Автореферат и диссертация по медицине (14.01.12) на тему:Выбор объема адъювантной лучевой терапии у больных операбельным раком молочной железы

На правах рукописи

СИМОНОВ КИРИЛЛ АЛЕКСАНДРОВИЧ

ВЫБОР ОБЪЕМА АДЪЮВАНТНОЙ ЛУЧЕВОЙ ТЕРАПИИ У БОЛЬНЫХ ОПЕРАБЕЛЬНЫМ РАКОМ МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ

14.01.12 - онкология 14.01.13 - лучевая диагностика, лучевая терапия

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание учёной степени кандидата медицинских наук

П 3 ДПР 2014

Томск-2014

005546629

005546629

Работа выполнена в Федеральном государственном бюджетном учреждении «Научно-исследовательский институт онкологии» Сибирского отделения Российской академии медицинских наук

Научные руководители: Старцева Жанна Александровна,

доктор медицинских наук, заведующая отделением радиологии ФГБУ «НИИ онкологии» СО РАМН

Слонимская Елена Михайловна, доктор медицинских наук, профессор, заведующая отделением общей онкологии ФГБУ «НИИ онкологии» СО РАМН

Официальные оппоненты: Завадовская Вера Дмитриевна,

доктор медицинских наук, профессор, заведующая кафедрой лучевой диагностики и лучевой терапии ГБОУ ВПО «Сибирский государственный медищшский университет» Минздрава РФ

Половников Евгений Сергеевич, кандидат медицинских наук, ассистент кафедры онкологии ГБОУ ВПО «Новосибирский государственный медицинский университет» Минздрава РФ

Ведущая организация - Федеральное государственное бюджетное учреждение «Научно-исследовательский институт онкологии им. H.H. Петрова» Минздрава РФ, г. Санкт - Петербург.

Защита состоится «¿0» OuT^&Ax-g 2014 г. в часов на заседании

диссертационного совета Д 001.032.01 при ФГБУ «Научно-исследовательский институт онкологии» СО РАМН (634009, г. Томск, пер. Кооперативный, 5).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ФГБУ «Научно-исследовательский институт онкологии» СО РАМН, г. Томск.

Автореферат разослан « » У 2014 г.

Ученый секретарь

диссертационного совета / $

доктор медицинских наук, профессор Фролова И.Г.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы. Рак молочной железы (РМЖ) в структуре онкологической заболеваемости женского населения России устойчиво занимает лидирующие позиции, составляя 20,7 %; отмечается неуклонный рост новых случаев заболевания (Давыдов М.И., Аксель Е.М., 2011; Каприн АД, Старинский В.В., 2013).

В соответствии с современными представлениями, в лечении данной патолопш преобладает комплексный подход, важнейшим компонентом которого является лучевая терапия. Большим количеством исследований, в том числе рандомизированных, подтверждена ее высокая эффективность в отношении снижения риска возникновения местных рецидивов (Clarke М., 2005; Overgaard М., 2007; Jagsi R., 2009; Livi L., 2010; Moo Т., 2012). Предстаатены результаты, свидетельствующие о том, что максимальный локальный контроль имеет большое значение в достижении высоких показателей не только безрецидивной, но и общей выживаемости. Согласно общепринятому подходу, адьювантная лучевая терапия после РМЭ однозначно показана больным с размером первичного опухолевого очага от 5 см и выше, а также с наличием четырех и более метастатических аксиллярных лимфатических узлов, подтвержденных результатами морфологического исследования (Yao К., 2012; Blitzblau R., 2013). Спорным остается вопрос, касающийся целесообразности назначения AJIT больным при опухолях меньшего размера и наличии от одного до трех пораженных лимфоузлов (Nj). Ряд исследователей полагает, что проведение АЛТ способствует улучшению результатов лечения у всех больных с наличием метастазов в аксиллярных лимфоузлах, независимо от их количества (Overgaard М. et al., 2007; Marks L.B., 2008). Однако не все радиологии согласны с такой точкой зрения, объясняя это достаточно низкой частотой локо - регионарного рецидивирования (Russell N., Kunkler I., 2009; Shariiia R-, 2010).

Дискутабельным остается вопрос, касающийся определения объема тканей, подлежащих облучению. Общеизвестно, что при наличии таких критериев, как размер первичного очага более 5 см, прорастание опухолью фасции большой грудной мышцы и\или наличие опухолевых клеток по краю кожных лоскутов после выполнения РМЭ, передняя грудная стенка должна быть включена в объем облучения (Taylor М.Е., 2009; Hamamoto Y., 2011; Kathleen С. et al., 2012). Лучевая терапия на зоны регионарного лимфооттока проводится по показаниям - при метастатическом поражении четырех и более аксиллярных лимфоузлов (N2-3)- При меньшей распространенности опухолевого процесса, единой точки зрения в отношении выбора объема лучевой терапии не существует. Так, согласно данным ряда авторов, при адекватно выполненной аксиллярной лимфодиссекшш нет оснований для проведения АЛТ на подмышечную область, вследствие низкого риска развития регионарного рецидива, но при этом высока вероятность возможных осложнений после облучения (Poortmans Р., 2007; Le ScodanR. et

al., 2012). Обсуждается и целесообразность проведения лучевой терапии на парастернальную область, поскольку нередко наблюдаются осложнения со стороны здоровых органов и тканей, попадающих в объем облучения, а значимого улучшения отдаленных результатов лечения не выявлено (Matzinger О., 2010; Schnur J. et al., 2011; Hennequin С. et al., 2013).

