + генерализация, у 9 (17,6%) больных - только отдаленные метастазы. Всего локальное прогрессирование наблюда-

лось у 18 больных (35,3±6,7%), регионарные рецидивы - у 16 (31,4±6.5%), отдаленные метастазы - у 22 больных (43,1±6,9%).

Необходимо подчеркнуть, что при анализе рецидивов в обеих группах наметилась тенденция к снижению частоты как локальных, так и регионарных рецидивов в основной группе по сравнению с контрольной, однако, различия не достигли статистической достоверности, р<0,05. Частота отдаленного мстастазирования в обеих группах существенно не различалась, что свидетельствует о прогностической эквивалентности основной и контрольной групп.

При анализе рецидивов был выявлен лишь один случай изолированного регионарного рецидива в основной группе против пяти случаев в контрольной группе. Таким образом, включение в объем облучения только пораженных (по данным компьютерной томографии) лимфатических узлов, не привело к увеличению числа регионарных рецидивов. В то же время, наиболее часто в обеих группах было отмечено появление отдаленных метастазов (38% - в основной группе, 43% - в контрольной).

Экономические аспекты лучевой терапии рака легкого с использованием среднего фракционирования

Применение разработанной методики лучевого лечения периферического рака легкого экономически выигрышно в сравнении с традиционном фракционированием. При оптимальном подходе длительность лучевого лечения при использовании исследуемой методики составляет 19-26 койко-дней (15-20 фракций, 5 раз в неделю). Применение стандартного фракционирования при оптимальном подходе предполагает использование 30-33 фракций, при этом длительность лучевого лечения составляет 40-45 койко-дней. Несложно подсчитать, что только за счет сокращения длительности лечения при использовании исследуемой методики по сравнению с классическим фракционированием, можно получить выигрыш в койко-днях от 35% до 42,2%-57,8%. Практически в той же пропорции снижается нагрузка на кабинеты лучевой терапии. Таким образом, существенно уменьшается стоимость лечения, увеличивается оборот койки в отделении лучевой терапии, увеличивается пропускная способность кабинетов лучевой терапии. При этом методика реализуется на стандартном оборудовании и ее внедрение не требует дополнительных материальных затрат.

ВЫВОДЫ

1. Разработанная методика лучевой терапии периферического немелко клеточного рака легкого с увеличением разовой очаговой дозы и эквивалентной суммарной очаговой дозы предусматривает, с целью максимального щажения легочной ткани, облучение только первичной опухоли (стадии N0), либо опухоли и пораженных групп регионарных лимфатических узлов без профилактического облучения путей лимфоотгока.

2. Лучевая терапия периферического немелкоклеточного рака легкого в режиме среднего фракционирования по данной методике (РОД 3-4Гр, 5 фракций в неделю, СОД бОГр на опухоль и 36-39Гр на пораженные группы регионарных лимфатических узлов) не приводит к тяжелым лучевым повреждениям (Ш-1У степени) жизненно важных органов грудной клетки как непосредственно после облучения, так и в отдаленные сроки.

3. Лучевая терапия по данной методике позволяет получить полную регрессию опухоли у 26% больных, суммарный лечебный эффект (полная + частичная регрессия опухоли) - у 71% больных, что достоверно больше, чем суммарный лечебный эффект в контрольной группе (47%, р=0,01).

4. Улучшение непосредственных результатов лечения отразилось и на отдаленных результатах. Пятилетняя выживаемость без локального прогрессирования достигла в основной группе 57%, что достоверно больше (р=0,009), чем в контрольной группе (27%). Отмечена тенденция к увеличению 5-летней болезнь-специфичной выживаемости в основной группе до 32% (в контрольной группе - 18%, р=0,09) и 5-летней безрецидивной выживаемости до 28% (в контрольной группе - 13%, р=0,118).

5. Количество рецидивов в основной группе имеет тенденцию к снижению по сравнению с контролем (54% и 67% соответственно, р=0,16) за счет локальных рецидивов (22% и 35%, р=0,1), и регионарных рецидивов (17% и 31%, р=0,07). Сравнимая частота отдаленных метастазов (39% и 43%) свидетельствует о исходной прогностической эквивалентности основной и контрольной групп.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

Представленная методика лучевой терапии периферического немелкоклеточного рака легкого в основном может быть реализована в радиологических отделениях нашей страны, располагающих ротационными гамма-установками, КТ- топометрией и компьютерными программами двухмерного дозиметрического планирования, и в полной мере - при наличии технологии трехмерной КТ-топометрии, программ трехмерного дозиметрического планирования и медицинских ускорителей с возможностью визуального контроля положения мишени и фиксации пациента.

