Автореферат и диссертация по медицине (14.00.29) на тему:Лучевая диагностика и мониторинг опухоли средостения и цитостатической кардиопатии при лимфогранулематозе и лимфосаркомах

На правах рукописи

ИСХАКОВ ЭЛЬДОР ДЖАСУРОВИЧ

ЛУЧЕВАЯ ДИАГНОСТИКА И МОНИТОРИНГ ОПУХОЛИ СРЕДОСТЕНИЯ И ЦИТОСТАТИЧЕСКОЙ КАРДИОПАТИИ ПРИ ЛИМФОГРАНУЛЕМАТОЗЕ И ЛИМФОСАРКОМАХ

(14.09.29 - гематология и переливание крози, 14.00.19 - лучевая диагностика и лучевая терапия)

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Москва - 2005

Работа выполнена в Государственном учреждении Гематологический научный центр Российской академии медицинских наук.

Научные руководители:

Официальные оппоненты:

Академик А.И. Воробьев, доктор медицинских наук, профессор Я.Д. Сахибов

доктор медицинских наук, профессор Л.Г. Ковалева

доктор медицинских наук, профессор E.H. Остроумов

Ведущее учреждение: ГНЦ Институт биофизики

Защита диссертации состоится «_»_2005 года

в_часов на заседании диссертационного совета_Д 001.042.01_

в Гематологическом научном центре РАМН, по адресу: 125167, Москва, Новозыковский проезд 4а.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Гематологического научного центра РАМН.

Автореферат разослан «_»__2005 года

Ученый секретарь диссертационного совета кандидат медицинских наук старший научный сотрудник

Е.Е. Зыбунова

ZQOG>~Ч /3672

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность работы. Увеличение частоты онкогематологиче-ских заболеваний вообще и лимфатических опухолей в частности, является проблемой, с которой связана обеспокоенность современных исследователей и практических гематологов. Так, частота лимфосар-ком в развитых странах увеличилась более чем на 50%. В России они составляют 2,6% от всех опухолей. Отмечается рост частоты встречаемости лимфосарком по сравнению с лейкозами - S3 и 47% соответственно, тогда как четверть века назад лейкозы составляли основную часть гемабластозов - 70%. Смертность от лимфосарком также увеличивается, несмотря на улучшение противоопухолевой терапии, например в США - на 2% в год (на 1991 год). При этом заболеваемость в России составила 2,3 на 100 тысяч населения, в США-2,8 (Поддубная И.В., 2001г.) При лимфогранулематозе, по данным Parkin D.M. et al.(1992) частота заболеваемости в мире среди мужчин колеблется от 1,5 до 4,5 на 100.000 населения, а среди женщин - от 0,9 до 3,0.

При лечении лимфатических опухолей вообще, и располагающихся в области средостения в особенности, возникает «самостоятельный и очень диагностически трудный вопрос о так называемых «остаточных опухолях средостения» (А.И. Воробьев и соавт. 2001 г.). Это могут быть и участки опухоли резистентные к терапии и зоны фиброза. В первом случае лечение надо продолжать, а во втором - нет такой необходимости. Это позволяет избегать неоправданных и ненужных курсов ПХТ, и наоборот, может подтвердить надобность в изменении метода лечения. Между тем гарантированные высокоспецифичные и информативные неинвазивные методы, такие как ПЭТ-сканирование с "ФДГ, ОФЭКТ, в силу своей чрезвычайной дороговизны, остаются на сегодняшний момент недоступными для большинства пациентов онкологических и гематологических клиник на пространстве СНГ. Обсуждать судьбу образования без своевременного достоверного диагностического вмешательства можно лишь через несколько месяцев после окончания всего курса терапии, путем констатации увеличения их размеров. В зависимости от природы остаточного образования определяется дальнейшая тактика лечения и судьба пациента. Помимо рутинных общеклинических методов диагностики, таких как лучевые методы (рентгенография, КТ, ЯМРТ, УЗИ и др.) весьма важное место занимает, гаммасцинтиграфия лимфоузлов средостения с туморотропным радиофармпрепаратом цитратом nuuuu-67(67Ga), позволяющий определять топику опухолевого образоват)Шм^1^^^^д^^^тивность

БИБЛИбТеКА. >

milium| шш ji

проводимого лечения, определять природу опухолевого остаточного образования, выявлять ранний рецидив.

Современные курсы полихимиотерапии позволяют добиваться длительных ремиссий у больных с гемобластозами. Только агрессивная полихимиотерапия позволяет максимально уничтожить опухолевый клон. Применение современных интенсивных курсов химиотерапии приводит к увеличению средней продолжительности жизни пациентов с гемобластозами. Однако в некоторых случаях при благоприятном прогнозе основного заболевания возникают осложнения, обусловленные отрицательным влиянием на организм ионизирующего излучения и (или) химиопрепара-тов. Особенность полихимиотерапии заключается в чрезвычайно близкой сопряженности терапевтического и токсического воздействия, что не может не привести к разнообразным осложнениям со стороны внутренних органов, в том числе со стороны сердечно-сосудистой системы. Базисными препаратами многих курсов ПХТ являются антрациклиновые антибиотики, циклофосфамид, глюкокортикостероиды. Высокая противоопухолевая эффективность антрациклинов, к сожалению, вызывает значительный кардиотоксический эффект, а применение лучевой терапии на лимфатические коллекторы выше диафрагмы приводит к дегенеративным изменениям в мио кардиоцитах.

Учитывая перечисленное, мы нашли целесообразным и необходимым разработать оригинальный протокол комплексной клинико-инструментальной диагностики и оценки состояния лимфатической опухоли средостения и сердца, с применением диагностических методик ядерной медицины.

Целью исследования является оценка состояния лимфатической опухоли средостения, выявление ранних проявлений кардиотоксиче-ского эффекта ПХТ с использованием диагностического комплекса лучевых, радиоизотопных, функциональных и гистоморфологических исследований, на различных этапах лечения лимфогранулематоза и лимфосарком с преимущественным поражением средостения.

Задачи исследования.

1. Оценка диагностических возможностей метода сцинтиграфии с цитратом галлия-67 лимфатической опухоли средостения с использованием количественной обработки интенсивности включения радиофармпрепарата.

2. Количественное определение пределов физиологического уровня интенсивности фиксации цитрата галлия-67 в средостении.

3. Определение природы остаточного образования средостения при сопоставлении количественной оценки включения цитрата галлия-67 и гистоморфологического анализа удаленной опухоли средостения.

4. Проведение параллели между результатами клинико-гематоло-гических, лучевых, функциональных, радионуклидных и гистоморфо-логических исследований с целью выявления ранних доклинических проявлений кардиотоксичности на этапах лечения лимфатических опухолей средостения.

Положения, выдвигаемые на защиту.

1. Радионуклидный метод с использованием цитрата галлия-67 является высокоинформативным, доступным и недорогим способом для оценки состояния лимфатической опухоли средостения до начала лечения, в качестве подтверждения ремиссии, выявления рецидива, на ранних этапах лечения - с целью определения ответа опухоли на лечения, определение природы остаточного образования средостения.

2. Количественный метод оценки включения цитрата галлия-67 средостение позволяет определять физиологическое и патологическое накопление радиофармпрепарата. Физиологический уровень превышения накопления цитрата галлия-67 в проекции грудины при сравнении с тканевым фоном легких, варьирует от 25 до 80%.

