Автореферат и диссертация по медицине (14.00.14) на тему:Эффективность нейтронной и нейтронно-фотонной терапии в комплексном лечении местных рецидивов рака молочной железы

На правах рукописи

Великая Виктория Валерьевна

ЭФФЕКТИВНОСТЬ НЕЙТРОННОЙ И НЕЙТРОННО-ФОТОННОЙ ТЕРАПИИ В КОМПЛЕКСНОМ ЛЕЧЕНИИ МЕСТНЫХ РЕЦИДИВОВ РАКА МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ

14 00 14 - онкология 14 00 19 - лучевая диагностика, лучевая терапия

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Л

Томск -2007

003070426

Работа выполнена в Научно-исследовательском институте онкологии Томского научного центра Сибирского отделения РАМН

Научные руководители1 доктор мед наук, профессор

доктор мед наук, профессор

Мусабаева Людмила Ивановна Величко Светлана Андреевна

Официальные оппоненты

доктор мед наук, профессор Завадовская Вера Дмитриевна

доктор мед наук Новиков Валерий Александрович

Ведущая организация Медицинский радиологический

научный центр РАМН, г Обнинск

Защита диссертации состоится « » ^ ,С х^Ю, р 2007 г в_часов

на заседании диссертационного совета Д 001 032 01 при Научно-исследовательском институте онкологии Томского научного центра СО РАМН по адресу 634009 г. Томск, пер Кооперативный, 5

С диссертацией можно ознакомиться в научной библиотеке НИИ онкологии ТНЦ СО РАМН

Автореферат разослан « » ¡£ у>. /х п 1р_2007 г.

Ученый секретарь диссертационного совета доктор медицинских наук Л Фролова И Г.

Актуальность проблемы

На сегодняшний день рак молочной железы (РМЖ) прочно занимает лидирующее положение В России ежегодно регистрируется более 46 тысяч новых случаев РМЖ, а средний показатель пятилетней выживаемости не превышает 55 %

Появление местного рецидива РМЖ свидетельствует о прогрессировании заболевания Значительная часть местных рецидивов РМЖ выявляется через два года после лечения первичной опухоли, включающего радикальную мастэктомию (РМЭ) и химиолучевое лечение, остальные — после 5-6 лет динамического наблюдения (Хмелевский Е В , 1999, Фортин А и соавт, 1999, ПарвановаВМ, 2001)

Частота локорегионарных рецидивов после хирургического и комбинированного лечения больных местно-распространенным РМЖ варьирует от 14 до 38 %, после РМЭ и лучевой терапии - от 5 до 19 % (Wazer D Е et а! 1994, Van der Schueren Е , 2000, Wong F et al, 2001)

Лечение рецидивов рака молочной железы является достаточно сложной проблемой Принимая во внимание, что к этому времени у большинства больных РМЖ процесс является диссеминированным, лечение рецидивов должно быть комплексным, на первом плане которого должна выступать системная химиотерапия, включающая новые противоопухолевые препараты. Удельный вес хирургического лечения рецидивов РМЖ небольшой Обычно оперативное вмешательство используется при локальных, одиночных рецидивах, и должно быть дополнено лучевой, гормональной и химиотерапией В настоящее время ведущие позиции в комплексном лечении местных рецидивов РМЖ занимает лучевая терапия близкофокусная рентгенотерапия, электронная терапия (ЭТ), дистанционная гамма-терапия (ДГТ), нередко оказываясь методом выбора На сегодняшний день стандартным методом лечения местных рецидивов РМЖ является ЭТ При использовании пучков электронов энергией 6-22 МэВ, местное излечение при локальных рецидивах

РМЖ составляет 70 %, а показатели пятилетней безрецидивной выживаемости -20 % (Хмелевский Е В , 1999)

Нейтронная терапия применяется примерно у 25 % больных и рассматривается как один из возможных путей повышения эффективности лучевой терапии злокачественных новообразований, резистентных к фотонному излучению, в том числе рецидивов после лучевой терапии

По мнению Е Г. Тырсиной (2002), рецидивы злокачественных новообразований, появляющиеся после полного курса фотонной терапии проявляют повышенную радиорезистентность к проведению повторных курсов лучевой терапии, что затрудняет их лечение

В России и за рубежом нейтронная терапия в лечении местных рецидивов РМЖ ранее не использовалась В ГУ НИИ онкологии ТНЦ СО РАМН лучевая терапия быстрыми нейтронами 6,3 МэВ на циклотроне У-120 на базе института ядерной физики при Томском политехническом университете применяется с 1986 года при местно-распространенных формах рака молочной железы и местных рецидивах Клиническая апробация нейтронной терапии при местных рецидивах и метастазах РМЖ показала выраженную их реакцию вплоть до полной регрессии (Мусабаева Л И , 1991, Шагиахметова Р.А , 2000)

Быстрые нейтроны не имеют преимущества в отношении дозового распределения Поглощенная доза быстрых нейтронов в подкожной клетчатке на 17-20 % выше по сравнению с дозой в мышечной ткани вследствие поглощения энергии нейтронного излучения атомами водорода жировой клетчатки (Лисин В А и соавт, 1988) Часто нейтронная терапия сочетается с фотонным излучением

Несмотря на совершенствование методик лучевой терапии, достаточно актуальной является проблема лучевых повреждений нормальных тканей В настоящее время проблема лучевых реакций кожи при использовании низкоэнергетического пучка быстрых нейтронов не стоит так остро, так как используется магнитолазерная и лазерная терапия на парах меди, мазь «Тизоль» Однако многие вопросы применения нейтронной терапии у больных

местно-распространенными рецидивами РМЖ не решены

Не изучалась непосредственная эффективность нейтронной и нейтронно-фотоиной терапии у больных с первичными местно-распространенными рецидивами РМЖ и в случае появления радиорезистентных форм местных рецидивов после предоперационного курса ДГТ крупными фракциями Не была определена частота и степень лучевых повреждений нормальных тканей (кожа, подкожная клетчатка, легкие) у больных с местными рецидивами РМЖ в зависимости от вклада быстрых нейтронов 6,3 МэВ в курсовую дозу нейтронно-фотонной терапии Отсутствуют данные о пятилетних результатах нейтронной и нейтронно-фотонной терапии местных рецидивов РМЖ

Все эти вопросы стояли в центре внимания настоящего научного исследования и определили его актуальность

ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ Изучить эффективность нейтронной и нейтронно-фотонной терапии в комплексном лечении местных рецидивов рака молочной железы

ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ

1 Разработать способ нейтронной и нейтронно-фотонной терапии и определить показания к применению быстрых нейтронов 6,3 МэВ у больных с местными рецидивами рака молочной железы

2. Оценить непосредственную эффективность нейтронной и нейтронно-фотонной терапии больных с местными рецидивами РМЖ в сравнении со стандартной электронной терапией

3 Провести мониторинг показателей опухолевого маркера СА 15-3 для оценки эффективности нейтронной и нейтронно-фотонной терапии у больных с местными рецидивами рака молочной железы

4 Определить частоту и степень лучевых повреждений нормальных тканей (кожа, подкожная клетчатка, легкие) по классификации ЯТОО/ЕОЯТ8 у больных с местными рецидивами РМЖ в зависимости от вклада быстрых нейтронов 6,3 МэВ в курсовую дозу нейтронно-фотонной терапии

5 Изучить общую, безрецидивную и безметастатическую выживаемость больных с местными рецидивами РМЖ при комплексном лечении с использованием быстрых нейтронов 6,3 МэВ и в группе комбинированного лечения в сравнении с контрольной группой (электронная терапия)

НАУЧНАЯ НОВИЗНА Впервые проведена клиническая апробация разработанного способа нейтронной и нейтронно-фотонной терапии у больных с первичными и радиорезистентными формами после повторных курсов лучевой терапии местно-распространенных рецидивов РМЖ (патент РФ № 2286818)

Впервые на значительном клиническом материале показана эффективность лучевой терапии быстрыми нейтронами 6,3 МэВ в комплексном лечении местно-распространенных рецидивов РМЖ в сравнении с традиционными видами ионизирующего излучения

Впервые определена частота и степень лучевых повреждений нормальных тканей кожи, подкожной клетчатки, легочной ткани при нейтронной и смешанной нейтронно-фотонной терапии у больных с местно-распространенными формами рецидивов РМЖ в зависимости от величины лучевой нагрузки

В условиях проведения нейтронной и нейтронно-фотонной терапии отмечено снижение до нормальных показателей опухолевого маркера СА 15-3 у больных с полной регрессией местного рецидива РМЖ по сравнению с исходными данными

Впервые показано преимущество применения нейтронной терапии местно-распространенных форм рецидивов РМЖ в сравнении со стандартной лучевой терапией по результатам пятилетнего наблюдения

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ Разработанный способ нейтронной и нейтронно-фотонной терапии местно-распространенных рецидивов РМЖ внедрен в практику лечения клинических отделений общей онкологии, химиотерапии, радиологии ГУ НИИ онкологии ТНЦ СО РАМН

Данный способ включен в сборник «Научные разработки НИИ РАМН -практическому здравоохранению» (2004) и рекомендован для применения в учреждениях онкологического профиля, что реализовано в Томском областном онкологическом диспансере (Акт о внедрении от 02 12 05)

ОСНОВНЫЕ ПОЛОЖЕНИЯ, ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ:

