Автореферат и диссертация по медицине (14.00.19) на тему:Комплексное лечение местнораспространенного рака молочной железы с использованием гамма-нейтронной терапии

На правах рукописи

АМИНОВ Гамзат Гашимович

КОМПЛЕКСНОЕ ЛЕЧЕНИЕ МЕСТНОРАСПРОСТРАНЕННОГО РАКА МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ С ИСПОЛЬЗОВАНИЕМ ГАММА-НЕЙТРОННОЙ ТЕРАПИИ

14.00.19 - лучевая диагностика, лучевая терапия 14.00.14 - онкология

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Обнинск - 2005

Работа выполнена в ГУ Медицинский радиологический научный центр Российской академии медицинских наук.

Научные руководители:

доктор медицинских наук Игорь Александрович. Гулидов. доктор медицинских наук Ия Алексеевна Смирнова.

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук Оразахмет Керимбаевич Курпешев; доктор медицинских наук Михаил Иванович Нечушкин.

Ведущая организация:

Российский Научный Центр рентгенорадиологии Министества здравоохранения РФ.

Защита диссертации состоится «г?..» года в 11 часов на заседании

диссертационного совета Д 001.011 .01 в Медицинском радиологическом научном центре Российской академии медицинских наук.

Автореферат разослан»» мая 2005 г.

Ученый секретарь диссертационного совета

доктор медицинских наук, профессор В.А. Куликов.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы. Несмотря на положительные моменты, обусловленные использованием системных методов воздействия в комплексном лечении местно-распространенного рака молочной железы, остается еще достаточно много нерешенных проблем и вопросов. Нельзя не учитывать тот факт, что около 20-30% опухолей исходно малочувствительны к фотонному излучению и к цитостатикам (Fгidman N.,2002). Достаточно большие размеры первичной опухоли и ее гетерогенное строение также определенным образом лимитируют возможности лекарственной терапии. Применение мощных и продолжительных курсов химиотерапии и обеспечение их переносимости больными, требует значительных усилий со стороны медперсонала и больных, не оправдано с точки зрения фармакоэкономики. А необходимое локальное воздействие может быть достигнуто с большей эффективностью и меньшими издержками при применении модифицированных методик лучевой терапии (Мардынский Ю.С. и соавторы, 2002; Гулидов И.А. и соавторы, 2002; Мусабаева Л.И. и соавторы, 2003). Недостатками неоадьювантной терапии являются: отсрочка хирургического удаления опухоли, что не исключает возможности диссеминации рака из первичного очага в случае неэффективности химиотерапии и вызывает психологический дискомфорт у ряда пациенток, желающих быстрее «избавиться» от вида опухоли и ощущения ее наличия в груди; осложнения, связанные с токсичностью химиотерапии. Известно, что опухолевые клетки человека могут находиться вне пролиферативного пула в течение ряда месяцев и лет (Schwaгts G. F.et э1., 1998; Whelan ^ et э1., 1997; Тырсина Е.Г., 2002), а клетки, находящиеся в состоянии покоя, являются химио- и радиорезистентными.

Использование плотноионизирующих излучений, к которым относятся и нейтроны, является одним из перспективных путей повышения эффективности лечения злокачественных новообразований (Bгeteau 1996, Stannaгd С, 1996)

В результате многолетних экспериментальных и клинических исследований были установлены важные достоинства быстрых нейтронов и механизм их более эффективного воздействия на опухоль в сравнении с редкоионизирующей фотонной терапией.

Применение нейтронов в самостоятельном варианте часто ведет к развитию поздних местных лучевых осложнений (Lessel A., 1985; Skolyszewski J.et э1., 1989). Сочетанная гамма-нейтронная терапия во многом лишена данного недостатка и обладает

высокой терапевтической эффективностью (Мусабаева.Л.И., 2003; Siguгdson AJ.et al.,2002). Для лучевой терапии быстрыми нейтронами чаще всего используются циклотроны и нейтронные генераторы (Budach V., 1991; Wambeгsie A.,et al,1989). Быстрые нейтроны реактора, не имея преимущества в отношении глубинного дозового распределения, более эффективны, благодаря радиобиологическим особенностям своего действия, при лечении радиорезистентных опухолей и обладают рядом преимуществ но сравнению с другими источниками нейтронов (Конопляников А.Г.,1985; Baгendsen С,1996), а их проникающая способность достаточна для лечения многих новообразований, в том числе и опухолей молочной железы. Так, доза половинного ослабления пучка быстрых нейтронов реактора БР-10 составляет 5-6 см в зависимости от использованного фильтра, размера поля.

Другой проблемой, несомненно, оказывающей влияние на окончательные результаты лечения быстрыми нейтронами, является отсутствие единой концепции в определении оптимального режима фракционирования дозы быстрых нейтронов. Выполненные в МРНЦ РАМН (г. Обнинск) и ТНЦ СО РАМН (г. Томск) теоретические радиобиологические исследования по оценке эффективности фракционированного облучения ( Лисин В.А. и соавторы, 1986) показали, что при нейтронном облучении более эффективным является крупное фракционирование, осуществляемое при минимально возможном числе фракций (Деденков А.Н и соавторы, 1988; Цыб Т.С и соавторы, 1989). В то же время накопленный опыт недостаточен для определения роли и места быстрых нейтронов в лечении рака молочной железы (РМЖ), для решения данной проблемы необходимы новые исследования.

Цель работы. Повышение эффективности комплексного лечения больных местнорапространенными формами рака молочной железы путем обоснования использования, разработки и применения новых методик сочетанной гамма-нейтронной терапии, включающих быстрые нейтроны реактора.

Основные задачи исследования.

1. Обосновать возможность использования быстрых нейтронов реактора в комплексном лечении местнораспространенного рака молочной железы (МРМЖ).

2. Разработа1ь и апробировать методики предоперационной и радикальной сочетанной гамма-нейтронной терапии больных МРМЖ и провести сравнительную оценку этих методик.

3. Провести сравнительную оценку эффективности разработанных методик гамма-нейтронной терапии по сравнению с гамма-терапией.

4. Разработать методики комплексного лечения больных раком молочной железы с ШС стадией (метастазы в надключичные лимфоузлы на стороне поражения), включающие быстрые нейтроны реактора и провести оценку их эффективности по сравнению с аналогичными методиками, применяемыми в лечении местнораспространенного рака.

5. Разработать и апробировать методики химиолучевого лечения, включающие быстрые нейтроны реактора в самостоятельном варианте и в сочетании с хирургическим лечением.

6. Изучить реакции опухолей и окружающих нормальных тканей при реализации методик лучевого лечения, включающего быстрые нейтроны реактора и дать их сравнительную характеристику по отношению к традиционным методикам и в зависимости от вклада нейтронов в дозу.

7. Определить показания для сочетанной гамма-нейтронной терапии с использованием быстрых нейтронов реактора у больных с МРМЖ.

Научная новизна. В настоящей работе впервые обосновано использование быстрых нейтронов реактора в качестве эффективного средства лечения больных местнораспространенным раком молочной железы с отягощенным прогнозом. Разработана и апробирована новая методика гамма-нейтронной терапии, в которой увеличен вклад быстрых нейтронов реактора в суммарную дозу, при уменьшении количества фракций нейтронной терапии. Представлен сравнительный анализ непосредственных и отдаленных результатов лечения при использовании модифицированных методик лучевой терапии в комплексном лечении местнораспространенного рака молочной железы и определены показания к использованию данных методик.

Практическая значимость работы. Полученные результаты дали возможность оценить воздействие быстрых нейтронов реактора на опухоль и нормальные ткани у больных с МРМЖ. Учитывая радиобиологические особенности нейтронного излучения и полученные результаты, разработаны и применены на практике новые методики лечения, включающие быстрые нейтроны реактора. Определены показания и противопоказания для применения таких методик в лечении местнораспространенных форм рака молочной железы.

Оценены роль и место быстрых нейтронов реактора, как компонента лучевой терапии в комплексе с другими видами лечения МРМЖ. Впервые оценена роль лучевой терапии, включающей быстрые нейтроны реактора, в качестве альтернативного хирургическому воздействию варианта комплексного лечения прогностически неблагоприятных форм МРМЖ.

