Автореферат и диссертация по медицине (14.01.12) на тему:Локо-регионарное применение радиосенсибилизирующих химиопрепаратов на аутоплазме в лучевом лечении местнораспространенного немелкоклеточного рака легкого III стадии

8@46

6018

КАРНАУХОВА Елена Александровна

ЛОКО-РЕГИОНАРНОЕ ПРИМЕНЕНИЕ РАДИОСЕНСИБИЛИЗИРУЮЩИХ ХИМИОПРЕПАРАТОВ НА АУТОПЛАЗМЕ В ЛУЧЕВОМ ЛЕЧЕНИИ МЕСТНОРАСПРОСТРАНЕННОГО НЕМЕЛКОКЛЕТОЧНОГО РАКА ЛЕГКОГО III СТАДИИ

14.01.12 - онкология

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

- О ЛЕИ 2010

Ростов-на-Дону, 2010

004616018

РАБОТА ВЫПОЛНЕНА В ФЕДЕРАЛЬНОМ ГОСУДАРСТВЕННОМ УЧРЕЖДЕНИИ «РОСТОВСКИЙ НАУЧНО-ИССЛЕДОВАТЕЛЬСКИЙ ОНКОЛОГИЧЕСКИЙ ИНСТИТУТ» МИНИСТЕРСТВА ЗДРАВООХРАНЕНИЯ И СОЦИАЛЬНОГО РАЗВИТИЯ РФ (директор института - профессор О.И. Кит)

Научный руководитель - доктор медицинских наук

В.В.Позднякова

Официальные оппоненты: - доктор медицинских наук,

профессор Г.З.Сергостьянц

- доктор медицинских наук, профессор О.Ю. Каймакчи

Ведущая организация: - Волгоградский государственный

медицинский университет

Защита диссертации состоится « » ^^ 2010 г. в_часов на заседании совета по защите докторских и кандидатских диссертаций Д 208.083.01 при ФГУ «Ростовский научно-исследовательский онкологический институт» Министерства здравоохранения и социального развития РФ (344037, г. Ростов-на-Дону, 14-я линия, 63).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ФГУ «Ростовский научно-исследовательский онкологический институт» Министерства здравоохранения и социального развития РФ.

Автореферат разослан « 2010 г.

Ученый секретарь совета по защите докторских и кандидатских диссертаций, д.м.н., профессор

JI.IO. Голотина

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ Актуальность темы

Рак легкого, как свидетельствуют данные Международного агентства по изучению рака, занимает по количеству вновь заболевших в 2007 году первое место среди злокачественных опухолей у мужчин и четвертое - у женщин. В 2000 году раком легкого заболело 902 000 мужчин и 337 000 женщин, а умерло 810 000 и 293 000 соответственно (Parkin D.M., 2001, Parkin D.M., Brai F.I., Devesa S.S., 2001). В 2007 году рак легкого послужил причиной смерти 32% мужчин и 7,2% женщин из числа всех больных злокачественными новообразованиями (Трахтенберг А.Х., Чиссов В.И., 2009).

По-прежнему рак легкого остается заболеванием лиц старших возрастных групп, так, почти у 70% больных, возраст превышает 60 лет. Заболеваемость в возрасте старше 70 лет увеличивается на порядок, составляя 560,3 на 100 000 мужского и 60,2 на 100 000 женского населения.

Основным радикальным методом лечения немелкоклеточного рака легкого (HMPJI) является хирургический, но, несмотря на накопленный опыт хирургического лечения, до сих пор продолжают дискутироваться вопросы об объеме оперативного вмешательства, целесообразности экономных, расширенных и комбинированных операций, учитывая, что при местно-распростра-нснном процессе резектабельность не превышает 20-30% (Трахтенберг А.Х., Чиссов В.И., 2000; Давыдов М.И. и соавт., 2004; Лактионов К.К., 2005; Ferray D. et al., 2005; Patel V., Sbrager J.B., 2005). Поэтому подавляющему большинству пациентов, как правило, с местно-распространенным HMPJI проводят консервативное лечение, а именно лучевую и/или химиотерапию. Проведение хи-миолучевой терапии значительно увеличивает не только продолжительность жизни, но и её качество у неоперабельных пациентов HMPJI (Бычков М.Б., 2005, Джабаров Ф.Р., 2009; Мардынский Ю.С. и соавт., 2010; Аскеров Н.М. и соавт., 2010; Novello S., Le Chevalier T., 2002). Истинный синергизм противоопухолевого действия следует ожидать при одновременном назначении цитостати-ков и облучения (Тюляндин С.А., Полоцкий Б.Е., 2006; Curran W.J., Scott C.B., Langer С J. et al., 2003).

Однако при одновременном химиолучевом воздействии происходит усиление местных и общих реакций: примерно у 30% пациентов констатированы острая гематологическая и гастроэнтерологическая токсичность III степени, выраженные пульмониты и эзофагиты (Бардычев М.С., Цыб А.Ф., 1985; Збицкая И.В., 2000; Михина З.П., 2003; Золотков А.Г. и соавт., 2004; Мусс В.Ф. и соавт., 2004; Marti J.L. et al., 1999; Onishi H. et al, 2004; Bonner J.A. et al., 2006). Следует учитывать, что, определенному контингенту больных с НМРЛ с учетом сопутствующей общесоматической патологии стандартная системная химиотерапия с использованием канцерицидных доз цитостатиков не может быть проведена в связи с высоким риском усугубления соматической патологии.

В Ростовском научно-исследовательском онкологическом институте с 1985 года накоплен огромный опыт по реализации программ, предложенных академиком РАН и РАМН Ю.С. Сидоренко, с использованием различных вариантов биохимиотерапии злокачественных опухолей с использованием естественных сред организма (аутокрови, аутоплазмы, аутолимфы, костно-мозговой взвеси) в качестве растворителя различных цитостатиков. Подобные методики химиотерапии являются высокоэффективными, низкотоксичными и положительно влияют на компоненты противоопухолевой системы защиты организма.

Аутоплазма в качестве растворителя является универсальным депонирующим агентом при инкубации с цитостатиками, увеличивая время пребывания цитостатика в ткани опухоли в 2-3 раза по сравнению с использованием физиологического раствора, не изменяет физико-химических свойств препаратов при локорегионарном введении, регулирует свободнорадикальные процессы (Касьяненко В.Н., 2006), обладает защитным действием, существенно снижая количество и степень выраженности местных лучевых реакций (Фать-кина Н.Б., 2007; Солнцева A.A., 2009).

