Автореферат и диссертация по медицине (14.00.10) на тему:Лихорадка Западного Нила (клиника, эпидемиология, диагностика, патоморфология и лечение)

На правах рукописи

Петров Владимир Александрович

ЛИХОРАДКА ЗАПАДНОГО НИЛА (клиника, эпидемиология, диагностика, патоморфология и лечение)

14.00.10 — инфекционные болезни

Автореферат диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук

Москва — 2004

На правах рукописи

Петров Владимир Александрович

ЛИХОРАДКА ЗАПАДНОГО НИЛА

(клиника, эпидемиология, диагностика, патоморфология и лечение)

14.00.10 — инфекционные болезни

Автореферат диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук

Москва — 2004

Работа выполнена в ГОУ ВПО «Волгоградский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации и в ГУ НИИ Вирусологии им. Д.И. Ивановского РАМН.

Научные консультанты:

Лауреат Государственной Премии РФ, доктор медицинских наук, профессор Людмила Васильевна Колобухина, Заслуженный деятель науки РФ, доктор медицинских наук, профессор Вячеслав Борисович Писарев

Официальные оппоненты:

академик РАМН, доктор медицинских наук, профессор Владимир Петрович Сергиев;

член-корреспондент РАМН, Заслуженный деятель науки РФ, доктор медицинских наук, профессор Борис Павлович Богомолов;

доктор медицинских наук, профессор Святослав Георгиевич Чешик.

Ведущая организация:

Московский государственный медико-стоматологический университет им. Н.А. Семашко

Защита состоится < > июня 2004 года в *т££-часов на заседании Диссертационного Совета Д 001.020.01 при ГУ Научно-исследовательском институте вирусологии им. Д.И. Ивановского РАМН (123098, Москва, ул. Гамалеи, 16).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Института.

Автореферат разослан мая 2004 года

РОС. НАЦИОНАЛЬНАЯ ЬИйИКОТЕКА

Ученый секретарь Диссертационного Совета, доктор медицинских наук

Н.П. Косякова

Актуальность темы

В последнее время особый интерес, как у вирусологов и эпидемиологов, так и у врачей клиницистов-инфекционистов, вызывают инфекции, создающие непредвиденные, чрезвычайные по своим последствиям, эпидемические ситуации [Львов Д.К., 1997, 1999, 2000; Hubalek Z., Halouzka J., 1999; Онищенко Г.Г., 2003]. Несомненно, важным вопросом в изучении такого рода инфекций является их этиологическая расшифровка, что затрудняется разнообразием возбудителей и полиморфной клинической картиной заболеваний. Как правило, эпидемические вспышки, обусловленные указанными возбудителями, характеризуются массовостью и массивностью с охватом в короткий срок значительных групп населения. Естественная миграция животных (особенно птиц), а также возросшие скорости передвижения людей (авиатранспорт) способствуют расширению известных ареалов и формированию новых очагов природно-очаговых зоонозов [Львов Д.К., 1997; Hubalek Z., Halouzka J., 1999; Онищенко Г.Г., 2003].

В полной мере эти проблемы актуальны и для России, с ее широким климато-географическим диапазоном, со значительными миграционными процессами населения, ярко выраженным влиянием человека на окружающую среду. По нашему мнению, именно антропогенное преобразование биосферы с изменением экологической ситуации в определенных случаях провоцируют обострение эпидемической ситуации. В настоящее время становится очевидной необходимость широкого экологического мониторинга за состоянием уже известных и выявлением новых очагов инфекций [Львов Д. К., Клименко СМ., Гайда-мович С.Я., 1989; Львов Д.К., 1997; Monath Т.К., 1993; Musser J.M., 1996], быстрой и полноценной этиологической расшифровки заболеваний при возникновении чрезвычайных эпидемических ситуаций, что особенно важно для разработки противоэпидемических и профилактических мероприятий, а так же для определения лечебной тактики [Онищенко Г.Г., Петров В.А., Тихонов Н.Г., 2000].