1 Применение быстрых нейтронов с энергией 6,3 МэВ способствует увеличению частоты местного излечения как первичных местно-распространенных форм рецидивов РМЖ после радикальной мастэктомии, так и рецидивов после ранее проведенной лучевой терапии стандартными видами ионизирующего излучения

2 При нейтронной и нейтронно-фотонной терапии у больных с полной регрессией местного рецидива РМЖ отмечено значительное снижение значений показателя маркера С А 15-3 по сравнению с исходными данными, что может использоваться в качестве дополнительного критерия в оценке эффективности проводимого нейтронного и нейтронно-фотонного облучения

3 Возникновение на полях облучения острых лучевых реакций и лучевых повреждений кожи, подкожной клетчатки и легких I - II степени при нейтронной и нейтронно-фотонной терапии у больных местными рецидивами РМЖ не приводит к ухудшению состояния больных, за исключением случаев прогрессирования основного заболевания

АПРОБАЦИЯ ДИССЕРТАЦИИ

Основные положения диссертационной работы были доложены на практическом семинаре сотрудников ТООД (2004), на заседании областного общества онкологов (2005), на конференции молодых ученых, Томск (2005), на VI Всероссийском съезде онкологов, Ростов-на-Дону (2005), на конференции «Физико-технические проблемы гарантии качества лучевой терапии», Обнинск (2006), на научно-практической конференции «Лучевое и химиолучевое лечение в клинической онкологии», Египет (2007), на IV международной

конференции «Медицинские и экологические эффекты ионизирующего излучения», Северск - Томск (2007)

ПУБЛИКАЦИИ.

Результаты исследования опубликованы в 26 печатных работах, отражающих основные положения диссертации, из них 2 в центральной печати Получен патент РФ № 2286818 от 10 11 06 на изобретение «Способ лечения местных рецидивов рака молочной железы»

ОБЪЕМ И СТРУКТУРА ДИССЕРТАЦИИ Диссертационная работа изложена на 129 страницах машинописного текста, состоит из введения, трех глав, заключения, выводов, списка литературы, включающего 165 источников, в том числе 88 отечественных и 77 зарубежных авторов Работа иллюстрирована 10 таблицами и 39 рисунками МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ В настоящее исследование включено 105 пациенток с местными рецидивами РМЖ Т2-4Ы0-2М0, которым с 1985 по 2006 гг в ГУ НИИ онкологии ТНЦ СО РАМН проводилось комплексное лечение, включающее лучевую терапию различными видами ионизирующего излучения, 4 курса ПХТ по схемам СМР, САР и антиэстрогенную терапию (по показаниям) Средний срок наблюдения составил 5±0,5 лет Средний возраст больных - 52,5±1,0 год В зависимости от характера рецидивной опухоли (одиночные местные или местно-распространенные рецидивы) и применяемой методики лучевой терапии все 105 пациенток РМЖ были разделены на три группы

I группа (основная) - 47 (45 %) больных с местно-распространенным рецидивом РМЖ, которым в плане комплексного лечения была проведена нейтронная или нейтронно-фотонная терапия и ПХТ по схеме СМР у 16 (34 %) больных, САР - у 31 (66 %) больной В том числе, в эту группу больных вошли 4 пациентки с продолженным ростом опухоли после комбинированного лечения ОИФ РМЖ Средний срок появления местного рецидива РМЖ составил 2,4±0,4 года По характеру распространения местный рецидив был в виде множественных опухолевидных образований вокруг послеоперационного

рубца в размере от 0,5 до 4,5 см Либо был представлен большим одиночным узлом, размером до 6 см в диаметре При этом 39 (83 %) из 47 пациенток имели первичный, местно-распространенный рецидив РМЖ, 6 больных (13 %) -повторный рецидив опухоли после ранее проведенной ЭТ по радикальному курсу и 2 больные (4 %) — повторный рецидив РМЖ после иссечения первичного рецидива и послеоперационной ЭТ В восьми случаях (17 %) из 47 больных местный рецидив РМЖ возник в течение первых двух лет после комплексного лечения первичных больных РМЖ с предоперационной ДГТ крупными фракциями на область молочной железы в режиме РОД- 4,0-6,0 Гр, 4-6 сеансов, СОД-30-40 Гр по изоэффекту

II группа (контрольная) - 41 (39 %) больная с местным рецидивом РМЖ, которым в плане комплексного лечения проводился радикальный курс ЭТ Химиотерапия по схеме СМР проводилась у 19 (46 %) больных, САР - у 22 (54 %) больных местными рецидивами РМЖ В том числе в эту группу вошли 2 пациентки с продолженным ростом опухоли после комбинированного лечения ОИФ РМЖ Средний срок появления местного рецидива РМЖ составил 2,5±0,4 года Местный рецидив был представлен в большинстве случаев в виде опухолевых узлов от 1 до 3 см в диаметре У 25 больных имелся первичный местный рецидив в области послеоперационного рубца и мягких тканей передней грудной стенки, а в 16 случаях отмечались повторные рецидивы, как вне зоны облучения, так и на месте ранее существующих рецидивов

Ш группа (комбинированное лечение) - 17 (16 %) пациенток с одиночными местными рецидивами РМЖ, которые локализовались в области послеоперационного рубца размером 0,5-2,0 см Им проведено иссечение рецидива, послеоперационная электронная терапия и ПХТ по схеме СМБ у 9 (53 %) больных, по САР - у 8 (47 %) больных Средний срок появления местного рецидива РМЖ составлял 2,6±0,5 лет

Методика нейтронной и смешанной нейтронно-фотонной терапии Лучевую терапию быстрыми нейтронами 6,3 МэВ осуществляли на циклотроне У-120 на базе института ЯФ при ТПУ Облучение проводилось сидя на кресле,

которое вращается на 360° Использовались борированные коллиматоры из полиэтилена с прямоугольными полями В зависимости от распространенности местного рецидива применялось от одного до четырех полей облучения Размеры полей облучения от 6x8 см до 10x10 см Включалась область местного рецидива и окружающая нормальная ткань на расстоянии не менее 5 см в разные стороны от патологического очага Пучок быстрых нейтронов направлялся перпендикулярно к грудной стенке, РИП — 110 см Расчет очаговой дозы проводился по 80 % изодозе, расположенной на глубине 2-3 см от поверхности в зависимости от величины поля облучения РОД быстрых нейтронов - 1,6-2,0 Гр (ОБЭ-2,91-2,79), на кожу - 2,0-2,2 Гр (ОБЭ -2,79-2,73), что составляло 7,4-8,1 изоГр стандартного фотонного излучения Проводилось три - четыре фракции быстрых нейтронов 6,3 МэВ с интервалом 48 - 72 часа, до курсовой дозы на очаг 5,6 - 7,2 Гр Средняя величина СОД - 6,6±1,5 Гр (27,7±5,8 изоГр), на кожу - 8,3±1,3 Гр (35,4±8,0 изоГр)

Расчет очаговой дозы проводился с использованием модифицированной математической формулы ВДФ (Лисин В А , 1988)

АЛО = 6,8]Г[(7,8х 10 2 х Д. , + 0,96)0 ,]'18 х Я,~°" 1-1

где О,,, — однократная очаговая доза нейтронов, Гр, Н, - временной интервал между сеансами в сутках, 6,8 - коэффициент g

Нейтронная терапия проведена 7 больным местными рецидивами РМЖ По показаниям у 40 больных дополнительно провели электронную терапию (реже гамма-терапию) в режиме РОД - 2,0-3,0 Гр, 5 раз в неделю Курсовая доза смешанного облучения составляла 60-65 изоГр (100 уел ед ВДФ) Основанием для сочетания нейтронной терапии с ЭТ или ДГТ являлся местно-распространенный характер роста рецидивов РМЖ в первой группе, и необходимость уменьшения лучевой нагрузки быстрых нейтронов 6,3 МэВ на подлежащую легочную ткань, поскольку пучок направлялся строго перпендикулярно к грудной клетке Длительность курса облучения -20-25 дней

Методика электронной терапии У 41 больной местными рецидивами РМЖ, составляющих контрольную группу, электронная терапия проводилась на малогабаритном бетатроне ПМБ - 7 МэВ - 10 МэВ в режиме РОД - 3,0 Гр, 5 фракций в неделю, СОД электронной терапии - 48 Гр (60 Гр по изоэффекту) У 17 больных третьей группы (комбинированное лечение) с одиночными рецидивами РМЖ, выполнялось иссечение рецидива Затем проводилась электронная терапия энергией 7-10 МэВ в СОД 40-45 изоГр Применялось 1-3 поля облучения, размеры - 6x8 см

Критерии оценки эффекта Основными критериями оценки эффективности являлись непосредственная эффективность лучевой терапии, частота и сроки появления повторных рецидивов, показатели общей и безрецидивной выживаемости, уровень местных лучевых реакций и поздних лучевых повреждений окружающих нормальных тканей (кожа, легкие) по шкале RTOG/EORTS

Перед началом и после проведения нейтронной и нейтронно-фотонной терапии 20 больным основной группы проводилось исследование крови на маркер CA 15-3 с целью мониторинга за эффективностью лечения и/или возобновления прогрессирования процесса (маркерный рецидив) В контрольной группе (исторический контроль) исследование CA 15-3 проводилось всего у 8 больных Выполнялась рентгенография легких и KT по показаниям (до лечения, через 3, 6, 12 мес) для регистрации лучевых повреждений в легких после проведения нейтронной и смешанной терапии