Химиопрепараты, которые достигают опухолевой ткани, минуя большой и малый круги кровообращения, обладают минимальным токсическим эффектом, а наиболее существенный противоопухолевый эффект может быть реализован при подведении цитостатиков к самой опухоли и в зону ее роста (Сидоренко Ю.С., 1998, 2008; Позднякова В.В., 2006).

Дальнейшее стремление уменьшить системное токсическое действие и повысить противоопухолевую активность цитостатиков привело к разработке нетрадиционных методов введения химиопрепаратов, в частности при лечении местнораспространенного нерезектабельного рака легкого (Сидоренко Ю.С., Зинькович СЛ., Рубцов В.Р., 2003).

Одним из возможных направлений повышения эффективности лучевой терапии является использование способов и средств, позволяющих расширить радиотерапевтический потенциал, т.е. селективно усилить повреждение опухоли и снизить радиопоражаемость нормальных тканей (Бойко A.B., Черничен-ко A.B., Филимонов A.B. и соавт., 2004). В последние годы в качестве радиосенсибилизаторов используются такие цитостатики, как 5-фторурацил и цис-платин, причем в дозах, значительно меньших, чем терапевтические (Чис-сов В.И., Дарьялова С.Л., Бойко A.B. и соавт., 2000; Доброделов А.Ю. и соавт., 2004; Переводчикова Н.И., 2005; Donald Т.Т., David К., 1998).

Таким образом, проблема улучшения результатов консервативного лечения местно-распространенного рака легкого требует поиска новых способов для ее разрешения. Все это определило цель и задачи настоящей работы.

Цель исследования

Улучшить непосредственные и отдаленные результаты консервативного лечения местно-распространенного немелкоклеточного рака легкого путем использования сочетания дистанционной гамма-терапии расщепленным курсом с динамическим фракционированием разовой очаговой дозы и локо-регио-нарного (интрамедиастинального) введения радиосенсибилизирующих химиопрепаратов на аутоплазме.

Поставленная цель достигалась решением следующих задач:

1. Разработать метод лечения немелкоклеточного рака легкого, основанный на сочетанном применении локо-регионарного (интрамедиастинального) введения радиосенсибилизирующих химиопрепаратов на аутоплазме и дистанционной гамма-терапии с динамическим фракционированием разовой очаговой дозы.

2. Оценить непосредственные и отдаленные результаты консервативного лечения немелкоклеточного рака легкого по предлагаемому способу.

3. Проанализировать комплекс адаптационных реакций, развивающихся в результате проводимого лечения.

4. Изучить иммунный статус пациентов, получающих лечение по предлагаемому способу в сравнении с лучевым лечением в самостоятельном варианте

Научная новизна исследования

В диссертационной работе впервые:

- разработан способ интрамедиастинального введения радиосенсибили-зирующих химиопрепаратов на аутоплазме, непосредственно к лимфатическим коллекторам средостения;

- разработана методика дистанционной гамма-терапии рака легкого, основанная на фракционировании разовой очаговой дозы. Патент РФ «Способ лечения рака легкого», №2243012. Бюл. №36 от 27.12.2004 г.;

- разработан способ лечения местно-распространенного немелкоклеточного рака легкого, основанный на сочетанном применении локо-регио-нарного введения радиосенсибилизирующих химиопрепаратов на аутоплазме и дистанционной гамма-терапии с фракционированием разовой очаговой дозы. Патент РФ «Способ лечения рака легкого» № 2242936. Бюл. № 36 от 27.12.2004 г.;

- изучен комплекс адаптационных реакций, развивающихся в результате проводимого лечения;

- доказано протекторное действие локо-регионарного введения радиосенсибилизирующих химиопрепаратов на аутоплазме на иммунный статус больных немелкоклеточным раком легкого при проведении лучевой терапии.

Практическая значимость работы

- Разработанный метод интрамедиастинального введения радиосенсибилизирующих химио-препаратов на аутоплазме в сочетании с лучевой терапией позволяет увеличить регрессию первичного очага немелкоклеточного рака легкого и резорбцию метастазов в лимфоузлах средостения.

- Предложенная методика фракционирования разовой очаговой дозы при лечении немелкоклеточного рака легкого, позволяет сократить продолжительность курса облучения и приносит существенный экономический эффект.

- Разработанный способ локорегионарного (интрамедиастинального введения) малых доз радиосенсибилизирующих цитостатиков на аутоплазме существенно снижает число ранних и поздних лучевых реакций и гематологических осложнений в процессе лучевого лечения.

- Данные исследования позволяют рекомендовать применение лучевого лечения с локо-регионарным введением радиосенсибилизирующих химиопре-паратов больным местнораспространенным немелкоклеточным раком легкого ША-ШБ стадии.

Внедрение результатов исследования в практику здравоохранения

Метод интрамедиастинального введения радиосенсибилизирующих хи-миопрепаратов на аутоплазме, применяемый при лучевом лечении местнорас-пространенного немелкоклеточного рака легкого внедрен в работу радиологического отделения Ростовского научно-исследовательского онкологического института.

Основное положение, выносимое на защиту

При проведении консервативного лечения местно-распространенного немелкоклеточного рака легкого целесообразно сочетание дистанционной гамма-терапии с локо-регионарным (интрамедиастинальным) введением радиосенсибилизирующих химиопрепаратов на аутоплазме.

Апробация работы. Апробация диссертации состоялась 07.10.2010 г. на заседании Ученого Совета ФГУ «Ростовский научно-исследовательский онкологический институт» Минздравсоцразвития России.

Публикации. По теме диссертации опубликовано 17 научных работ, получены 2 патента на изобретение Российской Федерации.

Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на 153 страницах печатного текста; состоит из введения и 5 глав, включающих обзор лите-

ратуры, характеристику клинического материала, методов лечения и методов исследования, 3-х глав собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций. Указатель литературы включает 269 источников (205 - отечественных и 64 - зарубежных). Работа содержит 32 таблицы, 28 графиков, 10 рисунков.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ Характеристика клинического материала и методов лечения

В основу клинического исследования послужили данные о 69 пациентах с морфологически верифицированным местнораспространенным нере-зектабельным немелкоклеточным раком легкого III стадии, находившихся на лечении в радиологическом и торакальном отделениях РНИОИ с 2003 по 2007 год.

По вариантам осуществленного лечения указанные больные были распределены на 2 анализируемые группы. Отбор пациентов осуществлялся по принципу ожидаемой переносимости лечения. В основную группу вошли 30 первичных больных раком легкого, которые подвергались дистанционной гамма-терапии совместно с локорегионарным (интрамедиастинальным) введением радиосенсибилизирующих химиопрепаратов на аутоплазме.

