Автореферат и диссертация по медицине (14.00.19) на тему:Лучевая терапия локализованного и местно-распространенного рака предстательной железы

На правах рукописи

ии^и54581

Гришина Юлия Александровна

ЛУЧЕВАЯ ТЕРАПИЯ ЛОКАЛИЗОВАННОГО И МЕСТНО-РАСПРОСТРАНЕННОГО РАКА ПРЕДСТАТЕЛЬНОЙ ЖЕЛЕЗЫ

14.00.19 - Лучевая диагностика, лучевая терапия 14.00.14 - Онкология

АВТОРЕФЕРАТ

Диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Москва 2007

003054581

Работа выполнена на кафедре онкологии факультета послевузовского профессионального образования врачей Московской Медицинской Академии им. И.М. Сеченова на базе ФГУ «Московский научно-исследовательский онкологический институт им. П.А. Герцена Росздрава» (директор - академик РАМН, профессор Чиссов В.И.)

Научные руководители:

доктор медицинских наук, профессор доктор медицинских наук

Дарьялова Софья Львовна Алексеев Борис Яковлевич

Официальные оппоненты: член-корр. РАМН,

доктор медицинских наук, профессор доктор медицинских наук, профессор

Мардынский Юрий Станиславович Бухаркин Борис Викторович

Ведущее учреждение:

ФГУ «Российский Научный Центр Рентгенорадиологии Росздрава»

Защита состоится «20» февраля 2007 года в 77 часов на заседании диссертационного совета Д 208.047.01 при ФГУ «Московский научно-исследовательский онкологический институт им. П.А. Герцена Росздрава» Адрес: 125284, Москва, 2-ой Боткинский пр., 3.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ФГУ «Московский научно-исследовательский онкологический институт им. П.А. Герцена Росздрава» (125284, Москва, 2-ой Боткинский пр., 3.)

Автореферат разослан /¿^января 2007г.

Ученый секретарь диссертационного совета

МНИОИ им. П.А. Герцена,

доктор медицинских наук, профессор

Седых С.А.

Актуальность исследования Лечение рака предстательной железы (РПЖ) является одной из наиболее актуальных проблем в современной онкологии. В первую очередь это связано со значительным ростом заболеваемости данной патологией в последние годы. В России РПЖ занимает 4-ое место в структуре онкозаболеваемости у мужчин, при этом прирост заболеваемости за последние 10 лет составил 131%, и каждый год регистрируется более 15 тысяч новых случаев заболевания [Чиссов В.И., Старинский В .В., 2004].

Улучшение диагностики РПЖ за счет внедрения ПСА-тестирования привело к увеличению процента больных с начальными стадиями заболевания. Так, в 2004г в России у 35,5% пациентов с впервые установленным диагнозом РПЖ диагностирован локализованный РПЖ, у 38,4% - местно-распространенный, и только у 22,7% - метастатический [Чиссов В.И., Старинский В.В., 2004]. Таким образом, почти 75% пациентов могут быть подвергнуты радикальному местному лечению.

Дистанционная лучевая терапия (ДЛТ) является в настоящее время основным методом лечения при местно-распространенном РПЖ, а при локализованном опухолевом процессе рассматривается как альтернатива радикальной простатэктомии, особенно у пожилых пациентов с отягощенным соматическим статусом или у отказавшихся от операции. Таким образом, ДЛТ показана большинству пациентов с РПЖ.

В мировой онкологической практике ДЛТ как метод радикального лечения при РПЖ применяется уже несколько десятков лет, и в настоящее время прочно заняла место одного из ведущих лечебных направлений при данной патологии. При этом основные проблемы лучевого лечения в целом уже решены: определены необходимые для достижения удовлетворительного локального контроля уровни суммарных очаговых доз, выделены основные группы прогноза заболевания на основании данных о распространенности первичной опухоли, степени ее дифференцировки и об уровне стартового ПСА, разработаны критерии оценки эффекта ДЛТ и введено понятие биохимического рецидива заболевания. Многочисленными зарубежными исследованиями

1

доказано, что при эскалации дозы J1T с 70Гр до 80Гр безрецидивная выживаемость увеличивается в среднем на 20-40% [Zelefsky MJ 1998, Hanks G 1998]. Доказана целесообразность присоединения гормонотерапии при лучевом лечении пациентов группы среднего и высокого риска прогрессирования заболевания [Lawton СА, 1997, Pilepich MV, 2001,2005].

В отличие от зарубежных клиник, в России ДЛТ при РПЖ в качестве метода радикального лечения стала применяться значительно позже - только с 90-х годов XX века. В большинстве радиологических центров страны используются конвенциальные методики облучения, что ограничивает возможности эскалации дозы J1T свыше 70Гр из-за риска развития постлучевых осложнений. Стремление к избирательному повышению повреждения опухоли стимулирует поиск путей усиления противоопухолевого воздействия за счет применения различных способов радиомодификации. Наиболее часто используется локальная гипертермия, реже - сенсибилизация химиопрепаратами, но в то же время отсутствуют работы, где в качестве радиомодификации были бы использованы различные режимы нетрадиционного фракционирования дозы ЛТ.

При выборе объема облучения чаще всего применяется универсальный подход: на первом этапе - облучение всего малого таза до СОД=40-45Гр, на втором - прицельное облучение ПЖ до радикальных доз. При этом распространенность и дифференцировка первичной опухоли и заинтересованность регионарных лимфатических узлов чаще всего не принимаются в расчет. Лишь в единичных работах сообщено о выполнении сталирующей тазовой лимфаденэктомии [Бухаркин Б.В., 1997]. В работах отечественных авторов по результатам ДЛТ отсутствуют четкие критерии оценки эффективности проведенного лечения. В основном используются категории клинического прогрессирования заболевания, в то время как понятие биохимического рецидива, констатированного на основании ПСА-мониторинга, практически не применяется. Кроме того, не опубликовано данных о выполнении повторных биопсий ПЖ после облучения как одного из

методов локального контроля, не приводится сравнение результатов лечения в различных группах прогноза заболевания, а также в группах самостоятельного лучевого и гормоно-лучевого лечения. Ограниченное число публикаций посвящено постлучевым осложнениям, при этом в них не проведено анализа зависимости частоты осложнений от уровня СОД, объема облучения, характера фоновой патологии «критических» органов. Все вышеизложенное обуславливает необходимость дальнейшего изучения данной проблемы.

Цель исследования: Улучшение непосредственных и отдаленных результатов лечения больных локализованным и местно-распространенным РПЖ за счет разработки новых методических подходов к дистанционной лучевой терапии и оценки ее эффективности у различных категорий пациентов.

Задачи исследования:

1. Разработать и апробировать в клинике новую методику лучевой терапии локализованного и местно-распространенного РПЖ с использованием режима нетрадиционного фракционирования дозы в качестве биологического радиомодификатора, позволяющую усилить повреждающее действие JIT на опухоль.

2. Разработать дифференцированный подход к выбору объема облучения в зависимости от состояния внутритазовых лимфатических узлов.

3. Изучить непосредственные результаты лечения в группах лучевого и гормоно-лучевого лечения по основным современным критериям оценки эффективности ДЛТ.

4. Проанализировать характер и частоту постлучевых реакций и осложнений, их зависимость от режима и объема облучения, уровня СОД и характера сопутствующей патологии «критических» органов.

5. Изучить отдаленные результаты лечения по современным критериям оценки эффективности ДЛТ, и провести сравнительный анализ

полученных результатов в зависимости от основных факторов прогноза

заболевания.

Научная новизна исследования.

Впервые на репрезентативном клиническом материале изучена возможность применения и эффективность разработанной оригинальной методики дистанционной лучевой терапии с использованием нетрадиционных режимов фракционирования дозы ЛТ в качестве биологического радиомодификатора при лечении больных РПЖ.