Статистическая обработка полученных результатов исследования проводилась с помощью пакета программ «STATISTICA for Windows» фирмы Stat Sofort версия 6 0, путем вычисления критерия t Съюдента и показателя соответствия у2 Пирсона Показатели выживаемости больных рассчитывались с помощью моментного метода Kaplan - Meier и с применением Log - Rank -теста Статистически значимыми считались различия при р < 0,05

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

Способ нейтронной и нейтронно-фотонной терапии местных рецидивов РМЖ По разработанному способу пролечено 47 больных с рецидивами РМЖ Определены показания к проведению способа первичный местно-распространенный рецидив РМЖ (п-29), радиорезистентные формы местного рецидива после комплексного лечения первичного РМЖ с предоперационной ДГТ на область молочной железы крупными фракциями (п-8), радиорезистентные местные рецидивы РМЖ после ранее проводимой фотонной терапии на рецидивную опухоль (п-6), продолженный рост опухоли после комплексного лечения ОИФ РМЖ (п-4)

Результаты применения быстрых нейтронов 6,3 МэВ в комплексном лечении больных с местными рецидивами РМЖ Общая переносимость нейтронной и нейтронно-фотонной терапии у больных местными рецидивами РМЖ была вполне удовлетворительной Средние величины показателей общего числа лейкоцитов и тромбоцитов до начала нейтронной терапии составляли лейкоциты - 5,0х109/л, тромбоциты - 210х103/л. После сеансов нейтронной терапии отмечалось статистически не достоверное снижение общего числа показателей лейкоцитов до 4,0x109/л и тромбоцитов до 200x103/л

При проведении нейтронной терапии полная регрессия рецидивной опухоли отмечалась в 100 % случаев, при нейтронно-фотонной терапии - в 93 % случаев, при электронной терапии - всего у 61 % больных с местными рецидивами РМЖ Данные представлены в таблице 1

Острые лучевые реакции нормальных тканей, наблюдаемые после 4-х сеансов нейтронной терапии, имели умеренный характер, и в основном были представлены эритемой и сухим дерматитом - 35 (81 %) Сливной влажный дерматит наблюдался всего у 8 (19 %) больных Острая лучевая реакция со стороны легких в виде ограниченного пневмонита отмечена у 5 (11 %) из 47 больных в сроки наблюдения до 3 месяцев Данные представлены в таблице 2

Таблица 1

Непосредственная эффективность лучевой терапии больных с местными

рецидивами РМЖ в зависимости от вида ионизирующего излучения

Эффективность лечения Вид ионизирующего излучения

Нейтронное (п=7) СОД - 40-60 изоГр Нейтронно-фотонное (п=40) СОД - 60-65 изоГр Электронное (п=41) СОД - 60-65 изоГр

Полная регрессия рецидивной опухоли (100%) 7(100%) 37 (93 %) 25 (61 %)

Частичная регрессия рецидивной опухоли (>50 %, <100 %) 3 (7 %) 5(12%)

Стабилизация процесса (<50 %) - - 11 (27 %)

Таблица 2

Частота и характер острых лучевых реакций кожи и легких у больных местными рецидивами РМЖ после нейтронной и нейтронно-фотонной терапии (шкала ЯТСЮ/ЕСЖТЗ, 1995 г)

Вид лучевой реакции Нейтронно-фотонная или нейтронная терапия (п=47)

Кожа, подкожная клетчатка

1 степень- фолликулярные, невыраженные эритема, эпиляция, сухой эпидермит, 16(37%)

2 степень - яркая эритема, островковый влажный эпидермит, умеренный отек, 19(44%)

3 степень — сливной влажный эпидермит вне кожных складок, отек 8 (19%)

Легочная ткань

Пневмонит ....... 5(11%)

После небольшого перерыва в лечении быстрыми нейтронами, исключая случаи с влажными дерматитами, лучевая терапия была продолжена, но уже гамма - или электронной терапией, которую больные переносили вполне удовлетворительно до окончания радикального курса облучения

Безрецидивная выживаемость У 45 (96 %) больных исследуемой группы возобновления рецидивной опухоли в зоне применения быстрых нейтронов 6,3 МэВ за пятилетний период наблюдения отмечено не было В двух случаях (4 %) из 47 больных отмечалось распространение рецидивной опухоли по краю поля облучения ранее проведенной нейтронной и нейтронно-фотонной терапии местного рецидива РМЖ

В контрольной группе у 16 (39 %) больных отмечалось появление повторных рецидивов РМЖ в ранее пролеченной зоне электронами по радикальной программе Повторные рецидивы выявлялись у 12 (75 %) больных на первом году, у трех (19 %) на втором и у одной (6 %) на четвертом году динамического наблюдения

Пятилетняя безрецидивная выживаемость больных в исследуемой группе после нейтронной и нейтронно-фотонной терапии значимо была выше - 91,7 ± 6,2 % в сравнении с контрольной группой - 51,5 ± 9,1 % (р=0,0001) Данные представлены на рис 1

1 о

т

9 07 х

04

О 2 4 в а 10 12 14

Годы наблюдения

Рис 1 Безрецидивная выживаемость в исследуемой и контрольной группах

При комплексном лечении в условиях применения нейтронной или нейтронно-фотонной терапии и ПХТ по схеме СМР в исследуемой группе

¡3 я - ^—исследуемая группа ( п ■ 47) — - контрольная группа ( п = 41)

) о- — — р в 0,0001

пятилетняя безрецидивная выживаемость больных составила 80±9,6 %, после электронной терапии и ПХТ по схеме СМИ —41,5±9,9 % (р=0,050)

В условиях применения нейтронной или нейтронно-фотонной терапии и ПХТ по схеме САР показатели пятилетней безрецидивной выживаемости больных в исследуемой группе составили 96,7±3,1 %, в контрольной после ЭТ и ПХТ по схеме САР - 61,9± 10,2 % Различия статистически значимы (р=0,0016)

В процессе динамического наблюдения у 22 (47 %) из 47 больных исследуемой группы выявлены отдаленные метастазы опухоли В исследуемой группе после нейтронной и нейтронно-фотонной терапии наибольшее число метастазов наблюдалось при ПХТ по схеме СМР, и составляли 11 (68,75 %) из 16 случаев В 11 (35,48 %) из 31 случая отдаленные метастазы диагностировались при использовании схем САБ (р=0,0312) В контрольной группе отдаленные метастазы при ПХТ по схемам СМР и САР наблюдались с одинаковой частотой - 42 % и 40,91 %, соответственно

Общая выживаемость У больных исследуемой группы после нейтронной и нейтронно-фотонной терапии имелась тенденция к повышению показателя пятилетней общей выживаемости (56±8,6 %) в сравнении с контрольной группой после ЭТ (49±8,1 %) (р=0,17)

Пятилетняя общая выживаемость больных в исследуемой группе при использовании в комплексном лечении нейтронной или нейтронно-фотонной терапии и схемы САР составила 80,3±9,2 %, в случае применения схемы СМР -25,0±9,6 % (р<0,05) В контрольной группе пятилетняя общая выживаемость больных при использовании схемы САБ составила 56,8±9,4 %, в случае применения схемы СМР - 40,5±9,3 % (р>0,05)

Таким образом, применение быстрых нейтронов 6,3 МэВ в комплексном лечении больных с местно-распространенными рецидивами РМЖ позволяет повысить эффективность лечения данного сложного контингента больных Непосредственная эффективность нейтронной и нейтронно-фотонной терапии больных с местными рецидивами РМЖ была выше (100 % и 93 %, соответственно) по сравнению с электронной терапией - 61 % Комплексное

воздействие быстрых нейтронов на патологический очаг с применением химиотерапии по схеме САР улучшает показатели пятилетней безрецидивной и общей выживаемости больных (96,7±3,1 % и 80,3±9,2 % соответственно)

Результаты комбинированного лечения больных 111 группы Повторные рецидивы опухоли диагностировались у 7 (41 %) из 17 пациенток через год после комплексного лечения первичного рецидива опухоли Значимых различий при сравнении по частоте повторных рецидивов с контрольной группой (16 (39 %) случаев у 41 пациентки) отмечено не было (р=0,6097)

Показатели пятилетней безрецидивной и общей выживаемости больных в группе комбинированного лечения (59±9,1 % и 66±8,5 %) в сравнении с контрольной группой (51,5±9,1 % и 49±8,1 %) значимых различий не имели

Исследование опухолевого маркера СА 15-3 в качестве мониторинга эффективности нейтронной и нейтронно-фотонной терапии у больных местными рецидивами РМЖ В основной группе исследование СА 15-3 проведено у 20 больных с местными рецидивами РМЖ У 15 больных ПХТ до нейтронной или нейтронно-фотонной терапии не проводилась Средний показатель СА 15-3 составил 94,87±10,9 ед/мл После окончания нейтронной или нейтронно-фотонной терапии среднее значение СА 15-3 - 39Д±11,4 ед/мл В динамике через 1,5-2 месяца средний показатель маркера в исследуемой группе составлял 23,06±2,94 ед/мл, через 6 месяцев — 25,85±3,59 ед/мл, через 12 месяцев - 25,07±2,62 ед/мл

Таким образом, проведение мониторинга по показателям маркера СА 15-3 у больных местными рецидивами РМЖ, несмотря на небольшое количество больных, свидетельствовало об эффективности проводимого лечения, что может служить фактором прогноза в отношении отдаленного метастазирования.