В свете данных о неблагоприятном воздействии терапевтического излучения на организм больной и с целью уменьшения избыточной лучевой нагрузки, особо подчеркивается необходимость дифференцированного подхода к лучевой терапии, который должен базироваться на определении клинико - морфологических факторов, определяющих риск развития локо -регионарного рецидива РМЖ (Valli М„ 2012; Nagao Т., 2013; Моо Т., 2013). Однако, как показывает анализ литературных данных, единой точки зрения в оценке значимости клинических и морфологических факторов, определяющих возможный исход заболевания, а, следовательно, и тактику лучевого лечения, до настоящего времени нет (Tendulkar R. D. et al., 2012; Munshi А., 2012; PaulS., 2013; Kong M„ 2013; Kubicky С. et al., 2013).

С представленных позиций все вышесказанное и определяет актуальность выполненного исследования.

Цель исследования

Оптимизация подходов к выбору объема адъювантной лучевой терапии у больных операбельным раком молочной железы T^No-jMo после выполнения радикальной мастэктомии.

Задачи исследования

1. Определить частоту, сроки появления, локализацию и характер местных рецидивов РМЖ T1.3N0-3M0 в зависимости от объема адъювантной лучевой терапии

2. Провести сравнительный анализ показателей 5-летней общей, безрецидивной и безметастатической выживаемости у больных РМЖ T1-3N0-,Мо в зависимости от различного объема адъювантной лучевой терапии

3. Проанализировать частоту и характер ранних и отдаленных лучевых изменений нормальных тканей у больных РМЖ T1.3N0.3M0 при различном объеме послеоперационной лучевой терапии

4. Изучить влияние основных клинико-морфо логических факторов прогноза на риск возникновения местных рецидивов у больных РМЖ после проведения комплексного лечения с использованием адъювантной лучевой терапии

5. Разработать дифференцированный подход к определению показаний и выбору объема AJ1T у больных РМЖ с учетом основных критериев, определяющих риск развития заболевания

6. Оценить эффективность индивидуального подхода к назначению адъювантной лучевой терапии по показателям двухлетней безрецидивной выживаемости

Научная новизна

Установлено, что показаниями к проведению адъювантной лучевой терапии у больных раком молочной железы после выполнения радикальной мастэктомш! должны быть не только критерии, характеризующие первичную распространенность опухолевого процесса, но и ряд дополнительных клинико - морфологических параметров, влияющих на риск развития местных рецидивов рака молочной железы.

Впервые разработан дифференцированный подход к назначению адъювантной лучевой терапии с учетом значимых параметров, определяющих риск развития рецидива заболевания. Показано, что применение лучевой терапии на основе дифференцированного подхода не ухудшает отдаленных результатов комплексного лечеши бальных раком молочной железы, позволяет снизить лучевую нагрузку на организм, и индивидуализирует тактику лечения.

Практическая значимость

Определены дополнительные прогностические критерии, сопряженные с высоким риском развития рецидива заболевания.

Разработан и внедрен в клиническую практику индивидуальный подход к выбору объема послеоперационной лучевой терапии с учетом основных критериев, определяющих риск развития РМЖ, что позволяет снизить лучевую нагрузку на организм пациентки. По результатам данного исследования сформированы показания для проведения адъювантной лучевой терапии больным раком молочной железы в зависимости от состояния регионарных лимфатических узлов.

Материалы исследования могут быть использованы в лекционном материале для студентов кафедр онкологии, лучевой диагностики и лучевой терапии медицинских ВУЗов.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. Проведение адъювантной лучевой терапии на область послеоперационного рубца и зон регионарного лимфооттока в комплексном лечении больных РМЖ T1.3N0.3M0 после радикальной мастэктомии обеспечивает адекватный локо-регионарный контроль, способствует увеличению показателей безрецидивной выживаемости по сравнению с облучением только зон лимфооттока при отсутствии выраженных лучевых изменений нормальных тканей.

2. Выбор оптимального объема адъювантной лучевой терапии у больных операбельным РМЖ T1.3N0.3M0 зависит не только от распространенности опухолевого процесса, но и от значимых клинико-морфологических факторов, определяющих высокий риск местного рецидивирования.

3. Использование дифференцированного подхода к планированию адъювантной лучевой терапии у больных РМЖ T1.3N0.3M0 позволяет индивидуализировать показания к проведению облучения, снизить

избыточную лучевую нагрузку при сохранении высоких показателей безрецидивной выживаемости.

Апробация работы

Основные положения и результаты научных исследований представлены на VIII Российской научно-практической онкологической конференцией «Модниковские чтения» — «Развитие радиотерапевтической службы в России. Высокие технологии консервативного лечения» (г. Ульяновск, 2012), на ежегодных конференциях молодых ученых онкологов имени академика Н.В. Васильева (г. Томск, 2010, 2011, 2012), заседаниях областного общества онкологов (г. Томск, 2012, 2013), научно-практической конференции «Медицинские и экологические эффекты ионизирующего излучения (MEEIR-VI)» (г. Северск-Томск, 2013).

Публикации

По теме диссертации опубликовано 15 работ, из них 4 — в ведущих рецензируемых научных журналах и изданиях, рекомендованных ВАК, остальные — в трудах российских и региональных конференций.

Личный вклад автора.

Личный вклад автора состоит в непосредственном участии при получении исходных данных, в проведении и оценке результатов исследования, определении тактики лечения и проведении лучевой терапии, обработке, интерпретации и апробации полученных результатов, подготовке научных публикаций.

Структура и объем диссертации

Диссертация изложена на 114 страницах машинописного текста, содержит 14 таблиц и 17 рисунков. Диссертация состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, результатов собственных исследований, обсуждения результатов, выводов и библиографического списка, который включаьт 193 литературных источника, из них 25 на русском языке и 168 на иностранном.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

В исследование было включено 196 больных раком молочной железы со стадией процесса T1.3N0.3NI0, проходивших лечение в отделениях общей онкологии и радиологии ФГБУ «НИИ онкологии» СО РАМН за период с 2005 по 2012 гг. Возраст пациенток варьировал от 23 до 76 лет, средний составил 53,9+0,8 лет. У всех больных диагноз РМЖ был верифицирован морфологически.