Основные положения, выносимые на защиту. Использование радикальных по дозе методик сочетанной гамма-нейтронной терапии с вкладом быстрых нейтронов в дозу радикального курса 20% позволяет добиться высокой эффективности воздействия на опухоль молочной железы при его удовлетворительной переносимости окружающими нормальными тканями.

Радикальный курс сочетанной гамма-нейтронной терапии позволяет достоверно улучшить отдаленные результаты лечения прогностически неблагоприятных форм рака молочной железы и без дополнительного оперативного вмешательства.

Применение радикального курса сочетанной гамма-нейтронной терапии позволило одинаково достоверно улучшить отдаленные результаты лечения больных с ША.В и больных с ШС стадией РМЖ (метастазы в надключичные лимфоузлы на стороне поражения).

Применение предоперационного курса сочетанной гамма-нейтронной терапии с использованием быстрых нейтронов реактора в отличие от радикального курса сочетанной терапии, где использовался аналогичный нейтронный вклад, не позволяет достоверно улучшить результаты комплексного лечения местнораспространенного РМЖ.

Апробация работы. Результаты настоящего исследования доложены и представлены на VI международном симпозиуме «Прогресс в Радио-Онкологии» (Зальцбург, 1998г) ; на международной научно-практической конференции (Архангельск ,1998г); на II съезде онкологов стран СНГ с участием ученых Европы Америки и Азии-(Киев ,2000г); на 17 научно-практической конференции «Новые технологии в онкологии» (Екатеринбург,2000г); на III и VI конгрессе с международным участием «Паллиативная медицина и реабилитация в здравоохранении»- (Анталия, 2000 и 2004г); на IV Российской онкологической конференции (Москва,2000г); на I Всероссийской конференции «Актуальные вопросы маммологии» (Москва,2001); на III съезде онкологов стран СНГ с участием ученых Европы Америки и Азии- (Минск,2004). Диссертационная работа апробирована на общеклинической конференции медицинского радиологического научного центра РАМН 06 декабря 2004 г. По материалам диссертации подготовлено 10 публикаций, в том числе одна в зарубежном издании.

Объем и структура работы. Диссертация изложена на 167 страницах. По структуре состоит из введения, обзора литературы, 3 глав, посвященных клиническим исследованиям, заключения, выводов и списка литературы, включающего 109 отечественных и 110 зарубежных источников. Диссертация иллюстрирована 45 таблицами и 4 рисунками. Работа выполнена в отделе лучевой терапии (руководитель; член-корреспондент РАМН, профессор Ю.С Мардынский ), отделе лучевых и хирургических методов лечения (руководитель; д.м.н, профессор Б.А.Бердов).

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Выводы данной работы основаны на сравнительной оценке результатов лечения 219 больных МРМЖ. Лучевое лечение было осуществлено всем данным пациенткам. Исследовались 3 группы больных, в одной из которых проводился радикальный курс лучевая терапии с использованием быстрых нейтронов (основная группа), в другой — радикальный курс гамма терапия(контрольная группа). В третьей группе пациенткам проводился предоперационный курс гамма-нейтронной терапии(18 больных).

Радикальный по дозе курс лучевой терапии проведен 201 больной, из них 106 пациенткам (контрольная группа) проведен курс гамма-терапии в СОД 60 Гр и 95 пациенткам (основная группа) сочетанный курс гамма-нейтронной терапии в эквивалентной дозе 60 Гр. Лучевая терапия в обеих группах применялась при распространенном опухолевом процессе с целью достижения максимальной регрессии и, как следствие, операбельности. Представленные группы больных сопоставимы по стадиям заболевания. У всех больных в обеих группах отмечена III стадия распространенности опухолевого процесса (111А, 111В, 111С)

В основной группе стадия ША отмечена у 11 человек — (11,6%), ШВ у 61 пациентки — (64,2%), ШС стадия (метастазы в надключичные лимфоузлы) у 23 больных (24,2%).В контрольной группе стадия ША у 27 больных (25,5%), ШВ у 67 пациенток (63.2%), ШС у 12 пациенток (11.3%). Категория распространенности первичной опухоли Т4 установлена у 78 пациенток в основной группе (82,1%) и у 79 больных в контрольной группе (74,5%). Метастатическое поражение лимфатических узлов выявлено в основной группе у 92 пациенток (96,8%), в контроле у 102 пациенток (96,2%). Относящиеся, к прогностически неблагоприятным формам отечно-инфильтративный и инфильтративно-

язвенный рак молочной железы встречались в основной группе у 51 пациенток (53,6%), в контрольной группе у 26 пациенток (24,5%). Наиболее прогностически неблагоприятные формы рака молочной железы, включая метастатическое поражение надключичных лимфоузлов, встречались в основной группе у 63 больных (66,3%), в контрольной группе у 39 больных (36,7%).

В данном исследовании учитывалась цикличность работы реактора. Всем больным с местнораспространенным раком молочной железы, когда реактор работал, проводилось лечение с нейтроняым вкладом, когда реактор останавливался - проводилась гамма терапия.

В качестве источника быстрых нейтронов использовался пучок нейтронов канала Б-3 исследовательского реактора БР-10 , на котором был создан специальный медицинский блок. Медицинский пучок предварительно формировался техническим коллиматором, находящимся в стене помещения реактора, а окончательно - медицинским коллиматором, с помощью которого можно получать любые размеры полей - от 4x4 до 10x10 см. Для воспроизведения условий облучения был установлен центратор с лазерным лучом и световым полем, имитирующим поле облучения.

Спектр реакторных нейтронов находится в широком энергетическом диапазоне от нескольких электрон-вольт до 10 МэВ. Для уменьшения вклада в дозу тепловых и промежуточных нейтронов применялись фильтры из борированного полиэтилена толщиной 1 см или титан-полиэтиленовый фильтр, средняя энергия модифицированного фильтром пучка составила 1 МэВ. Вклад гамма излучения в дозу на коже не превышал 5%.

Относительная биологическая эффективность (ОБЭ) реакторных нейтронов была установлена на основании анализа мировой литературы и собственных экспериментальных данных и составила в зависимости от размера фракции и способа фракционирования 4.0 -5,0 (Жербин ЕА и соавторы, 1985; Кузнецов М.М. и соавторы, 1990; Мусабаева Л. И., 1995 , Обатуров Г.М. и соавторы,1997; Ellis F.,1997r)

Гамма-терапия осуществлялась на аппаратах типа «Рокус», «Агат», условия облучения не отличались от таковых при нейтронной терапии.

При разработке методик с применением быстрых нейтронов реактора использовался опыт, накопленный различными исследователями.

По мнению многих авторов (Гулидов ИА, 1998; Лисин ВАД986; , Мардынский Ю.С. 2000, Мусабаева Л.И.,1991), терапевтическое преимущество имеют сочетанные методики с нейтронным вкладом (с учётом ОБЭ) от 20 до 40%. На основании накопленного экспериментально-клинического опыта в МРНЦ и литературных данных были разработаны собственные методики сочетанной гамма нейтронной терапии с вкладом

быстрых реакторных нейтронов в дозу радикального курса лучевой терапии (с учетом ОБЭ) около 20 %. Пациентам, распространенность опухолевого процесса у которых при поступлении, по мнению хирургов, позволяла осуществить радикальное оперативное вмешательство, проводилась предоперационная сочетанная гамма-нейгронная терапия. В начале курса лучевого лечения таких больных облучали быстрыми нейтронами на реакторе БР-10 в разовой дозе 0,4 Гр (ОБЭ=5) 5 раз в неделю до СОД нейтронов 2 Гр. Затем проводилась дистанционная гамма-терапия по 2 Гр 5 раз в неделю до эквивалентной СОД 40 Гр, через 3 дня после завершения лучевой терапии выполнялось оперативное вмешательство. Эта методика применялась в самом начале нашего исследования, всего пролечено 18 больных.