Определены показания к выбору объема облучения на основании оценки состояния тазовых лимфоузлов с применением современных диагностических технологий.

Проведен сравнительный анализ темпов регрессии опухоли в группах лучевого и гормоно-лучевого лечения на основании данных ТРУЗИ и ПСА в динамике.

Разработана методика выполнения повторных биопсий предстательной железы после лучевого лечения и определены показания к данной процедуре.

В сравнительном аспекте изучены результаты ДЛТ в различных группах прогноза РПЖ по современным критериям эффективности лечения (использование ПСА-мониторинга, повторные биопсии ПЖ после лучевого лечения).

Практическая значимость исследования.

Использование новых режимов фракционирования дозы лучевой терапии позволяет повысить эффективность лучевого лечения больных локализованным и местно-распростаненным РПЖ за счет свойств радимодификации и повышения СОД, и улучшить тем самым онкологические результаты.

Разработанный дифференцированный подход к выбору объема облучения позволяет избежать ряда дополнительных побочных эффектов, связанных с облучением всего малого таза, у пациентов, проведение которым такого лечения нецелесообразно.

Представлены характер и частота постлучевых реакций и осложнений, их зависимость от уровня СОД, объема облучения и фоновых патологических процессов со стороны «критических» органов, что позволяет прогнозировать вероятность их возникновения и проводить своевременную профилактику.

Доказана высокая эффективность ТРУЗИ- и ПСА-мониторинга для оценки непосредственных и отдаленных результатов ДЛТ; доступность методов позволяет широко тиражировать их в клинической практике.

Проанализированы отдаленные результаты лечения в зависимости от ряда факторов прогноза, что позволяет выделить наиболее значимые из них и использовать их в дальнейшем при планировании лечения и прогнозировании его результатов.

Апробация работы Апробация диссертационной работы состоялась 30 ноября 2006 года на совместной научной конференции кафедры онкологии ФППОВ ММА им. И.М. Сеченова и диагностических и клинических отделений ФГУ «МНИОИ им. П.А. Герцена Росздрава». Основные положения и материалы диссертации представлены на:

• Конференции «Онкологическая урология: от научных исследований к клинической практике (современные возможности диагностики и лечения опухолей предстательной железы, мочевого пузыря и почки)», Москва, декабрь 2004г.

• Всероссийской конференции «Радиобиологические основы лучевой терапии», Москва, апрель 2005г.

• Всероссийском научном форуме «Радиология 2006»,Москва, апрель2006г

• I Конгрессе Российского общества онкоурологов, Москва, октябрь 2006г.

Публикации

По теме диссертации опубликовано 11 печатных работ, в том числе 1 патент на изобретение.

Объем и структура диссертации.

Диссертация изложена на 158 страницах машинописного текста, написана на русском языке, состоит из введения, обзора литературы, четырех глав

5

собственных исследований, заключения, выводов и практических рекомендаций, содержит 32 таблицы и 41 рисунок. Библиографический указатель содержит 48 отечественных и 133 зарубежных источника.

Материалы и методы исследования.

В исследование включен 151 больной РПЖ в возрасте от 44 до 89 лет, которому за период с ноября 1998 года по март 2005 года в отделении лучевой терапии МНИОИ им. ГТ.А. Герцена проведена дистанционная лучевая терапия по радикальной программе (табл. 1). Основной контингент больных - это пожилые мужчины в возрасте 65-75 лет.

Табл. 1.

Общая характеристика больных

Общее количество больных 151 (100%)

Средний возраст 67±6,3 лет (44-89)

Стадия заболевания:

Т1-2МОМО 70 (46,4%)

ТЗ-4М0М0 65 (43,0%)

тмлшо 16(10,6%)

Степень дифференцировкк первичной опухоли:

Высокодифференцированная (2-4 балла по Глисону) 25 (16,5%)

Умеренно-дифференцированная (5-7 баллов по Глисону) 94 (62,3%)

Низко дифференцированная (8-10 баллов по Глисону) 17(11.3%)

Степень дифференцировки не определена 15(9,9%)

Стартовый уровень ПСА и его среднее значение 45±70,1 нг\мл (0,04-591)

0-10 нг\мл 32(21,2%)

10-20 нг\мл 34 (22,5%)

20-40 нг\мл 30 (19,9%)

Более 40 нт\мл 42 (27,8%)

Неизвестен 13 (8,6%)

Принципиальным моментом при планировании лучевого лечения является оценка состояния регионарного лимфатического барьера. Наличие или отсутствие метастазов во внутритазовые лимфатические узлы определяет

стадию заболевания, и, соответственно, лечебную стратегию: выбор объема облучения, целесообразность присоединения и длительность гормональной терапии.

Для оценки состояния внутритазовых лимфатических узлов у 102 (67,5%) пациентов мы ориентировались на методы неинвазивной диагностики, такие как УЗИ, компьютерная и магнитно-резонансная томография. У 49 (32,5%) пациентов исследуемой группы для решения этой задачи выполнена диагностическая тазовая лимфаденэктомия (ТЛАЭ). Выполнение ТЛАЭ проводилось пациентам со средними или неблагоприятными факторами прогноза заболевания (уровень ПСА более 10 нг\мл, сумма Глисона более 6 или клиническая стадия ТЗ) при отсутствии четких данных за изменение внутритазовых лимфатических узлов при УЗИ, КТ или МРТ и при отсутствии противопоказаний к выполнению оперативного вмешательства. Количество удаленных лимфоузлов варьировало от 0 до 40 (в среднем - 11). Метастатическое поражение лимфатических узлов по данным планового морфологического исследования диагностировано у 12 (24,5%) пациентов. Следует отметить, что только у 4 (33,3%) из 12 пациентов по данным предварительного инструментального обследования было высказано подозрение на метастазы во внутритазовые лимфатические коллекторы, у остальных они представлялись неизмененными.

В зависимости от состояния регионарного барьера выбирался объем облучения. При отсутствии регионарных метастазов (у 135 (89,4%) человек) проводилось локальное облучение ПЖ по разработанным схемам нетрадиционного фракционирования до СОД=70Гр.

При N+ (у 16 (10,6%) пациентов) проводилось дифференцированное по дозам и объемам облучение: на 1-ом этапе в объем облучения были включены ПЖ и зоны регионарного лимфоотгока, ЛТ проводилась до СОД=45-50Гр. Во 2-ом этапе объем облучения сокращался и включал только ПЖ, облучение проводилось до СОД=70Гр.

Для локального облучения предстательной железы в отделении лучевой терапии разработана оригинальная методика нетрадиционного

7

фракционирования дозы лучевой терапии, заключающаяся в подведении 12-ти разовых укрупненных фракций (по 4Гр) за курс облучения в определенной последовательности и чередованием их с классическими фракциями по 2Гр (рис. 1).

1-я часть курса (3 недели)

III! !И 11 I 11 i I 11 ПI

4 4 4 4_4 2 2 4 2_Вфр х 2Гр 40Гр

ПЕРЕРЫВ 2 НЕДЕЛИ

2-я часть курса (2 недели)

I Ш II I II

4 4 4 4_4 2 2 4 2_30 Гр

Рис. 1. Схема нетрадиционного фракционирования JIT, СОД=70Гр (139,3 ед. ВДФ, экв. 84,4Гр).

Известно, что нетрадиционное фракционирование является одним из способов радиомодификации, и его применение при проведении ЛТ аденогенного рака предстательной железы, являющегося относительно радиорезистентным, является обоснованным с точки зрения основных принципов радиобиологии.