Лучевая терапия средними фракциями показана в первую очередь пожилым больным периферическим раком легкого в стадиях Т1-2Ы0М0, которые не могут быть прооперированы в связи с наличием сопутствующих заболеваний, и планируется у этих больных как альтернативное радикальное лечение.

У больных местно распространенным или генерализованным раком легкого лучевая терапия средними фракциями может быть использована как паллиативная программа лечения, предпочтительная по экономическим соображениям.

Освоение методики рекомендуется начинать с суммарных очаговых доз 48-51Гр. После оценки выраженных лучевых реакций при данном диапазоне доз возможно дальнейшее увеличение СОД на опухоль до 57-бОГр.

Фракции по 4Гр рекомендуется использовать для локального облучения периферических опухолей легкого диаметром до 4см, располагающихся в верхних долях, но не примыкающих к грудной стснке, позвоночнику и средостению.

При облучении пораженных групп лимфатических узлов средостения СОД не должна превышать 39Гр. При появлении симптомов эзофагита (СОД 21-24Гр) рекомендуется перерыв 7-10 дней, что позволит избежать тяжелых постлучевых эзофагитов (3-4 степени).

Временным противопоказанием к использованию данного режима облучения в учреждениях практического здравоохранения при лучевой терапии периферического не-мелкоклеточного рака легкого является локализация опухоли в непосредственной близости (менее 4 см) от пищевода, сердца и спинного мозга, поскольку технологии точной фиксации пациента и визуального контроля правильности укладки пока еще недоступны большинству из них.

СПИСОК ТЕРМИНОВ И СОКРАЩЕНИЙ.

ВДФ - модель время - доза - фракционирование

ИМРТ-лучевая терапия модулируемой интенсивности

HMPJI - немелко клеточный рак легкого

РОД - разовая очаговая доза

СОД — суммарная очаговая доза

CTV — клинический объем опухоли

EORTC — Европейская организация по исследованию и лечению рака

ESTRO — Европейское общество терапевтической радиационной онкологии

GTV - клинически определяемый объем опухоли

LQ-модель - линейно-квадратичпая модель

MLD - средняя доза на легкие

TCP - вероятность контроля опухоли

NTCP - вероятность повреждения нормальных тканей

PTV — планируемый к облучению объем опухоли

RECIST — критерии оценки эффективности лечения для солидных опухолей RTOG - Радиотерапевтическая онкологическая группа

V20, V30 - объем легких или другого органа, облученный в дозе 20Гр, ЗОГр соответственно

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ:

1. Харченко В.П., Ильин М.А., Сотников В.М. Непосредственные результаты высоко-дозной дистанционной гамма-терапии периферического немелкоклеточного рака легкого средними фракциями. // Материалы VII Всероссийского научного форума "Радиология-2006", Москва, 2006, С.255.

2. Харченко ВП., Паныпин Г.А., Сотников В.М., Ильин М.А. Технология лучевого лечения немелкоклеточного рака легкого средними фракциями: клинические и экономические аспекты.// Материалы всероссийской научно-практической конференции "Высокие медицинские технологии", Москва, 2006, С.43-44.

3. Харченко В.П., Сотников В.М., Паныпин Г.А., Лютфалиев Т.А., Ильин М.А. Проблема дозы в современной лучевой терапии немелкоклеточного рака легкого. // Медицинская радиология и радиационная безопасность. - 2007. - т. 52. - №3. - С.61-70.

4. Харченко В.П,- Паныпин Г.А., Сотников В.М., Ильин М.А., Ивашин А.В., Васильев В.Н., Скворцова О.Ю. Первые результаты высокодозной лучевой терапии пемелкокле-точного рака легкого. // Материалы УП съезда онкологов России, 2009, С. 149.

5. Ильин М.А., Сотников В.М., Паныпин Г.А., Котляров П.М. Четырехлетние результаты JTT средними фракциями периферического немелкоклеточного рака легкого. // Медицинская радиология и радиационная безопасность. - 2010. - т. 55. - №5. - С.35-41

6. Ильин М.А., Сотников В.М., Паныпин Г.А., Котляров П.М., Ивашин А.В. Результаты лучевой терапии немелкоклеточного рака легкого средними фракциями. // Материалы IV всероссийского национального конгресса лучевых диаптостов и терапевтов "Радиология -2010", Москва, 2010. - Медицинская визуализация. - 2010. - Спец. Выпуск. - С. 176.