В основной группе сочетанная гамма-нейтронная терапия осуществлялась по двум методикам: по первой методике в начале проводилась нейтронная терапия 0,4 Гр (ОБЭ=5) 5 раз в неделю до СОД нейтронов 2 Гр, а затем гамма терапия по 2 Гр 5 раз в неделю до эквивалентной дозы 60 Гр, такое лечение проведено 44 больным. По второй методике 51 пациентке проведена гамма терапия по 2 Гр 5 раз в неделю, нейтронный вклад 3 Гр (ОБЭ=4) по 1 Гр нейтронов через день осуществлялся на любом этапе гамма терапии. При этом доза гамма-терапии составляла 48 Гр, эквивалентная СОД бОГр. Следует отметить, что сравнительный анализ непосредственных и отдаленных результатов лечения, а также осложнений, не выявил существенных различий между методиками гамма нейтронной терапии, применявшимися в двух основных группах, поэтому их объединили в общую основную группу. В контрольной группе в течение всего курса лечения больным проводилась только гамма-терапия по 2 Гр 5 раз в неделю до СОД 60 Гр. Всем больным с первичным местнораспространенным раком молочной железы проводилось облучение молочной железы с двух тангенциальных полей, области регионарного метастазирования облучались с трех передних полей - подмышечного, шейно-подключичного и парастернального. При нейтронной терапии молочной железы использовался специальный болюс из оргстекла, который изменял конфигурацию органа в зоне облучения и позволял снизить дозную нагрузку на кожу молочной железы и окружающие опухоль нормальные ткани. Через 1 месяц после окончания лечения проводилась оценка его эффективности и при наличии возможности и согласии больной, осуществлялась радикальная мастэктомия. Всем больным на фоне лучевой терапии проводился курс полихимиотерапии по схеме СМБ и в последующем всем больным проводились курсы полихимиотерапии по аналогичной схеме, а также гормонотерапия тамоксифеном.

Для оценки результатов проводимой терапии использовалось «Руководство ВОЗ по описанию результатов лечения злокачественных поражений».

Оценивались лучевые реакции и повреждения со стороны окружающих опухоль нормальных тканей, непосредственная эффективность лечения. Проводилась статистическая обработка полученных показателей с определения уровня достоверности различий между группами.

Общая выживаемость больных, выживаемость без признаков болезни, местная излеченность опухоли оценивалась актуриальным методом с построением таблиц дожития, а для оценки средней ошибки табличных показателей выживаемости, вычисленных для двух групп больных, использовался обобщенный показатель %2- При комбинированном лечении для каждой использовавшейся методики лучевой терапии оценивали особенности послеоперационного периода, включая характер и длительность заживления ран, структуру местных осложнений.

РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ.

Сравнительная оценка непосредственной эффективности лучевого лечения в основной и контрольной группах представлена в таблице 1 .Данные свидетельствуют, что применение сочетанной фотоно-нейтронной терапии сопровождалось значительным увеличением непосредственой эффективности лечения, так полная регрессия опухоли в основной группе отмечена у 27 пациенток, в контроле только у I пациентки, отсутствие эффекта у 12 и 54 пациенток соответственно ( Р < 0,001).

Таблица 1. Непосредственная эффективность радикального курса лучевой терапии больных раком молочной железы.

Регрессия опухоли Вид лучевого воздействия Уровень вероятности Р

Гамма-нейтронная терапия (п-95 ) Абс % (М±т) Гамма-терапия п-( 106) Абс % (М±т)

полная 27 28,4 ± 4,6 1 0,9 ± 0,9 <0,001

>50% 56 59,0 ± 5,0 51 48,1 ±4,8 >0,1

<50% 12 12,6 ± 3,4 54 51,0 ±4,9 < 0,001

В результате этого удалось прооперировать 40 больных (42,1%) из основной группы и только 24 (22,6%) пациентки контрольной группы. Часть больных не удалось прооперировать из-за отказа от операции и наличия сопутствующих заболеваний и изначально неоперабельной ШС стадии заболевания (метастазы в надключичные лимфоузлы на стороне поражения). В основной группе таких пациенток было 23, в

контрольной группе - 12. Высокая эффективность сочетанной гамма-нейтронной терапии больных раком молочной железы по разработанным методикам подтверждается также гистологическим исследованием терапевтического патоморфоза опухолей. Такую оценку удалось осуществить у 50 прооперированных больных раком молочной железы, получивших предоперационный и радикальный курсы сочетанной гамма-нейтронной терапии. При этом у 12 (24%) из них опухоли не найдено

Проведенная сравнительная оценка непосредственной эффективности в основной группе по методикам нейтронный вклада: 2 Гр п (44 пациента) и ЗГр п (51 пациент), не выявила достоверных различий. Так, после первой методики лечения полная регрессия наблюдалась у 11 больных (25%±6,5%) отсутствие эффекта обнаружено у 7 (15,9+5,6%) больных, после проведения радикального курса по второй методике у 16 (31,4%±6,5%) у 5 (9,8±4.2% ) пациенток соответственно (Р>0,05).

Обобщенные результаты наблюдений за больными, получившими радикальный курс лучевой терапии, представлены в таблицах 2,.3,.4.

Таблица 2.0бщая погодовая выживаемость больных раком молочной железы получивших, радикальный курс лучевой терапии.

Срок наблюдения Выживаемость Обобщенный показатель х2 Уровень вероятности Р

Основная группа % (М±т) Контрольная группа % (М±т)

1 год 94,7 ±2,3 91,9 ±2,7 0,27 >0,5

2 года 89,2 ± 3,2 74,1 ±4,6 5,3 <0,025

3 года 77,6 ±4,6 55,6 ±5,8 8,2 <0,005

4 года 72,8 ± 5,1 46,7 ± 6,3 10.0 <0,005

5 лет 63,4 ±5,9 41,5 ±6,6 8,6 <0,005

Сравнительный анализ общей погодовой выживаемости больных раком молочной железы в основной и контрольной группах свидетельствует, что использование сочетанной гамма-нейтронной терапии по сравнению с гамма-терапией позволяет повысить общую выживаемость пациенток при сроках наблюдения 2-5 лет. Так, пятилетняя общая выживаемость при использовании нейтронного вклада возросла почти

на 22%(Р<0,005) по сравнению с пятилетней общей выживаемостью у пациенток контрольной группы.

Одним из основных показателей эффективности проведенного лечения является выживаемость без признаков болезни. Анализ отдаленных результатов лечения по данному показателю также выявил преимущество сочетанной гамма-нейтронной терапии по сравнению с гамма-терапией (таблица 3).

Таблица 3. Погодовая выживаемость без признаков болезни у больных раком молочной железы, получивших радикальный курс лучевой терапии.

Срок наблюдения Выживаемость без признаков болезни Обобщенный показатель Уровень вероятности Р

Основная группа % (М±т) Контрольная группа % (М±т)

1 год 90,4 ± 2,8 80,8±3,0 3,0 >0,05

2 года 78,2 ± 4,2 61,4±5,2 6,3 <0,02

3 года 65,0 ± 5,0 51,1±5,8 4,3 <0,05

4 года 61,7 ±5,2 43,1±6,5 5,6 <0,02

5 лет 58,1 ±5,5 36,4±7,0 6,4 <0,02

Через пять лет наблюдения различие между группами по показателю выживаемости без признаков болезни составило 21,7% (Р<0,02).

Таблица 4. Погодовая местная излеченность у больных раком молочной железы, получивших радикальный курс лучевой терапии.

Срок наблюдения Местная излеченность Обобщенный показатель х2 Уровень вероятности Р

Гамма-нейтронная терапия (п=95) %(М±т) Гамма-терапия (п=106) %(М ± т)

1 год 100 93,7 ±2,5 4,1 <0,05

2 года 94,0±2,6 87,8 ± 3,7 1.9 >0,05

3 года 94,0±2,6 80,0 ± 5,6 5,2 <0,01

4 года 91,9±3,3 63,5 ±11,0 8,4 <0,005

5 лет 91,9±3,3 63,5 ±11,0 8,4 <0,005

При пятилетнем наблюдении местная излеченность составила 91,9% в основной и 63,5% в контрольной группе (Р<0,005).То есть в течение 5 лет местные рецидивы выявлены у 8,1% пациенток в основной группе и в 36,5% наблюдений в контроле. Частота возникновения рецидивов рака молочной железы сопоставима с современными результатами, полученными в мире. Так, Ке£йогт Р. и соавторы,2003 и ТоиЬои1 Е. и соавторы, 2003, используя комплексное лечение больным с ШВ стадией РМЖ, получили лучшие результаты по показателям местной излеченности. Пятилетняя частота местных неудач у них составила соответственно 8% и 8,8%.