Вирус Западного Нила, впервые изолированный в 1937 г. в Уганде, сегодня считается одним из наиболее распространенных флавивиру-сов: он широко циркулирует в природных очагах в Африке и Евразии. Спорадическая заболеваемость встречается во многих странах. Наиболее значительные вспышки болезни были описаны в Западном Средиземноморье и на юге России в 1962—64 гг. [Бутенко A.M. и соавт., 1968, 1998], в Белоруссии и на Украине — в 70—80-е гг. [Виноград И.А. и соавт., 1989; Воинов И.Н. и соавт., 1981]. Самой большой вспышкой до 1999 г. считалась вспышка в Румынии в 1996—97 гг. с числом заболевших более 300 человек и летальностью около 10% [Han Z.Z, Popovici F., 1999]. Отмечались значительные подъемы заболеваемости ЛЗН в Чехии (1997 г.) и Италии (1998 г). Эпидемическая ситуация с ЛЗН в последние годы убедительно доказала, что заболевания, связанные с комарами могут встречаться в массовом масштабе, даже в умеренном климате [Львов Д.К., Клименко СМ., Гайдамович С.Я., 1989; Han Z.Z., Popovici F., Alexander J. et al 1999; Hubalek Z., Halouzka J., 1999; Monath T.R., 1993; Musser J.M., 1996].

Вспышка ЛЗН в Волгоградской области (1999, 2000 г.) на первом

этапе вызвала сложности в этиологической ее расшифровке и, соответственно, разработке противоэпидемических и профилактических мероприятий. После проведенного нами совместно с ИП и ВЭ им. М.П. Чумакова РАМН и НИИ вирусологии им. Д.И. Ивановского РАМН широкого клинико-эпидемиологического скрининга, было установлено, что вспышка обусловлена вирусом Западного Нила [Петров В.А.и др.,1999; Львов Д.К., Бутенко А. М., Гайдамович С.Я., 2000; Львов Д.К., Бутенко А.М, 2000]. До 1999 г. клинические случаи ЛЗН в Волгоградской области не регистрировались, хотя и имелись указания на циркуляцию вируса ЗН и других арбовирусов на территории [Галкина И. В., Бутенко А. М., 1984].

Общепризнанно, что при ЛЗН и других арбовирусных инфекциях преимущественно поражается сельское население из-за их большего контакта с комарами. Но как показали последние эпидемиологические исследования, до 75—85% больных были городскими жителями, что свидетельствует о выраженной урбанизации эпидпроцесса при ЛЗН [Петров В.А. и соавт., 1999; В.А. Юшков, А.И. Ковтунов, В.Н. Салько,1999; СДС, 2000].

Хотя естественные очаги арбовирусных инфекций, расположенные во влажных экосистемах (дельта рек, места разливов и т.п.), и характеризуются циклом птица—комар, в современных условиях приходится констатировать реализацию городского цикла передачи (си-натропные или домашние птицы и комары, обитающие как на птицах, так и на людях). В 90-е годы из-за нехватки материальных средств недостаточно широко проводились дезинсекционные мероприятия в южных регионах России. При этом одновременно отмечался рост численности комаров, обитающих в подвалах жилых домов. На факт эпидемиологической значимости «подвальных» комаров указывалось и в работах румынских авторов. По их мнению, усилия по предотвращению болезни должны сфокусироваться на уничтожении мест выплода комаров около жилища человека и значительного снижения риска контактов с «подвальными» комарами [Han Z.Z., Popovici F., Alexander J. et al, 1999]. Неоднократно высказываемые предположения о том, что арбовирусы, и вирус ЗН в частности, могут переживать в течение зимы при неблагоприятных условиях, нашли подтверждение и в наших наблюдениях. При обследовании более 1000 комаров, отловленных в подвалах домов г. Волгограда зимой 2000 г., у 6—8% из них обнаружен антиген вируса ЗН [Краснова Е.М. и соавт., 2001].

Таким образом, имеющиеся литературные данные и наши наблюдения свидетельствуют о значительной активности очагов ЛЗН не только в ранее выявленных странах Африки и Средиземноморья, но и на территории СНГ (Россия, Украина), где заболевание ранее встречалось редко. Этому способствуют как природные, так и социальные факторы (ирригация, сильные дожди, повышение среднегодовой температуры в отдельных регионах), которые приводят к росту числа переносчиков [Лозинский И.М., Виноград И.А., 1998; Львов Д.К., Бутенко А. М., Вишемир-ский О.И., 2000; Львов Д.К., Бутенко А. М., Гайдамович С.Я., 2000; Онищенко Г.Г., Петров В.А., Тихонов Н.Г., 2000; Han Z.Z., Popovici F., Alexander J. et al, 1999; Hubalek Z., Halouzka J., 1999].