Больные получали комплексное лечение с использованием нео- и адыовантной химиотерапии, радикальной мастэктомии и адъювантной лучевой терапии различного объема. В зависимости от применяемой методики лучевой терапии было сформировано три группы пациенток.

Первая группа (исторического контроля) включала 67 больных раком молочной железы, которые получали курс адъювантной гамма-терапии только на зоны регионарного лимфооттока. Вторую группу составили 64 пациентки, которым помимо облучения зон лимфооттока, проводилась лучевая терапия на область послеоперационного рубца. Комплексное лечение больных обеих групп проводилось в период с 2004 по 2010 гг.

На втором этапе исследование носило проспективный характер, для его реализации была сформирована третья группа, в которую было включено 65 больных. Лучевая терапия у этих пациенток проводилась с учетом значимых прогностических параметров. Длительность наблюдения за больными составила два года с 2010 по 2012 гг. Изучаемые группы были репрезентативны по основным клинико - морфологическим признакам, а также по объему оперативного вмешательства и проведенной системной терапии.

Методики проведения лучевой терапии

Больным I группы проводилась дистанционная лучевая терапия (ДЛТ) только на зоны регионарного лимфооттока в стандартном режиме фракционирования: разовая очаговая доза (РОД) - 2,0 Гр, 5 фракций в неделю, суммарная очаговая доза (СОД) - 40-44 Гр. Проведение ДЛТ осуществлялось на гамма-аппаратах «Рокус-М», «Theratron Equinox» с энергией 1,25 МэВ, а также на линейном ускорителе Siemens SL 75 с энергией 6 МэВ. Облучение проводилось с прямых полей, размеры над-подключичной зоны составили 8-10 х 8 см, подмышечной зоны -6-8x8 см, парастернальной зоны — 5-6 х 10-12 см.

Пациенткам во II группе курс лучевой терапии включал в себя помимо облучения зон лимфооттока проведение электронной терапии на область послеоперационного рубца на малогабаритном бетатроне 7-10 МэВ в режиме: РОД-З.О Гр, 5 фракций в неделю, СОД - 38-44 изоГр. Лучевая терапия быстрыми электронами выполнялась на малогабаритном бетатроне с энергией 7-10 МэВ, при этом 80 % изодоза располагалась на глубине 2-2,5 см от поверхности поля облучения. Размеры полей облучения на послеоперационный рубец составляли 6x6-6x18 см2.

В III группе лучевая терапия проводилась дифференцированно, в зависимости от выявленного риска развития местного рецидива объем облучения включал: область послеоперационного рубца (СОД 40-44 Гр), а также область послеоперационного рубца и зоны регионарного лимфооттока (в стандартном режиме фракционирования до СОД 40-44 Гр). Дозиметрическое планирование дистанционной лучевой терапии осуществлялось с помощью системы XiO 4.4.

Методы исследования

Всем пациенткам осуществлялось полное клиническое обследование, включающее общеклинические анализы, рентгенографию легких, маммографию, УЗИ молочной железы, печени, остеосцинтиграфию.

Распространенность опухолевого процесса определялась согласно международной классификации рака молочной железы по системе TNM (2002 г). Характер и степень выраженности лучевых повреждений оценивался по шкале RTOG/EORTC (1995 г).

В работе были изучены: частота и сроки появления рецидивов, метастазов опухоли, а также летальных исходов. Оценивались показатели общей, безрецидивной и безметастатической выживаемости методом Каплана-Мейера, значимость различий в выживаемости между группами оценена по критерию Гехана-Вилкоксона. Компьютерная статистическая обработка данных проводилась при помощи пакета программ Statistica 7.0. Анализ независимых качественных данных проводился при помощи критерия %2. В случае неприменимости использовался точный критерий Фишера. Для построения прогностических моделей проводился многомерный анализ данных в программе SPSS vl7.0. В качестве метода анализа была выбрана логистическая регрессия.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ Лучевые изменения нормальных тканей у больных РМЖ с применением различного объема адъювантпой лучевой терапии

На первом этапе настоящего исследования был проведен анализ ретроспективного материала. Изучались отдаленные результаты комплексного лечения больных РМЖ, получавших различный объем облучения. Поскольку проведение лучевой терапии сопряжено с возникновением лучевых изменений нормальных тканей, нами изучалась частота встречаемости, характер и степень выраженности местных лучевых реакций.

Наиболее часто встречающимися лучевыми реакциями у больных обеих групп были проявления умеренно выраженной эритемы и сухого эшщермита - повреждения 1-П степени. Они возникли у 19 (28,3%) больных, получавших лучевую терапию только на зоны лимфоотгока и у 30 (46,8%), пациенток, которым дополнительно проводилось облучение области послеоперационного рубца. Различия статистически значимы (р=0,04). У пациенток, получавших AJIT в полном объеме, в зоне лучевого воздействия на послеоперационный рубец отмечалась выраженная гиперемия кожи, иногда с умеренно выраженным отеком ткани. Более существенные лучевые изменения, относящиеся ко II степени, проявляющиеся развитием умеренного отёка, островкового влажного эпидермита наблюдались в аксиллярной зоне: у 5 (7,4%) больных первой группы и у 6 (9,3%) пациенток второй (р>0,05). Проявления местной лучевой реакции кожи в обеих группах купировались в течение 5-7 дней. С целью коррекции больным проводилась магнито-лазерная терапия, мазевые аппликации («Колагель», гель «Тгооль») с достижением положительного эффекта.

В процессе лечения при облучении путей лимфоотгока были отмечены местные лучевые реакции со стороны слизистых оболочек. Так,

при облучении парастернальной области местные реакции со стороны слизистой оболочки верхних отделов пищевода наблюдались у 13 (19,4%) и у 14 (21,8%) больных соответственно, (р>0,05).