При этом отмечена корреляция между местными результатами лечения и выживаемостью больных.

Таким образом, сравнительная оценка отдаленных результатов лечения выявила по всем показателям преимущество радикального курса сочетанной гамма-нейтронной терапии у больных с местнораспространенными формами рака молочной железыАнализ отдаленных результатов лечения больных основной и контрольной групп позволил оценить необходимость и целесообразность проведения хирургического вмешательства при местнорапространенных и отягощенных формах РМЖ ( ст. ША, ШВ).

Результаты последующего наблюдения за прооперированными больными в контрольной и основных группах представлены в таблице 5.

Таблица 5. Общая погодовая выживаемость оперированных больных в основной и контрольной группах.___

Срок наблюдения Общая выживаемость Обобщенный показатель х2 Уровень вероятности, Р

Радикальный курс гамма-нейтронной терапии (п=40) Радикальный курс гамма-терапии (п=24)

%(М±т) %(М±т)

1 год 95 ± 3,4 79,2 ±8,3 2,6 >0,05

2 года 92,5 ± 4,2 65,6 ± 9,9 5,7 <0,05

3 года 75,9 ±7,0 59,6 ±0,6 2,5 >0,05

4 года 69,3 ±7,8 51,1 ±12,0 2,6 >0,05

5 лет 57,7 ± 9,9 40,8 ±13,3 4,1 0,05

Анализ общей погодовой выживаемости прооперированных больных в основной и контрольной группах также показал преимущество сочетанной терапии.Так пятилетняя общая выживаемость после проведения радикального курса сочетанной терапии достигала 57,7%. В контроле аналогичный показатель равнялся 40,8% (Р<0,05).

Показатели трех и пятилетней выживаемости без признаков болезни после использования радикального курса гамма-терапии у впоследствии прооперированных

больных РМЖ равнялись 50,5%±11,0% и 40,4%±12,6%, после проведения гамма-нейтронной терапии аналогичные показатели соответствовали 65,3±7,8%( Р<0,05) ,57,2±8,7% (Р<0,1)

Сравнительный погодовой анализ частоты местной излеченности опухоли у оперированных больных, получивших радикальные курсы гамма и гамма-нейтронной терапии, свидетельствуют о достоверных преимуществах в пользу методики радикального курса гамма-нейтронной терапии на сроках наблюдения 3-5 лет Так, показатели трех- и пятилетней погодовой излеченности в основной группе были одинаковыми и составили 94,6 ±3,7%. Аналогичные показатели в контроле также не отличались и равнялись 73,0%±12,8% ( РО.02).

Таким образом, использование методик радикального курса гамма-нейтронной терапии у прооперированных больных раком молочной железы позволяет достоверно повысить отдаленные результаты комплексного лечения

Из 95 пациенток основной группе 55 (52,6%) проведено лечение без операции, из 106 больных контрольной группы - 82 (87,4 % ) не были оперированы В таблице 6 представлены данные об общей выживаемости этих пациентов

Таблица 6. Общая погодовая выживаемость неоперированных больных основной и контрольной группах.

Срок наблюдения Общая выживаемость неоперированных больных Обобщенный показатель Уровень вероятности, Р

Гамма-нейтронная терапия (п=55) Гамма-терапии (п=82)

%(М±т) %(М±т)

1 год 94,5 ±3,1 96,0 ±2,7 0,7 >0,05

2 года 86,7 ±4,7 80,0 ± 5,0 0,3 >0,05

3 года 79,3 ± 5,9 55.4 ±6,8 3,9 <0,05

4 года 76,3 ± 6,4 46,6 ± 7,4 5,4 <0,02

5 лет 68,8 ±7,7 43,3 ± 7,6 4,7 <0,05

Сравнительный анализ общей погодовой выживаемости неоперированных больных, получивших радикальный курс сочетанной гамма-нейтронной и гамма-терапии, позволяет утверждать, что использование быстрых нейтронов реактора достоверно повышает общую выживаемость этих пациентов при сроках наблюдения от 3-х до 5-ти лет. Пятилетняя общая выживаемость у неоперированных больных основной группы составляет 68,8% , в контроле данный показатель достигает 43,3%(Р<0,05), Сравнительный анализ выживаемости без признаков болезни у данных больных показал, как и при анализе общей выживаемости, что различия между группами в пользу сочетанной терапии нарастали с

течением времени, максимальные достоверные различия между группами также выявлены на сроках 4-5 лет. Так, через 5 лет после сочетанной гамма-нейтронной терапии выживаемость без признаков болезни составила 63,1%, после гамма-терапии 35,7% (Р<0,05). Анализ местной излеченности первичной опухоли у неоперированных больных, также свидетельствует о некотором преимуществе гамма-нейтронной терапии.

Дополнительный анализ пятилетних результатов лечения оперированных и неоперированных больных внутри основной и контрольной групп, не выявил достоверных различий между данными категориями больных ни по одному из показателей на всех сроках наблюдения. Так, например, в основной группе трех- и пятилетние показатели выживаемости у 40 оперированных больных составили 75,9% и 57,7%; выживаемости без признаков болезни - 65,3% и 57,2%; местной излеченности -94,6% и 94,6%, а у 55 неоперированных больных трехлетние и пятилетние показатели общей выживаемости составили 79,3% и 68,8%; выживаемости без признаков болезни 67,9% и 63,1%; местной излеченности 89,3% и 89,3% соответственно. Во всех случаях РХ),7.

Таким образом, использование нейтронного вклада позволяет повысить отдаленные результаты лечения как в комбинации с оперативным вмешательством, так и без него, использование оперативного вмешательства не привело к улучшению отдаленных результатов лечения больных местнораспространенным раком молочной железы, несмотря на то, что оперативному вмешательству подвергались больные только с .111А и ИГО стадиями.

Отдаленные результаты лечения больных с ША,В стадиями (п=72) и ШС стадией (метастазы в надключичные лимфоузлы на стороне поражения) (п=23) в основной группе больных не выявили достоверных различий между этими пациентами на сроках 1-5 лет.

Так, пятилетняя общая выживаемость у пациенток со стадиями ША,В рака молочной железы составила 61,3%, у больных с ШС стадией 65,1%. Пятилетняя выживаемость без признаков болезни составила 60,1%, и 59,5% соответственно (Р>0,5) . Следует подчеркнуть, что ШС стадия до сих пор расценивается многими исследователями, как отдаленные метастазы и до недавнего времени относилась к IV стадии. Стадию ШС считают прогностически неблагоприятной формой РМЖ, что и побудило нас сравнить результаты лечения больных с III А,В и с ШС стадиями.

Высокий риск развития тяжелых местных лучевых повреждений явился одной из основных причин критического отношения к нейтронной терапии в мире. В настоящее

время лишь немногие исследователи предпринимают попытки расширить показания к использованию нейтронов в лечении злокачественных новообразований.

Оценка ранних и поздних лучевых реакций и повреждений в обеих группах (таблица7) показала, что включение сочетанной фотоно-нейтронной терапии в комплексное лечение больных раком молочной железы не привело к снижению качества жизни по сравнению с контрольной группой.

