Автореферат и диссертация по медицине (14.00.14) на тему:Аутомиелохимиотерапия в комплексном лечении локорегионарных рецидивов рака молчной железы

На правах рукописи

ЛУГАНСКАЯ Роза Генриковна

АУТОМИЕЛОХИМИОТЕРАПИЯ В КОМПЛЕКСНОМ ЛЕЧЕНИИ ЛОКОРЕГИОНАРНЫХ РЕЦИДИВОВ РАКА МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ

14,00.14- онкология

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

□□3472168

Ростов-на-Дону 2009

003472168

РАБОТА ВЫПОЛНЕНА В ФЕДЕРАЛЬНОМ ГОСУДАРСТВЕННОМ УЧРЕЖДЕНИИ «РОСТОВСКИЙ НАУЧНО-ИССЛЕДОВАТЕЛЬСКИЙ ОНКОЛОГИЧЕСКИЙ ИНСТИТУТ ФЕДЕРАЛЬНОГО АГЕНТСТВА ПО ВЫСОКОТЕХНОЛОГИЧНОЙ МЕДИЦИНСКОЙ ПОМОЩИ» (директор института - академик РАН и РАМН Ю.С. Сидоренко)

Научный руководитель: - доктор медицинских наук

Ф.Р. Джабаров

Официальные оппоненты: - доктор медицинских наук

профессор Г.К. Максимов

- доктор медицинских наук О.Ю. Каймакчи

Ведущая организация: Волгоградский государственный

медицинский университет

Защита диссертации состоится « %£» ьисипР 2009 г. в №

йО часов

на заседании совета по защите докторских и кандидатских диссертаций Д.208.083.01 при Федеральном государственном учреждении «Ростовский научно-исследовательский онкологический институт Росмедтехнологий» (344037, г. Ростов-на-Дону, 14-я линия, 63).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ФГУ «Ростовский научно-исследовательский онкологический институт Росмедтехнологий»

Автореферат разослан » (ЛЛС^с^ 2009 г.

Ученый секретарь совета по защите докторских и кандидатских диссертаций, член-корреспондент РАМН, профессор

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы. Проблема лечения рака молочной железы является одной из актуальнейших проблем клинической онкологии. Связано это не только с прогрессивно увеличивающимся числом заболевших во всем мире женщин, но с неэффективностью программ раннего выявления этого заболевания. Часто рак молочной железы выявляется в поздних сроках развития, который по-прежнему остается неизлечимым заболеванием (Жукова Л.Г., 2006).

С другой стороны, недооценка распространенности злокачественного процесса в дооперационном периоде, зачастую приводит к тому, что оперативное пособие выполняется без соответствующей неоадъювантной противоопухолевой терапии. Это приводит в дальнейшем к ранней генерализации процесса. Помимо возникновения отдаленного метастазирования, довольно часто до 71% в различные сроки после лечения первичной опухоли регистрируются местно-регионарные рецидивы. Вместе с тем, у 57% больных при отсутствии поражения регионарных лимфоузлов, при выполнении радикальной мастэктомии, в первые три года после лечения первичного очага рака молочной железы диагностируют местные рецидивы (Волченко H.H., Франк Г.А., 1997).

Появление изолированного рецидива в большинстве случаев заканчивается диссеминацией опухолевого процесса, 20-40% больных с локальным процессом умирают от прогрессирования заболевания в сроки 2-3,5 года (Жукова Л.Г., 2006; Fisher В., Wicherham D., Dentsch М., et al., 1992). Поэтому по современным представлениям рецидивный рак молочной железы объединяет первичный рак молочной железы и прогрессирование заболевания после ранее проведенного радикального лечения (местные рецидивы и/или отдаленные метастазы). Основной задачей онкологов в лечении рецидивного рака молочной железы является поиск методов химиотерапии, не только обеспечивающих продление жизни пациенток, но и максимально сохраняющих ее качество.

Развиваемое в настоящее время научное направление - морфология биологических жидкостей, позволяет расшифровать «структурную» диагностическую

информацию безклеточных высокодинамичных жидких сред (сыворотка и

\ '

плазма крови, ликвор, моча и др.) при различных патологических состояниях (В.Н. Шабалин, С.Н. Шатохина, 2001).

К таким воздействиям относятся способы аутобиохимиотерапии, разрабатываемые в Ростовском научно-исследовательском онкологическом институте академиком РАН и РАМН Сидоренко Ю.С. и основанные на введении цито-статиков, после их инкубации с аутосредами организма больного (Владимирова Л.Ю., 2000, Галкина Ю.С., 2000, Сидоренко Ю.С., 2002; Айрапетов К.Г., 2002, 2005; Николаева Н.В.,2002, 2006; Позднякова В.В., 2006; Джабаров Ф.Р., 2008 и др.).

Цель исследования

Улучшить непосредственные и ближайшие результаты лечения локо-регионарных рецидивов рака молочной железы, используя в качестве индукционного компонента лечения аутомиелохимиотерапию.

Поставленная цель достигалась решением следующих задач:

1. Применить метод аутомиелохимиотерапии для лечения больных с ло-ко-регионарными рецидивами рака молочной железы.

2. Изучить непосредственные и ближайшие клинические результаты при применении данной методики.

3. Изучить морфологические изменения в рецидивной опухоли после лечения.

4. Исследовать уровень биогенных аминов, уровень пролактина и половых стероидов в ткани рецидивной опухоли и перифокальной зоне, а также показатели гормонального статуса больных с рецидивом рака молочной железы.

5. В динамике аутомиелохимиотерапии изучить структуропостроение сыворотки крови больных с локо-регионарными рецидивами рака молочной железы.

Новизна исследования

- Впервые клинически апробирован в комплексном лечении больных с ло-ко-регионарными рецидивами и местными метастазами рака молочной железы метод аутомиелохимиотерапии.

Доказано, что применение аутомиеловзвеси для проведения химиотерапии больных с локо-регионарными рецидивами приводит к выраженным структурным повреждениям вторичной злокачественной опухоли, достоверном уменьшении количество митозов площади, занимаемой опухолью, количества дистрофических изменений в оставшихся раковых клетках и повышении индекса повреждения паренхимы, что говорит о наступлении необратимых некробиоти-ческих процессов в них.

- Впервые установлено, что проведение химиотерапии на миеловзвеси оказывает выраженное модулирующее влияние на различные звенья нейроэн-докринной системы больных с рецидивами рака молочной железы. У большинства пролеченных больных изменялась исходная кортизолобразующая функция надпочечников с повышением концентрации гормона в - случае исходного^ пониженного уровня и, напротив, снижение в случае исходно повышенного его содержания. Под влиянием аутомиелохимиотерапии у пациенток с исходно повышенным по сравнению с нормой содержанием эстрадиола происходило его снижение, а у пациенток с исходно сниженными показателями гормона, напротив, отмечалась направленность к его нормализации (Заявка на изобретение №2009112911/14 Приоритетная справка № 0175583 от 06.04.2009г).