Таким образом, проведение лучевой терапии как на зоны регионарного лимфооттока, так и на область передней грудной стенки достоверно чаще способствует возникновению ранних лучевых реакций, по сравнению с больными I группы. Вместе с тем, выраженных изменений со стороны нормальных тканей после проведения АЛТ рахшчного объема у больных отмечено не было.

Отдаленные результаты лечения больных РМЖ с применением различного объема адъювантной лучевой терапии

Анализ отдаленных результатов лечения показал, что за 5-летний период наблюдения местные рецидивы РМЖ значительно реже выявлялись у больных, получивших курс АЛТ на зоны регионарного лимфооттока и область послеоперационного рубца - в 10 (15,6%) случаях, в то время как у пациенток I группы этот показатель был более чем в 2 раза выше и составил - 32,8% (р=0,037). При изучении частоты и сроков возникновения местных рецидивов установлено, что у больных первой группы основное их количество было выявлено в течение первых двух лет наблюдения, тогда как в группе сравнения, возврат к местному росту опухоли диагностировался практически равномерно на протяжении всего 5-летнего периода. Преобладающей локализацией местных рецидивов явилась область послеоперационного рубца. У больных обеих групп диагностировались, преимущественно, единичные узловые опухолевые образования, размеры которых не превышали 1 см в диаметре, локализующиеся в области средней трети послеоперационного рубца. Данные, полученные при определении частоты местных рецидивов, нашли отражение на показателях 5-летней безрецидивной выживаемости (рис. 1 А). В группе пациенток, которым проводили облучение в полном объеме они оказались достоверно выше и составили 87,5±4,72%, тогда как у больных, получавших лучевую терапию только на зоны регионарного лимфооттока - 70,1±7,9% (р=0,044).

В процессе динамического наблюдения отдаленные метастазы опухоли выявлены у 18 (26,8%) из 67 больных, которым проводилась АЛТ только на зоны лимфооттока и у 16 (25%) пациенток, получивших адъювантную лучевую терапию как на зоны регионарного лимфооттока, так и на область послеоперационного рубца (р=0,96). Показатели 5-легней безметастатической выживаемости в изучаемых группах оказались практически одинаковыми и составили 73,3±7,4% и 75±7,22%, соответственно (р=0,46) (рис. 1 Б).

V

- Гргтт» 1

----?

1 8

1 8

1 *

Ч-Ь...,

+»ч

- ПруЯга 1 Б

Рис. 1. Безрецидивная выживаемость (А) и безметастатическая выживаемость (Б) в зависимости от объема лучевой терапии

От прогрессирования заболевания погибли 10 (14,9%) пациенток, получивших дистанционную гамма-терапию только на зоны лимфооттока, и 6 (9,3%) больных, которым дополнительно с зонами регионарного лимфооттока проводилось облучение области послеоперационного рубца (р=0,48). Показатели 5-летней общей выживаемости составили 90,6±4,02% и 85,1±5,1%, соответственно (р=0,49).

Таким образом, проведение лучевой терапии в объеме зон регионарного лимфооттока и области послеоперационного рубца способствует значительному снижению числа местных рецидивов по сравнению с пациентками, которым осуществлялось облучение только зон регионарного лимфооттока.

Проведен анализ частоты появления местных рецидивов относительно первичной распространенности опухолевого процесса. Оказалось, что в группе пациенток, получавших курс адъювантной лучевой терапии в полном объеме, все-таки были выявлены местные рецидивы и их возникновение ассоциировалось с исходно обширным опухолевым поражением (Т^г-зМо и Тз1\т2М0). Иная картина наблюдалась у больных I группы. Так, в 36,2% наблюдений рецидивы были диагностированы при размере первичного опухолевого очага, не превышающего 5 см в диаметре и наличии менее четырех метастатических лимфоузлов. Данный факт указывает на то, что на возникновение местного рецидива оказывает влияние не только распространенность опухолевого процесса, но и другие параметры.

Влияние основных клинико-морфологических факторов прогноза на риск возникновения местных рецидивов у больных РМЖ после проведения комплексного лечения с использованием АЛТ

Одним из важных клинических факторов, влияющих на течение и исход заболевания, является возраст пациенток. Достоверно чаще местные

рецидивы выявлялись у больных в возрасте от 51 года и старше, получавших лучевое воздействие только на зоны регионарного лимфооттока по сравнению с пациентками, кому проводилось облучение как зон лимфооттока, так и области послеоперационного рубца - в 14 (20,8%) и 4 (6,25%) случаях соответственно, (р=0,02).

Показатели 5-летней безрецидивной выживаемости оказались статистически значимо выше у больных старше 51 года, получавших лучевое воздействие в полном объеме по сравнению с пациентками аналогичного возраста, объем проведения лучевой терапии которым был ограничен только зонами лимфооттока и составили 95,3±3,2% и 71,4±6,9%, соответственно (р=0,007) (рис. 2).

1 ...+»»,»»

ч

, 7) ,4И

------ Г рупы Л

0 28 40 60 80 130 120 140

Вреыю, месяцы

Рис. 2. Безрецидивная выживаемость у больных старше 51 года в зависимости от различного объема облучения

В исследовании был проведен анализ частоты появления местных рецидивов в зависимости от состояния менструально-овариальной функции женского организма. Отмечено, что местные рецидивы РМЖ достоверно чаще наблюдались у пациенток в состоянии менопаузы, получавших лучевую терапию только на зоны регионарного лимфооттока по сравнению с больными, которым АЛТ проводилась в полном объеме и составили 14 (29,2%) и 4 (8,5%) случаев соответственно, (р=0,02).

У пациенток с сохранной менструальной функцией достоверных различий в зависимости от объема лучевой терапии не получено. При анализе безрецидивной выживаемости наиболее высокие показатели наблюдались у больных в состоянии менопаузы, получавших лучевую терапию на зоны лимфооттока в сочетании с облучением области послеоперационного рубца и достигли 95,7±2,94%. У пациенток, которым проводилось лучевое воздействие только на зоны лимфооттока, аналогичный показатель был значительно ниже и составил 75±6,25% (р=0,01) (рис. 3).