Ранние местные лучевые реакции различной степени выраженности наблюдались у всех больных после сочетанной нейтронно-фотонной терапии и у 97,2% пациенток после фотонной терапии (Р>0,05). Большинство наблюдавшихся поздних местных лучевых реакций и повреждений у больных обеих групп были I и II степени и существенно не влияли на качество жизни пациенток. Наиболее тяжелыми выявленными лучевыми повреждениями были лучевые язвы. В каждом случае было по одной такой пациентке

Таблица 7. Местные лучевые реакции и повреждения в основной и контрольной группах

Лучевые реакции и повреждения Гамма-нейтронная терапия (п=95) Абс %(М±т) Гамма-терапия (п-106) Абс %(М±т) Уровень вероятности Р

Отсутствуют 0 3 2,8 ±1,6 <00,5

Гиперемия кожи 6 6,3 ±.2.5 5 4,7 ±2,1 >0,5

Сухой эпидермит 34 35,8 + 4,9 39 36,8 ±4,7 >0,5

Влажный эпидермит 55 57,9+.5,1 59 55,7 ±4,8 >0,5

Атрофия кожи* 2 2,1 ±,1,5 1 1,2±1,1 >0,5

Лучевая язва * 1 1,1 ±1,1 1 1,2 ±1,1 >0,2

Постлучевой фиброз* 19 20 ±.4,1 10 10,9 ±3,2 >0,5

Плексит * 4 4,2 ±2,1 2 2,2 ± 1,5 >0,05

Постлучевой фиброз легкого * 6 6,3 ±2,5 3 3,3 ± 19 >0,1

Отек в/конечности 7 7,4 ±2,7 4 4,3 ±2,1 >0,2

* Примечание- поздние лучевые повреждения оценены у 95 больных основной группы и у 92 больных контрольной группы.

Осложнения, возникшие вследствие комбинированного лечения, такие как отеки верхней конечности наблюдались у 7 больных после сочетанной гамма-нейтронной терапии и у 4 пациенток в контроле. При этом следует отметить, что без дополнительного

хирургического лечения только у одной больной в основной группе и у одной пациентки в контроле возник отек верхней конечности. Поэтому данное осложнение более характерно для комбинированного лечения.

В таблице 8 для каждой методики лучевой терапии оценены и представлены особенности послеоперационного периода, включая характер и длительность заживления ран, структуру местных осложнений.

Таблица 8. Характер и частота осложнений, связанных с оперативным лечением у больных в основной и контрольной группах.

Осложнения Основная группа (п=40) Абс % (М±т) Контрольная группа (п=24) Абс % (М±т) Уровень вероятности Р

Повышенная кровоточивость 3 7,5 ±4,2 2 8,3 ± 5,5 >0,05

Нагноение послеоперационной раны 1 2,5 + 2,4 1 4,1 ± 4,0 >0,05

Длительная лимфорея 5 12,5 ±5,2 3 12,5 ±6,6 >0,05

Заживление участка раны вторичным натяжением 5 12,5 ± 5,2 2 8,3 ±5,5 >0,05

Нарушение подвижности в плечевом суставе 2 5,0 ± 3,4 1 4,2 ±4,0 >0,05

Отек верхней конечности 6 15,0 ±5,6 3 12,5 ±6,6 >0,05

Брахиоплексит 3 7,5 ± 4,2 2 8,3 ± 5,5 >0,05

В обеих группах длительная лимфорея наблюдалась в 12,5% случаев Заживление участка раны вторичным натяжением в основной и контрольной группах наблюдалось у 5 больных и у 2 больных соответственно (Р>0,05). Нарушение функции атечевого сустава выявлено в 5,0% и 4.2% соответственно (Р>0,05).0теки верхней конечности у прооперированных больных в общей основной группе отмечены у 6 пациенток и у 3 больных в контрольной группе (Р>0,05).

Таким образом, представленные методики сочетанной фотоно-нейтронной терапии, доказывают возможность достижения высокой эффективности лечения при удовлетворительной переносимости окружающими опухоль нормальными тканями. Данный подход открывает дополнительные возможности для расширения области применения нейтронов в онкологии.

Использование радикального курса гамма-нейтронной терапии у больных местнораспространенным раком молочной железы позволяет повысить непосредственную эффективность лечения, операбельность пациентов, общую выживаемость и

выживаемость без признаков болезни а так же снизить частоту местных неудач, не снижая при этом качества жизни пациенток.

Оценка частоты и выраженности лучевых реакций и повреждений не выявила достоверных различий по данным показателям в зависимости от дозы нейтронов ни между основными группами, ни в сравнении с радикальным курсом гамма-терапии.

В обеих основных группах во всех случаях наблюдались ранние лучевые реакции. Так, наиболее выраженной лучевой реакцией в данных группах был влажный эпидермит, который развился у 24 (54,5 ± 7,5%) пациенток в первой основной группе ( n=44, вклад нейтронов 2 Гр), а во второй основной группе ( п=51, вклад нейтронов ЗГр) у 31 (60,7 ± 6,8%) больной.

Оценка поздних лучевых повреждений у больных, получивших радикальный курс сочетанной гамма-нейтронной терапии, также не выявила существенных различий. Так, после проведения сочетанной терапии по первой методике атрофия кожи наблюдалась у 1 (2,3%±2,2) больной, постлучевой фиброз мягких у 11 (25+6,5 %) пациенток, ограниченный пневмофиброз у 5 (11,7 + 4,8 %) пациенток. После проведения сочетанной терапии по второй методике атрофия кожи выявлена у 1 (2,0±1,9 %) больной, лучевая язва - у 1 (2,0 ± 1,9 %) пациентки, постлучевой фиброз мягких тканей - у 8 (15,7+5,1%) больных, ограниченный пневмофиброз - у 1 (2,0+1,9%) пациентки.

Отек верхней конечности после комбинированного лечения в первой основной группе развился у 4 (7,8+4,0%) пациенток, причем только у одной из них он развился после лучевой терапии без оперативного вмешательства, во второй основной группе отек верхней конечности развился у 3 (5,9+ 3,3%) пациенток, все они были прооперированы. Плексит был выявлен у 1 (2,3+2,3%) больной и у 3 (5,9+3,3%) пациенток соответственно. Таким образом, не выявлено достоверных различий в частоте возникновения и характере осложнений вследствие комбинированного лечения между двумя методиками сочетанной терапии. Следует отметить, что увеличение вклада нейтронов до 3 Гр не привело к существенному увеличению лучевых реакций и повреждений, а также осложнений, связанных с комбинированным лечением во второй основной группе больных ( n=51)

В целом, использованные методики сочетанной гамма-нейтронной терапии, больными местнораспространенным раком молочной железы хорошо переносятся, их применение не сопровождается развитием тяжелых поздних лучевых реакций со стороны

кожи, которые, по литературным данным, составляли от 15% до 23% случаев после проведения радикальных курсов фотонно - нейтронной терапии (Лисин ВАД986). Анализ послеоперационных осложнений у прооперированных больных, которым проводился радикальный курс лучевой терапии, не выявил достоверных различий ни по одному из показателей.

Была проведена сравнительная оценка отдаленных результатов лечения больных местнораспространенным раком молочной железы с использованием двух методик радикального курса сочетанной гамма-нейтронной терапии в основной группе (95 человек).

Сравнительный анализ отдаленных результатов лечения больных первой и второй основных групп позволил установить, что пятилетняя общая выживаемость в первой группе( п=44, методика 2 Гр нейтронов) составляет 60,2±8,6%, а по второй группе (п=51,методика 3 Гр нейтронов) составляет 66,8±8,6% (Р>0,2). Пятилетняя общая выживаемость без признаков болезни после сочетанного радикального курса гамма-нейтронной терапии по первой методике равнялась 53,2±88,3%, а после проведения радикального курса сочетанной терапии по второй методике составляла 61,4±8,0%.

Предоперационный курс сочетанной гамма-нейтронной терапии проведен 18 больным с местнораспространенным раком молочной железы. У 13 (72%) из них зарегистрирована ША ст., а у 5 (27,8%) - ШВ ст. При этом у 16 из 18 больных наблюдалось метастатическое поражение регионарных лимфоузлов. Все больные со стадией ШВ имели категорию распространенности первичной опухоли Т4.

Предоперационный курс проводился больным с прогностически неотягощенными формами местнораспространенного рака молочной железы, регрессия опухолевого процесса у которых и достижение операбельности наблюдались до реализации эквивалентной СОД 40 Гр. Сравнение проведено с 23 оперированными больными первой основной группы (п=44).