- Впервые показано, что аутомиелохимиотерапия вызывает в организме больных с локо-регионарными рецидивами рака молочной железы выраженный антиэстрогенный эффект, проявляющийся в снижении уровня эстрадиола в ткани новообразования и его перифокальной зоне. Причем наибольшее падение содержания эстрадиола зарегистрировано в перифокальной зоне опухолевого узла. Отличительной особенностью реакции рецидивной опухоли и ее перифокальной зоны на аутомиелохимиотерапию является снижение в ткани рецидива исходного содержания тестостерона и дофамина, а в перифокальной зоне - уменьшение концентрации мелатонина (Заявка на изобретение №2008149303/14 Приоритетная справка№064738 от 15.12.2008г).

- Установлено, что применение аутомиелохимиоетрапии в лечении локо-регионарных рецидивов рака молочной железы существенно влияет на процес-

сы структурирования сыворотки крови, восстанавливая элементы 1-го и Н-го уровня самоорганизации (трещины, отдельности, конкреции), сохраняя упорядоченность аутоволновых процессов кристаллизации белка и солей, снижая в 24 раза частоту выявления маркеров, сопровождающих патологические процессы

Практическая значимость работы

Примененный нами способ комплексного лечения больных, включающий аутомиелохимиотерапию, позволяет снизить токсическое влияние химиопрепа-ратов, улучшает непосредственные и ближайшие результаты комплексного лечения локо-регионарных рецидивов и местных метастазов рака молочной железы. Метод прост в применении и не увеличивает числа послеоперационных осложнений. Результаты исследования позволяют рекомендовать применение

аутомиелохимиотерапии в качестве индукционного компонента лечения больных с локо-регионарными рецидивами и местными метастазами рака молочной железы.

Внедрение результатов исследования

Метод аутомиелохимиотерапии при лечении больных с локо-регионарными рецидивами и местными метастазами рака молочной железы внедрён в работу отделения опухолей молочной железы, мягких тканей и костей Ростовского научно-исследовательского онкологического института.

Основное положение, выносимое на защиту

Аутомиелохимиотерапия, как первый этап комплексного лечения больных с локо-регионарными рецидивами рака молочной железы, позволяет достичь более высокой эффективности по сравнению с традиционными методами лечения.

Апробация работы

Апробация диссертации состоялась 19 марта 2009г. на заседании Ученого совета при ФГУ «Ростовский научно-исследовательский онкологический институт Росмедтехнологий».

Публикации

По теме диссертации опубликовано 5 научных работ.

Объем и структура диссертации

Диссертация изложена на 167 страницах, состоит из введения, обзора литературы, клинической характеристики материала, методов исследования и лечения, 5 глав собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций, библиографического указателя литературы, включающего 125 отечественных и 81 зарубежных источников. Работа содержит 28 таблиц и 25 рисунков.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ Характеристика материала, методов исследования и лечения

В основу исследования ~ положены - данные о 46 - пациентках слоко-регионарными рецидивами рака молочной железы, получивших лечение в отделении опухолей молочной железы, мягких тканей и костей Ростовского научно-исследовательского онкологического института в период 2004-2006г.г. по поводу местных рецидивов рака молочной железы (РМЖ).

По вариантам проводимого лечения больные были распределены на 2 анализируемые группы. В основную группу вошли 21 больная, при лечении которых в качестве индукционного этапа комплексного лечения проводили ауто-миелохимиотерапию (АМХТ), затем операцию с последующей химиолучевой терапией.

Пациенткам контрольной группы (25 человек) лечение проводили по общепринятой методике: операция с последующей химиолучевой терапией.

Больные, отнесенные к основной и контрольной группам, не имели статистически значимых отличий по основным клиническим показателям: гистологическому строению опухоли, распространенности злокачественного процесса вариантам лечения, проведенного, при необходимости, в предоперационном периоде, режимам и дозам послеоперационной химиолучевой терапии. Не выявлено существенных различий в изучаемых группах по возрастному составу. В момент обращения к врачу все пациентки обеих групп находились в менопау-

зальном периоде. Большинство женщин находились в возрастном периоде 5665 лет (56,5%), что согласуется с данными литературы (Чиссов В.И. и соавт., 2008).

В основной группе 3 ( 14,2%) пациентки имели I стадию, 7 пациенток (33,3%) находились во IIA стадии, 8 больных (38,0%) были отнесены к II В стадии и 3(14,2%) - III А стадии (табл.1).

Таблица 1

Варианты терапии больных раком молочной железы основной и кон-

трольной групп, в периоде, предшествующем возникновению рецидива

Группы больных Контрольная (п=25) Основная L (п=21) _____

Стадия (после операции) I - IIА п=11 (47,6%) II В - III А п=14 (56%) I-IIA п=10 (47,6%) II В - III А n= И (52,3%)

Вид неоадъю-вантной терапии нет ДГТ п=3 (21,4%) ХТ п=9 (64,3%) нет ДГТп=5 (45,5%) ХТ п=5 (45,5%)

Вид адъювантной терапии ДГТ п=7 (63,6%) ДГТ+ХТ п=14 (100%) ДГТ п=8 (80%) ДГТ + ХТ п=11 (100%)

У основной массы пациенток - более 70%, морфологическая структура первичной опухоли была представлена инфильтрирующим протоковым раком. Все больные обеих анализируемых групп имели общесоматическую патологию практически равной степени выраженности. При этом отмечалось преобладание хронического холецисто-панкреатита и патологии сердечно-сосудистой системы. Однако ни у одной из пациенток не было отмечено тяжелой сопутствующей патологии, которая могла бы помешать проведению химиотерапии и дальнейшему оперативному лечению.

Пациенткам обеих групп с 1-НА стадиями рака молочной железы специальное лечение перед радикальной масгэктомией не проводилось (рис.1). Больным со стадиями ИВ - ША в неоадъювантном (перед радикальной мастэктоми-ей) режиме было проведено 1или 2 курса полихимиотерапии (64,3% и 45,5% соответственно от общего числа пациенток), либо дистанционная гамма-терапия в дозе 40 Гр (21,4% и 45,5% больных соответственно). Три пациентки

из контрольной группы и 1 больная из основной группы неоадъювантного лечения не получили в связи с недооценкой в предоперационном периоде распространенности злокачественного процесса. После радикальной операции больным обеих групп было проведено от 3 до 6 курсов полихимиотерапии и лучевое лечение до СОД 60 Гр.

По срокам возникновения рецидива после радикальной мастэктомии у больных контрольной и основной групп статистически значимых различий не было, и появление их зависело, в основном, от стадии заболевания (рис.1).