Контрольную группу составили 39 больных местнораспространенным нерезектабельным немелкоклеточным раком легкого получавших дистанционную гамма-терапию в качестве самостоятельного метода лечения.

Анализируемые группы больных были однородны по возрасту с преобладанием пациентов старше 60 лет. Мужчин в основной группе было 28 (93,3±4,6%), в контрольной группе - 35 (89,7±4,4%), женщин - 2 (6,7+4,6%) и 4 (10,3±4,4%) соответственно. Соотношение мужчин и женщин в исследуемых группах составило 14 : 1 и 9 : 1 (рис. 1) В обеих исследуемых группах большинство больных находилось в возрасте старше 60 лет. В основной группе таких пациентов было 22 (73,3±8,1%), в контрольной группе - 28 (71,8±7,2%).

□ Мужчины ■ Женщины

Основная гр Контрольная гр

Рисунок 1 - Распределение больных НМРЛ по полу

Среди пациентов обеих групп преобладали больные с большей распространенностью опухолевого процесса (HIB) (рис. 2).

□ Основная гр Ш Контрольная гр

60 50 40 % 30 20 10 о

IIIA (T2N2M0; T3N2M0) III В (T4N2M0; T2N3M0;

ТЗМЗМО)

Рисунок 2 - Распределение больных НМРЛ по стадиям

Чаще наблюдалось поражение правого легкого - у 19 (56,4±9%)человек в основной и у 22 (63,3±7,7%) - в контрольной группе.

В обеих группах преобладающей гистологической формой был плоскоклеточный рак различной степени дифференцировки: в основной группе - у 25 (83,3±б,8%) пациентов, в контрольной - у 32 (82,1+6,1 %); железистый рак был верифицирован у 5 (16,7±6,8%) человек основной группы и у 7 (17,9+6,1%) -контрольной.

Подавляющее большинство больных обеих исследуемых групп имели общесоматическую патологию разной степени выраженности (табл. 1).

Таблица 1

Сопутствующие заболевания у больных местно-распространенным НМРЛ,

абс. ч. (%)

Сопутствующие заболевания Основная гр. (п=30) Контрольная гр. (п=39)

ОНМК в анамнезе 3 (10,0±5,5) 6 (15,4±5,8)

Энцефалопатия различного генеза 10 (33,3±8,6) 14 (35,9±7,7)

Гипертоническая болезнь 17 (56,7±9,0) 18 (4б,2±8,0)

Хроническая ишемическая болезнь сердца 15 (50,0±9,1) 19 (48,7±8,0)

Хронический бронхит 17 (56,7±9,0) 20 (51,3±8,0)

Пневмосклероз 16 (53,3±9,1) 15 (38,5±7,8)

Хронический гастрит 2 (6,7±4,6) 2 (5,1±3,5)

Язвенная болезнь желудка и 12-перстной кишки 5 (16,7±6,8) 9 (23,1±6,7)

Хронический гепатит 2 (6,7±4,6) 6 (15,4±5,8)

Хронический холецистопанкреатит 12 (40,0±8,9) 15 (38,7±7,8)

Варикозная болезнь сосудов нижних конечностей 4 (13,3±6,2) 5 (12,8±5,3)

Облитерирующий атеросклероз сосудов нижних конечностей 3 (10,0±5,5) 5 (12,8±5,3)

Методика лечения. Основным методом лечения для всех больных являлась дистанционная гамма - терапия, осуществлявшаяся на аппарате РОКУС-М с индивидуализацией плана. При составлении плана лучевого лечения обязательно учитывались клинические данные о топографии опухолевого процесса. После рентгенографического и/или компьютерно-томографического исследования выполнялось построение эскиза-карты поперечного сечения грудной клетки. В зону облучения включали первичную опухоль, бронхопульмональные лимфатические узлы и лимфоузлы корня легкого на стороне поражения, верхние и нижние трахеобронхиальные, паратрахеальные лимфатические узлы с обеих сторон. Дозное распределение при выбранных условиях облучения формировалось с помощью компьютерного планирования системы «ЫисЫгоп» (Нидерланды). Лучевая терапия проводилась на ротационно-конвергентной установке типа «РОКУС» в рамках расщепленного курса. Дистанционную гамма-терапию на 1-м этапе проводили по 2 Гр 2 раза в день с интервалом 4-6 часов

до суммарной очаговой дозы 36 Гр классического фракционирования, после чего делали 2-недельный перерыв. После перерыва лучевая терапия проводилась по 4 Гр тремя фракциями в неделю (через день). Всего на 2-м этапе проводили 6 фракций. Суммарная очаговая доза за весь курс составила 60 Гр классического фракционирования

План лечения больных основной группы включал интрамедиастинальное (локо-регионарное) введение цитостатиков, инкубированных на аутоплазме. При этом введение радиосенсибилизирующих химиопрепаратов производилось через катетер, установленный в средостении (рис. 3).

в г

Рисунок 3- Распространение контрастного вещества в тканях средостения:

а - до введения; б - через 1 мин; в - через 5 мин; г - через 15 мин

Установка катетера больному осуществлялась по методу Сельдингера под местной анестезией 0,5% раствором новокаина через яремную ямку под рукоятку грудины, как при наложении пневмомедиастинума. Положение катетера и распространение в тканях средостения вводимого вещества контролировали с помощью рентгеноконтрастных средств (рис. 3).

Аутоплазму получали при помощи гравитационного плазмафереза: из периферической вены больного осуществлялся забор 100,0 мл крови во флакон с глюгициром, затем она подвергалась дискретному плазмаферезу на центрифуге РС-6 при скорости 2200 об/мин, температуре + 20-+23°С в течение 20 минут.

С 1-го по 3-й дни лучевого лечения больным основной группы через катетер установленный в средостении между сеансами облучения вводили по 10 мг цисплатина, проинкубированного в течение 30 минут при 37°С с аутоплаз-мой пациента, а в 4-й и 5-й дни по 250 мг 5-фторурацила, проинкубированного с аутоплазмой в тех же условиях (табл. 2).

Таблица 2

Схема проведения лечения больных основной группы на I этапе

Вариант лечения Дни проведения этапов лечения

1 2 3 4 5 6 7 8 9

Введение платамина (10 мг) на аутоплазме + + +

Введение 5-фторурацила (250 мг) на аутоплазме + +

Сеансы лучевого лечения (2 Грх2) + + + + + + +

Всего на I этапе лечения больным вводилось 30 мг цисплатина и 500 мг 5-фторурацила. На время 2-х недельного перерыва в лечении катетер из средостения удаляли.