Рис. 3. Безрецидивная выживаемости у больных в состоянии менопаузы в зависимости от объема облучения

Традиционно считается, что размер опухоли более 5 см в диаметре является неблагоприятным фактором в отношении местного прогрессировашга заболевания. Однако, анализируя отдаленные результаты лечения выявлено, что и при меньших размерах первичного опухолевого узла диагностировались рецидивы. Так, у пациенток, получавших лучевую терапию только на зоны лимфооттока, возврат к местному росту опухоли выявлен в 20 (36,3%) из 55 случаев. Во II группе отечен достоверно более низкий уровень местного прогрессирования - у 4 (10%) из 40 больных (р=0,003). Показатели 5-летней безрецидивной выживаемости у больных второй группы были статистически значимо выше, чем у пациенток, которым проводилось облучение только зон регионарного лимфооттока и составили 90±4,74% и 63,б±6,5%, соответственно (р=0,007) (рис. 4).

— Гр^ША -5 ----- ГЦуть 7

О ЗО 40 80 >00

8р*»*!». месяцы

Рис. 4. Безрецидивная выживаемость у больных при размере опухоли до 5 см в зависимости от объема облучения

Известно, что наличие мультифокусного характера роста опухоли является неблагоприятным прогностическим признаком в отношении высокого риска развития локальных рецидивов. В процессе динамического наблюдения выявлено, что в I группе наибольшее количество местных рецидивов (60,1%) диагностировано у больных с мультицентричным характером роста опухоли, при уницентричном - местное прогрессировать отмечается значительно реже - в 22,7% случаев (р=0,001). У больных, получавших лучевую терапию в полном объеме, таких достоверных различий в зависимости от характера роста не отмечено (р=0,17). Низкие показатели 5-летней безрецидивной выживаемости выявлены у больных с мультицентричным характером роста опухоли, получавших лучевую терапию только на зоны регионарного лимфоотгока - 25±10,8%. У больных, получавших АЛТ в полном объеме, аналогичные показатели были значимо выше и достигли 78,4±6,7% (р=0,001) (рис. 5).

Рис. 5. Безрецидивная выживаемость у больных с мультицентричным ростом в зависимости от объема облучения

Другим морфологическим фактором, характеризующим состояние опухоли и влияющим на течение и исход РМЖ, является степень злокачественности опухолевых клеток. Наибольшее количество местных рецидивов диагностировано у пациенток, характеризующихся III степенью злокачественности, которым проводилась лучевая терапия только на зоны регионарного лимфооттока - 14 (82,3%) случаев. У 12 больных с аналогичной степенью злокачественности, получавши лучевое воздействие как на зоны регионарного лимфооттока, так и на область послеоперационного рубца, возврат к местному росту опухоли диагностирован лишь в 4 (33%) случаях. Различия статистически значимы

(р=0,01). Соответственно, данный факт оказывал влияние на значения безрецидивной выживаемости. Так, у больных с III степенью злокачественности, получавших облучение на зоны лимфооттока, эти показатели оказались значимо ниже по сравнению с пациентками, которым АЛТ проводилась в полном объеме, и составили 29,4 ±11,1% и 66,6±13,6%, соответственно (р=0,004) (рис. 6).

Гр^ппэ 1 Гругзга 2

80 80 1<» 8рмесяцы

Рис. 6. Безрецидивная выживаемость у больных с III степенью злокачественности в зависимости от объема облучения

В настоящее время не вызывает сомнений патогенетическая роль рецепторного статуса опухоли в развитии местного прогрессирования РМЖ. Наибольшее количество местных рецидивов наблюдалось при отрицательном рецепторном статусе к эстрогену и прогестерону у больных, которым проводилось облучение только зон регионарного лимфооттока - в 12 (60%) случаях. У пациенток, получавших полный объем АЛТ, частота местных рецидивов оказалась значительно ниже и составила 10,5% (р=0,004). При позитивном статусе рецепторов к эстрогену и прогестерону, значимой разницы в развитии местного прогрессирования в зависимости от различного объема лучевой терапии получено не было.

Показатели выживаемости без признаков местного прогрессирования у больных с отрицательным рецепторным статусом (ER-, PR-), получавших лучевую терапию как на зоны регионарного лимфооттока, так и на область послеоперационного рубца, были значимо выше, чем в группе сравнения и составили 89,47±7,87% и 40=11,4%, соответственно (р=0,003) (рис. 7).

Гругаш 1

Группа 2

-!-ï-—i-1-1-г-

о го 4» so es изб )го но

Время месяцу*

Рис. 7. Безрецидивная выживаемость у больных с ER-, PR- в зависимости от объема лучевой терапии

Таким образом, проведенный анализ показал, что значительную роль в развитии местных рецидивов играют различные клинико - морфологические параметры, которые следует учитывать при планировании лучевой терапии (табл. J).

Табл. 1

Значимые факторы, сопряженные с риском развития местных рецидивов

Факторы прогноза Р

Возраст от 51 года и старше 0,02

Менструальная функция 0,02

Размер первичной опухоли (менее 5 см) 0,003

Мультицентричный рост 0,001

Щ степень злокачественности 0,01

Отрицательный рецепторный статус 0,004

Большинство прогностически значимых факторов, рассматриваемых отдельно друг от друга, не являются определяющими в плане исхода заболевания и, соответственно, выбора тактики лечения. Для комплексной оценки клинико — морфологических критериев необходимо построение математической модели.

Разработка дифференцированного подхода к назначению адъювантной лучевой терапии с использованием методов математического моделирования

Для индивидуализации тактики лучевой терапии были разработаны две математические модели, учитывающие состояние регионарных лимфатических узлов.