Целью исследования явилась разработка принципов проведения лечебно-диагностических мероприятий при лихорадке Западного Нила на основании изучения клиники, эпидемиологии, патогенеза и па-томорфологии ЛЗН в современных условиях.

Для достижения поставленной цели решались следующие задачи:

1. Изучить особенности клиники ЛЗН в различных возрастных группах.

2. Определить эпидемиологические особенности ЛЗН на современном этапе развития эпидемического процесса.

3. Разработать клиническую классификацию ЛЗН и дать характеристику основным вариантам течения инфекционного процесса при ЛЗН.

4. Описать патоморфологическую картину при лихорадке Западного Нила.

5. Разработать оптимальную тактику лечебно-диагностических мероприятий при ЛЗН.

6. Определить место противовирусных препаратов в комплексе терапевтических мероприятий при ЛЗН.

Научная новизна исследования.

На основании изучения течения инфекционного и эпидемического процесса у 474 больных лихорадкой Западного Нила в современных условиях впервые дана клиническая характеристика ЛЗН, представлена ее клиническая классификация, описаны ее формы у взрослых и детей.

Впервые дана подробная характеристика эпидемического процесса при лихорадке Западного Нила в России, показана роль антропопур-гических очагов инфекции в его поддержании.

Впервые наиболее полно представлена картина патоморфологи-ческих изменений при ЛЗН, свидетельствующая о полиорганном характере поражений, обусловленных нейротропным,эндотелиот-ропным, нефротропным, гепатотропным и пневмотропным действием вируса ЗН.

Разработан и апробирован в условиях Волгоградской области комплекс диагностических и лечебных мероприятий при ЛЗН, включающий в себя клиническую, эпидемиологическую, патоморфологичес-кую и лабораторную диагностику, этиотропное, патогенетическое и симптоматическое лечение.

Практическая значимость работы заключается в выявлении особенностей эпидемического процесса при ЛЗН, разработке клинической классификации данной нозологической формы, описании клинической картины лихорадки Западного Нила в разных возрастных группах на современном этапе развития инфектологии, что позволяет существенно улучшить диагностику и дифференциальную диагностику этой инфекции. Получены новые данные по патоморфологии ЛЗН, которые позволяют углубить наши представления о патогенезе заболевания. Улучшение диагностики и оптимизация лечебно-профилактических мероприятий при ЛЗН способствует более раннему выявле-

нию больных, разработке комплекса лечебно-профилактических мероприятий, что способствует снижению летальности, более быстрому выздоровлению, улучшению качества жизни реконвалесцентов и снижению экономических потерь от этого заболевания, склонного к широкому эпидемическому распространению.

Положения, выносимые на защиту:

1. На территории Российской Федерации сформировался новый активный очаг лихорадки Западного Нила, поддерживаемый циркуляцией вируса ЗН среди мелких млекопитающих, птиц и комаров в Волгоградской области и подтверждаемый наличием иммунного к вирусу ЗН населения.

2. Эпидемиологические особенности ЛЗН на современном этапе характеризуются урбанизацией природных очагов инфекции, вовлечением в эпидпроцесс старших возрастных групп, что в конечном итоге определяет более высокую летальность при ЛЗН.

3. На основании изучения характеристики инфекционного процесса у взрослых и детей установлено, что ЛЗН может протекать в стертых формах, в форме остролихорадочного заболевания без поражения ЦНС и с поражением ЦНС в виде серозного менингита или менингоэнцефалита, что положено в основу разработанной клинической классификации заболевания.

4. Патоморфологические изменения при ЛЗН обусловлены пан-тропным действием вируса с развитием полиорганных поражений.

5. Представлен комплекс противоэпидемических и профилактических мероприятий по предотвращению распространения ЛЗН на эндемичных территориях, который включает: выезд и работу на местах бригад-консультантов, проведения срочных лабораторных исследований для уточнения возбудителя, организацию необходимого количества стационаров, мероприятия по борьбе с переносчиками и оздоровлению окружающей среды.