Начиная с 1-го дня II этапа расщепленного курса лучевой терапии больным основной группы повторно устанавливали катетер в средостении по вышеописанной методике. Химиопрепараты на аутоплазме вводили в тех же дозировках - цисплатин в 1-2-3-й и 8-9-10-й дни, 5-фторурацил в 4-5-й и 11-12-й дни лечения (табл. 3-4).

Таблица 3

Схема проведения лечения больных основной группы на II этапе

Вариант лечения Дни проведения этапов лечения

1 2 3 4 5 б 7 8 9 10 И 12

Введение платамина (10 мг.) на аутоплазме + + + + + +

Введение 5-фторурацила (250 мг.) на аутоплазме + + + +

Сеансы лучевого лечения (4 Гр) + + + + + +

Таблица 4

Разовые и суммарные дозы химиопрепаратов

Наименование Разовая доза, мг Кол-во введений Суммарная доза

химиопрепарата I этап II этап мг

Цисплатин 10 3 6 90

5-фторурацил 250 2 4 1500

Нами использовался сухой цисплатин, который растворяли в 5 мл ауто-плазмы и в шприце инкубировали в термостате в течение 30 мин. при 37°С, жидкий 5-фторурацил смешивали с аутоплазмой в таком же количестве (5 мл) и инкубировали в термостате при тех же условиях. Перед введением химиопре-парата в средостение вводился 0,5% раствор новокаина 4,0-5,0 мл с местноане-стезирующей целью.

Больным контрольной группы лучевое лечение осуществлялось в самостоятельном варианте.

Рентгенологический контроль осуществляли на спиральном рентгеновском субсекундном компьютерном томографе ASTEION VR фирмы «TOSHIBA» с рабочей станцией VITREA-2.

Исследование и оценку состояния периферической крови проводили на автоматическом гематологическом анализаторе фирмы Beckman Coulter (США), тип LH-500, обеспеченном операционной системой Windows и новым программным блоком.

Методики морфологических исследований проводились со стандартной фиксацией материала. Использовались окраски гематоксилин-эозином, пик-

рофуксином по Ван-Гизону. Аргирофильные волокна импрегнировались серебром по методу Донского в модификации Гаевской.

Идентификация адаптационных реакций по сигнальным критериям формулы крови проводили до лечения, после I этапа и через один месяц после окончания лечения, лейкоцитарную формулу подсчитывали не менее чем на 200 клеток в мазках крови, окрашенных по Романовскому-Гимза, и осуществляли идентификацию адаптационных реакций по методу Л.Х. Гаркави.

Для оценки состояния Т- и В-лимфоцитов проводили их выделение из периферической крови по A. Boyum (1968) в градиенте плотности фиколлверо-графина (р 1,077-1,078) с последующим трехкратным осаждением средой 199. Жизнеспособность лимфоцитов оценивали по проценту неокрашенных клеток после добавления к взвеси 0,2% раствора трипанового синего. Количество погибших клеток не превышало 2-3%.

Состояние Т- и В-клеток изучали в ряде количественных и функциональных тестов. Общее содержание Т-лимфоцитов определяли в реакции спонтанного розеткообразования (РСРО) с эритроцитами барана (Jondal М. et al., 1972), отдельно подсчитывая процент «активных» Т-лимфоцитов, образующих розетки с 5 и более эритроцитами; уровень В-лимфоцитов - в РСРО с эритроцитами мыши. Субпопуляционный состав оценивали непрямым иммунофлюоресцент-ным методом с использованием моноклональных антител против рецепторов CD4+, CD8+ и CD 16+ (Хаитов P.M. и соавт., 1995; Фримель X., 1987). Учет проводили с помощью люминесцентного микроскопа ЛЮМАМ И-3 путем подсчета процента клеток с мембранной флюоресценцией. Рассчитывали иммуно-регуляторный индекс (ИРИ) по формуле:

CDS +

Для постановки иммунофлюоресцентного теста использовали антитела фирмы «Сорбент» (Москва).

Функциональную активность Т-лимфоцитов оценивали в реакции властной трансформации лимфоцитов (РБТЛ) после 48-72-часового культивирования при 37°С в присутствии 5% С02 в полной культуральной среде, содержа-

щей среду RPMI-1640 с 10% инактивированной эмбриональной телячьей сыворотки («Flow Lab.»), 5х10~5М 2-меркаптоэтанола («Serva»), 2 мМ L-глютамина, 10 мМ буфера HEPES («Flow Lab.»), 50 мкг/мл гентамицина (Гольдберг Е.Д. и соавт., 1992), с добавлением Т-митогенов (ФГА в дозе 5 мкг/мл и КонА в дозе 10 мкг/мл) (Новиков Д.К., Новикова В.И., 1979). Функциональную активность В-клеток изучали в РБТЛ с ЛПС, аналогом которого является пирогенал, в дозе 50 ЕД/мл при тех же условиях. Параллельно оценивали спонтанную бласт-трансформацию, для чего вместо митогена в пробу добавляли равный объем культуральной среды.

Состояние NK-клеточного звена оценивали по содержанию в крови больших гранулярных лимфоцитов - БГЛ (Киндзельский Л.П., Бутенко А.К., 1983), которое подсчитывали в мазках крови, окрашенных по Паппенгейму. Кроме того, определяли количество лимфоцитов, экспрессирующих CD 16+ рецепторы, в непрямом иммунофлюоресцентном тесте.

Содержание иммуноглобулинов основных классов (IgG, IgA, IgM) определяли в реакции радиальной иммунодиффузии в геле по Манчини.

Статистическую обработку полученных результатов проводили на персональном компьютере с использованием пакета статистических программ «Statis-tica 6.0» с вычислением критерия достоверности Стьюдента (t). Анализ выживаемости осуществлялся с помощью метода Каплана-Майера. Кривые выживаемости сравнивались с использованием log-rank test.

Результаты исследования

При оценке клинической эффективности лечения в обеих группах больных мы использовали объективные и субъективные критерии.

Динамика клинической симптоматики различалась в зависимости от метода лечения. Болевой синдром регрессировал в у 79,3+7,4% больных основной группы, и только у половины - в контрольной. Кровохаркания в основной группе после лечения не наблюдалось, тогда как в контрольной группе этот симптом сохранялся у 37,5±8,8% больных. Одышка уменьшилась в 46,5±9,1% случаев в основной группе против 25,1±7,9% - в контрольной.