Отдаленные лучевые повреждения нормальных тканей и критических органов после нейтронной и нейтронно-фотонной терапии у больных местными рецидивами РМЖ В сроки наблюдения от одного до трех лет после нейтронной и нейтронно-фотонной терапии у 10 (21 %) из 47 больных местно-

распространенными рецидивами РМЖ наблюдались поздние местные лучевые повреждения кожи и подкожной клетчатки, частота и характер которых представлены в таблице 3

Таблица 3

Частота и характер поздних лучевых повреждений кожи и подкожной клетчатки у больных местными рецидивами РМЖ после нейтронной и нейтронно-фсггонной терапии

Сроки наблюдения (годы) Поздние местные лучевые повреждения кожи и подкожной клетчатки, абс число (%)

Очаговая атрофия, телеангиоэктазии Выраженный фиброз Лучевая язва

1-2 год 3 (6 %) - -

2-3 год 4 (9 %) 3 (6 %) 2 (4 %)

У больных местными рецидивами после применения быстрых нейтронов 6,3 МэВ лучевые повреждения кожи и подкожной клетчатки в основном были представлены очаговой атрофией и телеангиоэктазиями - 7 (15 %) В сроки наблюдения от двух до трех лет наблюдался выраженный фиброз всего у 3 (6 %), лучевая язва - у 2 (4 %) из 47 больных В одном случае лучевая язва появилась при 59 % вкладе быстрых нейтронов в курсовую СОД (64 изоГр) нейтронно-фотонного облучения В другом случае при повторном проведении нейтронной терапии на краевой местный рецидив РМЖ (СОД - 32 изоГр)

Поздние лучевые повреждения легочной ткани У 18 (38 %) из 47 больных наблюддлись поздние лучевые повреждения легких различной степени выраженности Первая степень лучевого повреждения легочной ткани диагностирована в среднем через 9,5±3,3 месяцев у 6 (33 %) из 18 больных местными рецидивами РМЖ Разовая доза на кожу составила 2,0 Гр, на очаг -

1,6 Гр Вклад быстрых нейтронов 6,3 МэВ в курсовую СОД составил 30-40 % (20-25 изоГр)

В среднем через 8,5±2,5 месяцев у 11 (61 %) из 18 больных местными рецидивами РМЖ выявлена II степень лучевого повреждения легких Вклад быстрых нейтронов в курсовую дозу составил 50 % (30-32 изоГр)

У одной больной через 10 месяцев после нейтронной терапии отмечена III степень лучевого повреждения легочной ткани Разовая доза на кожу составила 2,2 Гр, на очаг - 1,76 Гр В данном случае немаловажную роль сыграл повторный курс нейтронной терапии большими полями 10x10 см

Все 10 больных с лучевыми повреждениями кожи, подкожной клетчатки наблюдались в течение 2-3 лет без отрицательной динамики Из 18 больных с диагностированным лучевым пневмофиброзом умерло 7 (39 %) больных и летальный исход был связан с прогрессированием основного заболевания

Таким образом, лучевые повреждения нормальных тканей у больных местно-распространенными рецидивами РМЖ после нейтронной или нейтронно-фотонной терапии были преимущественно I — II степени Несмотря на наличие лучевых повреждений, применение нейтронной терапии явилось единственным средством, которое обусловило продление жизни больных местно-распространенными рецидивами РМЖ

ВЫВОДЫ

1 Разработан способ и определены показания к проведению нейтронной и нейтронно-фотонной терапии у больных с первичными местно-распространенными и радиорезистентными формами местных рецидивов РМЖ, что позволяет улучшить эффективность лечения сложного контингента больных и не сопровождается выраженными общими и местными лучевыми реакциями нормальных тканей

2 Полная регрессия рецидивной опухоли РМЖ после нейтронной и нейтронно-фотонной терапии отмечалась в 100 % и 93 % случаев соответственно, в контрольной группе - 61 % Пятилетние показатели

безрецидивной выживаемости больных с местными рецидивами РМЖ в исследуемой группе после нейтронной и нейтронно-фотонной терапии составили 91,7±6,2 %, в контрольной группе после электронной терапии -51,5±9,1 % (р<0,05)

3 В группе комбинированного лечения местных рецидивов РМЖ после иссечения одиночного очага и дополнительной адъювантной электронной терапии, не выявлены различия в показателях пятилетней безрецидивной и общей выживаемости больных 59±9,1 % и 66±8,5 % в сравнении с безрецидивной и общей выживаемостью больных в контрольной группе 51,5±9,1 % и 49±8,1 %

4 При дополнении к нейтронной и нейтронно-фотонной терапии противоопухолевой терапии по схеме CAF в исследуемой группе были получены статистически значимые результаты по пятилетней общей выживаемости больных (80,3±9,2 %) в сравнении с контрольной группой (56,8±9,4 %) По показателям пятилетней безметастатической выживаемости больных в исследуемой и контрольной группах статистически значимых различий не выявлено (62,8±9,4 % и 60,1±9,3 %)

5 У больных с местно-распространенными рецидивами РМЖ, при полной регрессии рецидивной опухоли отмечалось значительное снижение значений показателя маркера СА 15-3, в среднем с 94,87±10,9 до 39,1± 11,4 ед/мл, что позволяет использовать маркер в качестве оценки эффективности проводимой нейтронной и нейтронно-фотонной терапии

6 При вкладе быстрых нейтронов в курсовую дозу нейтронно-фотонной терапии 30-50 % (20-32 изоГр) на полях облучения отмечались ранние лучевые реакции и поздние повреждения кожи, подкожной клетчатки и легочной ткани 1 - II степени В случаях повторного применения лучевой терапии быстрыми нейтронами или при вкладе нейтронов свыше 50 % в курсовую дозу отмечено возникновение лучевых язв на коже (4 %) и лучевого пневмофиброза Ш степени (2 %) соответственно

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1 Лечение местных рецидивов рака молочной железы // Паллиативная медицина и реабилитация - 2003 - № 2 - С 61 — 62 (в соавт с Мусабаевой Л И , Жогиной Ж А )

2 Лучевая терапия быстрыми нейтронами 6,3 МэВ в комплексном лечении местно-распространенных форм и местных рецидивов рака молочной железы // "Радиология - 2003" - Материалы 4-го российского научного форума с международным участием — Москва, 15-18 апреля 2003 - С 202

- 203 (в соавт с Мусабаевой Л И , Слонимской Е М , Жогиной Ж А , Лисиным В А.)

3 Комплексное лечение местных рецидивов рака молочной железы // Материалы VII ежегодной онкологической конференции - Москва, 2003

- С 247 (в соавт с Мусабаевой Л И , Жогиной Ж А )

4 Местные лучевые реакции при нейтронной терапии у больных с рецидивами рака молочной железы // Актуальные вопросы онкорадиологии Материалы межрегиональной научно-практической конференции - Красноярск, 2004 - С 16 - 17 (в соавт. с Мусабаевой Л И , Жогиной Ж А)

5 Лучевая терапия быстрыми нейтронами 6,3 МэВ в комплексном лечении местно-распространенных форм и местных рецидивов рака молочной железы // Фундаментальные и прикладные проблемы современной медицины Материалы V молодежной научной конференции СО РАМН -Новосибирск, 2004, - С 46-48 (в соавт сЖогинойЖА)

6 Профилактика и лечение лучевых поражений кожи при нейтронной терапии // Медико-биологические проблемы противолучевой и противохимической защиты Материалы Российской научной конференции. - Санкт-Петербург, 20-22 мая, 2004 - С 314 (в соавт с Мусабаевой Л И , Жогиной Ж А, Евтушенко В А)

7. 20-летний опыт нейтронной терапии на циклотроне - У-120 // Материалы III съезда онкологов и радиологов СНГ - Минск, 2004 год - С 354 - 355 (в

соавт с Чойнзоновым Е JI, Мусабаевой JIИ , Лисиным В А , Жогиной Ж А , Грибовой О В , Дорошенко А В )

8 Лучевая терапия быстрыми нейтронами 6,3 МэВ на циклотроне У-120 // Современное состояние и перспективы развития экспериментальной и клинической онкологии Материалы российской научно-практической конференции посвященной 25-летию НИИ онкологии ТНЦ СО РАМН -Томск, 24-25 июня 2004 - С 147-149 (в соавт с Мусабаевой Л И , Лисиным В А , Жогиной Ж А )

9 Быстрые нейтроны 6,3 МэВ в комплексном лечении местно-распространенных рецидивов и продолженного роста сггечно-инфильтративной формы рака молочной железы // Материалы VIII ежегодной онкологической конференции - Москва, 2004 - С 177 (в соавт с Мусабаевой Л И , Жогиной Ж А )

10 Профилактика и лечение лучевых реакций кожи препаратом «тизоль» при нейтронной терапии И Междисциплинарный подход к диагностике и лечению опухолей орофарингеалыюй зоны, головного мозга и органа зрения Материалы Всероссийской научно-практической конференции -Челябинск, 2005 - С 39 (в соавт с Мусабаевой Л И , Жогиной Ж А, Грибовой О В)

11 Плотноионизирующее излучение в лечении местных рецидивов РМЖ // Радиобиологические основы лучевой терапии Материалы Всероссийской научно-практической конференции - Москва, 19-20 апреля 2005 -С 47

12 Показатели опухолевого маркера С А 15-3 при комбинированном лечении местных рецидивов РМЖ // Новые технологии в онкологической практике Материалы Российской научно-практической конференции с международным участием - Барнаул, 7-8 июня 2005. - С 257 (в соавт. с Мусабаевой Л И , Жогиной Ж А , Величко С А )