3. Комплекс диагностических процедур с использованием ЭКГ, Эхо-КГ и равновесной радионуклидной вентрикулографии позволяет диагностировать ранние доклинические диастолические нарушения на начальных этапах противоопухолевого лечения.

4. Гистологические изменения в миокарде могут иметь место при незначительной суммарной дозе антрациклинов. При сочетанной хи-миолучевой терапии гистологические изменения в миокарде более выражены.

Научная новизна работы. Определена диагностическая ценность количественной оценки накопления туморотропного радиофармпрепарата цитрата галлия-67 при наличии остаточного образования средостения после окончания лечения. Определены пределы физиологического накопления данного радиофармпрепарата у здоровых лиц. Практически доказано совпадение радионуклидного метода с применением цитрата галлия-67 на основе количественной оценки с гистологическим анализом удаленного остаточного образования в 90% случаев.

По данным радионуклидной равновесной вентрикулографии показано, что при использовании относительно небольших суммарных доз антрациклиновых антибиотиков имеет место статистически достоверное ухудшения ряда гемодинамических показателей сердца. При соче-танном противоопухолевой лечении (химио-, лучевой терапии на область средостения), эти показатели имеют более выраженные сдвиги.

Рекомендации по использованию и внедрению.

Предложенный диагностический метод сцинтиграфии с цитратом галлия-67, с модифицированной оценкой полученных результатов внедрен в протокол исследования больных с преимущественным поражением средостения при лимфогранулематозе и лимфосаркомах в ГНЦ РАМН. Метод РВГ впервые использовался и был внедрен в ГНЦ РАМН как дополнительная процедура оценки кардиотоксичности полихимиотерапии.

Апробация работы. Диссертация апробирована на проблемной комиссии «Опухоли лимфатической системы, патология красной крови и порфирии» ГНЦ РАМН в апреле 2005 года. Основные положения работы доложены на научных конференциях «Новое в гематологии и трансфузиологии», ежегодных декадниках РМАПО (г. Москва) в 2003, 2004 годах.

Публикации. По теме диссертации опубликовано 4 научные работы, 1 работа находится в печати.

Объем и структура диссертации. Материал диссертации изложен на 141 странице машинописного текста, состоит из введения, 5 глав, включающих в себя обзор литературы, описания материалов и методов исследования, изложения результатов собственных наблюдений, обсуждения полученных результатов и выводов. Библиографический указатель состоит из 104 источников литературы (23 отечественных и 81 иностранных). Работа иллюстрирована 13 таблицами, 22 рисунками.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Материалы и методы.

Клинический материал. Для решения задач поставленных в настоящей работе, исследовано 148 больных, из которых 91 больной - с различными гистологическими вариантами лимфогранулематоза, 57 больных с различными нозологическими формами лимфосарком (30 с первичной медиастинальной В-клеточной лимфосаркомой, 1 с Т-клегочной лимфосаркомой, 5 с беркитоподобной лимфосаркомой, 5 с фолликулярной лим-фомой, 2 с Т-лимфобластной лимфосаркомой, 3 с В-лимфобластной лимфосаркомой, 1 с лимфомой из клеток мантии, 8 - с диффузной В-крупноклеточной лимфосаркомой). Контрольную группы составили 19 человек - добровольцев из числа врачей ГНЦ РАМН. Все они дали свое согласие на участие в радионуклидных исследованиях.

Лечение состояло из противоопухолевой химиотерапии и лучевой -терапии по радикальной программе. Курсы полихимиотерапии примененные для лечения лимфогранулематоза: ВЕАСОРР-базисный, ВЕАСОРР-усиленный, МОРР-АВУБ, СОРР- АВУЭ, АВУБ, Оеха-

BEAM. Лимфосарком: CHOD, ESHAP, Dexa-BEAM, NHL-BFM-90, CHOP, MACOP-B. Лучевая терапия проводилась в отделении лучевой терапии ГНЦ РАМН и клиниках Российского Научного Центра Рент-генорадиологии МЗРФ. Использовалась многопольная методика облучения. Медиастинальные лимфоузлы облучались на гамма-терапевтических аппаратах типа "Рокус" или "Агат" с использованием двух противолежащих фигурных полей, формируемых краевыми блоками. Все пациенты облучались в классическом режиме фракционирования: разовая очаговая доза 1 8-2Гр S фракций в неделю. Суммарные очаговые дозы составляли от 35Гр до 50Гр.

Радионуклидные методы исследования. Гаммасиинтиграфия средостения с туморотропным радиофармпрепаратом иитратом гал-лия-67f7 Ga). Сцинтиграфию проводили в передней проекции с использованием гамма-камеры «Огайо-Нуклеар» М-100 (США), сопряженной с компьютером IBM, на базе компьютерной программы «Сцинти», производства НПО «Гелмос»(Россия) через 48-72 часа после в/в введения РФП. Набор импульсов составлял 300000. Готовый препарат представлял собой раствор (в 1 мл не менее 1S.S мг основного вещества), сводный от носителя с удельной активностью 1,4 МБк/мл, рН - 5,5, период полураспада 78.26 часа. Препарат вводили внутривенно, с активностью 111 МБк независимо от массы тела больного. Обработку полученных результатов осуществляли с использованием количественной оценки инкорпорации радиофармпрепарата по способу, описанному Юдиным Л.А. и соавт. Измерялась площадь изображения визуализированных (пораженных) лимфоузлов средостения (см2) и накопление в них радиофармпрепарата (РФП) выражаемое в %. За 100% принимали фоновое излучение в легких. В случае наличия очагового накопления в проекции легких, очаг сравнивался с контра-латеральной стороной. Патологическим накоплением считалось превышение накопления на контралатеральной стороне более чем на 2530%. При исследовании восьмерых добровольцев, составивших контрольную группу, на сцинтиграммах в области средостения регистрировались лишь отдельные группы сцинтиляций. При измерении уровня фиксации РФП было установлено, что он колебался от 25 до 80%, медиана 57 ± 8.

Истинно положительным результатом считался, если накопление РФП превышало тканевой фон легких более чем на 100%, а также при наличии асимметричного очага накопления вне области физиологического накопления РФП, превышающий контралатеральную сторону более чем на 25-30%. В убывающем порядке физиологическое накопление препарата выявляется следующим образом: печень, селезенка,

кости, почки, кишечник, носоглотка, средостение. Низкая концентрация РФП определяется в паренхиме легких и мышцах (Габуния Р.И. 1980 г.).

Равновесная радионуклидная вентрикулография.

РВГ проводилась с использованием гамма-камеры «Огайо-Нуклеар» М-100 (США), с кардиосинхронизатором, на базе компьютерной программы «Сцинти», производства НПО «Гелмос»(Россия). Для метки in vivo эритроцитов использовался набор «Пирфотех», который вводили из расчета 0.2 мл /кг массы тела. В качестве индикатора использовали ""Тс-пертехнетат 450 - 500 МБк внутривенно. Исследование проводили в положении больного лежа на спине через 15 минут после полного разведения препарата в кровяном русле, в левой передне-косой проекции с наклоном детектора на 30 градусов. Гамма-камера настраивалась на фотопик излучения для "Тс - 140 кэВ, при ширине энергетического окна 20%. После полного разведения индикатора производили запись информации, синхронизированной с кардиосинхронизатором на базе ЭКГ в матрицу 64X64X16 бит. В качестве электрофизиологического сигнала на ЭКГ использовался зубец R. Все исследования были проведены по кадровой записи (16 кадров на интервал R-R) с набором 250000 имп/кадр. Программа автоматического сбора формирует единый «представительный» сердечный цикл, состоящий из 16 последовательных изображений, кривая активность/время, которая интегрально отражает сократительную активность сердца на протяжении всего времени регистрации.