[ контрольная rDvnna

I основная rDvnna i

I - II А стадии

5 12 лет

I сроки возникновения рецидива

2-8 ПОТ

#

3-6 пет

Рис. 1. Распределение больных по стадиям. В контрольной группе больных I - 11 А стадии рецидивы возникали в период от 5 до 12 лет, а при И В - III А стадии - от 2 до 8 лет. В основной группе при I - II А стадии рецидивы возникли от 6 до 13 лет, а при II В - III А - от 3 до 6 лет (рис. 1.).

Методика аутомиелохимиотерапии Эксфузия костного мозга осуществлялась согласно требованиям, изложенным в «Инструкции по заготовке аутологичного костного мозга от больных для клинического применения», утвержденной МЗ СССР 08.04.80.г.

Для выполнения АМХТ больным под местным обезболиванием производили трепанопункцию задней половины крыла подвздошной кости, аспирацию костномозговой взвеси в объеме 100 мл и инкубацию ее с химиопрепаратами в течение 30-45 мин при температуре 37°С. После инкубации костномозговую взвесь реинфузировали больной внутривенно капельно (рис. 2).

Разовые и курсовые дозы химиопрепаратов составили соответственно: 50 мг/м2 и 100 мг/м2 доксорубицина; 750 мг/м2 и 1500 мг/м2 5-фторурацила и 600мг\м2 и 1200 мг/м2 циклофосфана.

Рис. 2. Методика проведения аутомиелохимиотерапии.

Через 2-3 недели после АМХТ больным было проведено оперативное вмешательство в адекватном объеме (иссечение опухоли в пределах «видимых здоровых тканей»).

Методики исследований С целью объективизации эффективности проводимой терапии больным проводилось ультрасонографическое и допплерографическое исследование по-

слеоперационного рубца и рецидивной опухоли до начала лечения и через 14 дней после последнего введения цитостатиков. Исследование проводилось на ультразвуковом аппарате Ультразвуковой сканер « En Visor С HD» с компьютерной рабочей станцией «Philips» при использовании линейного мультича-стотного датчика (7-12МГц) цветного и энергетического допплера.

Гормональные исследования. В крови больных в исследуемых группах проводили исследования содержания пролактина, прогестерона, эстрадиола, тестостерона, гормонов гипофиза - ФСГ, ЛГ, гормонов щитовидной железы (Т3 Т4 свободные и общие формы, ТТГ) и гормона коры надпочечников кортизола. Определение гормонов в крови осуществляли радиоиммунным методом с использованием стандартных тест-наборов фирмы Иммунотех (Чехия). В тканях

(опухоль и перифокальная зона) "определяли~содержание -серотонина,-5-_______

оксииндолуксусной кислоты, дофамина, норадреналина (Коган Б.М. Нечаева Н.В. 1979), мелатонина и гистамина, пролактина, эстрадиола, тестостерона, прогестерона.

Изучение структуропостроения фаций сыворотки крови. Использовали метод клиновидной дегидратации, предусматривающий анализ морфострукту-ры твердотельного состояния сыворотки крови на 1-е и 2-е сутки после взятия крови. Визуализация структуропостроения фаций осуществлялась на микроскопе Leica DMLS2 с компьютерным обеспечением программой «Морфотест».

Морфологическое и морфометрическое исследование послеоперационного материала. Забор материала для гистологического исследования осуществляли из операционного материала при этом избегая очагов заведомо некротизиро-ванной ткани. Кусочки материала фиксировали в растворе 10% нейтрального формалина с последующей стандартной проводкой через спирты восходящей концентрации и заключали в парафин. Подготовленные с парафиновых блоков гистологические срезы окрашивали гематоксилином и эозином. Для морфомет-рических исследований был использован отечественный полуавтоматический измерительный комплекс «САГА» на базе ПЭВМ. Данные морфометрического

анализа были обработаны статистически по общепринятым методикам (Автан-дилов Г.Г., 1972).

В процессе работы определяли соотношение основных структурных компонентов опухоли, для чего на срезах измеряли площадь, занимаемую стромой, паренхимой, некротически измененными массами и вычисляли их процентное соотношение.

Индекс повреждения(ИП) паренхимы опухоли определяли по формуле:

ИП= Пк-По х 100%, где Пк -паренхима в контроле Пк По-паренхима в опыте

Определяли митотическую активность (МА) опухолей и количество дистрофически измененных клеток (ДИ) в пересчете на ЮООклеток, т.е. в промилле («о).

Метод статистической обработки. Для оценки результатов исследования применялись методы вариационной статистики (Урбах В.Ю., 1975). Уровень достоверности исследований и достоверность различий между показателями определяли по коэффициенту Стьюдента (t) и углового преобразования Фишера (Гублер Е.В., 1978).

Расчет выживаемости проводился с помощью классического непараметрического метода Каплана-Мейера с использованием пакета прикладных программ STATISTICA 6.0 (Иванов O.A. и соавт., 1997; Реброва О.Ю., 2003).

Результаты исследования

При проведении аутомиелохимиотерапии никаких осложнений отмечено не было. Пациенты переносили процедуру удовлетворительно, серьезных жалоб не предъявляли.

Объективный эффект из 21 больной, которым была проведена аутомиело-химиотерапия, согласно рекомендациям ВОЗ, в виде частичной и полной клинической регрессии рецидива, определенный по данным ультразвукового исследования, зарегистрирован у 8 (38,1%) больных, из них у 2 пациенток отмечена полная резорбция образования (9,5%). У остальных 13 больных уменьшение размеров рецидива составило 25-50%, что расценивалось как стабилизация процесса.

В целом частота этого признака соответствовала данным регрессии опухоли, определяемой клиническими методами. Прогрессировала не отмечено ни в одном случае.

Важное значение при анализе эффективности химиотерапии имеют признаки, характеризующие степень воздействия препаратов на структуру опухоли - интенсивность дорсального усиления и повышение эхоплотности новообразования. Так, процесс сокращения опухоли в размерах, изменение эхо-плотности характеризует изменение ее биологической сущности (Ли С.А., 1996).

Необходимо подчеркнуть, что анализ токсических побочных эффектов химиотерапии имеет большое клиническое значение, определяя не только стратегию борьбы с осложнениями "химиотерапии,^но-и-возможность проведения дальнейшего лечения. При анализе гематологической токсичности при проведении АМХТ было установлено, что лейкопения I и II степени тяжести имела место у 9 пациенток только после 2 введения химиопрепаратов на костномозговой взвеси. После повторного введения у одной больной зарегистрирована тромбоцитопения I степени тяжести и еще у 1 больной - анемия I степени тяжести. Гематологических осложнений III и IV степеней выраженности в нашем исследовании не встречалось.