Оценка непосредственных результатов лечения проводилась с использованием методов неинвазивной диагностики (рентенографии и РКТ органов грудной клетки), а также бронхоскопии с биопсией через 1 месяц после окончания курса лечения (табл. 5-6).

Таблица 5

Динамика рентгенологической симптоматики у больных НМРЛ на этапах лечения, абс. ч. (%)

Симптомы рака легкого Основная группа, п=30 Контрольная группа, п=39

до лечения после I этапа лечения после окончания лечения до лечения после I этапа лечения после окончания лечения

Изменение просвета бронха 30 (100) 22» (73,3±8,1) 13* (43,3 ±9,0) 38 (97,4±2,5) 34* (87,2±5,3) 25* ** (64,1±7,7)

Наличие перибронхи-ального компонента 30 (100) 25» (83,3±6,8) 16* (53,3±9,1) 39 (100) 37* (94,9±3,5) 31 * ** (79,5±6,5)

Наличие гиповентиля-ции, ателектаза 23 (76,6±7,7) 19 (63,3±8,8) 9» (30,0±8,4) 29 (74,4±7,0) 26 (66,7±7,5) 19» ** (48,7±8,0)

Метастазы в лимфоузлы 30 (100) 26* (86,6±6,2) 18» (60,0±8,9) 39 (100) 37» (94,8±3,5) 34» *» (87,2±5,3)

Примечание: ** - достоверно между сравниваемыми группами (р<0,05); * - достоверно в пределах группы (р<0,05)

Таблица 6

Динамика эндоскопической симптоматики у больных НМРЛ на этапах лечения, абс. ч. (%)

Симптомы рака легкого основная, п=30 контрольная, п=39

до лечения после I этапа лечения после окончания лечения до лечения после I этапа лечения после окончания лечения

Эндобронхиальный компонент опухоли 22 (73,3±8,1) 18 (60,0±8,9) 11» (36,7±8,8) 31 (79,5±6,7) 26 (66,7±7,5) 19* (48,7±8,0)

Сужение просвета бронха 30 (100) 24* (80,0±7,3) 14* (46,7±9,1) 39 (100) 33* (84,6+5,8) 24* (61,5±7,8)

Инфильтрация стенки бронха 30 (100) 21 * (70,0±8,4) 12* (40,0±8,9) 38 (97,4+2,5) 32 * (82,1±6,1) 23* »* (59,0±7,9)

Расширение карины 25 (83,3±б,8) 20* (66,7±8,6) 13 * (43,3±9,0) 35 (89,7±4,9) 33 (84,6±5,8) 28* ** (71,8±7,2)

Примечание: ** - достоверно между сравниваемыми группами (р<0,05); * - достоверно в пределах группы (р<0,05)

После завершения лечения контрольное обследование через 1 мес. не выявило признаков опухоли у 5 (16,7±6,8%) пациентов основной группы и только у 1 (2,6±2,5%) больного в контрольной (р<0,05) (табл. 7, рис. 4).

Таблица 7

Степень регресса опухолевого процесса, достигнутая у больных НМРЛ на этапах лечения, абс. ч. (%)

Степень регресса опухоли Основная группа, п=30 Контрольная группа, п=39

после I этапа лечения после окончания лечения после 1 этапа лечения после окончания лечения

Полная 1 (3,3±3,3) 5 (16,7+6,8) - 1 (2,6±2,5)*

Частичная 5 (16,7±6,8) 10 (33,3±8,6) 1 (2,6±2,6)* 4 (10,3±4,9)*

Стабилизация 24 (80,0±7,3) 15(50,019,1) 36 (92,3±4,3) 30 (76,9±6,8)*

Прогрессирование - - 2 (5,1±3,5)* 4 (10,3±4,9)*

■ Регресс ЩЧастичный регресс 0 Стабилизация я Лрогрессирование

100 90 80 70 60 % 50 40 30 20 10 О

Рисунок 4 - Степень регресса опухолевого процесса у больных НМРЛ на этапах лечения

Анализ побочных реакций при интрамедиастинальном введении радио-сенсибилизирующих химиопрепаратов на аутоплазме показал, что у 5 (16,6±6,8%) пациентов отмечались болезненность и дискомфорт в области установки катетера 10 (33,3+8,6%), а также чувство «распирания» при введении химиопрепаратов в средостение 20 (66,6±8,6%).

Из осложнений системного общетоксического влияния на организм мы проанализировали основные - гематологические и гастроинтестинальные реакции и осложнения. Наше исследование показало небольшое число случаев возникновения миелосупрессий в основной группе. При этом абсолютно преобла-

после I этапа лечения

послелечемия

Основнзя группа

Контрольная группа

дали токсические реакции 0-Н степеней (рис. 5). У 11 пациентов (36,7±8,8%) наблюдалась токсичность I степени, еще у 9 (30+8,4%) - была отмечена II степень гематологической токсичности, проявившаяся на завершающем этапе лечения, это не потребовало прерывания курса. Гемограмма восстановилась без дополнительной медикаментозной коррекции. Лейкопений III степени не наблюдалось.

Рисунок 5 - Степень гематологической токсичности у больных основной группы

Гастроинтестинальные реакции были отмечены в основной группе: тошнота - у 14 (46,7+9,1%) больных, рвота - у 5 (16,716,8%) больных. Частичная алопеция отмечена у 2-х (6,7±4,6%) пациентов основной группы (рис. 6).

Рисунок 6 - Побочные эффекты у больных основной группы

Лучевой эзофагит I степени наблюдался у 10 человек (33,3+8,6%), II степени у 5 человек (16,6±6,8%) основной группы. Эзофагитов III степени в ос-

новной группе мы не отметили. В группе сравнения, получавшей лучевую терапию в самостоятельном варианте лучевой эзофагит I степени наблюдался у 14 человек (35,9+8,8%), II степени - у 8 человек (20,5+7,4%), III степени - у 3-х человек (7,7+4,9%). Лучевой пульмонит в контрольной группе развился у 5 человек (12,8±6,1%), в основной группе проявлений лучевого пульмонита не было. Пневмофиброз отмечен у 9 человек (30±8,4%) против 18 (46+9,1%) контрольной группы. Поздних лучевых повреждений не выявлено ни у одного пациента из проанализированных групп.

В конце лечения после подведения всей запланированной дозы облучения проявились определенные преимущества использования внутримедиастиналь-ного введения радиосенсибилизирующих химиопрепаратов на аутоплазме.