Для обработай полученных данных использовалась компьютерная программа «Сцинти» НПО «Гелмос», Россия, с автоматическим выделением контура левого желудочка на конечно-диастолическом кадре. При этом определялись следующие параметры: общая фракция выброса (норма > 55%); регионарная фракция выброса по 8 сегментам; конечный диастолический объем ЛЖ; конечно систолический объем, минутный объем, ударный объем, сердечный и ударный индексы. Для более тонкого анализа наполнения ЛЖ определялись продолжительности систолы и диастолы, нормализованные к продолжительности сердечного цикла; максимальная скорость изгнания и максимальная скорость наполнения; время достижения скорости максимального наполнения и изгнания, фракция наполнения за 1/3 и 2/3 диастолы.

Группу контроля составили 11 добровольцев из числа здоровых лиц, согласившихся пройти радиоизотопную вентрикулографию. Никто из членов контрольной группы не имел в анамнезе онко-гематологических, кардиологических заболеваний.

Радионуклидные исследования проводились в лаборатории радиоизотопной диагностики ГНЦ РАМН (руководитель - профессор, д.м.н. Сахибов Я. Д.)

Клинико-инструментальные методы исследования

Диагностический комплекс, помимо выше перечисленных процедур включал в себя компьютерную томографию, ультразвуковое исследование, эхокардиографию (отделении рентгенорадиологии ГНЦ РАМН, руководитель JI.H. Готман), электрокардиографию, гистомор-фологическое исследование биоптатов лимфоузлов и трепанатов костного мозга (патологоанатомического отделения ГНЦ РАМН, руководитель профессор Г.А. Франк), общеклинические анализы (общий анализ крови, биохимический анализ крови, коагулотрамма, общий анализ мочи), иммунохимическое исследование.

Большинство исследованных больных наблюдались стационарно и амбулаторно в клиниках ГНЦ РАМН (директор - академик А.И. Воробьев) - отделение химиотерапии гематологических заболеваний и интенсивной терапии (руководитель к.м.н. С.К. Кравченко), отделение химиотерапии гемобластозов, депрессий кроветворения и трансплантации костного мозга (руководитель член-корреспондент РАМН, профессор В.Г. Савченко), Отделение химиотерапии лейкозов и патологии эритрона (руководитель профессор Н.Д. Хорошко), стационар дневного пребывания пациентов (руководитель к.м.н. H.H. Цыба). Выражаем свою признательность всем сотрудникам вышеперечисленных подразделений, врачам-ординаторам, аспирантам, докторантам, сотрудникам лаборатории радиоизотопной диагностики, без участия и понимания которых, данная работа бы не состоялась.

Особую благодарность и признательность выражаю своим научным руководителям - академику А.И. Воробьеву и профессору Я.Д. Сахибову.

Статистическая обработка данных проводилась совместно с лабораторией биостатистики ГНЦ РАМН методом описательной статистики (рук. лаб. С.М. Куликов, с.н.с. Э.Г. Гемджян). Автор благодарит А.Т. Исхакова за спонсорскую помощь и материальную поддержку.

Отдельные фрагменты работы выполнены с Н.Ш. Сагдиевой, Е.В. Мигуновой, И.Б. Капланской, E.H. Гласко, Б.Т. Джумабаевой, С.К. Кравченко, A.A. Шевелевым, В.А. Атопковым, C.B. Моделом, C.B. Шавлоховым, A.B. Королевым, Е.Е Звонковым, A.B. Губкиным, Н.Г Черновой, Е.А. Барях. Всем участникам этой работы автор глубоко признателен и выражает искреннюю благодарность.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Оценка состояния лимфатической опухоли средостения

Следуя целям нашей работы, исследовано 104 больных в возрасте от 16 до 54 лет. Среди них было 72 больных лимфогранулематозом и 32 - с различными формами лимфосарком.

Диагноз заболевания устанавливался на основании клинической картины, данных лучевых методов исследования (рентгенография, КТ, УЗИ), гас- * томорфологического, иммуногистохимического исследования биопсирован-ных лимфоузлов и их отпечатков. Радаонуклвдное исследование проводилось с использованием метода гаммасцинтиграфии средостения с цитратом 67Са и последующей количественной обработкой интенсивности патологической фиксации радионуклида в опухолевых очагах.

Больных лимфогранулематозом было исследовано 72 человека в возрасте от 17 до 45 лет (Ме 31±4). Среди них было 24 мужчин и 38 женщин. Длительность заболевания с момента диагностики колебалась от 0,5 до 12 месяцев. Для сопоставления результатов радионуклвдной оценки состояния опухоли с особенностями клинического течения заболевания больные были разделены на 3 группы в зависимости от этапа лечения и состояния опухоли на момент исследования.

В первую группу вошли 11 больных лимфогранулематозом, исследованных до начала цитостатического лечения. У 10 из них гистологически был выявлен вариант нодуллярноп) склероза, у одного -лимфоидного истощения. Практически у всех имели место симптомы интоксикации и массивное поражение преимущественно лимфоузлов средостения (по данным рентгенографии, КТ и УЗИ). Кроме того отмечалось повышение СОЭ (29+4 мм/час), нейтрофиллез лимфоцитопе-ния и гиперфибриногенемия уровень ЛДГ (660+117 и/л).

При радионуклидном исследовании у всех больных на сцинти-граммах в проекции средостения зарегистрированы очаги гиперфиксации 67Са-цитрата. Они располагались на различных уровнях относительно грудины, по форме и размерам приближались к данным КТ-исследований. Уровень патологической фиксации РФП в очаге составлял в среднем 400+75%, что более чем в 6 раз превышало норму. С * учетом распространенности, гистологического варианта, стадии заболевания, пациенты данной группы были взяты на тот, или иной протокол программного цитостатического лечения.

Во вторую группу вошли 38 больных лимфогранулематозом исследованных в состоянии полной клинико-гематологической ремиссии. Средний возраст их составлял 31+3 года. Гистологически у 32 был выявлен вариант нодуллярного склероза, у 4-х - смешанно-клеточный вариант и у 2 - лимфоидного истощения. Полихимиотерапевтическое

лечение включало в себя следующие программы: ВЕАСОРР (простой и усиленный), МОРР / АВУО, СОРР-АВУО, Оеха-ВЕАМ, АВУО. В каждом конкретном случае, в зависимости от стадии заболевания, гистологической картины, факторов риска, с целью достижения ремиссии применялось определенное количество и разновидность курсов полихимиотерапии. С целью консолидации, после достижения ремиссии, вслед за завершением полного курса полихимиотерапии, проводилась лучевая терапия на вовлеченные зоны в суммарной очаговой дозе 36 -42 Гр. Полнота ремиссии устанавливалась на основании отсутствия клинических проявлений болезни, исчезновении или максимального уменьшения размеров ранее увеличенных опухолевых лимфоузлов по данным ренгенографии, КТ и УЗИ, нормализации гематологических и биохимических показателей. Так, СОЭ составляло 7+0,5 мм/час, а уровень ЛДГ - 315+14 и/л.