Анализ негематологической токсичности по критериям ВОЗ показал, что во время проведения АМХТ у больных с рецидивами рака молочной железы практически единственным ее проявлением была обратимая аллопеция, наблюдавшаяся у всех пациенток. Стоматит, тошнота/рвота, диарея встречались в единичных случаях, носили непродолжительный характер, не требовали применения специальных средств и не влияли на ход лечения больных. Таких осложнений, как повышение температуры, эзофагит/гастрит, цистит, нарушения ритма сердца, повышение билирубина и креатинина, конъюнктивит, ринит, которые встречаются при лечении больных раком молочной железы аналогичными препаратами при традиционном их применении, в нашем исследовании не встречалось.

Практическое отсутствие при применении костномозговой взвеси для проведения химиотерапии выраженности диспептического синдрома, сопровождающего лечение цитостатиками, является интересным фактом, поскольку предполагает собой либо ее влияние на центральные механизмы, отвечающие за это осложнение, либо на ослабление токсических свойств химиопрепаратов, без снижения противоопухолевой активности, вызванное их биотрансформацией. Результаты нашего исследования согласуются с данными литературы о снижении токсического действия цитостатиков после их инкубации с аутосре-дами организма больных - кровью, костномозговой взвесью, лимфой.

Эффективность аутомиелохимиотерапии в качестве индукционного метода лечения рецидивных опухолей рака молочной железы была подтверждена морфологическими и морфометрическими методами.

МИТОТИЧЕСКАЯ АКТИВНОСТЬ <%о!

ДИСТРОФИЧЕСКИЕ ИЗМЕНЕНИЯ {%„)

ПЛОЩАДЬ ПАРЕНХИМЫ С/Л

контрольная группа

основная группа * - р20,05

Рис. 3. Сравнительный анализ морфометрических показателей в изучаемых группах.

По сравнению с интактными опухолями (контрольная группа), после АМХТ достоверно уменьшалось количество митозов - 0,3±0,01 против 1,6±0,1

на 1000 опухолевых клеток, а также площадь, занимаемая опухолью, которая уменьшилась на 23,2%, и в результате индекс повреждения паренхимы составил более 40%. Одновременно увеличивалось количество дистрофических изменений в оставшихся раковых клетках - 372,5±29,1 против 68,7±7,6 в контроле, что говорит о наступлении необратимых некробиотических процессов в них (р < 0,05) (рис. 3).

Исследование уровня лимфоплазмоцитарной инфильтрации позволило установить некоторую активацию местных иммунных реакций после применения химиотерапии на миеловзвеси, что выражалось в увеличении числа иммуно-компетентных клеток, как в самой опухоли - 71,4% против 52% в контрольной группе, так и в окружающих ее тканях, где количество случаев с выраженной и " умеренно выраженной инфильтрацией в основной группе составило 52,4%^про-тив 32% (р < 0,05) в контрольной группе больных. Эффект инфильтрации им-муннокомпетентными клетками чужеродной ткани, которой является опухоль, по Е.А. Зотникову (1987), направлен на концентрацию биологически активных веществ, необходимых для элиминации чужеродного клеточного материала. Это также можно отметить в качестве положительного результата, т.к. иммуно-депрессивное влияние стандартных методов полихимиотерапии общеизвестно.

Для выяснения некоторых механизмов действия аутомиелохимиотерапии мы изучили состояние гормонального гомеостаза больных с рецидивами рака молочной железы до и после лечения. В 58,3% случаев глюкокортикоидный гомеостаз больных характеризовался разнонаправленными изменениями концентрации кортизола в крови: у 25% больных - повышением в 1,4 раза и у 33% (р 50,05) пациенток - снижением в 1,4 раза относительно принятой нормы.

Для статуса половых гормонов в циркуляторном русле женщин с рецидивами рака молочной железы до начала лечения характерны были ряд особенностей. Было установлено, что развитие рецидива РМЖ происходило на фоне как нормального уровня эстрадиола у 41,2% обследованных, так и на фоне гипер-или гипоэстрогенемии у 58,8% пациенток в равном числе случаев. У всех больных концентрация прогестерона в крови была снижена в 1,6 раза, при этом у 75

% женщин одновременно значительно нарушалось соотношение в содержании эстрадиола и прогестерона с резкими изменениями коэффициента соотношения между данными гормонами. У 70% больных концентрация тестостерона была повышена в 2,2 раза. В подавляющем большинстве случаев (75%) развитие заболевания не сопровождалось сдвигами в содержании пролактина, но у 25% больных оно превышало норму в 4 раза. У всех больных с рецидивами рака молочной железы отмечено подавление гонадотропной функции гипофиза со снижением уровня ФСГ и ЛГ в крови в 2 раза и 3,1 раза соответственно.

Проведение химиотерапии на миеловзвеси оказывало выраженное модулирующее влияние на различные звенья нейроэндокринной системы больных с рецидивами рака молочной железы. После АМХТ в крови больных найдено повышение исходной концентрации общего ТЗ без изменения уровня физиологически активных форм ТЗ и Т4 и общего Т4.

Под влиянием АМХТ у пациенток с исходно повышенным по сравнению с нормой содержанием эстрадиола происходило его снижение, а у пациенток с исходно сниженными показателями гормона, напротив, отмечалась направленность к его нормализации.

% 450 400 -I 350 300 250 200 150 100 50 -| 0

т

ткань опухоли

ткань перифокальной зоны

I

ЭС^

№

оп®'

СеР'

,01°'

ррФ»1

.оэ^

«о**1

Рис. 4. Содержание половых гормонов и других биоактивных соединений в ткани рецидива рака молочной железы.

Далее интересным представлялось изучение уровня пролактина, половых стероидов и некоторых компонентов моноаминэргической системы в ткани

опухоли и ее перифокальной зоны (рис.4). В статусе биологически активных соединений в ткани опухоли и в перифокальной зоне без лечения были обнаружены некоторые различия. Так установлено, что в ткани опухоли по сравнению с тканью перифокальной зоны содержится меньше эстрадиола и пролактина в среднем в 1,4 раза. При этом серотонина и дофамина было в 1,4 и в 2,1 раза соответственно больше. В ткани опухоли относительно ткани ее перифокальной зоны отмечено существенное в 3,9 раза снижение активности моноаминоокси-дазы (р < 0,05). Не найдено различия в содержании мелатонина, гистамина и норадреналина между двумя указанными образцами ткани.

Проведение АМХТ приводит к однонаправленным, но более выраженным в перифокальной зоне, изменениям исследованных показателей нейрогормо-— нального гомеостаза. В ткани опухоли и в п е р и ф о к альной зон е резко снижалось содержание эстрадиола в 25,6 раза (48,67±4,67) и 43,1 раза (66,0±2,0) соответственно, в 1,8 раза (44,67±10,10) и в 4,9 раза (88,0±22,57) соответственно уменьшалась концентрация прогестерона и в одинаковой степени в 1,2 раза повышалось содержание в опухоли и ее перифокальной зоне серотонина (р< 0,01).