Облучение проводили расщепленным курсом с обязательным 2-недельным перерывом на СОД=40Гр (после 3 недель лечения) для возможности реоксигенации и восстановления нормальных тканей. Общая длительность лечения составляла 7 недель (5 недель лечения + 2 нед перерыва). Запланированная СОД равнялась 70Гр (139,3 ед. ВДФ, экв. 84,4Гр). По данной схеме лучевая терапия проведена 112 (74,2%) пациентам исследуемой группы.

Реже (у 24 (15,9%) больных) была использована схема динамического

фракционирования дозы ЛТ, успешно применяемая в институте при облучении

опухолей других локализаций. Число фракций по 4Гр равнялось 6-ти (по 3 за

каждую часть курса), запланированная СОД, как и при реализации

предыдущей схемы, равнялась 70Гр (131 ед. ВДФ, экв. 78Гр), однако

8

длительность лечения была больше и составляла 8 недель (3,5 недели лечения + 2 нед перерыва + 2,5 нед лечения).

У 125 (82,8%) пациентов ДЛТ сочеталась с гормонотерапией, у 26 (17,2%) - проведена самостоятельная ДЛТ без андрогенной депривации.

РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

При оценке эффективности лучевой терапии мы оценивали количество местных рецидивов после проведенного лечения, а также число биохимических рецидивов (которые определяли как 3 последовательных повышения уровня ПСА после достижения минимального его значения при завершении ДЛТ без клинических признаков прогрессирования заболевания) и процент отдаленного метастазирования.

Главными критериями эффективности проведенного лечения являлись значения ПСА и данные ТРУЗИ в динамике.

Непосредственные результаты лечения

При оценке непосредственных результатов лечения мы ориентировались на данные о частоте и скорости регрессии опухоли ПЖ по данным ТРУЗИ и по динамике уровня ПСА в течение первого года наблюдения. Для сравнения были выбраны 2 группы: самостоятельного лучевого и гормоно-лучевого лечения (рис. 2).

Рис. 2. Динамика регрессии опухоли по данным ТРУЗИ в течение первого года наблюдения.

Так, в группе гормоно-лучевого лечения наблюдались более быстрые темпы регрессии опухоли по данным ТРУЗИ - более чем у половины пациентов не выявлено гипоэхогенных опухолевых очагов уже после 1-ой половины курса ДЛТ. Однако при дальнейшем наблюдении различия в 2-х группах становятся более сглаженными и статистически недостоверными (р>0,05), и через 12 мес после лучевой терапии достигают 82% и 92% соответственно.

При оценке динамики уровня ПСА отмечены более быстрые темпы его регрессии в группе гормоно-лучевого лечения, однако в целом в обеих группах наблюдается его стойкое снижение в течение первого года наблюдения (рис.3).

Уровень ПСА, нг\мл

Рис. 3. Динамика уровня ПСА в течение первого года после ДЛТ в группах самостоятельной лучевой терапии и гормоно-лучевого лечения.

Повторные биопсии предстательной железы после ДЛТ Для оценки эффекта лучевой терапии и локального контроля мы выполнили 17 повторных биопсий предстательной железы после лучевого лечения. Мы выполняли трансректальную биопсию в сроки от 8 до 77 мес после окончания лучевой терапии, в среднем через 25 мес. Осложнений при выполнении манипуляции не отмечено.

При гистологическом исследовании биопсийного материала определяли наличие или отсутствие клеток опухоли и степень лучевого патоморфоза. При достаточном количестве в препарате субстрата опухоли проводилось иммуногистохимическое (ИГХ) исследование с антителами к рецепторам андрогенов для последующего планирования гормонотерапии.

Из 17 биопсий 7 выполнено при стабильно низком ПСА, 10 - при признаках биохимического прогрессирования заболевания (рис.4).

3 (17,6%) 1 (5,9%)

Рис. 3. Результаты повторных биопсий ПЖ после ДЛТ.

*ЛП - лечебный патоморфоз

*АК - аденокарцинома

♦ИГХ - иммуногистохимическое исследование

В 10 (58,8%) из 17 биопсий морфологическое исследование выявило выраженный лечебный патоморфоз (отсутствие признаков роста опухоли), у 4 из них повышение ПСА свидетельствовало о развитии прогрессирования опухолевого процесса без признаков местного рецидива. В 7 случаях выявлены опухолевые клетки, в 4 случаях выполнено ИГХ-исследование, результаты которого были положительными в 3 случаях. Однако назначение гормонотерапии во всех 4 случаях привело к снижению уровня ПСА, т.е. было эффективным.

Таким образом, стабильно низкое значение ПСА в большинстве случаев служит достаточно эффективным критерием локального контроля: данные повторных биопсий подтвердили у 6 из 7 пациентов с низким значением ПСА отсутствие признаков роста опухоли. Однако полученные результаты ИГХ -исследования достаточно противоречивы, и требуют дальнейшего изучения. На наш взгляд, принципиально важно констатировать изолированный местный рецидив опухоли, поскольку развивающиеся в последние годы методы локального противоопухолевого воздействия (такие как высокочастотная аблация, фотодинамическая терапия) могут служить альтернативой системному гормональному лечению у данной категории пациентов.

Отдаленные результаты лечения

При сроке наблюдения от 12 до 89 мес прослежены результаты лечения 140 (92,7%) из 151 пациента. Среднее время наблюдения составило 36±18,8 мес. За период наблюдения живы без признаков прогрессирования 72 (51,5%) пациента. Местный рецидив диагностирован у 20 (14,3%) больных. При этом не получено зависимости частоты развития рецидива от уровня подведенной к опухоли СОД: СОД не менее 68Гр подведена у 78,9% больных с рецидивом и у 85,3% без такового (р=0,58).

Биохимическое прогрессирование зарегистрировано у 24 (17,1%) пациентов, также у 24 (17,1%) больных выявлены отдаленные метастазы. У 59% пациентов с отдаленными метастазами мишенью метастатического поражения были кости скелета.

Мы проанализировали результаты лечения в зависимости от основных факторов прогноза заболевания: стадии, степени дифференцировки опухоли и стартового уровня ПСА, а также в выделенных группах прогноза в целом.

Так, очевидно ухудшение результатов лечения при увеличении стадии заболевания (рис. 5).

% от числа больных

Я мах и ми чес кий

рецидив Щ Генерализация процесса

Стадия заболевания

Рис. 5. Результаты лечения в зависимости от стадии заболевания (п=140).

Статистически достоверные отличия получены лишь б частоте генерализации опухолевого процесса между группами локализованного и местно-распространенного РПЖ (р=0,02). В группе пациентов с регионарными метастазами отмечен самый высокий процент генерализации — 333%- что свидетельствует о неблагоприятной прогностической роли наличия метастатических тазовых лимфоузлов до начала лечения.

В зависимости от диффсрсяцировки первичной опухоли, которая является важнейшим фактором, определяющим прогноз заболевания, результаты лечения были следующими (рис. 6):

% от числа больных

50-Г1

__—1—1 I III __ими | | ни 11и III ■■пж«^

2-Л Валла 5-7 баллов 8-10 ВглловСУ™3 бВПШХ .40 ГШСОну

Ряс. 6. Результаты лечения а зависимости от дифферениировки первичной опухоли (п=137).

Так, число местных рецидивов при нысоко- и умеренно-дифференцированных опухолях составляет 7-11%, а при низкодифференцированных возрастает до 40% (р~0,02). По мере снижения дифферениировки Опухоли достоверно увеличивается и число пациентов с отдаленными метастазами, достигая при уровне Глисона 8-10 баллов 46,7% (р=0,03). При этом процент биохимических рецидивов при низкодифференцйро ванных опухолях снижается (до 6,7%), что свидетельствует о более быстрой реализации в клиническое прогрессирование в данной группе пациентов.