При радиологическом исследовании интенсивность накопления 670а-цитрата в области остаточного образования составляла 59+2%, что не имело статистически достоверных различий с контрольной группой. За судьбой 15 больных удалось проследить в течение 12-24 мес. после констатации достижения ремиссии: во всех этих случаях сохранялась полная клинико-гематологическая ремиссия.

В третью группу вошли 13 пациентов лимфогранулематозом с резистентным, прогрессирующим течением (9 человек) и рецидивом заболевания (4 человека). Средний возраст их составил 28+2 лет. Резистентное течение заболевания констатировалось на основании невыраженного ответа на программное противоопухолевое лечение или полного его отсутствия. В частности сохранялись клинические, рентгенологические и лабораторные проявления заболевания. Так, СОЭ составляло 29+3 мм/час, уровень ЛДГ - 465+54 и/л (при норме до 480 и/л). Наблюдался и дальнейший рост опухоли. При радионуклид-ном исследовании на сцинтиграммах регистрировались очаги гиперфиксации РФП в средостении, в некоторых случаях в проекции легких, различной формы и размеров. Интенсивность накопления цитрата 67ва в среднем составил 243+23, что почти в 5 раз превышает контрольную группу. В дальнейшем, всем им цитостатическое лечение было продолжено.

В группу больных лимфосаркомами включено 33 человека. Средний возраст их составил 32+4 года. По аналогии с предыдущей, также была разделена на 3 группы.

В первую группу были объединены 8 больных, исследованных до начала цитостатического лечения. Средний возраст их составлял 32+4 года. Из них у б была первичная медиастинальная В-клеточная лимфо-

саркома, у 2-х - В-лимфобластная и Т-лимфобластная лимфосаркомы. Во всех случаях имели место симптомы, интоксикации рентгенологически отмечалось массивное поражение лимфоузлов средостения по типу «Bulky disease», с синдромом сдавления верхней полой вены. У всех больных отмечалось повышение СОЭ (39+4 мм/час) и уровня ЛДГ (735+12 U/л).

При радионуклидном исследовании у всех у них на сцинтиграммах регистрировались очаги гиперфиксации 670а-цитрата, соответствовавшим рентгенологическим находкам. При этом, уровень накопления РФП превышал тханевой фон лёгких на 389+37%.

Во вторую группу вошли 15 больных лимфосаркомой, исследованных в состоянии полной клинико-гематологической ремиссии. Средний возраст их составил 36+3 года. У 13 больных была диагностирована первичная медиастинальная В-клеточная лимфосаркома, у 2 больных - Т-клеточная и В-лимфобластная лимфосаркомы.

До исследования всем больным было проведено цитостатическое лечение с использованием различных программ полихимиотерапии. С целью закрепления полученного эффекта всем им проводилась лучевая терапия на область средостения в суммарной очаговой дозе 36 Гр. Полнота ремиссии оценивалась по тем же параметрам как у больных лимфогранулематозом 2-й группы. В частности, СОЭ составляла 9+1 мм/ч, уровень ЛДГ - 324+22 U/л. При этом, у всех больных после лечения по данным КТ в средостении сохранялось остаточное образование различных размеров. Тем не менее, при радионуклидном исследовании на сцинтиграммах не было зарегистрировано признаков гиперфиксации РФП. Интенсивность накопления на уровне этих образований превышала тканевой фон на 62+6%, что соответствует показателям контрольной группы.

В третью группу вошли 8 больных лимфосаркомами. У 6 та них диагностирована первичная медиастинальная В-клеточная лимфосаркома, у 2-х - Т-клеточная и В-лимфобластная лимфосаркомы. Средний возраст их составил 27+2. У 6 из 8 больных отмечалось прогрессирующее течение заболевания, у 2-х - рецидив. Резистентное течение и возникновение рецидива констатировалось на основании описанных в первой группе клинико-гематологических и инструментальных критериев.

При радионуклидном исследовании у всех без исключения больных на сцинтиграммах были выявлены очаги гиперфиксации радионуклида в области средостения, либо в проекции легких. Интенсивность накопления колебалась от 140 до 390% и в среднем составляла 249+33%, что в значительной мере превышало допустимый уровень.

Представленные данные показывают, что при лимфосаркомах, также как и при лимфогранулематозе, прослеживается отчетливая связь между степенью патологической фиксации РФП в опухолевом очаге и сохранением опухолевой ткани в исследуемой области (таблице 1). Гиперфиксация радионуклида наблюдается в дебюте заболевания, при отсутствии ответа опухоли на цитостатическое лечение в адекватных режимах и дозах, и рецидивах, независимо от варианта лимфатической опухоли средостения у исследованных нами лиц. В состоянии полной клинико-гематологической ремиссии интенсивность фиксации РФП соответствует показателям контрольной группы.

Таблица № 1.

Некоторые результаты клинико-радиологического исследования больных лимфогранулематозом и лимфосаркомами

№ Группы исследованных Возраст, годы М + т соэ, мм/час М±т лдг, Ед./л М + т Уровень накопления 670а,% М + т

Больные лимфогранулематозом

1. До лечения, п=11 27,0 + 2,0 29,0 ±4,0 660+117 400 ±75

2. ПКГР, п=38 31,1 ±1,0 7,0 ±0,5 316 ± 14 59,0 ±2

3. Прогрессия и рецидив, п=18 28,0 + 2,0 29,0 ±3,0 465 ± 54 243 ±23

Больные лимфосаркомами '

1. До лечения, п=8 32,0 + 4,0 39,0 ±4,0 736 ±120 389 + 37

2. ПКГР, п—16 36,0 ±3,0 9,0 ±1,0 324 ±22 62 + 6

3. Прогрессия и рецидив, п=9 27,0 ±2,0 30,0 ±4 649 ±47 249 ±33

Контрольная группа

4 | п=8 | 29,0 + 3,0 | 6,0 + 2,0 260±60 | 57±8

В порядке мониторинга состояния опухоли, радионуклидное исследование было проведено повторно у 21 больного. 12 больных, исследовались в дебюте заболевания и процессе цитостатического лечения; 4 больных - в фазе полной клинико-гематологической ремиссии (ПКГР) и 3 больных - в состоянии прогрессии.

Так, из 12 больных, исследованных в дебюте заболевания, в 7 случаях удалось добиться ПКГР в процессе лечения. Интенсивность фиксации РФП в проекции имевшей место опухоли средостения нормализовался. У 5 больных был выявлен неполный ответ или прогрессия заболевания, что потребовало проведения дополнительного противоопу-

холевого лечения. При этом, во всех случаях выявлена патологическая гиперфиксация РФП. Из 4 больных находившихся в состоянии ПКГР, у двух при повторном исследовании выявлен нормальный уровень накопления 670а (у них ремиссия сохранялась), а у двух других он был высоким. В этих случаях на основании клинико-гематологических данных был констатирован рецидив заболевания. И, наконец, у всех 5 больных, исследованных в состоянии прогрессии болезни, и при первом и повторных динамических исследованиях был выявлен высокий уровень патологической фиксации 61 Ой.