Отличительной особенностью реакции опухоли и перифокальной зоны на АМХТ является снижение в ткани опухоли исходного содержания тестостерона и дофамина (в 2,5 раза), а в перифокальной зоне - уменьшение концентрации мелатонина (в 2,5 раза) (р < 0,05).

Очевидно, что рецидивирование заболевания как процесс повторного усиления напряжения, деструкции и дезорганизации межсистемных отношений закономерно манифестирует не только локальным ростом опухоли. Логично предположить, что такое состояние организма найдет отражение в совокупности информативных признаков структуры биологических жидкостей. Мы использовали метод клиновидной дегидратации, предусматривающий анализ морфоструктуры твердотельного состояния сыворотки крови на 1-е и 2-е сутки после взятия крови. Было установлено, что процесс рецидивирования рака молочной железы сопровождается сбоем I уровня самоорганизации. При этом, микрокартина характеризовалась отсутствием четких концентрационных волн

по периферии фации и нарушением системообразования радиальных трещин. Последние формировались хаотично, были укорочены или принимали циркуля-торный вид, что отражало дезинтегративную динамику гомеостатических процессов. Патологические нарушения проявлялись и в виде поломки структур II уровня самоорганизации - конкреций и отдельностей, частично выявляемых лишь в 12% случаев. Краевая и промежуточная зона фации были сужены в связи с доминированием в центральной части кристаллической сети солей, покрытой слоем липидно-пигментных комплексов. Это служило диагностическим тестом дискинезии желчно-выводящих путей и нарушения дезинтоксикацион-ной функции печени. Выявление множества токсических бляшек и морщин в текстуре белка подтверждало высокий уровень интоксикации. Кроме того, появление во внутренней среде организма токсинов и патогенных белков регистрировалось в виде включений и цветных вставок, образованных металлоорга-ническими комплексами (Си, Fe и др.).

Рецидивирование рака молочной железы сопровождалось появлением в структуре фаций сыворотки крови значительного количества угольного пигмента, тесно связанного с ролью эпифиза в патогенезе злокачественных опухолей (рис.5). Одним из важных диагностических признаков рецидива рака молочной железы стало увеличение частоты образования жидкокристаллических структур в виде пластин, террас и полусфер с характерной «стеклянной» прозрачностью. Их появление связано с разрушением клеточных мембран и выходом в окружающую среду фосфолипидов и белков, составляющих жидкокристаллический каркас клетки. Дополнительным диагностическим тестом ослабления иммунной реактивности организма явилось высокое содержание макроколоний грибов Candida, с растущим псевдомицелием.

Очевидно, что выявленные нарушения структуры сыворотки крови манифестировали о системных нарушениях в организме и отражали патогенетическую картину, характерную для прогрессирующего рецидивного роста опухоли.

После проведения АМХТ процессы самосборки при конденсации патогенных протеинов сыворотки крови проявлялись значительно реже. По сравнению

с периодом до лечения частота их выявления уменьшалась в 3,2 раза. Очевидно, биоадаптивное влияние аутосреды, совмещённое с цитостатическими противоопухолевыми эффектами химиопрепаратов, обеспечивает восстановление доминирующих ауторитмов физиологических молекул белков как за счёт ингиби-рования роста опухоли, так и уменьшения содержания во внутренней среде патогенных форм белков и утечки соединений жидкокристаллической природы (рис.5).

- • /.

.М-

7 /А ? \М р

-V. - - /

ви: ; \

до лечения АМХТ после лечения АМХТ

Рис. 5. Структура фаций сыворотки крови больных с рецидивами рака молочной железы.

Одним из важнейших показателей эффективности противоопухолевого лечения являются безрецидивная и общая продолжительность жизни, при этом известно, что наибольшее число больных с уже возникшим однажды рецидивом погибает от генерализации процесса в течение первых двух-трех лет. Были проанализированы показатели двухлетней безрецидивной и общей выживаемости больных основной и контрольной групп. Нам удалось добиться 100% двухлетней общей выживаемости в группе больных, которым была проведена ау-томиелохимиотерапия , что достоверно отличало ее от показателя в контрольной группе - 72% (Р<0,05).

Анализ безрецидивной выживаемости больных обеих групп показал значимые преимущества комплексного лечения с включением АМХТ в качестве индукционного компонента. Так в основной группе в течение двух лет без признаков рецидива и метастазов прожили 11(52,3%) из 21 больных, тогда как в

контрольной группе таких пациенток было лишь 4 (36,4%) из 25 (Р<0,05). У 10 (47,6%) больных, которым провели АМХТ, возникли локорегионарные рецидивы в рубце.

За время наблюдения генерализация процесса наблюдалась у 11 (44%) больных контрольной группы, из них изолированные метастазы в легких возникли у 4 (36,4%) пациенток, в печени - у 2 (18,2%) больных, в мозге - у 2 (18,2%) больных. У 2-х пациенток (18,2%), отмечены множественные метастазы: в легкое, кости, печень и грудную стенку. Еще у 1 пациентки - метастазы в печень сочетались с поражением костей, метастазом в волосистую часть головы и местным рецидивом. Изолированные повторные местные рецидивы без отдаленных метастазов в контрольной группе больных за 2 года наблюдения возникли у 10 (40%) человек.

Причем у 6 (60%) больных за период наблюдения однократно возник рецидив в рубце, у 3 пациенток (30%) - дважды возникал рецидив и у 1 больной -после иссечения первого рецидива метахронно возникли еще семь рецидивов рака молочной железы в послеоперационном рубце.

По-видимому, использование костномозговой взвеси в качестве носителя цитостатиков способствует изменению биологической агрессивности клеток опухоли, обуславливая чувствительность их к действию цитостатиков и, подавляя их жизнеспособность, задерживает или препятствует дальнейшее прогрес-сирование процесса. К этому заключению можно прийти по частоте проявления повторных локо-регионарных рецидивов или отдаленного метастазирования в ближайшие сроки после лечения. Отсутствие серьезных изменений со стороны гематологических и биохимических показателей крови, критериев не гематологической токсичности является свидетельством того, что аутомиелохимиоте-рапия является малотоксичным методом лечения рецидивов рака молочной железы. Отсутствие отрицательного воздействия на функциональное состояние основных систем организма позволяет проводить указанную терапию у лиц пожилого возраста, соматически ослабленных больных.

ВЫВОДЫ

1. Разработанный метод комплексного лечения больных с локо-регионарными рецидивами рака молочной железы, включающий введение ци-тостатиков, инкубированных с аутомиеловзвесью, позволяет добиться общей клинической регрессии рецидива, объективизированной с помощью ультразвукового исследования, у 38,1% пациенток (полной резорбции образования - у 9,5% больных), стабилизации процесса - у 61,9% больных.