При анализе результатов лечения в зависимости от стартового уровня ПСА. статистически достоверные различия (р<0,05) отмечены лишь в группах с уровнем ПСА менее 20 нг\мл и более 20 нг\мл, и только по показателям клинического прогр е сс и ро ва н и я (местный рецидив и отдаленное мётастазировап ж) (рис. 7).

% от общего ■.-'-'•"о больных 25 ГТ

Уровень ПСА, нг\1Лп

Рис. 7. Результаты лечения и зависимости от стартового уровня 11С..Л (п=131).

Наиболее существенные различия получены в трех группах прогноза заболевания в целом (ряс. 8).

Местный рецидив

ш Биохимкчоский

Генерализация _ процесса

Хороший Средний Плохой Группы прогноза

% отчиспа больных

Рис. 8. Результаты лечения в группах прогноза заболевания (11=140).

В группе благоприятного прогноза, включающей 23 (16,4%) пациента с локализованными опухолями, дифференцировкой по Глисону менее 6 и уровнем ПСА менее 10 нг\мл, диагностировано только 4,3% как местных, так и биохимических рецидивов. Ни одного случая генерализации процесса не выявлено.

В группе промежуточного прогноза (п=45 (32,1%)), где один из признаков превышает указанные значения, результаты по всем показателям ухудшаются: у 3(6,7%) больных диагностирован местный рецидив, у 9 (20%) -биохимический рецидив, отмечен 1 (2,2%) случай генерализации опухолевого процесса.

Группа плохого прогноза (где выше два и более признаков) в нашем исследовании самая многочисленная - 72 (51,4%) пациента. В данной группе получены наихудшие результаты: местный рецидив зарегистрирован у 14 (19,4%) пациентов, биохимический рецидив - у 15 (20,8%) больных, генерализация опухолевого процесса отмечена у 22 (30,6%) человек. Только в этой группе больных отмечены случаи полиорганного метастатического поражения, а также сочетание местного рецидива с отдаленными метастазами.

Однако статистически достоверные различия получены только по показателям генерализации процесса между группами промежуточного и плохого (р=0,002), и хорошего и плохого прогноза заболевания(р=0,01).

Результаты лечения в группе самостоятельной ДЛТ

Также мы проанализировали результаты лечения в группе пациентов, которым проведено самостоятельное лучевое лечение без применения гормонального воздействия.

Из 26 пациентов только 12 (46,2%) относились к группе благоприятного прогноза заболевания. У 7 (26,9%) больных диагностирован выход опухоли за пределы капсулы железы, т е. 3-я стадия заболевания (ТЗ). У 5 (19,2%) пациентов сумма Глисона составляла 6-7 баллов, то есть имела место умеренная дифференцировка опухоли.

Основанием для отказа от гормонотерапии у пациентов групп среднего и неблагоприятного прогноза заболевания были пожилой возраст и выраженная сопутствующая (в основном, кардиапьная) патология.

При среднем периоде наблюдения 36,5 месяцев местный рецидив диагностирован у 12% пациентов (двое из трех - с ТЗ-опухолью), биохимическое прогрессирование - у 4%. Ни одного случая развития регионарных и отдаленных метастазов не отмечено.

Таким образом, при правильном отборе пациентов для проведения самостоятельной лучевой терапии возможно получение удовлетворительных онкологических результатов без применения системного противоопухолевого воздействия. Это позволяет сохранить резервы ГТ для случаев возможного прогрессирования заболевания, избежать побочных эффектов ГТ, значительно сократить время лечения и снизить его стоимость.

Лучевые реакции и повреждения

У 75 (49,7%) пациентов отмечено развитие ранних лучевых реакций, т.е. возникших в процессе ЛТ или в течение 3 мес после ее окончания. Они представлены циститами, ректитами и энтероколитами различной степени выраженности. Все лучевые реакции имели преходящий характер, адекватно купировались симптоматической терапией и не были причиной досрочного прекращения лечения.

Более значимой проблемой являются поздние лучевые повреждения. В нашем исследовании они диагностированы у 41 (29,3%) пациента, и были представлены цистоуретритами, стриктурами уретры и ректитами. У 31 (22,1%) пациента отмечено изолированное поражение мочевого пузыря, уретры либо прямой кишки, у 10 (7,2%) больных имело место сочетанное поражение «критических» органов.

Развитие поздних постлучевых циститов зарегистрировано у 20 (14,3%) человек. Из них у 7 (35%) пациентов были циститы умеренной степени выраженности, при проведении консервативного лечения все пациенты излечены. У 13 (65%) пациентов отмечено развитие выраженных циститов,

17

характеризующихся длительным течением, как правило, развитием гематурии, плохо поддающиеся консервативному лечению, и в ряде случаев требовавшие госпитализации.

У 7 человек длительное течение цистита привело к формированию стриктуры уретры. 3 больным в связи с неэффективным бужированием установлена постоянная цистостома. Одному из них в связи с хроническим болевым синдромом на фоне длительно стоящей цистостомы, некупирующимися явлениями цистита и образованием микроцистиса выполнена цистпростатэктомия. В целом излечено 60% пациентов с циститами (рис.9).

Рис. 9. Структура и исход поздних лучевых циститов.

Еще у 5 пациентов (3,8%) произошло формирование стриктуры уретры без клиники предшествующего цистита. Всем пациентам проведены трансуретральные резекции (ТУР) либо бужирования уретры, в результате чего у 4-ых восстановилось самостоятельное мочеиспускание, 1 пациенту в связи с неэффективностью бужирования оставлена постоянная эпицистостома.

Поздние лучевые повреждения прямой кишки диагностированы у 26 (18,6%) пациентов исследуемой группы (рис.10).

Рис. 10. Структура и исход поздних лучевых ректитов

У 9 (34,6%) из 26 человек диагностированы ректиты легкой и умеренной степени выраженности, все они излечены консервативно местной терапией.

У 17 (65,4%) пациентов ректиты имели выраженный характер, требовали длительного курсового лечения. Эндоскопически определялись эрозии и изъязвления на слизистой прямой кишки без ее деструктивных изменений. У 6 пациентов длительное агрессивное течение ректита привело к развитию лучевой язвы прямой кишки. Из них 2-е излечены консервативно, 4 - в процессе лечения, 1-му пациенту в связи с отсутствием эффекта от консервативного лечения, выраженным болевым синдромом и формированием пузырно-ректального свища наложена разгрузочная колостома. В дальнейшем у пациента развилась флегмона малого таза с переходом на ткани передней брюшной стенки, бедра и промежности, что привело к гибели больного. В целом излечено консервативно 58% пациентов с ректитами.

Суммарно частота тяжелых лучевых повреждений, повлекших за собой состояния, заметно ухудшающие качество жизни пациента, в нашем исследовании составляет 4,3%, что не превышает уровня установленной для нормальных тканей 5% - ной частоты осложнений при облучении в СОД = бОГр.

Также мы изучили влияние различных факторов, таких как объем облучения, режим фракционирования и характер фоновой патологии на частоту развития постлучевых осложнений. Так, на частоту развития циститов и стриктур уретры достоверно влияет предшествующее хирургическое вмешательство на нижних мочевых путях. ТУР и чреспузырная аденомэктомия в анамнезе достоверно чаще встречались у пациентов с циститами и стриктурами уретры (в 40% и 58,3% случаев), чем в группе без лучевых повреждений (у 27,8% больных) (р=0,03).

Факторами риска развития постлучевых ректитов являются объем облучения и фоновая патология прямой кишки. Так, при ширине поля облучения более 6 см достоверно увеличивается риск развития тяжелых ректитов и лучевой язвы прямой кишки (р=0,046). Различные формы геморроя, парапроктит и гемиколэктомия в анамнезе наблюдалась достоверно чаще у пациентов с ректитами, чем без таковых - в 23,1% и 6,5% соответственно (р=0,005).