Из этих данных следует, что исследование больных в динамике, имеет существенное диагностическое значение при определении резистентности и выявлении рецидива. В спорных случаях, когда обще принятые лучевые методы диагностики не всегда дают однозначную информацию, использование данной диагностической процедуры оказывается принципиально важной. Кроме того, при выявлении рецидива, без каких-либо рентгенологических признаков, данная методика более достоверна и специфична чем КТ и УЗИ. Количественная обработка полученных результатов совпадает с данными ПЭТ и гистологическим исследованием биоптата. Уровень фиксации радионуклида при резистентном и рецидивирующем течении лимфогранулематоза весьма высок, однако не настолько как у больных до лечения, но достоверно выше, чем в контрольной группе и в группе больных в ремиссии.

В процессе клинического наблюдения и лечения 10 больным (6 -ЛГМ и 4 ЛСА) была проведена торакотомия, предпринятая с целью удаления резидуальной опухоли и биопсии. Это позволило осуществить сравнение интенсивности фиксации цитрата 67Оа в остаточном образовании и ее гистоморфологической характеристикой. В 9 из 10 случаев имело место полное совпадение радионуклидных и гистомор-фологических данных. В частности опухолевый характер остаточного образования подтверждался высоким уровнем фиксации 7Са у 5 больных. В 4 случаях гистоморфологически выявлен фиброз, а сцинтигра-фически - допустимый уровень накопления галлия-67. Между тем, при сравнении гистологически остаточного образованья и результатов исследования с помощью КТ и УЗИ совпадения в такой степени выявить не удалось (таблица 2).

Метод гаммасцинтиграфии с цитратом галлия-67 с количественной оценкой результатов имеет несомненное диагностическое и прогностическое значение у больных лимфогранулематозом и лимфосарко-мами и практически совпадает с гистологическим анализом удаленных остаточных образований.

Таблица 2.

Сравнительная характеристика инструментальной и гистологической оценки удаленной остаточной опухоли средостения

№ Ф.И.О. Д-з Данные КТ Данные УЗИ Ga-67, %. Норма от 25 до 80. Результаты гистологического исследования

1. С-ва ЛГМ Фиброз Фиб-розС?) 230 Опухоль

2. М-ев ЛГМ Фиброз Фиброз 75 Фиброз

3. Е-ко ЛГМ Киста Киста 145 Опухоль

4. Г-ев ЛГМ Опухоль Опухоль 420 Фиброз

5. О-к ЛГМ Опухоль Опухоль 180 Опухоль

6. Д-ев ЛГМ Фиброз Киста 100 Опухоль

7. К-да ПМВЛСА Фиброз Опухоль 70 Фиброз

8. Б-ва ПМВЛСА Фиброз Опухоль 180 Опухоль

9. К-ва ПМВЛСА Фиброз Опу-холь(?) 230 Опухоль

1 0. Т.-Г-н ЛБЛСА Фиброз Фиброз 70 Жировая ткань

Таким образом, результаты радионуклидного исследования 104 больных лимфогранулематозом и лимфосаркомами, и сравнение их с данными комплексного клинико-гематологического, гистоморфологи-ческого и лучевого исследования, показывает, что гаммасцинтиграфия средостения с использованием цитрата 67 Са с количественной обработкой полученных результатов обладает весьма широким диапазоном информативных возможностей. В частности, в ряду с другими луче, выми методами он может бьггь весьма успешно использован в первичной диагностике и мониторинге опухоли в процессе лечебных воздействий на нее. Одним из его преимуществ является высокая информа-| тивность при дифференциальной диагностике остаточных образований от резидуальной опухоли лимфатической природы в средостении, что подтверждается в нашей и целом ряде зарубежных и отечественных работ. Все изложенное позволяет говорить, что гаммасцинтиграфия средостения с 67Оа-цитратом и количественным анализом полученных данных может служить ценным дополнением при выборе тактики лечения больных лимфогранулематозом и лимфосаркомами.

Кардиотоксический эффект антрациклиновых антибиотиков в терапии онкологических и онкогематологических заболеваний лими-

тирует их широкое применение. По данным многочисленных исследований токсическое влияние на миокард, строго дозозависимо. Патогенез антрациклиновой кардиомиопатии достаточно хорошо изучен в целом ряде работ. Принято считать, что риск развития кардиотоксич-ности антрациклинов резко возрастает после достижения кумулятивной дозы: доксорубицин 550 мг/м2, эпирубицин 1000 мг/м2, митоксан-трон 110 мг/м2, идарубицин 150 мг/м2, рубомицин 470-700 мг/м2 .

Одним из факторов риска развития антрациклиновой кардиомиопатии является облучение области средостения. При лечении лимфогранулематоза, лимфосарком, суммарная доза доксорубицина редко превышает 300-400 мг/м , однако в случаях медиастинального поражения, применяют лучевую терапию на область средостения в средней дозе 36 Грэй. Современные рутинные неинвазивные диагностические процедуры, к сожалению, зачастую лишь констатируют уже развившуюся сердечную недостаточность . А один из наиболее достоверных и информативных методов диагностики антрациклиновой кардиомиопатии - прижизненная биопсия миокарда - остается практически недоступной для большинства больных. Выявление ранних доклинических проявлений кардиотоксического эффекта антрациклинов остается важной проблемой, что явилось основной задаче нашего исследования. Кроме того, мы попытались определить степень гистологических изменений миокарда пациентов с лимфатическими опухолями, погибших на различных этапах цитостатической терапии.

Для решения поставленных задач, комплексному обследованию сердечно-сосудистой системы подверглись 44 больных (21 женщина / 23 мужчин) в возрасте от 19 до 56 лет, с различными вариантами лимфогранулематоза (26 чел.) и лимфосарком (18 чел.), на различных этапах проводимого противоопухолевого лечения. Состояние сердечнососудистой системы оценивалось с применением равновесной радио-нуклидной вентрикулографии (РВГ)» электрокардиографии (ЭКГ), и эхокардиографии (Эхо-КГ). В зависимости от этапа цитостатического лечения, мы разделили пациентов на 3 группы без учета нозологической формы.

• 1 группа - 10 человек - пациенты до начала полихимиотерапии.

• 2 группа - 17 человек - пациенты получающие полихимиотерапию.

• 3 группа - 17 человек - после завершения полного курса полихимиотерапии и лучевой терапии на область средостения.

• Группу контроля составили 11 человек из числа врачей добровольцев в возрасте от 25 до 63 лет, сопоставимые по возрасту, не имеющие в анамнезе какие-либо кардиологические и онкологические

заболевания. Все они также прошли через вышеперечисленные диагностические процедуры.

В 1 группу, включены пациенты до начала полихимиотерапии -10 человек (8 мужчин/2 женщины) из которых 4 стадали лимфогранулематозом, 6 лимфосаркомами, в возрасте от 18 до 56 лет (медиана 34+5).

С помощью РВГ оценивалось 15 параметров, из которых ни по одному из них у пациентов 1 группы достоверных различий с группой контроля не выявлено (таблица 3).

Таблица 3.