В соответствии с современными представлениями, лучевая терапия не показана пациенткам без метастатического поражения аксиллярных лимфатических узлов (N0). Однако, полученные нами данные, а также данные литературы указывают на тот факт, что больные с отсутствием метастазов в лимфоузлах, но с наличием неблагоприятных факторов прогноза, имеют высокий риск местного рецидивирования.

С целью прогнозирования риска развития местных рецидивов у больных РМЖ без метастазов в аксиллярных лимфоузлах (N0) необходимо учитывать следующие клинико-морфологические характеристики: степень злокачественности опухоли, статус рецепторов прогестерона, характер роста опухоли, состояние менструальной функции пациенток. Расчет производится по следующей формуле:

/рец = -2,783 + 2,289 • Xj + 2,023 ■ Х2+1,775 • Х3 +1,348 • Х4,

где f Рец - значение уравнения регрессии; (-2,783) - значение коэффициента регрессии свободного члена;

Xi - степень злокачественности (0 - низкая\умеренная, 1 - высокая), (2,289) -значение коэффициента регрессии этого признака);

Ху - статус рецепторов прогестерона (0 - позитивный, 1 - негативный),

(2,023) - значение коэффициента регрессии этого признака;

Х3 - характер роста опухоли (0 - уницентричный; 1 - мультицентричный),

(1,775) - значение коэффициента регрессии этого признака;

X» - менструальный статус больных (0 - менопауза, 1 - цикл сохранен),

(1,348) - значение коэффициента регрессии этого признака.

Значение вероятности развития рецидивов определяется по формуле:

Р = 1

''рецидива ^ + ^ '

где Р - значение вероятности развития признака; f рец - значение уравнения регрессии; е - математическая константа, равная 2,72. При вероятности Р > 0,5 у больных без метастатического поражения аксиллярных лимфоузлов (N0) определяется высокий риск развития рецидива, что требует усиления местного воздействия в виде проведения лучевой терапии на область послеоперационного рубца. При вероятности Р < 0,5 выявляется низкий риск развития местного рецидива, в этом случае нет оснований для облучения. Чувствительность модели составила 87,8 %, специфичность - 69,2%.

Вторая математическая модель была построена для оценки вероятности риска развития рецидива у больных с метастазами в 1-3 аксиллярные лимфоузлы (Ni) в зависимости от сочетания факторов риска:

/рец = -2,686 + 2,681 ■ Х[ ■+ 2,3 • Х2 + 2,172 ■ Х3,

где {'ре,, - значение уравнения регрессии; (-2,686) - значение коэффициента регрессии свободного члена;

X, - характер роста опухоли (0 - уницентричный; 1 - мультицентричный),

(2,681) - значение коэффициента регрессии этого признака;

Х2 - степень злокачественности (0 - низкая\умеренная, 1 — высокая),

(2,3) - значение коэффициента регрессии этого признака;

Хз-количество метастатических лимфоузлов (0 - один пораженный

лимфоузел, 1 - два-три пораженных лимфоузла), (2,172) - значение

коэффициента регрессии этого признака.

Вероятность развития рецидивов следует определять по формуле:

где Р - значение вероятности развития признака;

Грей — значение уравнения регрессии; е — математическая константа, равная 2,72.

Чувствительность метода составила 76,9%, специфичность - 85,4%.

При вероятности Р>0,5 у больных с налргчием метастазов в 1-3 лимфоузла (N0 определяется высокий риск развития местного рецидива, что требует проведения лучевой терапии в полном объеме: на зоны регионарного лимфооттока и область послеоперационного рубца. При вероятности Р < 0,5 риск развития местного рецидива оценивается как низкий, нет оснований для проведения лучевой терапии на вышеуказанные области.

Эффективность разработанного дифференцированного подхода к назначению адъювантной лучевой терапии оценивалась при выполнении проспективного этапа исследования - у больных 1П группы (п-65). В зависимости от риска развития местного рецидива лучевая терапия назначалась дифференцированно. Так, у 23 (35,3%) больных РМЖ проводилось облучение только области послеоперационного рубца ввиду отсутствия метастатического поражения лимфоузлов. У 24 (36,9%) из 65 больных лучевая терапия назначалась как на зоны регионарного лимфооттока, так и на область послеоперационного рубца. У 18 (27,6%) пациенток риск развития местного рецидива был расценен как низкий, что позволило отказаться от проведения лучевой терапии.

При анализе отдаленных результатов показатели 2 - летней безрецидивной выживаемости в исследуемой группе оказались достоверно выше по сравнению с пациентками, получавшими курс ДЛТ только на зоны регионарного лимфооттока и составили 96,9±3,2% и 76,1±6,8%, соответственно (р=0,004). Кроме того, показатели выживаемости без признаков рецщдавирования в III группе оказались несколько выше по сравнению с больными, которым проводилось облучение в полном объеме -93,8±3,5%, выявленные различия были статистически не достоверны (р>0,05) (рис. 8).

с ..................................+ 96,9^.

® - 1 1

8 -

'4' -

Я - - Группа « ---- груо»** 2 Пй^т* »

а 5 за »5 го зъ

Оршля. методы

Рис. 8. Безрецидивная выживаемость за 2 года наблюдения у больных изучаемых групп

Таким образом, при планировании адъювантной лучевой терапии у больных РМЖ кроме стандартных параметров, необходимо учитывать дополнительные прогностические критерии, сопряженные с риском развития местного рецидива. Показано, что их сочетание может оказаться решающим для прогнозирования риска возникновения рецидива РМЖ, что, в свою очередь, служит весомым аргументом в пользу назначения лучевой терапии Определение показаний и выбор адекватного объема адъювантной лучевой терапии на основе разработанного дифференцированного подхода позволяет персонифицировать тактику лечения и снизить лучевую нагрузку на организм больной.