При местнораспространенных процессах и недостаточной регрессии опухоли на ранних этапах лучевого лечения, реализовывался радикальный курс сочетанной гамма-нейтронной терапии. В обоих случаях в начале проводилась нейтронная терапия по 0,4 Гр 5 раз в неделю (ОБЭ=5) до СОД нейтронов 2 Гр, а затем гамма-терапия. Методики отличались между собой только эквивалентной СОД. При использовании предоперационного курса сочетанной гамма-нейтронной терапии, эквивалентная СОД равнялась 40 Гр, а при использовании радикального курса эквивалентная СОД достигала бОГр. После проведения больным предоперационного курса и этапной оценки, осуществлялось радикальное оперативное вмешательство, которое удалось выполнить всем

больным данной группы, а после завершения радикального курса сочетанной гамма-нейтронной терапии через 1 месяц проводилась оценка эффективности лучевого лечения и выполнялась радикальная мастэктомия при наличии технических возможностей и согласии больной. Из 37 условно операбельных больных первой основной группы (исключены 7 неоперабельных больных со стадией ШС) 23 (62,2%) удалось осуществить оперативное вмешательство.

Полная регрессия опухоли после проведения радикального курса наблюдалась в 34,8% случаев, после проведения предоперационного курса всего в 16,7% случаев (Р<0,05), местные рецидивы при пятилетнем наблюдении появились в 4,9% случаев и 12,2% соответственно.

Пятилетняя общая и выживаемость без признаков болезни при проведении радикального курса составила 56,3% и 55,4%; при проведении предоперационного курса -50,5% и 36,0% соответственно. Разница в показателях выживаемости без признаков болезни в пользу радикального курса гамма-нейтронной терапии статистически недостоверна и при трехлетнем наблюдении составляет 25,5% (Р>0,05), при пятилетнем наблюдении составляет 19,6% (Р>0,05), по остальным показателям разница в пользу радикального курса сочетанной гамма-нейтронной терапии также статистически недостоверна. В основном, при сравнении предоперационного и радикального курса сочетанной гамма-нейтронной терапии у прооперированных больных местнораспространенным РМЖ выявлены статистически недостоверные различия по показателям эффективности лечения в пользу радикального курса.. Но в тоже время в группе больных, получивших предоперационный курс сочетанной терапии, стадия ША местнораспространенного рака молочной железы наблюдалась в 72,2% случаев, а стадия ШВ наблюдалась в 28,8% случаев, а в группе пациентов, которым проводился радикальный курс гамма-нейтронной терапии стадия ША наблюдалась в 43,5% случаев, ШБ - в 56,5% случаев.

Учитывая, что прогноз для больных с более распространенными формами рака молочной железы гораздо хуже, следует считать применение радикального курса сочетанной гамма-нейтронной терапии более эффективным по сравнению с предоперационным курсом сочетанной терапии, особенно для больных с большой распространенностью первичного очага. Подтверждает это и выраженная тенденция к возрастанию степени терапевтического патоморфоза при использовании радикального курса гамма-нейтронной терапии. Такую оценку удалось осуществить у 16 прооперированных больных раком молочной железы, получивших предоперационный курс сочетанной гамма-нейтронной терапии, при этом только у 2 (12,5%) из них опухоли

не найдено. Из 34 оперированных больных после радикального курса сочетанной терапии морфологически отсутствие опухоли выявлено у 10 пациенток (29,4%).

Таким образом, разработанные нами методики комплексного лечения с использованием сочетанной гамма-нейтронной терапии, включающие быстрые нейтроны реактора, позволяли интенсивно воздействовать на опухолевый процесс у больных раком молочной железы и добиваться эффективности лечения, сопоставимой с лучшими результатами современных исследователей.

Разработанные методики гамма-нейтронной терапии в сочетании с химиотерапией хорошо переносятся, не вызывают осложнений в послеоперационном периоде, не ухудшают качество жизни пациентов.

Выводы.

1. Гамма-нейтронная терапия с вкладом быстрых нейтронов в суммарную дозу около 20 % в сочетании с химиотерапией удовлетворительно переносится нормальными тканями. Существенного увеличения числа поздних местных лучевых повреждений у больных РМЖ по сравнению с методиками гамма-терапии не отмечено.

2. Радикальный курс сочетанной гамма-нейтронной терапии с вкладом быстрых нейтронов реактора в дозу около 20% достоверно улучшает непосредственные и отдаленные результаты комплексного лечения больных раком молочной железы. Так, после радикальной сочетанной гамма-нейтронной терапии пятилетняя общая выживаемость достигала 63,4±5,9%, после гамма терапии данный показатель был равен 41,5±6,6%.

3. Отдаленные результаты лечения после реализации радикального курса сочетанной гамма-нейтронной терапии с вкладом быстрых нейтронов реактора в дозу около 20% больным РМЖ со стадией ША,В и стадией ШС (метастазы в надключичные лимфоузлы на стороне поражения) существенно не отличаются.

4. Использование дополнительного оперативного вмешательства в комплексном лечении больных с прогностически неблагоприятными формами МРМЖ не приводит к улучшению отдаленных результатов.

5. Использование радикального курса химиолучевой терапии с 20% нейтронным вкладом позволяет повысить отдаленные результаты лечения, как в комбинации с оперативным вмешательством, так и без него, по сравнению с традиционной методикой радикального курса.

Список опубликованных работ по теме диссертации.

1. Возможности дистанционной нейтронной терапии при распространенном раке молочной железы//Материалы международной научнопрактической конференции.-Архангельск.- 1998. С32-34.(Соавторы Ю.С. Мардынский, ИА Гулидов, БА Бердов, А.С. Сысоев, В.Н. Медведев, ИА Смирнова)

2.Отдаленные результата: комбинированного лечения больных раком молочной железы с использованием гамма-нейтронной терапии//Тезисы докладов П съезда онкологов стран СНГ. - Киев,2000. - № 949.(Соавторы ИА Смирнова, ИА Гулидов).

З.Возможности дистанционной гамм'а-нейтронной терапии при местнораспространенном раке молочной железы//Паллиативная медицина и реабилитация в здравоохранении: Тезисы докладов III конгресса с международным участиемАнталия.-2000.С54 . (Соавторы ИА. Смирнова, ИА. Гулидов).

4 Новые технологии комбинированного лечения локорегионального рака молочной железы с использованием гамма-нейтронной терапии Материалы международной научно-практической конференции.- Екатеринбург 2000. С62-64. (Соавторы ИА. Гулидов, ИА Смирнова)

5.Сочетанная гамма-нейтронная терапия в комплексном лечении местнораспространен-ного рака молочной железы//Тез. докл. IV Российской онкологической конференции. — Москва,2000. - С75. (Соавторы. ИА Гулидов, ИА Смирнова).

6 Комплексное лечение больных раком молочной железы с использованием быстрых реакторных нейтронов//Материалы международной научнопрактической конференции «Актуальные вопросы маммологии»,- Москва.- 2001. С28-30.(Соавторы Ю.С. Мардынский, И.А. Гулидов, И.А. Смирнова, А.С. Сысоев)

7.Гамма-нейтронная терапия в комплексном лечении местнораспространенного рака молочной железы.// Материалы III съезда онкологов стран СНГ с участием ученых Европы Америки и Азии - Минск, 2004.(Соавторы. Ю.С. Мардынский, ИА Гулидов, ИА Смирнова, АС. Сысоев).

8.Сочетанная фотонно-нейтронная терапия в комплексном лечении больных раком молочной железы III - IV стадии//Сибирский онкологический журнал. - 2004. №2-3 (1011) С63-69 (Соавторы ИА Гулидов, И А Смирнова).

9. Оптимизация вклада нейтронов в дозу сочетанной фотонно-нейтронной терапии// Материалы Всероссийской конференции «Радиобиологические основы лучевой терапии» - Москва 2005. (Соавторы ИА Гулидов, Ю.С. Мардынский, АС. Сысоев, ИА Смирнова)

10. Combined treatment of patients with breast carcinoma using mixed gamma neutron therapy// 6* International meeting on Progress in Radio-Oncology.- Saltsburg, Austria 1998.- P 723-726 ( Coauthors I. Smirnova, I. Gulidov ).