7. Ильин М.А., Сотников В.М., Паиышш Г.А., Котляров П.М., Харченко В.П., Солод-кий В.А., Барышникова Д.В. Лучевая терапия средними фракциями периферического немелкоклеточного рака легкого с увеличением эквивалентной суммарной очаговой дозы. // Вестник Российского научного центра рентгенорадиологии. - 2011. - №11. (URL: http://vestnik.rncrr.ru/vestmk/ vl 1/papers/ilivn vl 1 .htm)

8. Sotnikov V.M., Panshin G.A., Ilin M.A., Ivashin A.V. «Radiation therapy of non-small cell lung cancer with dose escalation on Cobalt 60 gamma units. Four years results. // Radiotherapy and Oncology. - 2011. - V.99. - Suppl.l. - P.345.

9. Сотников B.M., Ильин M.A., Паныпин Г.А., Котляров П.М., Барышникова Д.В., Ивашин А.В. Гипофракционирование в лучевой терапии периферического немелкоклеточного рака легкого. // Материалы конференции «VII научные чтения, посвященные памяти академика РАМН Е.Н.Мешалкина», Новосибирск, 2011, С. 219-220.

10.Ilin M., Sotnikov V., Panshin G., Solodky V. Hypofractionated radiation therapy of peripheral non-small cell lung cancer. Five years results. // Radiotherapy and oncology. - 2012. -V.103. - Suppl.l. -S473.

Подписано п печать:

26.12.2012

Заказ № 8022 Тираж - 100 экз. Печать трафаретная. Типография «11-й ФОРМАТ» ИНН 7726330900 115230, Москва, Варшавское ш., 36 (499) 788-78-56 www.autoreferat.ru

Проблема лечения рака легкого была и остается на сегодняшний день одной из самых актуальных в онкологии. Несмотря на некоторое снижение числа заболевших мужчин (-3% за 2005-20Юг.г.) рак легкого не потерял ведущей позиции в заболеваемости злокачественными новообразованиями и занимает 1-е ранговое место в структуре заболеваемости мужского населения России в возрастной группе 40-84 года и 2-е место у мужчин в возрасте 85 лет и старше. У женщин рак легкого занимает 5-ое место ранговое место в возрастной группе 70-84 года и 4-ое - возрастной группе 85 лет и старше. Стандартизованные показатели заболеваемости раком легкого по России в 20 Юг составили 54,3 и 7,1 на 100000 населения для мужчин и женщин соответственно. В структуре смертности мужского населения России рак легкого занимал лидирующее место (27,5%) по данным за 2010г. [4].

Ведущим методом в лечении рака легкого остается хирургический [12, 15] - развитие хирургической техники и анестезиолого-реаниматологического пособия позволило расширить показания к хирургическому лечению. Несмотря на достигнутый прогресс, лишь 24,9% от всех вновь выявленных в 2010г.больных раком нижних дыхательных путей (42,5% больных 1-Ш стадиями) получили специализированное лечение (из них: только хирургическое лечение - 47,8%, только лекарственное - 1,1%, комбинированное или комплексное - 36,5%, лучевое - 7,3, химиолучевое лечение - 7,2%). Таким образом, несмотря на то, что заболевание чаще всего выявляется в III стадии (32,1%), IV стадии (37,0%) [4], когда выполнить хирургическое лечение не представляется возможным, только 6,2% первичных больных раком легкого в нашей стране получает лучевое или химиолучевое лечение. В то же время, согласно данным канадских исследователей [122] лучевое лечение должны получать не менее половины первичных больных раком легкого. Однако лучевая терапия рака легкого всегда сталкивалась с трудной дилеммой между необходимостью подведения высоких суммарных очаговых доз к опухоли и риском тяжелых лучевых повреждений жизненно важных органов грудной клетки, в первую очередь легких и пищевода. В течение многих лет над решением этой проблемы работали как клиницисты-радиологи так и радиобиологи. В результате, с одной стороны, клиническими исследованиями была доказана нецелесообразность профилактического облучения непораженных лимфатических узлов средостения и возможность ограничения объема мишени опухолью и пораженными группами регионарных лимфатических узлов [16, 111, 117]. С другой стороны и практически одновременно экспериментально была доказана возможность подведения высоких разовых и суммарных очаговых доз к малым объемам легочной ткани [101]. Обобщение результатов этих исследований позволило теоретически обосновать возможность существенного повышения суммарных очаговых доз для лечения периферических опухолей легкого [44]. Необходимо подчеркнуть, что подведение суммарных доз свыше бОГр ежедневными фракциями по 2Гр не улучшает существенно результаты лечения [58], очевидно по причине репопуляции стволовых клеток опухоли [65], и неприемлемо с позиций логистики, учитывая повсеместный дефицит мощностей для лучевой терапии и в развитых и в развивающихся странах, в том числе и в России [7, 131].