13 Трехлетняя выживаемость после комплексного лечения с нейтронно-фотонной терапией больных местными рецидивами РМЖ T2-4N0-2M0 II Новые технологии в онкологической практике Материалы Российской

научно-практической конференции с международным участием Барнаул, 7-8 июня 2005 - С 150-151 (в соавт с Мусабаевой Л И , Жогиной Ж А)

14 Применение быстрых нейтронов 6,3 МэВ в комплексном лечении местно-распространенных форм и местных рецидивов РМЖ // Медицинская Физика-2005 Материалы II Евразийского конгресса по медицинской физике и инженерии - Москва, 21-24 июня - С 54-55 (в соавт с Мусабаевой Л И , Жогиной Ж А)

15 Динамика показателей периферической крови у больных местно-распространенным РМЖ после комплексного лечения с использованием нейтронной терапии // Медицинские и экологические эффекты ионизирующего излучения Материалы III международной научно-практической конференции - Томск, 20-21 апреля 2005. - С (в соавт с Мусабаевой Л И , Жогиной Ж А , Осиновым И К )

16 Лучевая нагрузка на легочную ткань при лучевой терапии местных рецидивов рака молочной железы // 60 лет онкологической службы Красноярского края Материалы научно-практической конференции -Красноярск, 2005 - С 268 (в соавт с Мусабаевой Л И , Жогиной Ж А , Лисиным В А )

17 Нейтронно-фотонная терапия в комплексном лечении больных местными рецидивами рака молочной железы Н Медицинская радиология и радиационная безопасность - 2005 - том 50 - № 5 - С 68-73. (в соавт с Мусабаевой Л И , Жогиной Ж А)

18 Лучевые повреждения легких при нейтронной и смешанной лучевой терапии местных рецидивов рака молочной железы // Материалы IX Российско1 о онкологического конгресса - Москва, 22-24 ноября 2005 - С. 118 (в соавт с Мусабаевой Л И, Жогиной Ж А , Бухариным Д Г.)

19 Показатели периферической крови у больных местно-распространенным раком молочной железы при комплексном лечении с использованием нейтронной терапии Н Материалы IX Российского онкологического

конгресса - Москва, 22-24 ноября 2005 - С 136-137 (в соавт с Мусабаевой Л И , Жогиной Ж А , Осиновым И К)

20 Лучевая терапия местных рецидивов рака молочной железы // Терапия и фундаментальные науки - перспективы содружества в новом тысячелетии Материалы II Сибирского конкурса молодых ученых - Новосибирск, 6-8 декабря 2005 - С 869-874 (в соавт с Жогиной Ж А )

21 Нейтронная терапия в лечении местно-распространенных форм рака молочной железы и местных рецидивов // Физико-технические проблемы гарантии качества лучевой терапии Материалы научной конференции -Обнинск, 20-21 сентября 2006 - С 55-56 (в соавт с Жогиной ЖА, Мусабаевой Л И , Лисиным В А ).

22 Изменения показателей периферической крови у больных местно-распространенными рецидивами рака молочной железы после комплексного лечения с использованием нейтронно-фотонной терапии // Физико-технические проблемы гарантии качества лучевой терапии Материалы научной конференции - Обнинск, 20-21 сентября 2006 - С 112-113 (в соавт с Осиновым И К , Жогиной Ж А , Мусабаевой ЛИ)

23 Динамика показателей опухолевого маркер СА-15-3 у больных местными рецидивами рака молочной железы // Лечение рака в XXI веке Сборник научных работ молодых специалистов-онкологов Уральского федерального округа - Челябинск, 29-30 марта 2006 - С 23 (в соавт с Жогиной Ж А , Мусабаевой Л И , Величко С А )

24 Наблюдение применения нейтронной терапии в лечении метастазов рака молочной железы в коже волосистой части головы // Российский онкологический журнал - № 2 - 2006 - С 50-51 (в соавт с Жогиной Ж А , Мусабаевой Л И)

25 Лучевые повреждения кожи и легочной ткани при нейтронной терапии местных рецидивов рака молочной железы // Лучевое и химио-лучевое лечение в клинической онкологии Материалы научно-практической

конференции - Кургада, Египет, 20-25 февраля 2007 - С (в соавт с Жогиной Ж А , Мусабаевой Л И , Величко С А )

26 Способы лечения местно-распространенных первичных форм рака молочной железы, рецидивов и метастазов с применением быстрых нейтронов 6,3 МэВ // Лучевое и химио-лучевое лечение в клинической онкологии Материалы научно-практической конференции - Кургада, Египет, 20-25 февраля 2007 - С (в соавт с Жогиной Ж А , Мусабаевой ЛИ)

27 Способ лечения местных рецидивов рака молочной железы // Патент РФ № 2286818 от 10 11.06 (в соавт с Мусабаевой ЛИ, Жогиной ЖА, Лисиным В А )

СПИСОК УСЛОВНЫХ СОКРАЩЕНИЙ

ВДФ - фактор время - доза - фракционирование

ДГТ - дистанционная гамма-терапия

ОБЭ - относительная биологическая эффективность

ОИФ - отечно-инфильтративная форма

РМЖ - рак молочной железы

РМЭ - радикальная мастэктомия

РОД - разовая очаговая доза

СОД - суммарная очаговая доза

ТПУ — Томский политехнический университет

ЭТ - электронная терапия

ЯФ - ядерная физика

Отпечатано в ООО «Графика» 634050, г Томск, ул Белснца, 17 тел 52-65-15 Заказ № 2024 от 25 04 2007 Тираж 100 экз

На сегодняшний день рак молочной железы прочно занимает лидирующее положение. В России ежегодно регистрируется более 46 тысяч новых случаев РМЖ, а средний показатель пятилетней выживаемости не превышает 55 %.

В 2003 г. в России пик заболеваемости раком молочной железы наблюдался в возрасте 55-59 лет и составлял 138,9 на 100 тыс. населения, в возрасте 60-69 лет - 145,2 на 100 тыс. населения, снижаясь в последующих возрастных группах (Аксель Е.М., 2006; Летягин В.П., 2006).

Появление местного рецидива рака молочной железы свидетельствует о прогрессировании заболевания. Значительная часть местных рецидивов РМЖ выявляется через два года после лечения первичной опухоли, включающего радикальную мастэктомию и химиолучевое лечение, а меньшая часть рецидивов - после 5-6 лет наблюдения (Хмелевский Е.В., 1999; Фортин А. и соавт., 1999; Парванова В.М, 2001).

На частоту рецидивов РМЖ оказывают влияние такие факторы, как размеры первичной опухоли, особенности морфологической характеристики, опухолевая инвазия сосудов, методы лечения первичного рака молочной железы. По данным В.П. Летягина (2000), при выполнении радикальных мастэктомий, использование комбинированного и комплексного методов лечения рака молочной железы, позволяет снизить местные рецидивы с 28 % до 14%.

Частота локорегионарных рецидивов РМЖ после хирургического и комбинированного лечения больных местно-распространенным раком молочной железы варьирует после мастэктомии от 14 % до 38 %, после мастэктомии и лучевой терапии - от 5 % до 19 % (Wazer D.E. et al. 1994; Van der Schueren E., 2000; Wong F. et al., 2001).

Необходимо учитывать сроки проведения лучевой терапии. По мнению A.U. Buzdar et al. (1993), частота рецидивов за 10 - летний период наблюдения у женщин, перенесших РМЭ и начавших программу лечения с XT, составляет 16 %, а если с лучевой терапии - 8 %.

Лечение рецидивов РМЖ является достаточно сложной проблемой. Принимая во внимание, что к этому времени у большинства больных раком молочной железы процесс является диссеминированным, лечение рецидивов должно быть комплексным, на первом плане которого должна выступать системная химиотерапия, включающая новые противоопухолевые препараты: таксаны, кселоду, герцептин, навельбин и др.

Удельный вес хирургического лечения рецидивов РМЖ небольшой. Обычно оперативное вмешательство используется при локальных, одиночных рецидивах, и должно быть дополнено лучевой, гормональной и химиотерапией.

В настоящее время ведущие позиции в комплексном лечении местных рецидивов РМЖ занимает лучевая терапия: близкофокусная рентгенотерапия, электронная, дистанционная гамма-терапия, нередко оказываясь методом выбора. Применение гамма-терапии или тормозного излучения линейных ускорителей используется в случаях наличия инфильтрации подлежащих тканей для более радикального лечения. На сегодняшний день стандартным методом лечения местных рецидивов РМЖ является электронная терапия.

При использовании пучков электронов энергией 6-22 МэВ, местное излечение при локальных рецидивах РМЖ, составляет 70 %, а показатель пятилетней безрецидивной выживаемости - 20 % (Хмелевский Е.В., 1999).

Однако, по мнению Е.Г. Тырсиной (2002), рецидивы злокачественных новообразований, появляющиеся после полного курса фотонной терапии, как правило, проявляют повышенную радиорезистентность, в основе которой, лежит гипоксическое состояние популяций клеток опухоли, нахождение клеток в определенных, устойчивых к радиационному воздействию, фазах клеточного цикла.

В настоящее время одним из возможных путей преодоления возникшей радиорезистентности в ходе лучевой терапии, является применение в лечении злокачественных новообразований быстрых нейтронов. Лучевая терапия быстрыми нейтронами, в силу отличительных особенностей их радиобиологического действия на молекулярном и организменном уровнях, имеет значительные преимущества по сравнению с редкоионизирующим излучением (Савич А.В. с соавт., 1985).