Формат - 60x84/16. Бумага для КМТ (80 г/м2) Печать офсетная. Усл. печ. л. - 1,4. Тираж- 100 экз. Заказ № 147. Отпечатано в типографии «ОГИЦ-полиграфия» г.Обнинск, 2005 г.

гч

О 9 И ЮЛ 20G5

í Vy> "'e>,

т. н.

—чг s

1364

Местнораспространенные формы рака молочной железы (РМЖ) встречаются примерно у 40% заболевших женщин России. Это заболевание требует применения комплексного лечения, включающего в себя: химиотерапию, лучевое воздействие, оперативное вмешательство и гормональное лечение.

Лечение местнораспространенного рака молочной железы (МРМЖ) представляет одну из сложных задач в онкологии. Число больных с III стадией рака молочной железы, проживших 5 лет после комбинированного лечения, составляет лишь 37-56% [212].

Рак молочной железы относится к опухолям с относительной резистентностью к редкоионизирующему фотонному излучению. В этом убеждают исследования, проведенные Fridman N. [186]. Автором изучены морфологические изменения у 100 больных РМЖ в различные сроки после окончания фотонной терапии в дозе 50-60 Гр на опухоль в молочной железе. В отдельных случаях очаговая доза была увеличена за счет внутритканевой лучевой терапии до 70-75 Гр. После окончания лучевой терапии фотонным излучением было установлено, что опухоль оставалась неизмененной в 50% случаев в сравнении с состоянием до облучения.

Резистентность опухоли при увеличении объема резко возрастает как у лекарственной, так и к лучевой терапии, что имеет место при местно-распространенных формах рака молочной железы. Общепризнанным является тот факт, что чувствительность опухоли к химиотерапии, как и лучевой терапии, определяется величиной фракции роста опухоли и относительным распределением клеток по фазам клеточного цикла. Знание этих характеристик опухоли позволило бы в значительной степени прогнозировать эффективность указанных методов лечения. Одним из важных моментов является также то, что опухолевые клетки человека могут находиться вне пролиферативного пула в течение ряда месяцев и лет [138,139], а клетки, находящиеся в состоянии покоя,. являются химио- и радиорезистентными.

Основной причиной гибели контингента больных местнораспространенными формами рака молочной железы является прогрессирование заболевания, проявляющееся развитием отдаленных метастазов и рецидивов опухоли.

Преодоление приобретенной радиорезистентности опухолей является одной из кардинальных проблем радиационной онкологии. Известно, что иногда в ходе успешного лучевого лечения новообразование теряет свою первоначальную чувствительность к ионизирующему излучению и становится более радиоустойчивым. Прежде всего, это относится к местнораспространенным злокачественным новообразованиям различных локализаций вследствие больших размеров опухоли, гетерогенности опухолевых клеток, наличия гипоксических и аноксических зон в опухоли, где клетки пребывают в состоянии покоя и прочих вышеуказанных факторов. Повышенную радиорезистентность, как правило, проявляют рецидивы злокачественных новообразований после полного курса фотонной терапии, а также метастазы. [122 ]

Таким образом, особенности механизма действия плотно-ионизирующего излучения указывают на обоснованность оптимистических прогнозов и положительных результатов, которые связывают с использованием быстрых нейтронов для лучевой терапии злокачественных опухолей.[36, 80]

Применение нейтронов в самостоятельном варианте часто ведет к развитию поздних местных лучевых осложнений [20, 34, 249, 270, 271]. Сочетанная гамма-нейтронная терапия во многом лишена данного недостатка и обладает высокой терапевтической эффективностью [12, 21, 67, 70, 89, 266, 286].

Как правило, для целей нейтронной терапии используются циклотроны и нейтронные генераторы [69, 142, 146, 148, 153, 213, 286]. Быстрые нейтроны реактора обладают рядом преимуществ по сравнению с другими источниками нейтронов. Пучки реакторных нейтронов отличаются высокой относительной биологической активностью (ОБЭ), возрастающей с глубиной в тканях, минимальным влиянием кислородного эффекта, высокой мощностью дозы, параллельностью, возможностью в перспективе для дальнейшего увеличения терапевтического интервала и повышения эффективности лечения использовать нейтрон-захватные вещества [43, 59, 61, 75], а их проникающая способность достаточна для лечения многих новообразований, в том числе и опухолей молочной железы. Так, доза половинного ослабления пучка быстрых нейтронов реактора БР-10 ГНЦ РФ Физико-энергетический институт составляет 5-6 см в зависимости от использования фильтра, размера поля.

Другой проблемой, несомненно, оказывающей влияние на окончательные результаты лечения быстрыми нейтронами, является отсутствие единой концепции в определении оптимального режима фракционирования дозы быстрых нейтронов. Выполненные в МРНЦ РАМН (г. Обнинск) и ТНЦ СО РАМН (г. Томск) теоретические радиобиологические исследования но оценке эффективности фракционированного облучения [9,10,53,54,] показали, что при нейтронном облучении более эффективным является крупное фракционирование, осуществляемое при минимально возможном числе фракций [20, 63, 75, 125, 134].

Применение быстрых нейтронов в онкологии рассматривается как один из возможных путей повышения эффективности лучевой терапии злокачественных новообразований, отличающихся резистентностью к фотонному излучению, и преодоления возникшей радиорезистентности в ходе лучевой терании[158, 159, 182, 200, 202, 205, 220, 230, 273, 276]. Перспективность и актуальность использования быстрых нейтронов реактора для лечения подобных новообразований, особенно их местнораспространенных форм, рецидивов, объясняется тем, что терапия молочной железы остается сложной проблемой, а эффективность - невысокой.

Число больных 3-4 стадией рака молочной железы, переживших 5 лет после комбинированного лечения,'составляет лишь 18-56% [1, 14, 19, 23, 24, 76, 119, 210]. До настоящего времени не определены роль и место дистанционной нейтронной терапии в лечении данных локализаций опухолевого процесса. Поэтому необходимы новые исследования, направленные на решение данной проблемы.

Цель работы. Повышение эффективности комплексного лечения больных местнораспространенными формами рака молочной железы путем обоснования использования, разработки и применения новых методик сочетанной гамма-нейтронной терапии, включающих быстрые нейтроны реактора.

Основные задачи исследования.

1. Обосновать возможность использования быстрых нейтронов реактора в комплексном лечении местнораспространенного рака молочной железы (МРМЖ).

2. Разработать и апробировать методики предоперационной и радикальной сочетанной гамма-нейтронной терапии больных МРМЖ и провести сравнительную оценку этих методик.

3. Провести сравнительную оценку эффективности разработанных методик гамма-нейтронной терапии по сравнению с гамма-терапией.

4. Разработать методики комплексного лечения больных раком молочной железы с ШС стадией (метастазы в надключичные лимфоузлы на стороне поражения), включающие быстрые нейтроны реактора и провести оценку эффективности по сравнению с аналогичными методиками, применяемыми в лечении местнораспространенного рака.

5. Разработать .и апробировать методики химиолучевого лечения, включающие и быстрые нейтроны реактора в самостоятельном варианте и в сочетании с хирургическим лечением

6. Изучить реакции опухолей и окружающих нормальных тканей при реализации методик лучевого лечения, включающего быстрые нейтроны реактора и дать их сравнительную характеристику по отношению к традиционным методикам и в зависимости и в зависимости от вклада нейтронов в дозу.

7. Определить показания для сочетанной гамма-нейтронной терапии с использованием быстрых нейтронов реактора у больных с МРМЖ.