2. Применение аутомиеловзвеси позволяет провести химиотерапию с минимальным количеством системных токсических реакций: лейкопения I и II степени тяжести имела место у 42,9% пациенток только после 2 введения хи-миопрепаратов. Тромбоцитопения I степени тяжести и анемия I степени тяжести встречались в равном количестве случаев - 4,8%. Гематологических осложнений III и IV степеней выраженности в нашем исследовании не зарегистрировано, практически единственным проявлением негематологической токсичности была алопеция, наблюдавшаяся у всех пациенток.

3. Под действием аутомиелохимиотерапии в рецидивных опухолях рака молочной железы развивается терапевтический патоморфоз II-III степени, выражающийся в некробиотических и дистрофических изменениях раковых клеток. Наблюдалось увеличение стромального с 42,6±5,9% до 65,3±5,4% (Р<0,05) и уменьшение паренхиматозного компонента опухоли с 57,4±7,0% (Р<0,05) до 34,2± 4,0% (Р<0,05), уменьшение митотической активности с 1,6±0,1 %о до 0,3±0,01 %о и возрастание дистрофических изменений раковых клеток с 68,7±7,6 %о до 372,5±29,1%о (р < 0,05).

4. Анализ безрецидивной выживаемости больных показал значимые преимущества комплексного лечения с включением аутомиелохимиотерапии в качестве предоперационного этапа: 47,6% против 16% в контрольной группе больных (Р<0,01). Двухлетняя общая выживаемость в основной группе лечения составила 100%, что достоверно отличало ее от показателя в контрольной группе - 72% (Р<0,05).

5. Проведение терапии на миеловзвеси оказывало выраженное модулирующее влияние на различные звенья нейроэндокринной системы больных с рецидивами рака молочной железы. У пациенток с исходно повышенным по сравнению с нормой содержанием эстрадиола происходило его снижение, а у пациенток с исходно сниженными показателями гормона, напротив, отмечалась направленность к его нормализации.

6. Аутомиелохимиотерапия вызывала однонаправленные, но более выраженные в перифокальной зоне, чем в рецидивной опухоли, изменения показателей нейрогормонального гомеостаза. В ткани опухоли и в перифокальной зоне резко снижалось содержание эстрадиола в 25,6 раза (48,67±4,67) и 43,1 раза (66,0±2,0) соответственно, уменьшалась концентрация прогестерона в 1,8 (44,67±10,10) раза и в 4,9 раза (88,0±22,57) соответственно, в одинаковой степени, в 1,2 раза, повышалось содержание серотонина. Отличительной особенностью реакции опухоли и перифокальной зоны на аутомиелохимиотерапию явилось снижение в 2,5 раза в ткани опухоли исходного содержания тестостерона и дофамина, а в перифокальной зоне - уменьшение в 2,5 раза концентрации мелатонина (0,05 < р < 0,01).

7. Установлено, что применение аутомиелохимиотерапии в лечении локо-регионарных рецидивов рака молочной железы существенно влияет на процессы структурирования сыворотке крови, восстанавливая элементы 1-го и Н-го уровня самоорганизации (трещины, отдельности, конкреции), сохраняя упорядоченность аутоволновых процессов кристаллизации белка и солей, снижая в 2-4 раза частоту выявления маркеров, сопровождающих патологические процессы.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1.Больным с местно-регионарными рецидивами рака молочной железы целесообразно проводить индукционную полихимиотерапию, основанную на инкубации цитостатиков с аутомиеловзвесью, что позволяет добиться выраженного воздействия на рецидивную опухоль при низких показателях систем-

ной токсичности, увеличить время до прогрессирования процесса и продолжительность жизни пациенток без ухудшения ее качества.

2. У пролеченных больных по поводу рака молочной железы в периоде динамического наблюдения необходимо исследовать содержание эстрадиола в крови, так как его увеличение повышает вероятность развития рецидива заболевания.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Луганская Р.Г. Особенности гормонального профиля у больных с первичным раком молочной железы и рецидивом заболевания и их роль в эффективности химиотерапии / М.Б Козлова, Е.М. Франциянц, Г.А. Неродо, Р.Н. Са-

—латов, Р.Г. Луганская, И.П. Сидоренко. М.В. Кашубина // Опухоли женской репродуктивной системы. - Москва, 2009 - №1-2. - С. 29-33

2. Луганская Р.Г. Влияние злокачественного процесса и химиотерапии на содержание гормонов в крови и тканях у больных с первичным раком молочной железы и рецидивом заболевания / Р.Г. Луганская, И.П. Сидоренко, М.Б. Козлова, Е.М. Франциянц, Р.Н. Салатов, О.Н. Кошелева, С.М. Кечеджиева // Сибирский онкологический журнал. - Томск, 2009 - приложение №1 - С. 125-126

3. Луганская Р.Г. Оценка эффективности аутомиелохимиотерапии при рецидивах рака молочной железы на основании данных ультразвукового контроля / Р.Н. Салатов, Р.Г Луганская // Усъезд онкологов и радиологов. - Ташкент, 2009 -С. 253

4. Луганская Р.Г. Аутомиелохимиоетрапия в комплексном лечении локо-регионарных рецидивов рака молочной железы / Р.Г. Луганская, Р.Н.Салатов, В.В.Курилкина// Сб. статей «Прогнозирование вероятности развития рецидива рака». - Ростов-на-Дону, 2009 - С. 265.

5. Луганская Р.Г. Использование аутомиелохимиотерапии в лечении соматически ослабленных больных с локо-регионарными рецидивами рака молочной железы / М.А. Неродо, Р.Г. Луганская // 63-я итоговая научная конферен-

ция молодых ученых с международным участием. - Ростов-на-Дону, 2009 - С. 136.

Печать цифровая. Бумага офсетная. Гарнитура «Тайме». Формат 60x84/16. Объем 1,0 уч.-изд.-л. Заказ № 1278. Тираж 100 экз. Отпечатано в КМЦ «КОПИЦЕНТР» 344006, г. Ростов-на-Дону, ул. Суворова, 19, тел. 247-34-88

Актуальность темы исследования

Рак молочной железы является одной из наиболее актуальных проблем современной онкологии. В структуре заболеваемости злокачественными новообразованиями женщин в большинстве экономически развитых стран Европы и Северной Америки рак молочной железы занимает 1-е место (Аксель Е.М., 2005; Перельмутер В.М. и соавт., 2006; Летягин В.П. и соавт., 2006). В промышленно развитых странах удельный вес РМЖ составляет около 30%. В 2007 г. в России заболело РМЖ 51 865 женщин, а 22 834 женщин (что составило 7,99% всех злокачественных новообразований) умерли от него. Тенденция к неуклонному росту данного заболевания прослеживается и в Ростовской области: возрос как показатель заболеваемости, так и показатель смертности, 38,3 и 19,2 на 100 тыс. населения соответственно. Такая тенденция в первую очередь связана с тем, что у 30-40% первичных больных заболевание выявляется местно-распростра-ненным или уже при наличии отдаленных метастазов (Топузов Э.Э. и соавт., 2006; Чиссов В.И. и соавт., 2003-2009). Раннее рецидивирование и обширное метастазирование после проведенного радикального лечения позволили онкологам определить, что скрытые метастазы имеют место у 40-50% больных ИВ стадией и у 80-90% с III стадией заболевания.