Исследование общих адаптационных реакций организма показало, что до лечения в группах больных обнаружены структурно разные по типу адаптационные реакции: стресса, тренировки и активации с примерно равной частотой их встречаемости. После лечения в основной группе больных произошедшие заметные качественные и количественные изменения свидетельствовали о мобилизации функциональных возможностей и повышении неспецифической и, в том числе, противоопухолевой резистентности (рис. 7).

—•— контрольная группа —основная группа

после

сроки наблюдения лечения

Рисунок 7 - Сравнительная динамика коэффициента соотношения антистрессорных реакций и стресса на этапах лечения больных НМРЛ в исследуемых группах

Через 1 месяц после окончания лечения больных основной группы было отмечено не только сохранение, но и наращивание потенциала антистрессор-ных адаптационных реакций. Это выразилось в значительном увеличении доли спокойной активации за счет дискретных переходов из реакции тренировки. Величина синтетического показателя (К АС/С), выражающего соотношение интеграла антистрессорных реакций к стрессу, превышала контрольный уровень этого показателя в 4 раза. Это свидетельствует, что при введении радиосенси-билизирующих химиопрепаратов на аутоплазме на фоне облучения происходит значительное повышение антистрессорной защиты организма.

Оценку иммунного статуса больных нерезектабельным немелкоклеточ-ным раком легкого основной и контрольной групп проводили до начала лечения и через 10-14 дней после окончания курса. Больные основной группы получали локо-регионарную АПХТ+ДГТ, больным контрольной группы выполняли только ДГТ по традиционной схеме. Лучевая нагрузка у больных обеих исследованных групп была аналогична.

Результаты оценки иммунного статуса у больных обеих групп до начала лечения показали, что у них отмечается угнетение ряда факторов клеточного иммунитета (рис. 8).

□ здоровые Ш больные НМРЛ

С 02+ СР4+ С 08+ С016+В-лимф.слонт. ФГА Кон-А ЛПС БГЛ ПМТМпимфоцмоноц.

Рисунок 8 - Показатели клеточного иммунитета периферической крови больных нерезектабельным немелкоклеточным раком легкого: * - статистически достоверные отличия от здоровых

Так, наблюдается статистически достоверное снижение относительных уровней Т-лимфоцитов, преимущественно за счет хелперно-индукторной субпопуляции (СЭ4+), при этом снижен также иммунорегуляторный индекс, а уровень СБ8+ лимфоцитов находится в пределах нормы. Регистрируется статистически значимое снижение процентного содержания СЭ16+ лимфоцитов (ЫК-клеток). Описанные изменения количественного содержания иммуноком-петентных клеток сопровождаются угнетением их функциональной активности, оцениваемой по митогенному ответу в РБТЛ. Кроме того, у больных был снижен уровень а также количество и функциональная активность моноцитов крови. Таким образом, до начала лечения у больных местнораспространенным раком легкого отмечено угнетение всех звеньев иммунной системы, а именно, Т- В- ЫК-лимфоцитарного и моноцитарно-макрофагального.

У больных контрольной группы, получавших только дистанционную гамма-терапию, отмечается статистически достоверное снижение по сравнению с исходными данными большинства показателей клеточного иммунитета, вычисленных в абсолютных значениях, несмотря на то, что соответствующие процентные показатели остаются без изменений (табл. 8).

Так, у них произошло снижение абсолютного количества лимфоцитов, в частности, Т-лимфоцитов и их цитотоксической субпопуляции (С08+), В-кле-ток, МК-клеток (СО 16+), функционально активных Т- и В-лимфоцитов (табл. 8). При этом содержание лейкоцитов, С04+ клеток и БГЛ, а также функциональная активность моноцитов/макрофагов, оцениваемая по ПМТМ, хотя и имеет тенденцию к снижению после окончания лечения, однако, достоверные различия отсутствуют; не выявлено также изменений содержания сывороточных иммуноглобулинов основных классов (1§0,1§А, ^М).

По сравнению с исходными данными у больных основной группы не выявлено статистически значимых различий исследуемых параметров иммунного статуса ни в относительных, ни в абсолютных величинах, кроме процентного содержания моноцитов, которое возрастает с (3,44±0,62) до (5,1±0,33)%. Это свидетельствует о сохранности всех звеньев иммунной системы после АПХТ+ДГТ на уровне, наблюдавшемся до лечения.

Таблица 8

Иммунологические показатели больных раком легкого с локорегионарным применением радиосенсибилизирующнх химиопрепаратов

Основная группа Контрольная группа

Показатель после ЛПХЛТп=30 после ДГТ п=39

% 109/л % 109/л % 109/л

СОг+Товщ 51,2±1,42 0,74±0,08 51,0±2,41 0,6510,04 49,110,73 0,5810,14»

С 02 +ТаКт 25,2± 1,04 0,36±0,04 26,1±2,55 0,3310,02 25,011,11 0,2810,08»

СШ+ 29,512,15 0,44±0,06 26,б±2,12 0,3410,03 28,011,98 0,3710,10

СИ8+ 28,6± 1,76 0,4110,04 26,5±1,73 0,3310,03 26,012,62 0,3410,07»

СЕМ/ С08 1,05±0,07 1,04±0,05 1,0710,09

СО 16+ 17,7+1,21 0,26±0,03 1б,0±0,81 0,1810,01 16,211,11 0,2010,04»

В-лимфоцшы 17,5±0,40 0,25±0,02 17,8±0,30 0,2310,01 18,110,70 ОД 110,05»

Спонг. 17,6±0,52 0,28±0,03 17,8±0,64 0,2010,01 18,1Ю,61 0,2310,04»

ФГА 32,8±0,91 0,46±0,05 32,б±1,36 0,4010,03 29,712,00 0,3910,08»

е Кон-А 23,6±1,82 0,32±0,03 24,7± 1,50 0,3210,03 23,811,41 0,3010,05*

ЛПС 33,7±1,20 0,48±0,05 32,7± 1,68 0,4010,03 29,511,80 0,4110,09»

нк (БГЛ) 2,55±0,14 0,15±0,02 2,44±0,29 0,1310,02 2,6210,31 0,1710,03

пмтм 40,4±5,79 0,10±0,02 41,0±2,55 0,1110,02 31,413,64 0,0910,03

180 (г/л) 10,1±0,55 9,45±0,63 11,0Ю,49

(г/л) 1,76±0,19 1,7510,14 1,4810,14

^М (г/л) 1,17±0,10 1,1210,08 1,2510,05

Лейкоцигых 109/л 5,36±1,69 5,4310,34 6,3710,67

Лимфоциты % 26,3±1,69 1,42±0,12 23,411,45 1,2510,11 19,012,77» 1,2410,26*

Моноциты % 4,3710,71 0,27±0,04 5,1010,33 0,2710,03 5,0211,47 0,3710,11

Примечание: * - статистически достоверные отличия от фона

Таким образом, применение локорегионарной АПХТ с ДГТ способствует сохранности всех изученных показателей клеточного и гуморального иммунитета, тогда как применение самостоятельной дистанционной гамма-терапии вызывает углубление исходно наблюдаемой иммунодепрессии.