Научная новизна. В настоящей работе впервые обосновано использование быстрых нейтронов реактора в качестве эффективного средства лечения больных местнораспространенным раком молочной железы с отягощенным прогнозом. Разработана и апробирована новая методика гамма-нейтронной терапии, в которой увеличен вклад быстрых нейтронов реактора в суммарную дозу, при уменьшении количества фракций нейтронной терапии, определены перспективы дальнейшего использования методик с увеличением вклада быстрых нейтронов реактора в суммарную очаговую дозу. Представлен сравнительный анализ непосредственных и отдаленных результатов лечения при использовании модифицированных методик лучевой терапии в комплексном лечении неблагоприятных форм распространенного рака молочной железы и определены показания к использованию данных методик.

Практическая значимость работы. Полученные результаты дали возможность оценить воздействие быстрых нейтронов реактора на опухоль и нормальные ткани у больных с МРМЖ. Учитывая радиобиологические особенности нейтронного излучения и полученные результаты, разработаны и применены на практике новые методики лечения, включающие быстрые нейтроны реактора. Определены показания и противопоказания для применения таких методик в лечении местнораспространенных форм рака молочной железы.

Оценены роль и место быстрых нейтронов реактора, как компонента лучевой терапии в комплексе с другими видами лечения МРМЖ . Впервые оценена роль лучевой терапии, включающей быстрые нейтроны реактора, в качестве альтернативного хирургическому воздействию варианта комплексного лечения прогностические благоприятных форм МРМЖ.

Основные положения, выносимые на защиту. Использование радикальных по дозе методик сочетанной гамма-нейтронной терапии с вкладом быстрых нейтронов в дозу радикального курса 20% позволяет добиться высокой эффективности воздействия на опухоль молочной железы при удовлетворительной переносимости воздействия окружающими нормальными тканями.

Радикальный курс сочетанной гамма-нейтронной терапии позволяет достоверно улучшить отдаленные результаты лечения прогностически неблагоприятных форм рака молочной железы и без дополнительного оперативного вмешательства.

Применение радикального курса сочетанной гамма-нейтронной терапии позволило одинаково достоверно улучшить отдаленные результаты лечения больных с ША,В и больных с IIIC стадией РМЖ (метастазы в надключичные лимфоузлы на стороне поражения).

Применение предоперационного курса сочетанной гамма-нейтронной терапии с использованием быстрых нейтронов реактора в отличие от радикального курса сочетанной терапии, где использовался аналогичный нейтронный вклад, не позволяет достоверно улучшить результаты комплексного лечения местнораспространенного РМЖ.

Апробация работы. Результаты настоящего исследования доложены и представлены на VI международном симпозиуме «Прогресс в Радио-Онкологии» (Зальцбург, 1998г) ; на международной иаучпо-ирактической конференции (Архангельск ,1998г); на II съезде онкологов стран СНГ с участием ученых Европы Америки и Азии- (Киев ,2000г); на 17 научно-практической конференции «Новые технологии в онкологии»(Екатеринбург,2000г); на III и VI конгрессе с международным участием «Паллиативная .медицина и реабилитация в здравоохранении»- (Анталья, 2000 и 2004г) ; на IV Российской онкологической конференции (Москва,2000г), на I Всероссийской конференции «Актуальные вопросы маммологии» (Москва-2001); на III съезде онкологов стран СНГ с участием ученых Европы Америки и Азии-(Минск,2004). По материалам диссертации подготовлено 10 публикаций, в том числе 1 в зарубежном издании.

Объем и структура работы. Диссертация изложена на 162 страницах. По структуре состоит из введения, обзора литературы, 3 ' глав, посвященных клиническим исследованиям, заключения, выводов и списка литературы. Работа выполнена в отделе лучевой терапии (руководитель, член корр. РАМН, профессор Ю.С Мардынский), отделе лучевых и хирургических методов лечения (руководитель: д.м.н, профессор Б.А.Бердов).

Выводы. л

1. Гамма-нейтронная терапия с вкладом быстрых нейтронов в суммарную дозу около 20 % в сочетании с химиотерапией удовлетворительно переносится нормальными тканями. Существенного увеличения числа поздних местных лучевых повреждений у больных раком молочной железы не отмечено.

2. Радикальный курс сочетанной гамма-нейтронной терапии с вкладом быстрых нейтронов реактора в дозу около 20% достоверно улучшает непосредственные и отдаленные результаты комплексного лечения больных раком молочной железы. Так, после радикальной сочетанной гамма-нейтронной терапии пятилетняя общая выживаемость достигала 63,4±5,9%, после гамма терапии данный показатель был равен 41,5±6,6%.

3. Отдаленные результаты лечения после реализации радикального курса сочетанной гамма-нейтронной терапии с вкладом быстрых нейтронов реактора в дозу около 20% больным РМЖ со стадией ША,В и стадией ШС (метастазы в надключичные лимфоузлы на стороне поражения ) не отличаются.

4. Использование дополнительного оперативного вмешательства в комплексном лечении больных с прогностически неблагоприятными формами МРМЖ не приводит к улучшению отдаленных результатов.

5. Использование радикального курса химиолучевой терапии с 20% нейтронным вкладом позволяет повысить отдаленные результаты лечения как в комбинации с оперативным вмешательством, так и без него, по сравнению с традиционной методикой радикального курса.

Заключение

Лечение больных с местно-распространенным раком молочной железы представляет значительные трудности. Общепринятой считается точка зрения, согласно которой при лечении данного контингента больных применяется практически весь комплекс лечебных мероприятий.

Несмотря на положительные моменты, обусловленные использованием системных методов воздействия в комплексном лечении местно-распространенного рака молочной железы, остается еще достаточно много нерешенных проблем и вопросов. Нельзя не учитывать тот факт, что около 20-30% опухолей исходно малочувствительны к фотонному излучению и к цитостатикам. Достаточно большие размеры первичной опухоли и ее гетерогенное строение также определенным образом лимитируют возможности лекарственной терапии в предоперационном режиме. Кроме того, при местно-распространенных процессах высока вероятность наличия мультицентричных очагов рака, которые нередко сами являются источниками местных рецидивов опухоли.

Использование плотноионизирующих излучений, к которым относятся и нейтроны, является одним из перспективных путей повышения эффективности лечения злокачественных новообразований [69,70, 173,229]. При этом до настоящего времени не решен в достаточной степени вопрос о роли и месте нейтронов в лечении неблагоприятных форм РМЖ.

В результате многолетних экспериментальных исследований были установлены важные достоинства быстрых нейтронов как плотноионизирующего вида излучения и механизм их более эффективного воздействия на опухоль в сравнении с редкоионизирующей фотонной терапией.

Применение нейтронов в самостоятельном варианте часто ведет к развитию поздних местных лучевых осложнений [20, 34, 249, 270, 271]. Сочетанная гамма-нейтронная терапия во многом лишена данного недостатка и обладает высокой терапевтической эффективностью [12,21, 67, 70, 89, 266,286].

Для лучевой терапии быстрыми нейтронами чаще всего используются циклотроны и нейтронные генераторы [69, 142, 146, 148]. В то же время, быстрые нейтроны реактора, не имея преимущества в отношении глубинного дозового распределения, более эффективны, благодаря радиобиологическим особенностям своего действия, при лечении радиорезистентных опухолей и обладают рядом преимуществ по сравнению с другими источниками нейтронов [43, 59, 61, 75] а их проникающая способность достаточна для лечения многих новообразований, в том числе и опухолей молочной железы. Так, доза половинного ослабления пучка быстрых нейтронов реактора БР-10 ГНЦ РФ Физико-энергетический институт составляет 5-6 см в зависимости от использованного фильтра, размера поля.

Все это послужило основанием для выполнения настоящей работы, которая осуществлялась в рамках ГНТП Миннауки РФ «Национальные приоритеты в медицине и здравоохранении (онкологические болезни и «Здоровье населения России», программ «Разработать и создать новые методы лучевой терапии и их радиобиологическое и техническое обоснование» (номер государственной регистрации 01.9.10 008389) и «Разработка новых методов комплексной терапии злокачественных новообразований» (номер государственной регистрации 01.9.40 002774).

Основной целью исследования являлось повышение эффективности лечения неблагоприятных форм распространенного рака молочной железы, путем обоснования использования и разработки новых методик сочетанной гамма-нейтронной терапии, включающих быстрые нейтроны реактора.