В свете этих данных понятен интерес к использованию гипофракциони-рования при лучевой терапии рака легкого, как в прочем и при опухолях самых различных локализаций (молочная железа, простата)[68, 129].

Цель исследования - улучшение непосредственных и отдаленных результатов лучевого лечения больных периферическим немелкоклеточным раком легкого путем увеличения разовой очаговой дозы и эквивалентной суммарной очаговой дозы.

Задачи исследования.

1. Разработать методику лучевой терапии средними фракциями периферического немелкоклеточного рака легкого у больных, неоперабельных по сопутствующим заболеваниям или распространению опухоли.

2. Оценить раннюю и позднюю токсичность лучевой терапии средними фракциями периферического немелкоклеточного рака легкого.

3. Оценить непосредственный эффект лучевой терапии средними фракциями периферического немелкоклеточного рака легкого.

4. Оценить отдаленные результаты (показатели выживаемости) лучевой терапии средними фракциями данной группы больных.

5. Изучить частоту и структуру рецидивов немелкоклеточного рака легкого после лучевой терапии средними фракциями.

Научная новизна.

Разработана и апробирована на практике методика лучевой терапии периферического немелкоклеточного рака легкого с использованием среднего фракционирования (3-4Гр) и увеличением эквивалентной суммарной очаговой дозы до 72-84Гр.

Доказана приемлемая токсичность разработанной методики даже у пожилых больных с сопутствующими заболеваниями легких и сердечнососудистой системы.

Выявлено улучшение отдаленных результатов лечения и возможность локального излечения у половины больных.

Практическая значимость.

Показана возможность проведения лучевого лечения по предложенной методике на наиболее распространенном в нашей стране радиологическом оборудовании и двухмерном дозиметрическом планировании.

Доказана целесообразность проведения радикального лучевого лечения пожилых больных периферическим раком легкого, неоперабельных по сопутствующим заболеваниям.

Внедрение предлагаемой методики позволяет повысить эффективность использования радиологического оборудования и коечного фонда радиологических отделений за счет сокращения количества сеансов лучевой терапии с

30-33 до 15-20 и сокращения длительности курса лучевой терапии с 6-6,5 недель до 3-4 недель.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. Лучевая терапия средними фракциями периферического немелко-клеточного рака легкого с увеличением эквивалентной суммарной очаговой дозы улучшает результаты лечения по сравнению с лучевой терапией со стандартным уровнем суммарной очаговой дозы (бОГр).

2. Лучевая терапия периферического рака легкого по предлагаемой методике не приводит к тяжелым лучевым повреждениям жизненно важных органов.

Внедрение результатов исследования.

Предложенная методика внедрена в клиническую практику в ФГБУ «Российский научный центр рентгенорадиологии» Министерства здравоохранения Российской Федерации.

Публикации.

По материалам диссертации опубликовано 10 работ, в том числе 3 работы в ведущих научных журналах, рекомендуемых ВАК РФ.

Апробация диссертации.

Основные положения диссертации доложены на Всероссийской научно-практической конференции "Высокие медицинские технологии", Москва, 2526 сентября 2007, "Научно-практических конференциях РНЦРР", Москва, 11 декабря 2009г, 12 марта 2012г; "I Всероссийском научно-практическом конгрессе радиологов", Москва, 05-09 декабря 2011г.; заседании секции лучевой терапии Московского общества медицинских радиологов, Москва, 29 февраля 2012г.; конференции ESTRO 30, Лондон, 8-12 мая 2011; конференции ESTRO 31, Барселона, 09-13 мая 2012г.; VI Всероссийском национальном конгрессе лучевых диагностов и терапевтов "Радиология 2012", Москва, 30 мая - 1 июня 2012г.