ВЫВОДЫ

1. Назначение адъювантной лучевой терапии на область послеоперационного рубца и зоны регионарного лимфооттока у больных РМЖ T1.3N0.3M0 после радикальной мастэктомии способствует значимому сокращению частоты местных рецидивов опухоли по сравнению с пациентками, получавшими облучение только на зоны регионарного лимфооттока: 15,6 % и 32,8 %, соответственно (р=0,03).

2. Показатели 5-летней безрецидивной выживаемости у больных РМЖ Ть зЫо-зМо после комплексного лечения с полным объемом адъювантной лучевой терапии достоверно выше в сравнении с пациентками, которым облучались только зоны регионарного лимфооттока: 87,5±4,7 % и 70Д±7,9 %, соответственно (р=0,044). Показатели 5-летней общей и безметастатической выживаемости достоверных различий не имели.

3. При проведении полного объема адъювантной лучевой терапии частота местных лучевых реакций со стороны кожи, подкожной клетчатки и слизистых оболочек была достоверно выше и составила 77,9 %, по сравнению с пациентками, получавшими облучение зон регионарного

лимфооттока - 55,1 % (р=0,04). Местные лучевые реакции носили обратимый характер, их выраженность не превышала 1-П степени по шкале КТОО/'ЕСЖТС (1995 г.) и не требовалось дополнительных перерывов при проведении курса облучения.

4. У больных операбельным РМЖ T1.3N0.3M0, значимыми факторами, определяющими риск возникновения рецидивов опухоли, помимо стадии заболевания являются возраст (р=0,02), состояние менструальной функции (р=0,02), размер первичной опухоли (р=0,003), степень злокачественности опухолевых клеток (р=0,01), характер роста опухоли (р=0,001), рецепторный статус (р=0,004).

5. Разработаны математические модели, позволяющие оценивать риск развития рецидива заболевания и определять выбор оптимального объема облучения у больных РМЖ Т^Ио-зМо после выполнения радикальной мастэктомии. При отсутствии метастазов в аксиллярные лимфоузлы (N0) чувствительность модели составила - 87,8 %, специфичность - 69,2 %; при N1 чувствительность метода составила 76,9 %, специфичность - 85,4 %, соответственно.

6. Использование дифференцированного подхода при планировании адьювантной лучевой терапии у больных РМЖ T1.3N0.3M0 позволяет индивидуализировать показания к проведению облучения, снизить избыточную лучевую нагрузку и не ухудшает отдаленные результаты лечения. Показатели 2-летней безрецидивной выживаемости составили 96,9±3,2% по сравнению с пациентками, которым проводилась адъювантная лучевая терапия на область послеоперационного рубца и зоны регионарного лимфооттока - 93,8±3,5% (р >0,05) и с облучением зон регионарного лимфооттока - 76,1±6,8% (р=0,004).

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. При планировании адьювантной лучевой терапии у больных РМЖ T1.3N0.3M0 после выполнения радикальной мастэктомии, необходимо учитывать не только стандартные критерии (распространенность первичного опухолевого процесса), но и ряд достоверно значимых клинико-морфологических параметров: возраст, состояние менструальной функции, мульттщентричный характер роста опухоли, III степень дифференцировки опухолевых клеток, отрицательный статус рецепторов эстрогена и прогестерона.

2. У больных без метастатического поражения лимфоузлов (N0) риск развития местных рецидивов необходимо оценивать с учетом наиболее значимых факторов по формуле: / = -2,783 + 2,289 -Х^ 2,023 -Х2+ +1,775 -Х3+1,348 -Х4, где £ реп - значение уравнения регрессии; (-2,783) -значение коэффициента регрессии свободного члена; X] — степень злокачественности (0 - низкая\умеренная, 1 - высокая); Хг - статус рецепторов прогестерона (0 - позитивный, 1 - негативный); Х3 - характер

роста опухоли (0 - ушщентричный; 1 - мультицентричный); X» -менструальный статус больных (0 - менопауза, 1- цикл сохранен). Значение вероятности развитая рецидивов определяется по формуле:

1 * Р , =-;—, где Р - значение вероятности развития признака; I рец -

решщива ^ + ^-/¡«ц

значение уравнения регрессии; е - математическая константа, равная 2,72. При вероятности Р > 0,5 определяется высокий риск развитая местного рецидива, что требует проведения лучевой терапии на область послеоперационного рубца. При вероятности Р < 0,5 выявляется низкий риск развития местного рецидива, в этом случае нет оснований для облучения.

3. У больных с метастатическим поражением 1-3 лимфоузлов ОТ) прогнозирование риска развития местного рецидива возможно проводить с учетом значимых параметров по следующей формуле: /рец = = -2,686+2,б81-Х1+2,3-Х2+2,172-Х3, где Грец - значение уравнения регрессии; (-2,686) - значение коэффициента регрессии свободного члена; Х1 - характер роста опухоли (0 - уницентричный; 1 - мультицентричный); Х2 - степень злокачественности (0 - низкая-умеренная, 1 - высокая); Х3-количество метастатических лимфоузлов (0 - однн пораженный лимфоузел, 1 - два-три пораженных лимфоузла). Значение вероятности развития

рецидивов определяется по формуле: Ррсши11ва =-г?—> ГДС р - значение

1+е рея

вероятности развития признака; Гре11 - значение уравнения регрессии; е -математическая константа, равная 2,72. При вероятности Р > 0,5 определяется высокий риск развития местного рецидива, что требует проведения лучевой терапии в полном объеме: на зоны регионарного лимфооттока и область послеоперационного рубца. При вероятности Р < 0,5 - риск развития местного рецидива оценивается как низкий, нет оснований для проведения лучевой терапии на вышеуказанные области.

Список работ, опубликованных по теме диссертации

1. Симонов К.А. Оценка эффективности адьювангной лучевой терапии у больных операбельным раком молочной железы [Текст] / К.А. Симонов // Материалы VI Региональной конференции молодых ученых-онкологов «Актуальные вопросы экспериментальной и клинической онкологии 28 апреля 2011 года» Сибирский онкологический журнал (Приложение 1). -2011.-С. 104-105.