Результаты исследования систолической и диастолической функции миокарда у больных ЛГМ и ЛСА на различных этапах лечения по данным равновесной радионуклидной вентрикулографии

Параметры РВГ Группа

Контроль п=11, М+т 1 группа п=10 М+т 2 группа п=17 М+ш 3 группа п=17 М+т

Фракция изгнания ЛЖ, % 65+2 66+4 65+2 62+2

Длительность систолы, мсек 348+15 320+21 307+12 346±Ю

Длительность диастолы, мсек 545+31 462+36 389+26* 404+28*

Время макс, скорости наполнения, мсек 136±10 128+14 138+11 135+13

Максимальная скорость наполнения, 1/сек 3,26+0,27 3,5+0,34 3,3±0,16 3,12+0,19

Время макс, скорости изгнания, мсек 194+16 195+19 178+10 208+14

Максимальная скорость изгнания, 1/сек 3,4+0,3 3,8+0,2 4,3+0,2 3,4+0,2

Конечный диастоличе-ский объем (КДО), мл 173+9 143+10 137+7 133+9

Конечный систолический объем (КСО), мл 59+4 45+2 49+3* 50+3*

Минутный объем (МО), л 7,6+0,6 7,3+0,7 7,8+0,6 6,6+0,5

Сердечный индекс, л/м2 4,2+0,4 3,7+0,4 4,3+0,3 3,1+0,3

Ударный объем (УО), мл 113+8 98+11 90+6* 83+7*

Ударный индекс, л/м2 62+5 51+2 50+5* 49+3*

Фракция наполнения за 1/3 диастолы, % 49+3 46+6 33+3 34+3*

Фракция наполнения за 2/3 диастолы, % 58+3 59+5 54+2 49+2

Примечание. Жирным шрифтом выделены результаты и параметры, по которым было выявлено статистически достоверное различие с контрольной группой прир<0,05; * -р <0,03.

При ЭКГ-исследовании оценивались следующие параметры: частота сердечных сокращений (ЧСС) в минуту, длительность зубца Р во II стандартном отведении в секундах, длительность интервала Р-(} в секундах, длительность комплекса (ЗЯБ в секундах, высота зубца Я во II стандартном отведении в мм. При этом зафиксировано лишь статистически достоверное увеличение частоты сердечных сокращений - 74+5 в мин., при контроле 60+2, а также снижение высоты вольтажа зубца Я во II отведении - 9+0,5 мм, при контроле - 11+0,4 мм (таблица 4).

Таблица 4.

Результаты электрокардиографического исследования больных с ЛГМ и ЛСА на различых этапах терапии

Параметры ЭКГ Контроль п=11 М + т 1 группа, п=10 М + т 2 группа, п=17 М+т 3 группа, п=17 М+т

ЧСС 60 + 2 74 + 5 78 + 3 91 + 3

Длительность Зубца Р, сек 0,09+0,004 0,08+0,008 0,08+0,004 0,08+0,004

Длительность интервала Р- <3, сек 0,15+0,01 0,14+0,005 0,15+0,01 0,13+0,01

Длительность комплекса (¿1*5, сек 0,08+0,01 0,08+0,005 0,08+0,005 0,07+0,005

Высота зубца И. во II отведении, мм 11±0,4 9+0,5 9+0,5 7+0,7

Высота зубца Р во II отведении, мм 1,9+0,1 1,9+0,1 1,8+0,1 1,8+0,1

Примечание. Жирным шрифтом выделены результаты и параметры, по которым было выявлено статистически достоверное различие между контрольной группой при р <0,05;

При Эхо-КГ-исследоваиии, состояние сердечно-сосудистой системы оценивалось по 4 параметрам: фракция изгнания левого желудочка (ФИЛЖ), конечно-диастолический объем (КДО), конечно-систолический объем (КСО), ударный объем (УО) по которым также не удалось выявить достоверные изменения по сравнению с группой контроля (таблица 5).

Таблица 5.

Результаты эхокардиографического исследования больных ЛГМ и ЛСА на этапах противоопухолевого лечения

Параметры Эхо-КГ Контроль п=11 1 группа п=10 2 группа п=17 3 группа п=17

Фракция изгнания ЛЖ, % 64 + 1 63+1 62+1 66+1

Конечный диастолический 120 + 5 127+6 123+6 98+7

объем (КДО), мл

Конечный систолический 44 + 3 47+3 48+4 34+3

объем (КСО), мл

Ударный объем (УО), мл 77 + 3 79+3 75+3 64+4

Примечание. Жирным шрифтом выделены результаты и параметры, по которым было выявлено статистически достоверное различие между контрольной 1 и 2 группами при р <0,03;

Во 2 группу включено 17 пациентов - 9 мужчин/8 женщин, в возрасте от 18 до 50 лет (медиана 39+3) из которых 5 больных страдали лимфогранулематозом, 12 лимфосаркомами. На момент исследования, все они находились на программной полихимиотерапии по поводу соответствующей нозоологической формы. Суммарная доза антрацикли-нов колебалась от 150 до 400 мг/м2 (медиана 230+19 мг/м2). Клинически значимых проявлений нарушения сердечной деятельности у пациентов данной группы не отмечалось.

При исследовании пациентов данной группы с помощью РВГ, из 15 параметров, было выявлено статистически достоверное изменение б из них по сравнению с группой контроля: - длительность диастолы была короче, чем в контроле - 389+26 и 545+31 мсек соответственно; ко-нечно-диастолический объем был достоверно меньше относительно контроля, и составил 137+7 и 173+9 мл соответственно; конечно-систолический объем был достоверно меньше - 49+3 и 59+4 мл при контроле соответственно; ударный объем - достоверно меньше чем в контрольной группе - 90+6 и 113+8 мл соответственно; ударный индекс имел более низкое значение чем в группе контроля -50+5 и 62+5 л/м2 соответственно; а также фракция наполнения за 1/3 диастолы была достоверно ниже, чем в контроле, и составила 33+3 и 49+3% соответственно (табл. 4).

При исследовании пациентов 2 группы с помощью ЭКГ, из 6 параметров удалось обнаружить достоверные различия по 2 из них: - учащение ЧСС относительно группы контроля - 78 + 3 и 60 + 2 ударов в минуту, и снижение высоты вольтажа зубца Я во II стандартном отведении - 9+0,5мм, при контроле -11+0,4 мм (табл. 5).

По данным Эхо-КГ, как и в первой группе ни по одному из 4 параметров статистически достоверных различий с группой контроля не выявлено (табл. 6).

В 3 группу включено 17 человек (8 мужчин/9 женщин) в возрасте от 18 до 42 лет (медиана 29+2), из которых 13 страдали лимфогранулематозом, 4 лимфосаркомами. Пациенты данной группы обследовались после завершения полного курса полихимиотерапии и лучевой терапии на область средостения. Суммарная доза антрациклинов колебалась от 100 до 300 мг/м2 (медиана 236+19 мг/м2), а СОД на область средостения составляла 36 Гр. Срок после окончания полного курса полихимиотерапии и лучевой терапии колебался от 1 до 24 месяцев (медиана 12+4 мес.).

При исследовании сердца с помощью РВГ, пациентов данной группы, из 15 параметров, достоверные различия с группой контроля были выявлены в 7 из них: - длительность диастолы была укорочена и составила 404+28 мсек, при контроле - 545+31; конечно-диастоли-ческий объем составил 133+9 мл, при контроле - 173+9 мл; конечно-систолический объем был достоверно меньше -50+3 и 59+4 мл при контроле соответственно; ударный объем был значительно уменьшен относительно группы контроля - 83+7 и 113+8 мл соответственно; ударный индекс имел более низкое значение чем в группе контроля -49+3 и 62+5 л/м2 соответственно; фракция наполнения за 1/3 диастолы была достоверно ниже, и составила 34+3%, при контроле - 49+3;

фракция наполнения за 2/3 диастолы была снижена относительно группы контроля - 49+2 и 58+3% соответственно. По остальным параметрам статистически значимых различий не выявлено (табл. 4).