Общепризнанно, что основными факторами, влияющими на продолжительность жизни онкологических больных, являются распространенность опухоли и ее гистологическая структура. Однако не всегда степень распространенности опухолевого процесса предопределяет течение рака молочной железы, так как, у каждой больной, заболевание протекает по своему индивидуальному «плану».

На значительном материале показано, что если у женщины диагностирован рак молочной железы, вероятность ее смерти от него составляет 75-80% (Борисов В.И., 2006; ОагЬег 1.Е., 2005). В целом, около 50% больных погибают в течение 5 лет после проведенного лечения от генерализации процесса (Борисов В.И., 2008). Помимо возникновения отдаленных метастазов, довольно часто в различные сроки после лечения первичной опухоли регистрируются местно-регионарные рецидивы и метастазы - до 71% случаев, и даже при отсутствии поражения регионарных лимфоузлов частота рецидирования РМЖ приходится на первые три года после лечения первичного очага у 57% больных (Новик А.В., Моисеенко В.М., 2007). Появление изолированного рецидива в большинстве случаев заканчивается диссеминацией опухолевого процесса, 20-^-0% больных с локальным процессом умирают от прогрессировать заболевания (Rugo Н., 2004; Funes Н., 2007). Результаты лечения больных РМЖ зависят не только от воздействия на первичный процесс, но и от эффективной борьбы с отдаленными метастазами, которые сокращают продолжительность жизни и ухудшают ее качество. Лечебные мероприятия могут быть направлены либо против метастазов, которые себя клинически уже проявили, либо против микрометастазов, которые еще не дали клинической манифестации. Именно успешная элиминация отдаленных микрометастазов приводит к улучшению безрецидивной и общей выживаемости (Ганцев Ш.Х. и соавт., 2007; Kaufmann М. et al., 2005). Воздействие на отдаленные микрометастазы является одной из задач неоадъювантной терапии. Определенную проблему составляет выбор рациональной схемы НПХТ, которая смогла бы обеспечить высокие показатели выживаемости при сохранении качества жизни больных (Загрекова Е.И., 2000; Сдвижков A.M. и соавт., 2006; Ткаченко Г.А. и соавт., 2007; Hutcheon A.W., 2001; Smith I.C., 2002; Kraus-Tiefenbacher U. et al., 2005). В связи с этим необходим поиск новых, более эффективных способов диагностики, профилактики и лечения местно-регионарных рецидивов и метастазов.

Академиком РАМН и РАН Ю.С Сидоренко были предложены, разработаны и внедрены методы аутобиотерапии с использованием естественных сред организма - крови, лимфы, плазмы. Данные методы обладают низкой токсичностью, позитивно действуют на различные звенья патогенеза злокачественного процесса (Сидоренко Ю.С и соавт., 2002; Семилет-кин О.М., 1999; Владимирова Л.Ю., 2000, 2005; Галкина Ю.С., 2000; Ай-рапетов К.Г., 2002; Николаева Н.В., 2006; Джабаров Ф.Р., 2008 и др ).

Метод аутомиелохимиотерапии с успехом применяется при лечении РМЖ с 2001 г, опытным путем было доказано что морфологические изменения в опухолях молочных желез под действием АМХТ и АГХТ были практически идентичны. Однако изменения в метастатически измененных лимфатических узлах были более выражены при АМХТ, в 14 (27%) наблюдениях отмечалась полная регрессия ранее верифицированных метастазов. Полученные данные свидетельствуют о повышенной тропности химиопрепаратов, связанных с клетками КМВ в лимфоидной ткани (Сидоренко Ю.С., 2004.). Данный вывод дает нам возможность предположить, что метод АМХТ при лечении локо-регионарных рецидивов и местных метастазов РМЖ будет наиболее эффективным. Основываясь на вышеперечисленных данных, мы определили цель нашего исследования.

Цель исследования

Улучшить непосредственные и ближайшие результаты лечения локо-регионарных рецидивов РМЖ, используя в качестве индукционного компонента лечения аутомиелохимиотерапию (АМХТ).

Поставленная цель достигалась решением следующих задач:

1. Разработать метод аутомиелохимиотерапии для лечения больных с локо-регионарными рецидивами РМЖ.

2. Изучить непосредственные и ближайшие клинические результаты при применении данной методики.

3. Изучить морфологические изменения в рецидивной опухоли после лечения.

4. Исследовать уровень биогенных аминов, уровень пролактина и половых стероидов в ткани рецидивной опухоли и перифокальной зоне, а также показатели гормонального статуса больных с рецидивом рака молочной железы.

5. В динамике аутомиелохимиотерапии изучить структуропострое-ние сыворотки крови больных с локо-регионарными рецидивами РМЖ.

Новизна исследования:

- Впервые клинически апробирован в комплексном лечении больных с локо-регинарными рецидивами и местными метастазами РМЖ метод аутомиелохимиотерапии.

- Доказано, что применение аутомиеловзвеси для проведения химиотерапии больных с локо-регинарными рецидивами приводит к выраженным структурным повреждениям вторичной злокачественной опухоли, достоверном уменьшении количество митозов площади, занимаемой опухолью, количества дистрофических изменений в оставшихся раковых клетках и повышении индекса повреждения паренхимы, что говорит о наступлении необратимых некробиотических процессов в них.

- Впервые установлено, что проведение химиотерапии на миело-взвеси оказывает выраженное модулирующее влияние на различные звенья нейроэндокринной системы больных с рецидивами рака молочной железы. У большинства пролеченных больных изменялась исходная кортизолобра-зующая функция надпочечников с повышением концентрации гормона в случае исходного пониженного уровня и, напротив, снижение в случае исходно повышенного его содержания. Под влиянием аутомиелохимиотерапии у пациенток с исходно повышенным по сравнению с нормой содержанием эстрадиола происходило его снижение, а у пациенток с исходно сниженными показателями гормона, напротив, отмечалась направленность к его нормализации.