Апробация работы состоялась на научно-практической конференции ФГБУ РНЦРР Минздрава РФ 21 мая 2012г

Структура и объем диссертации.

Диссертация изложена на 119 страницах, состоит из введения, 3 глав, заключения, выводов, практических рекомендаций, указателя литературы, содержащего 136 источников, из них 17 отечественных и 119 иностранных. Работа иллюстрирована 41 таблицей, 16 рисунками.

выводы

1. Разработанная методика лучевой терапии периферического немел-коклеточного рака легкого с увеличением разовой очаговой дозы и эквивалентной суммарной очаговой дозы предусматривает, с целью максимального щажения легочной ткани, облучение только первичной опухоли (стадии N0), либо опухоли и пораженных групп регионарных лимфатических узлов без профилактического облучения путей лимфооттока.

2. Лучевая терапия периферического немелкоклеточного рака легкого в режиме среднего фракционирования по данной методике (РОД 3-4Гр, 5 фракций в неделю, СОД бОГр на опухоль и 36-39Гр на пораженные группы регионарных лимфатических узлов) не приводит к тяжелым лучевым повреждениям (Ш-1У степени) жизненно важных органов грудной клетки как непосредственно после облучения, так и в отдаленные сроки.

3. Лучевая терапия по данной методике позволяет получить полную регрессию опухоли у 26% больных, суммарный лечебный эффект (полная + частичная регрессия опухоли) - у 71% больных, что достоверно больше, чем суммарный лечебный эффект в контрольной группе (47%, р=0,01).

4. Улучшение непосредственных результатов лечения отразилось и на отдаленных результатах. Пятилетняя выживаемость без локального про-грессирования достигла в основной группе 57%, что достоверно больше (р=0,009), чем в контрольной группе (27%). Отмечена тенденция к увеличению 5-летней болезнь-специфичной выживаемости в основной группе до 32% (в контрольной группе - 18%, р=0,09) и 5-летней безрецидивной выживаемости до 28% (в контрольной группе - 13%, р=0,118).

5. Количество рецидивов в основной группе имеет тенденцию к снижению по сравнению с контролем (54% и 67% соответственно, р=0,16) за счет локальных рецидивов (22% и 35%, р=0,1), и регионарных рецидивов (17% и 31%, р=0,07). Сравнимая частота отдаленных метастазов (39% и 43%) свидетельствует о исходной прогностической эквивалентности основной и контрольной групп.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

Представленная методика лучевой терапии периферического немелко-клеточного рака легкого в основном может быть реализована в радиологических отделениях нашей страны, располагающих ротационными гамма-установками, КТ- топометрией и компьютерными программами двухмерного дозиметрического планирования, и в полной мере - при наличии технологии трехмерной КТ-топометрии, программ трехмерного дозиметрического планирования и медицинских ускорителей с возможностью визуального контроля положения мишени и фиксации пациента.

Лучевая терапия средними фракциями показана в первую очередь пожилым больным периферическим раком легкого в стадиях Т1-2Ж)М0, которые не могут быть прооперированы в связи с наличием сопутствующих заболеваний, и планируется у этих больных как альтернативное радикальное лечение.

У больных местно распространенным или генерализованным раком легкого лучевая терапия средними фракциями может быть использована как паллиативная программа лечения, предпочтительная по экономическим соображениям.

Освоение методики рекомендуется начинать с суммарных очаговых доз 48-51Гр. После оценки выраженных лучевых реакций при данном диапазоне доз возможно дальнейшее увеличение СОД на опухоль до 57-60Гр.

Фракции по 4Гр рекомендуется использовать для локального облучения периферических опухолей легкого диаметром до 4см, располагающихся в верхних долях, но не примыкающих к грудной стенке, позвоночнику и средостению.

При облучении пораженных групп лимфатических узлов средостения СОД не должна превышать 39Гр. При появлении симптомов эзофагита (СОД 21-24Гр) рекомендуется перерыв 7-10 дней, что позволит избежать тяжелых постлучевых эзофагитов (3-4 степени).

Временным противопоказанием к использованию данного режима облучения в учреждениях практического здравоохранения при лучевой терапии периферического немелкоклеточного рака легкого является локализация опухоли в непосредственной близости (менее 4 см) от пищевода, сердца и спинного мозга, поскольку технологии точной фиксации пациента и визуального контроля правильности укладки пока еще недоступны большинству из них.