Продолжительность жизни больных

За период наблюдения из 140 пациентов живы 118 (84,3%) больных, умерло 22 (15,7%) человека: 11 - от РПЖ, 10 - от других причин, в основном от сердечно-сосудистой патологии и прогрессирования рака другой локализации, 1 - от осложнения лучевой терапии.

Таким образом, показатели 3-х и 5-летней общей выживаемости составили соответственно 89,6±3,1% и 68,4±6,8%, скорректированной -94,8±2,3% и 81,7±6,0%. Показатели безрецидивной выживаемости составили соответственно 56,5±5,0% и 38,0±6,5%, в то же время выживаемость без признаков клинического прогрессирования (ВБКП), где не учитываются случаи биохимического рецидива заболевания, заметно выше - 77,0±4,3% и 62,9±6,1% за 3 и 5 лет наблюдения соответственно (рис.11).

12 24 36 48 60 7Г'

*■ • Общая -к - Безрецидивная

- Скорректированная • ВБКП

Рис. II. Показатели выживаемости в исследуемой группе больных

(п=140).

Наиболее значимые и статистически достоверные различия в безрецидивной выживаемости получены в трех группах прогноза заболевания (р<0,05) (рис. 12).

Безрецедианая выживаемость я группах провоза (Кар1ап-Ме№0 о СотрИе Сепэогес!

Рис. 12. Показатели безрецидивной выживаемости в трех группах прогноза заболевания.

Так, в группе хорошего прогноза заболевания показатели 3-х и 5-летней безрецидивной выживаемости высокие и составляют 93,9±3,9% и 82,2±4,7%. В группе промежуточного прогноза они ниже - 77,4±5,5% и 57,3±5,7%. В группе плохого прогноза, как и ожидалось, получены наихудшие показатели -35,1±6,8% и 24,9±6,0% за 3 и 5 лет наблюдения соответственно.

Показатели ВБКП в трех группах прогноза заметно выше и составляют 93,3±3,7% в группе благоприятного, 90,8±3,2% и 84,6±4,6% - в группе промежуточного и 68,5±5,1% и 41,8±5,8% - в группе неблагоприятного прогноза, при этом статистически достоверными оказались различия в выживаемости только между группами промежуточного и плохого прогноза заболевания (р=0,001).

При анализе полученных результатов отмечено, что неудачи лечения не связаны с применявшейся методикой облучения и уровнем подведенной суммарной очаговой дозы, а зависят от изначального прогноза заболевания (в подавляющем большинстве случаев это пациенты с неблагоприятными прогностическими факторами). Дальнейшее совершенствование технологий лучевой терапии, возможно, позволит использовать более высокие суммарные дозы излучения у пациентов с высоким риском местного рецидива и прогрессирования без увеличения числа постлучевых осложнений.

В то же время с учетом прогностических факторов, возраста и сопутствующей патологии может быть выделена группа пациентов, которым возможно и достаточно проведение самостоятельной ДЛТ без дополнительного гормонального воздействия с применением щадящих режимов фракционирования. При этом можно ожидать снижения риска развития постлучевых осложнений и избежать побочных эффектов гормонотерапии без ущерба онкологическим результатам.

Выводы

1. Для реализации локальной лучевой терапии РПЖ разработана новая методика нетрадиционного фракционирования (НФ) суммарной дозы ЛТ, позволяющая в условиях конвенциального облучения подводить к относительно радиорезистентным аденогенным опухолям предстательной железы СОД=70Гр (экв. 84,4 Гр при классическом фракционировании дозы ЛТ).

2. Оценка состояния внутритазовых лимфатических узлов на основании данных морфологического исследования после тазовой лимфаденэктомии позволяет у 25% пациентов с неизмененными по данным неинвазивной диагностики тазовыми лимфатическими узлами выявить регионарные микрометастазы. Это определяет выбор адекватной тактики гормоно-лучевого лечения: рациональное планирование объема облучения, режима и длительности гормонотерапии.

3. Дистанционная лучевая терапия (ДЛТ) по разработанным методикам локального и локо-регионарного облучения является эффективным методом лечения локализованного и местно-распространенного РПЖ-при среднем сроке наблюдения 36 месяцев живы без признаков прогрессирования заболевания 51,5% больных; местный рецидив заболевания диагностирован у 14,3% пациентов, биохимическое прогрессирование - у 17,1%, клиническое - у 17,1% пациентов. Показатели 3-х- и 5-летней скорректированной выживаемости составили соответственно 94,8±2,3% и 81,7±6,0%, безрецидивной - 56,5±5,0% и 38,0±6,5%, выживаемости без признаков клинического прогрессирования - 77,0±4,3% и 62,9±6,1%.

4. Разработанная методика нетрадиционного фракционирования дозы ЛТ при удовлетворительной эффективности показала хорошую переносимость: частота тяжелых лучевых повреждений при облучении в СОД=70Гр составила 4,3%, т.е. не превысила 5%-ного допустимого уровня, установленного для проведения ДЛТ в СЮД=60Гр.

5. При анализе связи частоты лучевых осложнений с объемом облучения, режимом фракционирования и характером сопутствующей патологии «критических» органов отмечено, что постлучевые осложнения со стороны мочевого пузыря и уретры достоверно зависят от предшествующих оперативных вмешательств на нижних мочевых путях (ТУР, чреспузырная аденомэктомия) (р=0,03), со стороны прямой кишки - от объема облучения (р=0,046) и характера фоновой патологии (р=0,005).

6. Темпы регрессии первичной опухоли под воздействием ДЛТ медленные: полная регрессия опухоли по данным ПСА- и ТРУЗИ-мониторинга достигалась к 8-12 мес после ДЛТ. Скорость регрессии опухоли в группе гормоно-лучевого лечения была выше, чем в группе самостоятельной ДЛТ, однако к 12 мес после окончания ДЛТ различия в частоте регрессий оказались недостоверными - 81,8% в группе ДЛТ и 92,3% - в группе ДЛТ+ГТ (р=0,34).

7. Результаты ДЛТ в наибольшей степени зависят от совокупности основных факторов прогноза заболевания (распространенности опухоли, степени ее дифференцировки и стартового уровня ПСА); показатели 3-летней безрецидивной выживаемости в группах хорошего, промежуточного и плохого прогноза составили соответственно 93,9±3,9%, 77,4±5,5% и 35,1±6,8%, 5-летней - соответственно 82,2±4,7%, 5 7,3 ±5,7% и 24,9±6,0%. (р<0,05).

Практические рекомендации.

1. Разработанная оригинальная методика дистанционной лучевой терапии рака предстательной железы с применением нетрадиционных режимов фракционирования дозы в качестве биологического радиомодификатора не требует дополнительного технического оснащения и может успешно применяться в большинстве радиологических клиник страны. При отсутствии условий для проведения конформного облучения методика позволяет подводить к опухоли предстательной железы СОД=70Гр (экв. 84Гр по ВДФ).

2. Выполнение сталирующей тазовой лимфаденэктомии перед проведением лучевой терапии показано всем пациентам групп среднего и неблагоприятного прогноза заболевания (клиническая стадия ТЗ, ПСА более 10 нг\мл, дифференцировка по Глисону 6 и более баллов) Выявление регионарных метастазов требует назначения длительной гормонотерапии; проведение в данном случае локо-регионарного облучения с уровнем СОД на область малого таза 45-50Гр не улучшает онкологических результатов и не может рассматриваться как «золотой стандарт» лечения. В то же время разработанный дифференцированный подход к выбору объема облучения позволяет избежать ряда дополнительных побочных эффектов, связанных с облучением всего малого таза, у пациентов с N0.