В НИИ онкологии ТНЦ СО РАМН терапия быстрыми нейтронами 6,3 МэВ онкологических больных проводится с 1984 года на циклотроне У-120 на базе института ядерной физики при Томском политехническом университете в самостоятельном и сочетанном с фотонами курсе облучения. Поскольку проведение нейтронной терапии в самостоятельном варианте ограниченно низкой толерантностью окружающих нормальных тканей к нейтронному излучению, это послужило основанием для разработки комбинированных методов лечения радиорезистентных опухолей с применением нейтронной и нейтронно-фотонной терапии (Мусабаева Л.И., 1991).

Несмотря на совершенствование методик лучевой терапии, достаточно актуальной является проблема лучевых повреждений нормальных тканей. Характер и клиническое проявление лучевого повреждения кожи, подкожной клетчатки и легочной ткани в значительной мере обусловлены видом ионизирующего излучения, величиной поглощенной дозы ионизирующего излучения, распределением дозы в облучаемом объеме ткани.

Быстрые нейтроны не имеют преимущества в отношении дозового распределения. Поглощенная доза быстрых нейтронов в подкожной клетчатке на 17-20 % выше по сравнению с дозой в мышечной ткани вследствие преимущественного поглощения энергии нейтронного излучения атомами водорода жировой клетчатки (Лисин В.А. и соавт., 1988).

По данным В.В. Пасова, М.С. Бардычева (2001) частота развития пневмофиброза при сочетанной гамма - нейтронной терапии РМЖ составляет 3,8 ± 1,8 %, при радикальной гамма-терапии - 23,6 ± 4,0 %.

Несмотря на многочисленные литературные данные по лучевым повреждениям легких при лечении первичного рака молочной железы, сведения о лучевых повреждениях легочной ткани при лечении рецидивов РМЖ встречаются реже, что обусловлено меньшей продолжительностью жизни больных с рецидивами РМЖ.

Ранее в лечении местных рецидивов РМЖ как в России, так и за рубежом нейтронная терапия не применялась. На этапе освоения лучевой терапии быстрыми нейтронами 6,3 МэВ в НИИ онкологии ТНЦ СО РАМН нейтронная терапия местных рецидивов рака молочной железы применялась в отдельных случаях, что послужило основанием для продолжения научного исследования.

Непосредственная эффективность нейтронной и нейтронно-фотонной терапии местных рецидивов рака молочной железы в зависимости от величины курсовой дозы не изучалась. Не определялась частота и степень лучевых повреждений нормальных тканей (кожа, подкожная клетчатка, легкие) по классификации RTOG/EORTS у больных с местными рецидивами РМЖ в зависимости от вклада быстрых нейтронов 6,3 МэВ в курсовую дозу нейтронно-фотонной терапии. Отсутствуют данные о пятилетних результатах при нейтронной и нейтронно-фотонной терапии местных рецидивов РМЖ.

Все эти вопросы стояли в центре внимания настоящего научного исследования и определили его актуальность.

Цель исследования

Изучить эффективность нейтронной и нейтронно-фотонной терапии в комплексном лечении местных рецидивов рака молочной железы.

Задачи исследования

1. Разработать способ нейтронной и нейтронно-фотонной терапии и определить показания к применению быстрых нейтронов 6,3 МэВ у больных с местными рецидивами рака молочной железы

2. Оценить непосредственную эффективность нейтронной и нейтронно-фотонной терапии больных с местными рецидивами рака молочной железы в сравнении со стандартной электронной терапией

3. Провести мониторинг показателей опухолевого маркера СА 15-3 для оценки эффективности нейтронной и нейтронно-фотонной терапии у больных с местными рецидивами рака молочной железы

4. Определить частоту и степень лучевых повреждений нормальных тканей (кожа, подкожная клетчатка, легкие) по классификации RTOG/EORTS у больных с местными рецидивами РМЖ в зависимости от вклада быстрых нейтронов 6,3 МэВ в курсовую дозу нейтронно-фотонной терапии

5. Изучить общую, безрецидивную и безметастатическую выживаемость больных с местными рецидивами РМЖ при комплексном лечении с использованием быстрых нейтронов 6,3 МэВ и в группе комбинированного лечения в сравнении с контрольной группой (электронная терапия).

Научная новизна

Впервые проведена клиническая апробация разработанного способа нейтронной и нейтронно-фотонной терапии у больных с первичными и радиорезистентными формами после повторных курсов лучевой терапии местно-распространенных рецидивов РМЖ (патент РФ № 2286818).

Впервые на значительном клиническом материале показана эффективность лучевой терапии быстрыми нейтронами 6,3 МэВ в комплексном лечении местно-распространенных рецидивов РМЖ в сравнении с традиционными видами ионизирующего излучения.

Впервые определена частота и степень лучевых повреждений нормальных тканей: кожи, подкожной клетчатки, легочной ткани при нейтронной и смешанной нейтронно-фотонной терапии у больных с местно-распространенными формами рецидивов РМЖ в зависимости от величины лучевой нагрузки.

В условиях проведения нейтронной и нейтронно-фотонной терапии, отмечено снижение до нормальных показателей опухолевого маркера С А 153 у больных с полной регрессией местного рецидива РМЖ по сравнению с исходными данными

Впервые показано преимущество применения нейтронной терапии местно-распространенных форм рецидивов РМЖ в сравнении со стандартной лучевой терапией по результатам 5-летнего наблюдения.

Практическая значимость

Разработанный способ нейтронной и нейтронно-фотонной терапии местно-распространенных рецидивов РМЖ внедрен в практику лечения клинических отделений: общей онкологии, химиотерапии, радиологии НИИ онкологии ТНЦ СО РАМН.

Данный способ включен в сборник «Научные разработки НИИ РАМН -практическому здравоохранению» (2004) и рекомендован для применения в практических учреждениях онкологического профиля, что реализовано в Томском областном онкологическом диспансере и подтверждается актом внедрения в практику лечения больных местными рецидивами РМЖ (Акт о внедрении от 02.12.05).

Материалы исследования могут быть использованы в лекционном материале для студентов кафедр онкологии, лучевой диагностики, лучевой терапии Сибирского Государственного Медицинского Университета. vo

Основные положения, выносимые на защиту

1. Применение быстрых нейтронов с энергией 6,3 МэВ способствует увеличению частоты местного излечения как первичных местно-распространенных форм рецидивов РМЖ после радикальной мастэктомии, так и рецидивов после ранее проведенной лучевой терапии стандартными видами ионизирующего излучения.

2. При нейтронной и нейтронно-фотонной терапии у больных с полной регрессией местного рецидива РМЖ отмечено значительное снижение значений показателя маркера С А 15-3 по сравнению с исходными данными, что может использоваться в качестве дополнительного критерия в оценке эффективности проводимого нейтронного и нейтронно-фотонного облучения.

3. Возникновение на полях облучения острых лучевых реакций и лучевых повреждений кожи, подкожной клетчатки и легких I — II степени при нейтронной и нейтронно-фотонной терапии у больных местными рецидивами РМЖ не приводит к ухудшению общего состояния больных, за исключением случаев прогрессирования основного заболевания.

Апробация диссертации Основные положения диссертационной работы были доложены на практическом семинаре сотрудников ТООД (2004), на заседании областного общества онкологов (2005), на конференции молодых ученых, Томск (2005), на VI Всероссийском съезде онкологов, Ростов на Дону (2005), на конференции «Физико-технические проблемы гарантии качества лучевой терапии», Обнинск (2006), на научно-практической конференции «Лучевое и химиолучевое лечение в клинической онкологии», г. Кургада, Египет (2007), на IV международной конференции «Медицинские и экологические эффекты ионизирующего излучения», Северск -Томск (2007). и

Публикации

Результаты исследования опубликованы в 26 печатных работах, отражающих основные положения диссертации, из них 2 в центральной печати. Получен патент РФ № 2286818 от 10.11.06 на изобретение «Способ лечения местных рецидивов рака молочной железы».

Объем и структура диссертации Диссертационная работа изложена на 129 страницах машинописного текста, состоит из введения, трех глав, заключения, выводов, списка литературы, включающего 165 источников, в том числе 88 отечественных и 77 зарубежных авторов. Работа иллюстрирована 10 таблицами и 39 рисунками.

выводы

1. Разработан способ и определены показания к проведению нейтронной и нейтронно-фотонной терапии у больных с первичными местно-распространенными и радиорезистентными формами местных рецидивов РМЖ, что позволяет улучшить эффективность лечения сложного контингента больных и не сопровождается выраженными общими и местными лучевыми реакциями нормальных тканей.

2. Полная регрессия рецидивной опухоли РМЖ после нейтронной и нейтронно-фотонной терапии отмечалась в 100 % и 93 % случаев соответственно, в контрольной группе - 61 %. Пятилетние показатели безрецидивной выживаемости больных с местными рецидивами РМЖ в исследуемой группе после нейтронной и нейтронно-фотонной терапии составили 91,7±6,2 %, в контрольной группе после электронной терапии - 51,5±9,1 % (р<0,05).

3. В группе комбинированного лечения местных рецидивов РМЖ после иссечения одиночного очага и дополнительной адъювантной электронной терапии, не выявлены различия в показателях пятилетней безрецидивной и общей выживаемости больных: 59±9,1 % и 66±8,5 % в сравнении с безрецидивной и общей выживаемостью больных в контрольной группе: 51,5±9,1 % и 49±8,1 %.