- Впервые показано, что индукционная аутомиелохимиотерапия вызывает в организме больных с локо-регинарными рецидивами рака молочной железы выраженный антиэстрогенный, проявляющийся в снижении уровня эстрадиола в ткани новообразования и его перифокальной зоны. Причем наибольшее падение содержания эстрадиола зарегистрировано в перифокальной зоне опухолевого узла. Отличительной особенностью реакции рецидивной опухоли и ее перифокальной зоны на аутомиелохимио-терапию является снижение в ткани рецидива исходного содержания тестостерона и дофамина, а в перифокальной зоне - уменьшение концентрации мелатонина.

- Впервые установлено, что применение аутомиелохимиоетрапии в лечении локо-регионарных рецидивов рака молочной железы существенно влияет на процессы структурирования в сыворотке крови, восстанавливая элементы I и II уровня самоорганизации (трещины, отдельности, конкреции), сохраняя упорядоченность аутоволновых процессов кристаллизации белка и солей, снижая в 2-4 раза частоту выявления маркеров, сопровождающих патологические процессы

Практическая значимость работы

Примененный нами способ комплексного лечения больных, включающий аутомиелохимиотерапию, позволяет снизить токсическое влияние химиопрепаратов, улучшает непосредственные и ближайшие результаты комплексного лечения локо-регионарных рецидивов и местных метастазов рака молочной железы. Метод прост в применении и не увеличивает числа послеоперационных осложнений. Результаты исследования позволяют рекомендовать применение аутомиелохимиотерапии в качестве индукционного компонента лечения больных с локо-регионарными рецидивами и местными метастазами рака молочной железы.

Внедрение результатов исследования

Метод аутомиелохимиотерапии при лечении больных с локо-регионарными рецидивами и местными метастазами рака молочной железы внедрен в работу отделения опухолей молочной железы, мягких тканей и костей Ростовского научно-исследовательского онкологического института.

Основное положение, выносимое на защиту

Аутомиелохимиотерапия, как первый этап комплексного лечения больных с локо-регионарными рецидивами рака молочной железы, позволяет достичь более высокой эффективности по сравнению с традиционными методами лечения.

Апробация работы

Апробация диссертации состоялась 19 марта 2009 г. на заседании Ученого совета при ФГУ «Ростовский научно-исследовательский онкологический институт Росмедтехнологий».

Публикации

По теме диссертации опубликовано 5 научных работ.

Объем и структура диссертации

Диссертация изложена на156 страницах, состоит из введения, обзора литературы, клинической характеристики материала, методов исследования и лечения, 5-ти глав собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций, библиографического указателя литературы, включающего 125 отечественных и 81 зарубежных источников. Работа содержит 23 таблицы и 25 рисунков.

выводы

1. Разработанный метод комплексного лечения больных с локо-регионарными рецидивами рака молочной железы, включающий введение цитостатиков, инкубированных с аутомиеловзвесью, позволяет добиться общей клинической регрессии рецидива, объективизированной с помощью ультразвукового исследования, у 38,1% пациенток (полной резорбции образования - у 9,5% больных), стабилизации процесса - у 61,9% больных.

2. Применение аутомиеловзвеси позволяет провести химиотерапию с минимальным количеством системных токсических реакций: лейкопения I и II степени тяжести имела место у 42,9% пациенток только после 2-го введения химиопрепаратов. Тромбоцитопения I степени тяжести и анемия I степени тяжести встречались в равном количестве случаев - 4,8%. Гематологических осложнений III и IV степеней выраженности в нашем исследовании не зарегистрировано, практически единственным проявлением негематологической токсичности была алопеция, наблюдавшаяся у всех пациенток.

3. Под действием аутомиелохимиотерапии в рецидивных опухолях рака молочной железы развивается терапевтический патоморфоз II-III степени, выражающийся в некробиотических и дистрофических изменениях раковых клеток. Наблюдалось увеличение стромального с 42,6±5,9% до 65,3±5,4% (р<0,05) и уменьшение паренхиматозного компонента опухоли с 57,4±7,0% (р<0,05) до 34,2±4,0% (р<0,05), уменьшение митотической активности с 1,6±0,1%о до 0,3±0,01%о и возрастание дистрофических изменений раковых клеток с 68,7±7,6%с до 372,5±29,1%о (р<0,05).

4. Анализ безрецидивной выживаемости больных показал значимые преимущества комплексного лечения с включением аутомиелохимиотерапии в качестве предоперационного этапа: 47,6 против 16% в контрольной группе больных (р<0,01). Двухлетняя общая выживаемость в основной группе лечения составила 100%, что достоверно отличало ее от показателя в контрольной группе - 72% (р<0,05).

5. Проведение терапии на миеловзвеси оказывало выраженное модулирующее влияние на различные звенья нейроэндокринной системы больных с рецидивами рака молочной железы. У пациенток с исходно повышенным по сравнению с нормой содержанием эстрадиола происходило его снижение, а у пациенток с исходно сниженными показателями гормона, напротив, отмечалась направленность к его нормализации.

6. Аутомиелохимиотерапия вызывала однонаправленные, но более выраженные в перифокальной зоне, чем в рецидивной опухоли, изменения показателей нейрогормонального гомеостаза. В ткани опухоли и в перифокальной зоне резко снижалось содержание эстрадиола в 25,6 (48,67±4,67) и 43,1 (66,0±2,0) раза соответственно, уменьшалась концентрация прогестерона в 1,8 (44,67±10,10) и в 4,9 (88,0±22,57) раза соответственно, в одинаковой степени, в 1,2 раза, повышалось содержание серотонина. Отличительной особенностью реакции опухоли и перифокальной зоны на ауто-миелохимиотерапию явилось снижение в 2,5 раза в ткани опухоли исходного содержания тестостерона и дофамина, а в перифокальной зоне -уменьшение в 2,5 раза концентрации мелатонина (0,05<р<0,01).

7. Установлено, что применение аутомиелохимиотерапии в лечении локо-регионарных рецидивов рака молочной железы существенно влияет на процессы структурирования в сыворотке крови, восстанавливая элементы I и II уровня самоорганизации (трещины, отдельности, конкреции), сохраняя упорядоченность аутоволновых процессов кристаллизации белка и солей, снижая в 2-4 раза частоту выявления маркеров, сопровождающих патологические процессы.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Больным с местно-регионарными рецидивами рака молочной железы целесообразно проводить индукционную полихимиотерапию, основанную на инкубации цитостатиков с аутомиеловзвесью, что позволяет добиться выраженного воздействия на рецидивную опухоль при низких показателях системной токсичности, увеличить время до прогрессирова-ния процесса и продолжительность жизни пациенток без ухудшения ее качества.

2. У пролеченных больных по поводу рака молочной железы в периоде динамического наблюдения необходимо исследовать содержание эс-традиола в крови, так как его увеличение повышает вероятность развития рецидива заболевания.