3. Для оценки непосредственных и отдаленных результатов лучевой терапии следует ориентироваться на данные ТРУЗИ - и ПСА -мониторинга. При этом следует учитывать медленные темпы регрессии опухоли ПЖ после облучения: максимальная ее резорбция достигается не ранее чем через 8-12 месяцев после ДЛТ.

4. Фоновая патология и предшествующие оперативные вмешательства на нижних мочевых путях и прямой кишке являются достоверными факторами риска развития поздних постлучевых повреждений. Это требует комплексной оценки состояния «критических» органов до начала ДЛТ и проведения соответствующей коррекции. У пациентов группы высокого риска развития постлучевых повреждений целесообразно применение щадящих режимов фракционирования с уменьшением числа разовых укрупненных фракций.

5. Выполнение повторных биопсий предстательной железы после лучевой терапии целесообразно рекомендовать пациентам с признаками биохимического рецидива заболевания, но без признаков клинического прогрессирования, для диагностики локального рецидива опухоли и планирования возможных вариантов местного лечения.

6. При прогнозировании результатов лучевой терапии необходимо учитывать совокупность трех основных факторов прогноза заболевания: распространенность первичной опухоли, степень ее дифференцировки и стартовый уровень ПСА.

7. У пациентов группы благоприятного прогноза заболевания, а также у пожилых пациентов с отягощенным соматическим статусом целесообразно проведение самостоятельной локальной ДЛТ без дополнительного гормонального воздействия. Это позволит достичь хороших онкологических результатов, и при этом избежать побочных эффектов гормонотерапии, сократить время лечения и снизить его стоимость.

Список научных работ, опубликованных по теме диссертации.

1. Роль дистанционной лучевой терапии в лечении локализованного и местно-распространенного рака предстательной железы. // Материалы IV Всероссийской конференции молодых ученых «Актуальные вопросы клинической и экспериментальной онкологии». Москва, 1012 сентября 2003г.

2. Лучевая терапия локализованного рака предстательной железы как альтернатива радикальной простатэктомии. // Материалы научно-практической конференции «Здоровье человека: реалии и перспективы». Ростов-на Дону, 19-21 мая 2004г., стр. 73.

3. Опыт МНИОИ им. П.А. Герцена в лучевой терапии рака предстательной железы. // Материалы клинической конференции молодых ученых ФППОВ ММА им. И.М. Сеченова «Актуальные вопросы клинической медицины». Москва, 2004г., стр. 142-143.

4. Опыт МНИОИ им. П.А.Герцена в лучевой терапии рака предстательной железы с использованием оригинальной методики гиперфракционирования дозы. // Материалы Всероссийской конференции «Радиобиологические основы лучевой терапии» Москва, 19-20 апреля 2005 года, стр.18, (соавт.: Дарьялова С.Л., Бойко A.B.)

26

5. Осложнения дистанционной лучевой терапии рака предстательной железы: предварительные результаты. // Материалы II Евразийского конгресса по медицинской физике и инженерии «Медицинская физика - 2005». Москва, 21-24 июня 2005 г., стр. 23. (соавт.: Дарьялова С.Л.)

6. Выбор адекватного объема облучения при раке предстательной железы в зависимости от состояния внутритазовых лимфоузлов // Материалы VI Всероссийского съезда онкологов. Ростов-на-Дону, 2005г, т.1., стр.119. (соавт.: Алексеев Б.Я., Поляков В.А.)

7. Результаты лучевой терапии рака предстательной железы. // Материалы Всероссийской школы молодых онкологов «Актуальные вопросы онкоурологии». Москва, 6 октября 2006г., стр. 15-16. (соавт.: Дарьялова С.Л.)

8. Биохимические и морфологические рецидивы после радикального лучевого лечения рака предстательной железы. // Материалы IV съезда онкологов и радиологов СНГ, г. Баку, 28.09 - 1.10.06г. стр. 204.(соавт.: Дарьялова С.Л., Бойко A.B.).

9. Нетрадиционная схема фракционирования дозы в сочетании с гипертермией у больных злокачественными новообразованиями. // Материалы IV съезда онкологов и радиологов СНГ, г. Баку, 28.09,1.10.06г. стр. 337-338. (соавт.: Черниченко A.B., Дарьялова С.Л., Смирнов А.К., Герасимов В.А.).

10. Методика и результаты дистанционной лучевой терапии рака предстательной железы. // Российский онкологический журнал №6, 2006г, стр. 9-13. (соавт.: Дарьялова С.Л., Бойко A.B., Алексеев Б.Я.).

Изобретения.

1. Способ терморадиотерапии злокачественных опухолей. Авторское свидетельство РФ № 2289459 от 20 декабря 2006г (соавт.: Черниченко A.B., Бойко A.B., Дарьялова С.Л., Мещерякова И.А., Смирнов А.К., Едемская О.В.).

Принято к исполнению 16/01/2007 Исполнено 17/01/2007

Заказ № 28 Тираж. 100 экз

Типография «11-й ФОРМАТ» ИНН 7726330900 115230, Москва, Варшавское ш , 36 (495) 975-78-56 www autoreferat ru

Рак предстательной желай (РГИО ни сегодняшней день яиляетея одним из наиболее распространенных мокачеепкнных новообратований. которое sumun п развитых странах ведущее место в структуре онкологических заболеваний у мужчин. Самая высокая заболеваемость РГ1Ж наблюдается в странах с высоким экономическим уровнем (США. Заполняя Европа), самая низкая - в азиатских странах. Так, и США в последние годы РПЖ устойчиво занимает первое место по показателю заболеваемости среди всех злокачественных опухолей н второе место после рака легких с рели причин смерти у мужчин, (123. 143).

В поспали не годы отмечают исключительно быстрый прирост заболеваемости раком предстательной «слеш, достигающий около 3% н тол, 'гто позволяет пропюпгронать удвоение количества регистрируемых случае» к 2030 г- Это связано ка* с увеличением продо «аггельности жизни населения, ток и со значительными успехами п диагностике этого заболевания, связанными с широким внедрением в клини'гескую практику тсета на определение простатического специфического tumueita (ПСА) сыворотки крови, гранерсктальноге ультразвукового исследования н мулт.тискальной биопсии прсдстагсльной железы

В России, так же как и в других странах, отмрки бурный рост заболеваемости РПЖ за последние десятилетия В 2004г выявлено I523S новых случаев РПЖ. станлар гнзованный показатель заболеваемости составил 18,12 на 100 ООО мужского населения Доля Р1Ш составила 6.9% от опухолей кеч локализаций у мужчин, занимая 4 место в структуре онкомболеваемости. Число больных РПЖ постоянно «отрастает, прирост заболеваемости в 1994-2QQ4 ГГ составил 131,39% (42,43), К 2004 г п нашей стране отмечают увеличение количества выявляемых локализованных форм РПЖ до 35.S %. а мест но-распространенных до 38.4%, при этом доля метастатического РПЖ составила только 22,7%. (42, 43) Таким образом, большая часть больных с онколями предстательной жедеэы может быть подвергнута радикальному местному лечению.