4. При дополнении к нейтронной и нейтронно-фотонной терапии противоопухолевой терапии по схеме CAF в исследуемой группе были получены статистически значимые результаты по пятилетней общей выживаемости больных (80,3±9,2 %) в сравнении с контрольной группой (56,8±9,4 %). По показателям пятилетней безметастатической выживаемости больных в исследуемой и контрольной группах статистически значимых различий не выявлено (62,8±9,4 % и 60,1 ±9,3 %).

5. У больных с местно-распространенными рецидивами РМЖ, при полной регрессии рецидивной опухоли отмечалось значительное снижение значений показателя маркера СА 15-3, в среднем с 94,87±10,9 до 39,1± 11,4 ед/мл, что позволяет использовать маркер в качестве оценки эффективности проводимой нейтронной и нейтронно-фотонной терапии.

6. При вкладе быстрых нейтронов в курсовую дозу нейтронно-фотонной терапии 30-50 % (20-32 изоГр) на полях облучения отмечались ранние лучевые реакции и поздние повреждения кожи, подкожной клетчатки и легочной ткани I - II степени (RTOG/EORTS). В случаях повторного применения лучевой терапии быстрыми нейтронами или при вкладе нейтронов свыше 50 % в курсовую дозу отмечено возникновение лучевых язв на коже (4 %) и лучевого пневмофиброза Ш степени (2 %) соответственно.

113

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Лечение рецидивов рака молочной железы является сложной задачей из-за склонности к быстрой диссеминации опухолевого процесса и, в силу того, что определенная часть резервов организма уже исчерпана во время первичного лечения заболевания.

Принимая во внимание прогрессирование заболевания, лечение рецидивов должно быть комплексным, на первом плане которого должна выступать системная химиотерапия. Удельный вес хирургического лечения рецидивов РМЖ является весьма небольшим и обычно используется при локальных, одиночных рецидивах. В ряде случаев, оперативные вмешательства носят паллиативный характер и должны быть дополнены лучевой, гормональной и химиотерапией.

Лучевая терапия является одним из важных компонентов в комплексном лечении местных рецидивов РМЖ и проводится различными видами ионизирующего излучения (рентгенотерапия, электронная и дистанционная гамма-терапия). Рентгенотерапия применяется редко, в основном при небольших по размеру, поверхностно расположенных рецидивных очагах. Наибольший интерес из-за особенностей распределения поглощенной дозы в тканях представляет электронная терапия, при которой возможно гомогенное облучение очага поражения с резким спадом дозы в нормальных тканях, чем и достигается максимальное щажение окружающих здоровых тканей.

В НИИ онкологии ТНЦ СО РАМН на этапах клинической апробации аппарата, созданного в НИИ интроскопии ТПУ, малогабаритного бетатрона с энергией электронов 7,5 МэВ [4], была проведена лучевая терапия больным с местными рецидивами РМЖ. Размеры полей определялись размером облучаемого участка, использовались коллиматоры из алюминия и плексигласа площадью 25 и 48 см . Режим облучения составлял 5 раз в неделю, РОД - 2 Гр, СОД - 35 - 60 Гр. Отмечался хороший местный эффект: у трех из 5 больных наступила полная эпителизация язвенной поверхности местного рецидива РМЖ. В двух случаях электронная терапия оказала благоприятное симптоматическое действие: исчезли отечность и боль, уплотнились опухолевые узлы. В настоящее время лечение местных рецидивов РМЖ электронным пучком малогабаритного бетатрона является стандартным методом лечения в НИИ онкологии ТНЦ СО РАМН.

Однако широко используемая на сегодняшний день фотонная терапия местных рецидивов РМЖ и имеющая благоприятные результаты, не дает полной гарантии в возникновении повторных радиорезистентных форм местных рецидивов.

Существует кардинальная проблема радиационной онкологии — преодоление приобретенной в процессе лучевой терапии радиорезистентности опухолей. Радиорезистентность связывают с селекцией устойчивых к радиации клонов после каждого воздействия на опухоль. По данным Е.Г. Тырсиной (2002 г.), клеточные клоны могут возникать и под воздействием радиации: при этом источником продолженного роста опухоли,' радиорезистентных рецидивов и метастазов являются наследственно измененные клетки.

Нейтронная терапия применяется примерно у 25 % больных злокачественными новообразованиями и рассматривается как один из возможных путей повышения эффективности лучевой терапии злокачественных новообразований, и как преодоление возникшей радиорезистентности в ходе лучевой терапии редкоионизирующим излучением.

Нейтронная терапия у больных с местными рецидивами до настоящего исследования, как в России, так и за рубежом ранее не применялась.

Нами разработан способ нейтронной и нейтронно-фотонной терапии местных рецидивов РМЖ [77], который позволяет улучшить пятилетнюю безрецидивную и общую выживаемость данного контингента больных с местно-распространенными рецидивами РМЖ. Радиорезистентные формы местного рецидива после комплексного лечения первичного РМЖ с предоперационной дистанционной гамма-терапией на область молочной железы крупными фракциями и больные с радиорезистентными местными рецидивами РМЖ после ранее проводимой фотонной терапии также являлись предметом для клинического испытания применения быстрых нейтронов. Кроме того, терапию быстрыми нейтронами 6,3 МэВ получали четыре пациентки с продолженным ростом опухоли после комплексного лечения отечно-инфильтративной формы РМЖ.

В настоящее время по данному способу пролечено 47 больных местными рецидивами РМЖ. В контрольную группу вошла 41 пациентка, которым на область местного рецидива проведена лучевая терапия электронами средней энергией 7-10 МэВ.

Сравнивая полученные нами данные в группе больных после нейтронной и нейтронно-фотонной терапии с имеющимися в литературе данными по применению у больных стандартной фотонной терапии, следует отметить вполне удовлетворительные результаты по показателям пятилетней безрецидивной и общей выживаемости больных после использования быстрых нейтронов 6,3 МэВ в комплексном лечении местных рецидивов РМЖ.

В настоящем исследовании, при динамическом наблюдении в течение пяти лет возобновление рецидивной опухоли в виде краевого рецидива в пролеченной зоне отмечено только у 2-х (4 %) из 47 больных исследуемой группы с местно-распространенными рецидивами РМЖ. В обоих случаях это было связано с небольшой суммарной изоэффективной дозой нейтронной и нейтронно-фотонной терапии. В одном случае суммарная доза быстрых нейтронов 6,3 МэВ на очаг составила 32 изоГр, на кожу - 37 изоГр. В другом случае общая курсовая СОД от нейтронно-фотонной терапии на очаг составила 50 изоГр, на кожу - 56 Гр по изоэффекту. Кроме того, у данных больных имелась большая распространенность основного процесса, в результате которой мы не могли использовать большие по размеру поля облучения на область грудной клетки, чем применяемые у них два-три поля облучения размером 10x10 см.

Необходимо учитывать еще то обстоятельство, что по краю поля в сравнении с центральными его участками распределение поглощенной дозы быстрых нейтронов проявляется неравномерно, и всегда меньше, чем в центре поля.

В контрольной группе появление повторных рецидивов РМЖ отмечено у 16 (39 %) из 41 больной, в ранее пролеченной зоне электронами по радикальной программе.

За пятилетний период наблюдения безрецидивная выживаемость в исследуемой группе после нейтронной и нейтронно-фотонной терапии составила 91,7±6,2 %, в контрольной группе после электронной терапии безрецидивная выживаемость была значительно ниже - 51,5±9,1 %. Различия статистически значимы (р<0,05). Пятилетняя общая выживаемость больных в исследуемой и контрольной группах составила 56±8,6 % и 49±8,1 % соответственно. Статистически значимых различий не выявлено (р>0,05).

Все 88 пациенток в плане комплексного лечения получали химиотерапию по схемам CAF, CMF.

Комплексное применение ПХТ по схеме CAF улучшило показатели пятилетней безрецидивной и общей выживаемости больных как в исследуемой группе после нейтронной и нейтронно-фотонной терапии (96,7±3,1 % и 80,3±9,2 % соответственно), так и в контрольной группе (61,9±10,2 % и 56,8±9,4 % соответственно), что указывает на эффективность дополнительного применения химиотерапии. Различия статистически значимы (р<0,05).

В условиях применения ПХТ по схеме CMF, пятилетняя безрецидивная выживаемость больных после нейтронной или нейтронно-фотонной терапии составила 80±9,6 %, после электронной терапии - 41,5±9,9 %. Различия статистически значимы (р<0,05). Общая пятилетняя выживаемость больных в

105 исследуемой и в контрольной группе с применением химиотерапии по схеме CMF, была практически одинакова (р>0,05).

За пятилетний период наблюдения безметастатическая выживаемость в исследуемой группе с применением быстрых нейтронов 6,3 МэВ и использованием ПХТ по схеме CAF составила 62,8±9,4 %, в контрольной группе - 60,1±9,3 %. Статистических различий не имелось (р>0,05). В условиях применения ПХТ по схеме CMF пятилетняя безметастатическая выживаемость в исследуемой группе составила 45,8±9,1 %, в контрольной группе - 70±9,6 %. Различия статистически значимы (р<0,05).

Кроме того, в настоящем исследовании изучались показатели безрецидивной, безметастатической и общей выживаемости 17 больных с одиночными рецидивами РМЖ (группа комбинированного лечения), которым в плане комплексного лечения выполняли иссечение рецидивной опухоли, проводили химиотерапию по схемам CAF, CMF и послеоперационный курс электронной терапии.