Появление местного рецидива или диссеминации опухолевого процесса регистрировалось нами как «событие». Продолжительность жизни больных обеих изучаемых групп до «события» или бессобытийная выживаемость приведена в таблице 9.

Из таблицы можно видеть, что бессобытийная выживаемость больных получавших дополнительное локо-регионарное введение радиосенсибилизи-рующих химиопрепаратов оказалась достоверно лучше соответствующего показателя для контрольной группы во все годы наблюдения (р<0,05). Это свиде-

тельствует о существенном повышении эффективности лучевого лечения мест-но-распространенного HMPJI III стадии при интрамедиастинальном введении радиосенсибилизирующих химопрепаратов на аутоплазме.

Таблица 9

БессобытпПная 5-летпяя выживаемость больных раком легкого в зависимости от метода лечения, абс.ч. (%)

Группа больных Срок наблюдения

1 год 2 года 3 года 4 года 5 лет

Основная, п=30 20 (66,7±8,6) 15 (50,0±9,1) 11 (36,7±8,8) 7 (23,3±7,7) 5 (16,7±6,8)

Контрольная, п=39 19 (48,7±8,0)* И (28,2±7,2)* 3 (7,7±4,3)* 1 (2,6±2,5)* 1 (2,6±2,5)*

Примечание: * - достоверно между группами (р <0,05)

Как следует из рисунка 9, полученные различия статистически значимы (р=0,0006). Медиана бессобытийного периода в основной группе составляет 23 мес., а в контрольной - 11 мес.

о Complete : Censored

продолжительность бессобытийного периода от начала лечения, мес. Рисунок 9 - Оценка бессобытийной выживаемости больных НМРЛ

Наиболее выраженное увеличение выживаемости в основной группе по сравнению с контролем было достигнуто в первые 3 года наблюдения: от 22,6 -в 1-й год до 27,9% - в 3-й, (р<0,05). В последующие за этим 2 года разница в

сроках выживаемости больных обеих групп была несколько меньшей - от 18,2 до 14,1%, тем не менее полученные отличия так же носили достоверный характер (р<0,05) (табл. 10).

Средний показатель наблюдаемой выживаемости в контрольной группе составил 20,4 месяца, а аналогичный показатель в основной группе - 33,4 месяца (рис. 9). Статистическая значимость различий оценена также с помощью Ьод-гапЫев!: различия статистически значимы (р=0,0005). Медиана выживаемости в основной группе - 30 мес., в контрольной - 18 мес.

1.0

0,9 g> 0,8

I °'7 % °.6

8. 0,5

0,1 0,0 -0,1

О 10 20 30 40 50 60 70

Время от начала печения, мес.

Рисунок 10 - Сравнение общей выживаемости в основной и контрольной группах

Таблица 10

Общая 5-летняя выживаемость больных раком легкого на этапах лечения,

абс.ч. (%)

Группа больных Срок наблюдения

1 год 2 года 3 года 4 года 5 лет

Основная, п=30 26 (86,7±6,2) 19 (63,3±8,8) 13 (43,3+9,0) 7 (23,3±7,7) 5 (16,7±6,8)

Контрольная, п=39 25 (64,1±7,7)* 15 (38,5±7,8)* 6 (15,4+5,8)* 2 (5,1±3,5)* 1 (2,6±2,5)*

Примечание: * - достоверно между группами (р <0,05)

Таким образом, по всем проанализированным показателям клинической эффективности на однородных по составу двух группах больных установлена

о Complete : Censored

целесообразность интрамедиастинального введения радиосенсибилизирую-щих химиопрепаратов на аутоплазме в лучевом лечении местнораспростра-ненного нерезектабельиого немелкоклеточного рака легкого.

ВЫВОДЫ

1. Разработанная методика локо-регионарного (интрамедиастинального) введения радиосенсибилизирующих химиопрепаратов на аутоплазме при лучевом лечении местно-распространенного немелкоклеточного рака легкого более эффективна по сравнению с самостоятельной лучевой терапией и обеспечивает большую частоту полных и частичных регрессий опухоли, в основной группе: 16,7 и 33,3% ,в контрольной группе: 2,6 и 10,3%, соответственно, р<0,05.

2. Применение интрамедиастинального введения радиосенсибилизирующих химиопрпаратов на аутоплазме при проведении лучевого лечения динамическим фракционированием очаговой дозы у пациентов с местнораспрост-раненным немелкоклеточным раком легкого способствует достоверному увеличению общей выживаемости: 3-летней - до 43,3%; 5-летней - до 16,7%; в контрольной группе соответствующие показатели составили 15,4 и 2,6%, р<0,05; при этом в основной группе наиболее высокие показатели общей выживаемости достигнуты у больных с плоскоклеточным раком легкого (48% и 20,8%о соответственно, р<0,05).

3. Доказано позитивное биоадаптивное влияние проводимой терапии начиная с 2-й недели лечения, с формированием устойчивого антистрессорного эффекта в течение 1 месяца после завершения лечения, выразившееся в значительном увеличении доли спокойной активации за счет дискретных переходов из реакции тренировки.

4. В основной группе больных интрамедиастинальное введение радиосенсибилизирующих химиопрепаратов на аутоплазме при проведении лучевого лечения динамическим фракционированием очаговой дозы оказало протекторное действие на иммунный статус пациентов по сравнению с контрольной группой.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

Больным с местно-распространенным немелкоклеточным раком легкого III стадии при проведении консервативного лечения рекомендуется сочетание дистанционной гамма-терапии с локорегионарным (интрамедиастинальным) введением радиосенсибилизирующих химиопрепаратов на аутоплазме ввиду значительного улучшения непосредственных и отдаленных результатов лечения по сравнению с дистанционной гамма-терапией, применяемой в самостоятельном варианте.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Карнаухова Е.А. Подвижные методики дистанционных гамма-аппаратов при некоторых онкологических заболеваниях / В.Р. Рубцов, Л.Г. Ефимова, Е.А. Варзер, H.A. Максимова, Н.Г. Носова, О.Г. Родионова, В.Б. Хоперская, Б.В. Шубин, Е.А. Карнаухова, Л.А. Осокина // Системный подход к реабилитации онкологических больных после комбинированного и комплексного лечения. Сб. статей под ред. академика РАМН проф. Ю.С.Сидоренко. - М., 2002 -С.563-568.