Уклшеям количества больных РПЖ н относительно скромные результаты основных лечебных пособий диктуют необходимость поиска новых возможностей для совершенствования хирургического, лучевого, гормонального методов лечения, н различных вариантов их сочетания

При выборе лечебной тактики у больных РПЖ принимают во внимание стадию заболевания и дифференцлроижу опухоли, возраст и обшм состояние больного, характер сопутствующей патологии, степень выраженности днзурнческих расстройств, прогнозируемую чувствительность опухоли к тому или иному воздействию н другие факторы Существует ТИГЛЮ ахти иного наблюдения (или отсроченного лечения), заключающаяся и отказе от назначения немедленного лечения н проведении тщательного жлшпнп наблюдения за пациентом; специфическое лечение назначаете* в случае ррогрсссировзния заболевания Данная стратегия он pan дана у пожилых пациентов с небольшими йь ко код 11 ффере нцнронак ешмк опухолями н наличием нлтеркурренттшх заболевании при ожидаемой про дол ж it тел 1Я0СПН хшнк не более [0 лет, Довольно распространенная в скандинавских странам, к России данная тактика lie получила широкого распространения главным образом и связи с тем. что у большей част больных РПЖ выявляется не ь результат скрининга, а при обращении к врачу уже с наличием клинических симптомов заболевания, что диктует необходимость применена активной лечебной тактики.

Основными методами радикального лечения локализованного и местно-рас просграненного РПЖ в настоящее время являются радикальная проста гэктомия (РПЭ) н лучеоая терапия {дистанционное облучение либо брахитеропня)

Радикальная ироетагжтомия показана относительно молодым пшяскпм 6ci выряженной соиутстеузощей патологии и с ожидаемо!! продолжительностью жизни не менее Ю лет, К преимуществам РТО относится раднкапвдюе удаление опухоли н сопутствующей гиперплазии ЛЖ. возможность точного етаднрования опухолевого процесса (как первичной опухоли* так и регионарного барьера) и эффективный ПСА-мониторинг больных после проведенного лечения, к недостаткам - риск маркой. митра- и послеоперационных осложнений, снижение качества жизин и связи с возможным недержанием мочи н эрехпишюй дисфункцией РПЭ чаще выполняют при локализованном опухолевом процессе, однако в последние годы в онкоурологни отмечена тенденция к применению более активной хирургической тактики в отношении пациентов с ТЗ-опухолями.

Современная дистанционная лучевая терапия (ДГЕТ) фактически является альтернативой радикальной п роста тэктомии при локализованных формах опухоли, особенно у пациентов с отягощенным соматическим статусом или отказавшихся от операции При мсстно-распространениом РПЖ. а также при метастазах опухоли и регионарные лимфатические углы ДЛГ 8 сочетании с гормонотерапией является приоритетной лечебной стратегией. К преимуществам ДЛТ относятся отсутствие риска наркота и операции, возможность проведении течения в амбулаторном режиме, к недостаткам - невозможность точной оценки распространенности опухолевого процесса, риск постлучевьи реакций и осложнении, трудности в оценке эффективности проведенного лечении

По мере рашштая методов лучевого лечения и анализа ншшшмго опыта стало очевидно, -по подведение к опухоли предстательной железы «традиционных* суммарных л<и излучения (6СМ45Гр) не обеспечивает удовлетворительного локального контроля н приводит к высокому числу местных рецидивов, что связано с невысокой радиочувствительностью рака предстательной железы. Таким обратом, одной из основных задач при совершеяствованкн методик ДЛТ при РПЖ является поиск возможностей -эскалации СОД в органе-мишени при МННШЛЫЮМ повреждении окружающих нормальных тканей, т.е. повышение прсиизиоиноетн облучения, Проблеме эскалации дозы ЛТ свыше 70Гр посвящено немало крупных зарубежных исследований, результаты которых доказали повышение Пезреинднвной выживаемости в среднем на 2040% при увеличении суммарной очаговой дозы с 70 до 80 Гр (79. 89. 92, 106, 140, 174). Возможность подведения таких высоких суммарных доз обеспечивалась применением технологии трехмерного конформного облучения, которая в настояние время является стаидарпюй в большинстве индустриально ранотых строи При лршасши традиционной в России конвенциальной метавши ДЛТ жпможноеть хкшщи дозы ограничена из-за опасности постлучевых осложнении со стороны попадающих в зону облучения нормальных тканей, Стремление к избирательному повышению повреждения опухоли стимулирует поиск путей усиления противоопухолевого воздействия la счет применения различных способов радномоднфикацни Наиболее часто используется локадмга* гипертермия, реже - сенсибнлнзанн* ХКМНОПрепяратам и, ио в то ш время отсутствуют работы, где и качестве радиомоднфикацнн были бы использованы различные режимы нетрадиционного фракционирования.

Днскутябедьпым вопросом является выбор объема облучения при различных стадиях РПЖ. Большинство отечественных радиологов арешгкт начинать лечение с облучения всего малого таза до СОД-4&-45Гр. в дальнейшем продолжая лучевую терапию прицельно на предстательную железу до радикальных доз При этом распространенность и днфференцкроика первичной опухоли н заннтересоваиностъ регионарных лимфатических узлов чаще всего не принимаются в расчет Лишь в единичных работах сооСшйю о выполнении диагностической таювой лнмфалеиотомни для точного стадировання опухолевого процесса и адекватного планирования облучения.

В работах отечественных авторов по результатам ДЛТ отсутствуют четкие критерии оценки эффективности проведенного лечении В основном используются категории клинического нрогресснрования эаболеввния, в то время вис понятие биохимического рецидива, констатированного на основании ПСА-мониторннга, не применяется. Кроме того, не опубликовано данных о выполнении повторных биопсий ПЖ

После об лучен KI как одного из Методов локального контроля. не приводится сравнен не результатов лечения и различных группах прогао» заболевании, a также в группах самостоятельного лучевого и гормо i к>■ дучеВОГО лечения.

Таким образом, представляется актуальной разработка новых методических подходов к планированию и реализации ДЛТ у пациентов локализованным и местно-расп ростраиенным РПЖ с использованием имеющихся радиобиологических данных н современных технических возможностей лучевой терапии. При этом оаковбр&ПЮ оптимизировал- оценку результатов ДЛТ благодаря использованию современных критериев моннтирилш и применению комплексного анализа полученных данных и зависимости от выбранного варианта лечения я основных прогностических факторов.

Не.», исследования * улучшение непосредственных и отдаленных результатов лечения больных локализованным ii меетно-раепроеграмеиным РПЖ за счет разработки новых методических подходов к дистанционной лучевой терапии к оценки се эффективности у различных категорий пациентов.

Для достижения поставленной цели необходимо решить следующие задачи: Разработать и апробировать в клинике новую методику лучевой тсрапнн локализованного и меспю-распространенного РПЖ с использованием различных режимов нетрадиционного фракционирования дозы в качестве биологического радиомоднфнкитора. позволяющую усилить повреждающее действие ЛТ на опухоль.

2. Разработать дифференцированный подход к выбору объема облучения в зависимости от состояния внутри тазовых лимфатических уэлоа,

3. Изучить непосредственные результаты лечения в группах лучевого н гормоно-лучевого лечения 110 основным современным критериям оценки эффективности ДЛТ.

4. Проанализировать характер и частоту пост лучевых реакций н осложнений, их зависимость от режима и объема облучения, уровня СОД н характера сопутствующей патологии «критических)» органов.

5 Изучить отдаленные результаты лечения но современным критериям оценки эффективности ДЛТ. н провести сравнительный анализ полученных результатов в зависимости от основных факторов прогноза заболевания.

Научная цод^мм ■kc^VJ'I'ILS

Впервые на репрезентативном клиническом матсрнхте изучена возможность применения н эффективность разработанной оригинальной методики дистанционной лучевой терапии е иеттипшен нетрадиционных режимов фракционирования дозы JTT в качестве биологического радиомодификлтора при лечении больных РПЖ

Определены показания к выбору объема облучения на основании оценки состояния тазовых лимфоузлов с применением современник диагностических технологий.