ЭКГ- исследование пациентов 3 группы показало, что из 6 параметров, в 4 из них, выявлены достоверные различия: ЧСС, как и в остальных группах превышала контрольную группу и составила 91+3 и 60+2 ударов в минуту, соответственно; высота зубца Л во II стандартном отведении также как в остальных группах имела тенденцию к снижению относительно контроля, и составила 7+0,7 и 11+0,4 соответственно. Кроме того, выявлено статистически достоверное укорочение интервала Р-() по отношению к контрольной группе - 0,08+0,004 и 0,09+0,004 сек. соответственно; длительность комплекса <3118 была достоверно короче относительно группы контроля -0,07+0,005 и 0,08+0,01 сек. соответственно (табл. 5).

При Эхо-КГ- исследовании выявлены достоверные различия с контрольной, 1-й и 2-й группами по 3 из 4 параметров. Так, КДО составил 98 +7 мл, в контрольной 120 + 5 мл, в 1-й группе 127+6, во 2-й 122+6 мл соответственно; КСО был достоверно меньше в 3 группе относительно всех групп и составил 34+3, тогда как в контрольной, 1-й и 2 группах этот параметр был 44+3 мл, 47+3мл, и 48+4 мл соответственно; УО - был 64+4 мл, в остальных группах - 77+3, 80+3, и 75+3 мл соответственно. Фракция изгнания левого желудочка не имела между собой статистических различий ни в одной из исследованных групп (табл. 6).

Статистически достоверное снижение ряда гемодинамических и временных показателей по сравнению с труппой контроля выявлено с большей частотой в 3 группе. В частности, отмечено достоверное укорочение длительности диастолы по отношению к контрольной группе во 2 и 3 группе. Несмотря на отсутствие статистических различий по фракции изгнания левого желудочка, выявлено статистически значимое различие в некоторых объемных показателях. Конечно-диастолический и систолические объемы левого желудочка были статистически достоверно меньше во 2 и 3 исследованных группах относительно группы контроля, что может быть свидетельством относительного уменьшения размеров левого желудочка. Статистически достоверное уменьшение ударного объема и ударного индекса снижение фракции наполнения за 1/3 диастолы по отношению к контрольной группе выявлено во 2 и 3 группах. Уменьшение фракции наполнения за 2/3 диастолы было выявлено в 3 группе по отношению к контрольной и 1 группам.

Такие показатели как длительность диастолы, фракция наполнения за 1/3 и 2/3 диастолы оценивают состояние диастолической функ-

ции. В процессе наращивания лечения выявлено статистически достоверное изменение данных параметров в сторону ухудшения, что может быть свидетельством нарушения диастолической функции.

Таким образом, дополнительные, более тонкие параметры, характеризующие диастолическую функцию левого желудочка, не проявляющиеся клинически может зафиксировать равновесная радионук-лидная вентрикулография.

Проведенный анализ 3 групп больных, с использованием комплекса кардиологических методик, показывает, что при противоопухолевом лечении с применением кардиотоксических препаратов, таких как антрациклиновые антибиотики, возникают гемодинамические нарушения без клинических проявлений уже на ранних этапах, когда суммарная доза антрациклинов еще невысока. При сочетанном применении химиотерапии и лучевой терапии на область средостения, нарушения имеют более выраженный характер. Кроме того, использованный нами метод равновесной радионуклидной вентрикулографии, позволяет выявлять ранние доклинические проявления нарушения диастолической функции левого желудочка.

С целью выявления гистологических изменений в миокарде у больных погибших на различных этапах химио-, химиолучевой терапии проанализировано 20 протоколов вскрытия из историй болезни - с лимфогранулематозом - 9 больных, и лимфосаркомами - 11 больных, умерших в период с 1998 по 2004 годы, на различных этапах лечения. Пациенты, танатогенез которых сопровождался длительно протекавшими осложнениями (сепсис, полиорганная недостаточность, прогрессия опухолевого процесса), в исследование не включались.

В зависимости от степени гистологических нарушений миокарда мы разделили имеющиеся изменения на условные группы:

• Минимальные изменения - 3 случая.

• Выраженные изменения- 3 случая.

• Значительные изменения - 14 случаев.

Минимальные изменения при посмертном гистологическом исследовании мышцы сердца проявлялись в виде очагового полнокровие, мелких очагов кровоизлияния, дистрофических изменений кардиомио-цитов, очень мелких участков лимфоидной инфильтрации, небольшого периваскулярного склероза.

При анализе 3 историй болезни, (1 больная с первичной лимфо-саркомой ЦНС -39 лет, 1 пациентка с беркиттоподобной лимфосарко-мой- 42 года, 1 пациентка с лимфогранулематозом - 27 лет) выяснилось, что суммарная доза доксорубицина колебалась от 50 до 150 мг/м2

Выраженные изменения в гистологических препаратах миокарда проявлялись в виде дистрофических изменений кардиомиоцитов, в 1 случае они проявлялись очагами субъэндокардиального некроза без перифокапьной клеточной реакции, мелкими очажками склероза в миокарде. Клинический анализ историй болезни 3 больных с лимфогранулематозом показал, что все они были молодого возраста - 23, 27 ^ и 30 лет, суммарная доза доксорубицина составила 50, 50 и 125 мг/м2

соответственно. Всем им прижизненно проведена лучевая терапия, СОД на область средостения составила 36 Грэй.

Значительные изменения проявлялись дистрофией большей части кардиомиоцитов, проявляющиеся кариопикнозом и кариорексисом ядер мышечных клеток, а также гомогенизацией и вакуолизацией их цитоплазмы. Наряду с некробиозом выявлялся и некроз части кардиомиоцитов. Кроме этого, в 4 наблюдениях отмечались изменения эпикарда, они проявлялись лимфоидной, с примесью небольшого числа нейтрофилов инфильтрацией и очагами склероза. Очаговые кровоизлияния в миокарде выявлены в 7 случаях. Выраженные дистрофические, с очагами некроза, изменения кардиомиоцитов имели место во всех наблюдениях. Очаги лимфоидной инфильтрации с небольшой примесью сегментоядерных нейтрофилов в эпикарде отмечено в 7 случаях, а небольшие участки склероза - в 4 случаях.

При анализе 14 историй болезни выявлено, что все пациенты были молодого и среднего возраста - от 18 до 51 года. Из них 7 страдали различными формами лимфосарком, 7 - лимфогранулематозом. Суммарная доза доксорубицина варьировала от 200 до 600 мг/м2. В 7 случаях помимо полихимиотерапии, проведена лучевая терапия на область средостения в суммарной очаговой дозе 36 Грэй.

Анализируя приведенные данные, несмотря на небольшое число исследованных, можно отметить нарастание микроскопических изменений в эпи- и миокарде в зависимости от эскалации цитостатической терапии. Частота поражения эпикарда, указывающая на наличие перикардита, была значительно выше у пациентов получивших относи-I тельно высокую дозу доксорубицина и лучевую терапию на область

средостения. Также чаще у этой когорты пациентов выявлялись выраженные дистрофические, до некроза включительно, изменения в кар-диомиоцитах, а также очаговая лимфоидная пролиферация и очажки склероза в миокарде, что связанно с проведенной терапией.