Повторные рецидивы опухоли диагностировались у 7 (41 %) из 17 пациенток через год после комплексного лечения первичного рецидива опухоли.

Пятилетняя безрецидивная выживаемость больных в группе комбинированного лечения составила 59±9,1 %, а в контрольной группе -51,5±9,1 %. Однако необходимо учитывать, что рецидив опухоли у больных первой группы носил характер одиночного очага и дополнительно подвергался хирургическому лечению. Курсы ПХТ в комплексном лечении данного контингента больных с одиночными местными рецидивами РМЖ на показатели безрецидивной и безметастатической выживаемости больных значительного влияния не оказывали.

Общая пятилетняя выживаемость больных при одиночных местных рецидивах РМЖ имеет тенденцию к улучшению, которая составляет 66±8,5 %, а в контрольной группе - 49±8,1 %. Однако, статистических различий не выявлено (р>0,05).

Таким образом, применение быстрых нейтронов 6,3 МэВ в комплексном лечении больных с местно-распространенными рецидивами РМЖ позволяет повысить эффективность лечения данного сложного контингента больных. В дальнейшем планируется изучение возможности применения быстрых нейтронов в послеоперационном периоде в группе больных после иссечения рецидивной опухоли.

По данным Е.В. Хмелевского [83], показатели безрецидивной и общей выживаемости за пятилетний период наблюдения у больных получивших фотонную лучевую терапию составили 20 % и 44,5 % соответственно. Местное излечение электронной терапией при локальных рецидивах РМЖ составило 70 %.

Ю.Д. Казатова [35], приводит следующие данные: при местном лечении рецидивов пятилетняя общая выживаемость составляет 43,7±9,1 %, безрецидивная - 25,6±7,9 %. Комплексный и комбинированный методы лечения рецидивов РМЖ имеют преимущество в плане пятилетней общей и безрецидивной выживаемости больных.

Для злокачественных новообразований молочной железы описано несколько опухолевых маркеров, пригодных для клинического использования, а именно для динамического наблюдения за больными РМЖ с целью раннего выявления субклинических рецидивов и метастазов, а также с целью мониторинга за эффективностью проводимой терапии [55].

По мнению многих авторов, опухолевый маркер СА 15-3 имеет высокую чувствительность при выявлении рецидивов РМЖ, которая варьирует в пределах 48 - 75% [159, 165]. По данным зарубежных авторов, граница нормы СА 15-3 составляет 30-40 ед/мл [114, 121, 162].

Эффективность использования быстрых нейтронов 6,3 МэВ в комплексном лечении местно-распространенных рецидивов РМЖ была подтверждена исследованием опухолевого маркера СА 15-3, который проводился до начала химиолучевого или лучевого лечения, после окончания лечения и в динамике через 1,5-2 мес.

Из 28 исследуемых пациенток с местными рецидивами РМЖ у 19 больных, химиотерапия до лучевого лечения не проводилась, у 9 пациенток до лучевого лечения применялось 1-2 курса химиотерапии по схеме CAF.

В проводимом исследовании у 15 из 19 больных местно-распространенными рецидивами РМЖ до проведения нейтронной и нейтронно-фотонной терапии показатели опухолевого маркера СА 15-3 варьировали от 31,84 до 210,22 ед/мл. Средний показатель - 94,87±10,9 ед/мл. У четырех из 19 больных с местными рецидивами РМЖ до проведения электронной терапии показатели С А 15-3 варьировали от 23,50 до 105,09 ед/мл. Средний показатель - 49,91± 10,2 ед/мл.

После нейтронной и нейтронно-фотонной терапии у больных местно-распространенными рецидивами РМЖ наблюдалась полная регрессия ; рецидивной опухоли и отмечалось значительное снижение показателей маркера СА 15-3, в среднем с 94,87 до 39,1 ед/мл. В динамике через 1,5-2 месяца средний показатель маркера составлял 23,06±2,94 ед/мл.

После электронной терапии местных рецидивов РМЖ отмечалось повышение показателей опухолевого маркера, в среднем с 49,91 до 55,76 ед/мл. У трех пациенток данной группы отмечались в дальнейшем повторные рецидивы заболевания. Пятилетние показатели безрецидивной и безметастатической выживаемости больных в контрольной группе имели худший результат, чем в исследуемой группе.

Мониторинг показателей маркера С А 15-3, в качестве оценки эффективности проводимой нейтронной и нейтронно-фотонной терапии, несмотря на пока еще небольшое количество больных, дал обнадеживающий результат. Исследования С А 15-3 у больных местными рецидивами РМЖ будут продолжены.

Другой проблемой, касающейся нейтронной терапии, является развитие в отдаленный период местных лучевых реакций кожи и повреждений жизненно-важных критических органов, особенно при использовании низкоэнергетических пучков быстрых нейтронов [103,129].

Как известно, поглощенная доза быстрых нейтронов в жировой ткани на 17-20 % выше по сравнению с дозой в мышечной ткани вследствие преимущественного поглощения энергии нейтронного излучения атомами водорода жировой клетчатки [49].

По данным T.W. Griffin et al. [115], частота местных лучевых повреждений при терапии быстрыми нейтронами средней энергйи 6-14 МэВ составляет 20 - 44 %. Приводимые высокие цифры лучевых повреждений относятся к периоду наибольшего применения быстрых нейтронов в прошедшем веке при лечении различных локализаций злокачественных новообразований. С тех пор, в лечении острых лучевых реакций кожи, подкожной клетчатки широко применяются лазеры на парах меди [76, 77], выпускаются отечественные мази, но главное, совершенствуется планирование лучевой терапии быстрыми нейтронами.

Однако и при использовании фотонного излучения встречаются лучевые повреждения нормальных тканей. Так, по данным М.А. Збицкой, А.В. Важенина [28], более тяжелые повреждения легочной ткани II и III степени, чаще выявлялись у больных, получивших дистанционную гамма-терапию в динамическом режиме фракционирования дозы. В 19,9 % случаев пульмонит и пневмофиброз явились нередкими осложнениями лучевой терапии РМЖ.

По данным В.В. Пасова, М.С. Бардычева [66], в проведенном ретроспективном анализе частоты развития местных лучевых реакций у 442 больных РМЖ с использованием различных методов лечения и видов ионизирующего излучения, в основном лучевые повреждения легких развивались в течение первых двух лет от момента окончания лучевой терапии. Так, частота проявлений пневмофиброза в срок до 12 мес. составила 27,5 ± 4,9 %; от 12 до 24 мес. - 48,8 ± 5,5; более 24 мес. - 23,7 ± 4,7 %. Частота развития пневмофиброза в группе больных с радикальным курсом гамматерапии составила 23,6 ± 4,0 %, в группе с сочетанной гамма - нейтронной терапии - 3,8 ± 1,8 %.

Несмотря на достаточный объем сведений по лучевым повреждениям легких при лечении первичного рака молочной железы, лучевые повреждения легочной ткани при лечении рецидивов этого заболевания встречаются реже, что обусловлено меньшей продолжительностью жизни данной категории больных.

Кроме того, до настоящего исследования, в радиологических центрах за рубежом и в России нейтронная терапия при местно-распространенных рецидивах РМЖ не применялась.

В настоящем исследовании переносимость нейтронной и нейтронно-фотонной терапии у больных местными рецидивами РМЖ была вполне удовлетворительной. Возникающие острые лучевые реакции кожи в основном I-II степени выраженности купировались назначением отечественной мази «Тизоль», а также лазерной терапией на парах меди или магнитолазерной терапией (7-10 сеансов).

Поздние лучевые повреждения легких различной степени выраженности наблюдались у 18 (38 %) из 47 больных местными рецидивами, которые были преимущественно I—II степени (по шкале RTOG/EORTS, 1995 г.) и не усугубляли общего состояния больной. Только в случае прогрессирования основного заболевания, лучевые повреждения легких отягощали состояние больных. Лучевые повреждения кожи и подкожной клетчатки в основном были представлены очаговой атрофией и телеангиоэктазиями у 7 (15 %) из 47 больных. Выраженный фиброз кожи и подкожной клетчатки наблюдался всего у 3 (6 %), лучевая язва - у 2 (4 %) из 47 больных.

Появление лучевых повреждений нормальных тканей было связано с неоптимальными условиями облучения, которые имеются при эксплуатации быстрых нейтронов на аппарате не медицинского назначения - циклотроне У-120: горизонтальное направление фиксированного нейтронного пучка, при котором тубус коллиматора у больных местными рецидивами располагается перпендикулярно грудной клетке. Немаловажное значение имело состояние мишени - местного рецидива, обусловленное проведенной радикальной мастэктомией: выраженная атрофия кожи, отсутствие подкожной клетчатки и близость легочной ткани.

Продолжительность жизни больных местными рецидивами РМЖ не зависела от степени лучевого повреждения кожи и легких. Летальный исход наблюдался у 7 (39 %) из 18 больных с диагностированным лучевым пневмофиброзом. Однако смерть была связана не со степенью лучевого повреждения легочной ткани, а с прогрессированием основного заболевания и развитием отдаленного метастазирования.

Таким образом, разработанный способ нейтронной и нейтронно-фотонной терапии местно-распространенных рецидивов РМЖ являлся эффективным и во многих случаях единственным средством, который смог продлить жизнь наблюдаемой нами сложной категории больных в исследуемой группе.

Ill