Проведен сравнительный анализ темнот регрессии опухоли в группах лучевого и гормоно-лучевого лечения на основании данных ТРУЗИ к ПСА в динамике

Разработана методика выполнения повторных биопсий предстательной желты после лучевого лечения и определены показания к данной процедуре,

В сравнительном аспекте изучены результаты ДЛТ в различных группах прогнои РПЖ по современным критериям эффективности лечения (использование ПСА' мониторинга, повторные биопсии !1Ж после лучевого лечения). исследования

Использование новых режимов фракционирования дозы лучевой терапии позволяет повысить эффективность лучевого лечены больных лошнэомншм н место-раепростаиеиныы РПЖ за счет свойств радимодификации » оошаям СОД, и улучшить 1СМ самым онколопгчсс кие результаты.

Разработанный дифференцированный подход к выбору объема облучения позволяет избежать ряда дополнительных побочных эффектов, связанных с облучением всего малого таи, у пациентов, проведение которым такого лечения нецелесообразно.

Представлены характер и частота постяучевнк реакций к осложнений, их зависимость от уровня СОД, объема вбяучеш н фоновых патологических процессов со стороны '(критических» органов, что позволяет прогнозировать вероятность их возникновения и проводить своевременную профилактику

Доказана высокая эффективность ТРУЗИ- и ПСА-мошггорннга для опенки не1юсредствепных и отдаленных результатов ДЛТ: доступность методов позволяет широко тиражировать нх в клинической практике

Проанализированы отдаленные результаты лечения в зависимости от ряда факторов прогнои, что позволяет выделить наиболее значимые из них и использовать нх в дальнейшем при планировании лечения х прогнозировании его результатов,

выводы

I Для реализации локальной лучевой тсрапни РПЖ разработана новая методика нетрадиционного фракционирования (НФ) суммарной дозы ЛТ (авторское свидетельство РФ № 22*9459), позволяющая в условиях конвешшадьного облучения подводить к относительно радиорезистентным аденогенным опухолям предстательной железы СОД=70Гр (экв, 84,4 Гр при классическом фракционировании лозы ЛТ).

2. Оценка состояния виугритазовых лимфатических узлов на основании данных морфологического исследования после тазовой лнмфаденэктомнн позволяет у 25% пациентов с неизмененными по данным неннвазнвноН диагностики тазовыми лимфатическими коллекторами выявить регионарные мккрометастазы. Это определяет выбор адекватной тактики гормоно-лучевого лечения: рациональное планирование объема облучения, режима и длительности гормонотерапия

3. Дистанционная лучевая терапия (ДЛТ) но разработанным методикам локального н локо-регнонариого облучения является эффективным методом лечения локализованного и место-распространенного РПЖ: прн срсдзсем сроке наблюдения 36i-IS.lt месяцев живы без признаков нрогресснрования заболевания 5!.5% больных: местный рецидив заболевания диагностирован у 14.3% пациентов, биохимическое прогрессироваиие - у 17.1%, клиническое - у 17,1% пошпгнтов-Показатели 3-х- и 5-лстнеЙ скорректированной выживаемости составили соответственно 94,8*2.3% и 81.7*6,0%, безрецнднвной - 56,5*5.0% н 38,0*6,5%. выживаемости без прнзкахов клинического прогрссснровання - 77,0*4,3% и 62.9*6, IV

4. Разработанная методика нетрадиционного фракционирования лозы ЛТ ири удоштствор]ггельноЯ эффективности показала хорошую переносимость: частота тяжелых лучевых повреждений при облучении в СОД^ТОГр составила 4,3%, т.е. не превысила 5%-ного допустимого уровня, установленного для проведения ДЛТ в СОД°ЙОГр

5. Прн анализе связи частоты лучевых осложнений с обьемоч облучения, режимом фракционирования и характером сопутствующей патологии «критических » органов отмечено, что постлучевые осложнения со стороны мочевого пузыря и уретры достоверно зависят от предшествующих оперативных вмешательств на нижних мочевых лугях (ТУР, чрсспузырная аденомэктомия) (р 0,03}. со стороны прямой кишки - от объема облучен ПК (р=0,04б) и характера фоновой патоло1нн <р-0,005).

Темпы регрессии первичной опухоли под воздействием ДЛТ медленные: полная регрессия опухоли по данным ПСА- и ТРУЗИ-моннторинга достигалась к 8-12 мес после ДЛТ- Скорость регрессии опухоли в группе гормопо-лучевого лечения была выпк, чем в группе самостоятельной ДЛТ, однако к 12 мес после окончания ДЛТ различия в частоте регрессий оказались недостоверным и - 81.8% в группе ДЛТ И 92,3% - в группе ДЛТ+ГТ (р=0,34),

Результаты ДЛТ в наибольшей степени зависят от совокупности основных факторов прогноза заболевания (распространенности опухоли, степени ее дифферонпировкн н стартового уровня ПСА); показатели 3-летней безрецндивной выживаемости • группах хорошего, промежуточною и плохого прогноза составили соответственно 93.9*3,9%, 77.4*5,5% и 35.1*6.8%, 5-летней - соотоегелвеино 82,2*4,7%» 573*5.7% н 24,9*6,0% (р<0,05).

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1 Разработанная оригинальная методика дистанционной лучевой терапии рака предстательной железы с применением нетрадиционных режимов фракционирования дозы в качестве биологического родномодификатора не требует дополнительного технического оснащения и может успешно применяться и большинстве радиологических клиник страны При отсутствии условий для проведения конформного облучения методика позволяет подводить к опухоли прсдетателыюП железы СОД=70Гр (эта. Гр по ВДФ)

2. Выполнение сталирующей талопой дкмфаленжтомин перед проведением лучевой терапии показано всем пациентам групп среднего н неблагоприятного прогноза заболевания (клиническая стадия ТЗ, ПСА более 10 нтАмл, дифференцнровка но Глнсону 6 и более баллов). Выявление регионарных метастазов требует назначении длительной гормонотерапии, проведение в данном случае Лгако-регионарного облучения с уровнем СОД на область малого таза 45-50Гр не улучшает онкологических результатов и не может рассматриваться как «золотой стандарт» лечения. В то же время разработанный дифференцированный подход к выбору объема облучения позволяет избежать ряда дополнительных побочных эффектов, связанных с облучением всего малого таза, у пациентов с КО,

3. Доя оценки непосредственных и отдаленных результатов лучевой терапии следует ориетггироввпля на данные ТРУЗИ - и ПСА - мониторинга. При этом следует учитывать медленные темпы регрессии опухоли ПЖ после облучения: максимальная се резорбция достигается не ранее чем через S-E2 месяцев после ДЛТ.

4. Фоновая патология и Предшествующие оперативные вмешательства на нижних мочевых путях н примой кишке являются достоверными факторами риска развития поздних постлучевых повреждений. Это требует комплексной оценки состояния ■■критическихорганов до начала ДЛТ н проведения соответствующей коррекции. У пациентов труппы высокого риска развития посглучевых повреждений целесообразно применение шалящих режимов фракционирования с уменьшением числа раюпы* укрупненных фракций

5. Выполнение повторных биопсий предстательной железы после лучевой терапии целесообразно рекомендовать пациентам с признаками биохимического рецидива заболевания, но без признаков клинического нрогрессировання, для диагностики локального рецидива опухоли н планирования возможных вариантов местного лечения

6. np«t прогнозировании результатов лучевой терапии необходимо учитывать совокупность трех основных факторов прогноза заболевания распространенность первично» опухоли, степень сс лнфференцнровкн н стартовый уровень ПСА.

7. У пациентов группы благоприятного прогноза заболевания, а также у пожилых пациентов с отягощенным соматическим статусом целесообразно проведение самостоятельной локальной ДЛТ без дополнительного гормонального воздействия. Это позволят достичь хороших онкологических результатов, и при лом избежать побочных эффектов гормонотерапии, сократить время лечения и снизить его стоимость