2. Карнаухова Е.А. Роль методик лучевого лечения в ближайшем прогнозе нерезектабельного рака легкого / Е.М. Франциянц, С.А. Зинькович, Е.А. Карнаухова // Прогностические факторы в онкологии // Сб. статей под ред. академика РАМН проф. Ю.С.Сидоренко. - М., 2004. - С.332-334.

3. Карнаухова Е.А. Лучевая терапия нерезектабельного немелкоклеточного рака легкого / В.Р. Рубцов, Е.М. Франциянц, С.А. Зинькович, Е.А. Варзер, О.С. Левицкая, Е.А. Карнаухова // III съезд онкологов СНГ. - Минск, 2004. Стендовый доклад.

4. Карнаухова Е.А. Лучевое лечение немелкоклеточного рака легкого подвижными методиками в сочетании с нетрадиционным введением радиосенсибилизирующих химиопрепаратов / В.Р. Рубцов, Е.А. Варзер, Б.В. Шубин, О.С. Левицкая, Е.А. Карнаухова // III съезд онкологов СНГ. - Минск, 2004.

5. Карнаухова Е.А. Непосредственные результаты комплексного лечения местно-распространенного рака легкого с использованием аутоплазмы и ауто-

миелохимиотерапии / В.Р. Рубцов, С.А. Зинькович, Ф.Р. Джабаров, Е.А. Карнаухова // Известия ВУЗ. Северо-Кавказский регион. Естественные науки. Приложение. - 2004. - Спецвыпуск. - С. 63-66.

6. Карнаухова Е.А. Оценка иммунного статуса больных немелкокле-точным раком легкого в процессе комплексного лечения / Ф.Р. Джабаров, С.А. Зинькович, Е.Ю. Златник, Е.А. Карнаухова // Современные подходы к терапии больных распространенным раком легкого отдельных локализаций. - М., 2005.-С. 209-214.

7. Карнаухова Е.А. Влияние лучевой терапии в сочетании с локорегио-нарным введением противоопухолевых препаратов на аутобиосредах на иммунный статус больных немелкоклеточным раком легкого / М. Данилова, Ф.Р. Джабаров, С.А. Зинькович, Е.Ю. Златник, Е.А. Карнаухова // Материалы 59-й итоговой конференции молодых ученых. - г. Ростов н/Д, 2005. - С. 78-79.

8. Карнаухова Е.А. Нетрадиционные режимы фракционирования в лучевом лечении немелкоклеточного рака легкого / Ф.Р. Джабаров, Е.А. Карнаухова // Известия ВУЗ. Северо-Кавказский регион. Естественные науки. Приложение. -2005.-№5.-С. 80-84.

9. Карнаухова Е.А. Оценка иммунного статуса больных немелкоклеточным раком легкого в процессе комплексного лечения / Ф.Р.Джабаров, С.А. Зинькович, Е.Ю. Златник, Е.А. Карнаухова // Материалы IV съезда онкологов и радиологов СНГ. - Баку, 2006. - С. 108.

10. Карнаухова Е.А. Различные варианты фракционирования дневной дозы ионизирующего излучения в лечении больных раком легкого / Ф.Р. Джабаров, Е.А. Карнаухова // Материалы IV съезда онкологов и радиологов СНГ. -Баку, 2006.-С. 319.

11. Карнаухова Е.А. Реакция нормальной легочной ткани на проведение лучевого лечения рака легкого с использованием различных режимов фракционирования / Ф.Р. Джабаров, Е.А. Карнаухова // Материалы IV съезда онкологов и радиологов СНГ. - Баку, 2006. - С. 48.

12. Карнаухова Е.А. Сравнительная характеристика режимов фракционирования дистанционной гамма-терапии при облучении больных местно-

распространенным раком легкого / Ф.Р. Джабаров, О.С. Левицкая, Е.А. Варзер, Е.А. Карнаухова // Актуальные вопросы теоретической, экспериментальной и клинической онкологии. - М., 2006. - С. 179-183.

13. Карнаухова Е.А. Различные варианты фракционирования дневной дозы ионизирующего излучения в лечении больных раком легкого / Ф.Р. Джабаров, Е.А. Карнаухова // Материалы IV съезда онкологов и радиологов СНГ. -Баку, 2006.-С. 319.

14. Карнаухова Е.А. Оценка иммунного статуса больных немелкоклеточ-ным раком легкого при локо-регионарном введении радиосенсибилизирующих химиопрепаратов в сочетании с облучением / Ф.Р. Джабаров, С.А. Зинькович, Е.Ю. Златник, Е.А. Карнаухова // Материалы VI съезда онкологов и радиологов стран СНГ. - Душанбе, 2010. - С. 66-67.

15. Карнаухова Е.А. Внутримедиастинальное введении радиосенсибилизирующих химиопрепаратов при лучевом лечении немелкоклеточного рака легкого / Ф.Р. Джабаров, С.А. Зинькович, Е.А. Карнаухова // Материалы VI съезда онкологов и радиологов стран СНГ. - Душанбе, 2010. - С. 318.

16. Карнаухова Е.А. Способ лечения рака легкого / Ю.С. Сидоренко, С.А. Зинькович, Л.Я. Розенко, В.Р. Рубцов, Е.А. Карнаухова - Патент №2243012. Бюл. №36 от 27.12.2004 г.

17. Карнаухова Е.А. Способ лечения рака легкого / Ю.С. Сидоренко, Е.М. Франциянц, В.Р. Рубцов, С.А. Зинькович, Е.А. Карнаухова, П.Н. Мещеряков - Патент №2242936. Бюл. №36 от 27.12.2004 г.

Печать цифровая. Бумага офсетная. Гарнитура «Тайме». Формат 60x84/16. Объем 1,0 уч.-изд.-л. Заказ № 1968. Тираж 100 экз. Отпечатано в КМЦ «КОПИЦЕНТР» 344006, г. Ростов-на-Дону, ул. Суворова, 19, тел. 247-34-88