2. Симонов К.А. Эффективность послеоперационной лучевой терапии у больных операбельным раком молочной железы [Текст] / К.А. Симонов, Ж.А. Старцева, Е.М. Слонимская // Материалы XI Всероссийской конференции молодых ученых «Актуальные вопросы экспериментальной и клинической онкологии» Онкохирургия. - 2011. - Т. 3, № 4. - С. 61-62.

3. Симонов К.А. Планирование адъювангной лучевой терапии больным операбельным раком молочной железы [Текст] / К.А. Симонов, Ж.А. Старцева // Материалы VI всероссийского национального конгресса лучевых диагностов и терапевтов «Радиология — 2012» — Российский электронный журнал лучевой диагностики. — 2012. — № 2. — С. 533-534.

4. Симонов К.А. Послеоперационная лучевая терапия в комплексном лечении больных раком молочной железы. [Текст] / К.А. Симонов, Ж.А. Старцева, Е.М. Слонимская // Материалы Всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Научно-практические аспекты модернизации онкологической службы регионального уровня», г. Красноярск, 24-25 мая 2012. - 2012. -С. 154-156.

5. Симонов К.А. Дифференцированный подход к назначению адъювантной лучевой терапии больным операбельным раком молочной железы [Текст] / К.А. Симонов // Материалы VII Региональной конференции молодых ученых-онкологов «Актуальные вопросы экспериментальной и клинической онкологии» Сибирский онкологический журнал (Приложение 1). - 2012. - С. 145-146.

6. Симонов К.А. Отдаленные результаты комплексного лечения больных раком молочной железы с использованием различного объема адъювантной лучевой терапии. [Текст] / К.А. Симонов, Ж.А. Старцева, Е.М. Слонимская // Материалы VII Общероссийского медицинского форума в Приволжском федеральном округе совместно с VIII Российской научно-практической онкологической конференцией «Модниковские чтения» - «Развитие радиотерапевтической службы в России. Высокие технологии консервативного лечения». — Ульяновск, 2012.-С. 151-152.

7. Симонов К.А. Местные лучевые реакции в комплексном лечении больных раком молочной железы с использованием различного объема адъюватной лучевой терапии. [Текст] / К.А. Симонов, Ж.А. Старцева, Е.М.Слонимская // Материалы VII Общероссийского медицинского форума в Приволжском федеральном округе совместно с VIII Российской научно-практической онкологической конференцией «Модниковские чтения» — «Развитие радиотерапевтической службы в России. Высокие технологии консервативного лечения». — Ульяновск, 2012.-С. 150-151.

8. Симонов К.А. Анализ результатов комплексного лечения больных раком молочный железы с применением лучевой терапии различного объема [Текст] / К.А. Симонов, Ж.А. Старцева, Е.М. Слонимская // Материалы 6-й международной научно-практической конференции «Медицинские и экологические эффекты ионизирующего излучения (МЕЕт-М)». - 2013. - С. 11-12.

9. Симонов К.А. Сравнительная оценка эффективности различного объема адъювантной лучевой терапии у больных операбельным раком

молочной железы [Текст] / К.А. Симонов // Материалы VIII Региональной конференции молодых ученых-онкологов «Актуальные вопросы экспериментальной и клинической онкологии Сибирский онкологический журнал (Приложение 1). - 2013. - С. 85-86.

10. Симонов К. А. Эффективность комплексного лечения больных операбельным раком молочной железы с применением различного объема адъювантной терапии [Текст] / К.А. Стонов, Ж.А. Старцева, Е.М. Слонимская // Вопросы онкологии. - 2013. - Т. 59, № 3 (Прил.), том 1. - С. 329-330.

П.Симонов К.А. Анализ результатов комплексного лечения больных раком молочной железы с применением лучевой терапии различного объема [Текст] / К.А. Симонов, Ж.А. Старцева // Материалы Всероссийской научной школы-конференции для молодых ученых РАМН по онкологии «Современная онкология: достижения и перспективы», Новосибирск, 29 ноября 2013. - С. 25.

12. Симонов К.А. Роль адъювантной лучевой терапнн в комплексном лечении больных раком молочной железы. [Текст] / К.А. Симонов, Ж.А. Старцева, Е.М. Слонимская II Бюллетень Сибирского отделения Российской академии медицинских наук. - 2012. - Т. 32, № 6. - С. 34—40.

13. Симонов К.А. Отдаленные результаты комплексного лечения больных раком молочной железы с использованием различного объема адъювантной лучевой терапии [Текст] / К.А. Симонов, Ж.А. Старцева, ЕЖ Слонимская // Сибирский онкологический журнал. - 2013. - Т. 56, № 2. - С. 30-35.

14. Симонов К.А. Определение показаний к проведению адъювантной лучевой терапии у больных раком молочной железы с учетом клинике - морфологических факторов прогноза [Текст] / К.А. Симонов, Ж.А. Старцева, Е.М. Слонимская И Врач -аспирант. - 2013. - № 43 (59) - С. 417-423.

15. Симонов К.А. Послеоперационная лучевая терапия как метод профилактики местных рецидивов рака молочной железы [Текст] / Ж.А. Старцева, В.В. Великая, К.А. Симонов, Л.И. Мусабаева // Радиация и риск. - 2013. - Т. 22, № 3. - С. 72-79.

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

АЛТ — адъювантная лучевая терапия Гр - Грей

ДЛТ — дистанционная лучевая терапия

МЦР — мультицентричный рост

ПМБ - портативный малогабаритный бетатрон

РМЭ - радикальная мастэктомия

РОД — разовая очаговая доза

СОД - суммарная очаговая доза

Тираж 100 экз. Заказ 204. Томский государственный университет систем управления и радиоэлектроники. 634050, г. Томск, пр. Ленина, 40.