При сравнении гистологических изменений в миокарде с результатами клинико-гематологической картины заболевания, прослеживалась отчетливая связь между степенью повреждения миокарда и интенсивностью противоопухолевого воздействия. Так, оказалось что

минимальная степень повреждения бьша характерна для больных получивших невысокие дозы доксорубицина - 50-150 мг/м2. Выраженные повреждения миокарда чаще наблюдалась у лиц получивших ан-трациклины в суммарной дозе от 50 до 125 мг/м2 и лучевой терапией на область средостения. И, наконец, значительные изменения в гисто-морфологической картине миокарда были установлены у лиц получивших комбинированную терапию: антрациклины в дозе 200-600 мг/м2 и лучевую терапию на область средостения в суммарной очаговой дозе 36 Гр.

Таким образом, результаты комплексного исследования пациентов с лимфогранулематозом и лимфосаркомами с использованием комплекса кардиологических методов исследования (РВГ, ЭКГ, Эхо-КГ). постмортального гистологического анализа миокарда, на различных этапах цитостатического лечения, могут свидетельствовать о развитии нарушений уже на ранних этапах противоопухолевого лечения, когда суммарная доза кардиотоксических химиопрепаратов - антрацикли-нов, невысока. По нашим и литературным данным, результаты использования РВГ позволяют говорить о развитии нарушений, в основном, в диастолической функции левого желудочка, притом, что систолическая функция может не страдать. Степень выраженности микроскопических изменений в миокарде нарастает от интенсивности проведенной терапии.

Выводы

1. Количественная оценка интенсивности фиксации Са-67 в проекции остаточного образования средостения, с высокой долей вероятности способна дифференцировать патологическое и физиологическое накопление радиофармпрепарата. Уровень накопления Са-67 в области средостения у здоровых лиц и у больных в ремиссии заболевания превышает тканевой фон легких на 25-80%; в дебюте заболевания, при рецидиве и прогрессии - от 150 до 1100%.

2. Патологический или нормальный уровень накопления цитрата Са-67, указывающий на опухолевую или фиброзную природу изменений в остаточном образовании средостения, в 90% случаев подтверждается гистологической картиной удаленного субстрата.

3. Сцинтиграфия средостения с цитратом Са-67 информативна на различных этапах лечения лимфогранулематоза и лимфосарком. До лечения - для определения топики опухоли, способности опухоли накапливать радионуклид, на ранних этапах химиотерапии - с целью

оценки ответа опухоли на проводимую цитостатическую терапию, раннего выявления рецидива, после проведенного лечение при наличии остаточного образования средостения - для определения природы последней.

4. Использование радионуклидной равновесной вентри-кулогра-фии при оценке систолической и диастолической функции миокарда на различных этапах полихимиотерапии является необременительной, высокоинформативной процедурой, позволяющая получать важную информацию о гемодинамических показателях.

5. В группе больных с лимфогранулематозом и лимфосаркомами получивших суммарную дозу антрациклинов 230±19 мг/м , по данным радионуклидной равновесной вентрикулографии, определяются статистически достоверное ухудшение диастолической функции по сравнению с контрольной группой здоровых лиц. При сочетанной (химио-лучевой) терапии эти параметры имеют более выраженные изменения.

6. При анализе гистологической картины миокарда погибших больных, но успевших получить суммарную дозу доксорубицина от 50 до 600 мг/м2 наблюдаются гистологические изменения в виде дистрофии, некроза кардиомиоцитов, кариопикноза, кариорексиса клеток кардиомиоцитов, усугубляющиеся в зависимости от интенсификации лечения. При применении сочетанного (химио- и лучевого на область средостения) лечения, отмечаются более выраженные гистологические нарушения.

Список научных работ, опубликованных по теме диссертации:

1.Э.Д. Исхаков, Я.Д. Сахибов, Н.Ш. Сагдиева, B.C. Шавлохов, И.Б. Капланская, Б.Т. Джумабаева. Радионукпидная оценка эффективности лечения лимфатических опухолей средостения. Гематология и трансфузиология, 2004, т.49,№2, С 17-21.

2. Э.Д. Исхаков, Я.Д. Сахибов, Н.Ш. Сагдиева, B.C. Шавлохов, Е.А. Семенова, Б.Т. Джумабаева. Радионуклидная оценка эффективности лечения лимфатических опухолей средостения. Материалы конференции «Новое в гематологии и трансфузиологии». Проблемы гематологии и переливания крови, 2003,№2, С 42-43.

3. Е.В.Мигунова, Я.Д. Сахибов, Н.Ш. Сагдиева, Э.Д. Исхаков, A.B. Атопков, Е.Е. Звонков. Оценка постхимиолучевых кардиальных осложнений при лимфосаркоме методами ядерной медицины. Материалы конференции «Новое в гематологии и трансфузиологии». Проблемы гематологии и переливания крови, 2003,№2, С 50-51.

4. Исхаков Э.Д., Сахибов Я.Д., Сагдиева Н.Ш., Капланская И.Б., Джумабаева Б.Т., Шавлохов B.C., Кравченко С.К, Готман Л.Н., Шеве-

лев A.A. Гаммасцинтиграфия с 67Оа-цитратом в дифференциальной диагностике резидуальных опухолей и остаточных фиброзных образований средостения при лимфогранулематозе и лимфосаркомах. Терапевтический архив, 2005, №7, стр. 61-64.

5. Исхаков Э.Д. Выявление ранней диастолической дисфункции лево" го желудочка у больных лимфогранулематозом и лимфосаркомами с использованием радионуклидной равновесной вентрикулографии. Материалы конференции «Новое в гематологии и трансфузиологии». Проблемы гематологии и переливания крови, 2005, №1 (принята в печать).

Список сокращений

РФП - радиофармацевтический препарат

КТ - компьютерная томография

УЗИ - ультразвуковое исследование

ПЭТ - позитронно-эмиссионная томография

ОФЭКТ - однофотонная эмиссионная компьютерная томография

СОЭ - скорость оседания эритроцитов

ЛДГ - лактатдегидрогеназа

ФИЛЖ - фракция изгнания левого желудочка

ЛЖ - левый желудочек

КДО - конечный диастолический объем

КСО - конечный систолический объем

УО - ударный объем

СИ - сердечный индекс

УИ - ударный индекс

МО - минутный объем

ЛГМ - лимфогранулематоз

ЛСА - лимфосаркома

ПМВЛСА - первичная медиастинальная В-клеточная лимфосаркома

ЛБЛСА - лимфобластная лимфосаркома

РВГ - радионуклидная вентрикулография

Эхо-КГ - эхокардиография

ЭКГ - электрокардиография

НС - нодуллярный склероз

ЛИ - лимфоидное истощение

СК - смешанно-клеточный

СОД - суммарная очаговая доза

ЛТ - лучевая терапия

ПКГР - полная клинико-гематологическая ремиссия ЯМРТ - ядерно-магнитно-резонансная томография РМАПО - Российская медицинская академия постдипломного образования

Подписано в печать «

Усл. печ. л. 1,5 Тираж 100 Ш

Отпечатано в типографии «Fan va texnologiyalar markazining bosmaxonasi» г. Ташкент; ул. Алмазар, 171

/

V

î

ИИ® 0 5 4

РНБ Русский фонд

2006-4 13672