Апробация работы. Материалы исследований были доложены на:

— конференции, посвященной 90-летию М.П. Чумакова, Москва,

1999 г.;

— VI Конгрессе педиатров России, Москва, 2000 г.;

— VII — X Национальных Конгрессах «Человек и лекарство», Москва, 2000—2003 гг.;

— VI Российско-Итальянской конференции, Санкт-Петербург,

2000 г.;

—Всероссийской научной конференции «Перспективы снижения инфекционной заболеваемости и летальности детей», Санкт-Петербург, 2001 г.;

— 1-ой Астраханской научно-практической конференции «Лекарство и здоровье человека», 2002 г.;

— I — II Конгрессе педиатров-инфекционистов, Москва, 2002— 2003 гг.;

— VI Российском съезде врачей-инфекционистов, Санкт-Петербург, 2003 г.

Публикации

По теме диссертации опубликовано 38 научных работ, в том числе учебно-методическое пособие «Вирусные природно-очаговые инфекции юга России» (УМО—71 от 16.12.02г.)» методические рекомендации МЗ РФ «Мероприятия по борьбе с лихорадкой Западного Нила на территории Российской Федерации», М., 2002 г.

Структура и объем диссертации

Диссертация состоит из введения, обзора литературы, пяти главы

комендаций. Общий объем диссертации составляет^^траниц машинописного текста, работа иллюстрирована^? таблицами, .¿6 рисунками и содержит 2 приложения. Список литературы включает 264 источника, из них 155 — иностранных авторов.

Содержание работы

Материалы и методы

Проведен анализ заболеваемости лихорадкой Западного Нила в 1999—2003 гг. в Волгоградской области. Наблюдали 474 больных (255 мужчин и 219 женщин) с лабораторно подтвержденным диагнозом. Изучение клиники заболевания проводилось по разработанной оригинальной карте-схеме, включающей 89 клинико-лабораторных параметров.

Распределение больных по полу и возрасту представлено в таблице 1.

Таблица 1.

Распределение больных ЛЗН по полу и возрасту

Возраст Общее количество больных Мужчины Женщины

Абс % Абс. % Абс. %

3—10 лет 11 2,32 9 81,81 2 18,19

11 — 14 лет 16 3,38 11 68,75 5 31,25

15—20 лет 21 4,43 13 61,9 8 38,1

21—40 лет 106 22,36 61 57,54 45 42,46

41—60 лег 138 29,11 76 55,07 62 44,93

>60лет 182 38,39 85 46,7 97 533

Всего 474 100 255 53,79 219 46,2

Лихорадка Западного Нила на современном этапе ее изучения характеризуется более частым вовлечением в эпидемический процесс лиц старшего возраста (38,39%), несколько чаще женщин (53,3%). Дети до 14 лет болеют значительно реже (5,7%), при этом заболеваемость чаще регистрируется у мальчиков (74,07%), чем у девочек.

Распределение больных ЛЗН по возрасту и клиническому диагнозу представлено в таблице 2.

Таблица 2.

Распределение больных ЛЗН по возрасту и клиническому диагнозу

Возраст, лет Общее кол-во больных ЛЗН без поражения ЦНС Менингит Менингоэнцефалит

Абс % Абс % Абс %

3—10 11 — — 8 72,72 3 27,27

11 — 14 16 — — 15 93,75 1 6,25

15—20 21 8 38,09 10 47,62 3 14,28

21—40 106 29 27,35 68 64,15 9 8,49

41—40 138 42 30,43 78 56,52 18 13,04

>60лет 182 33 18,13 102 56,04 47 25,82

Всего 474 112 23,62 281 59,28 81 17,08

Как видно из таблицы, у детей во всех случаях диагностирована ЛЗН с поражением ЦНС (в виде серозных менингитов или менингоэнцефали-тов). У подростков и лиц средней возрастной группы чаще встречается ЛЗН без поражения ЦНС (27,35—38,09%). А в старшей возрастной группе (старше 60 лет) преобладают клинические формы с поражением ЦНС (менингиты — 56,04%, менингоэнцефалиты — 25,82%).

Ретроспективно на наличие антител к вирусу ЗН был обследован 241 реконвалесцент острых лихорадочных заболеваний, переболевших в 1997—1998 годах, когда лихорадка Западного Нила на территории Волгоградской области официально еще не регистрировалась.

Изучен уровень напряженности естественного иммунитета по отношению к вирусу ЗН у населения 14 административных территорий Волгоградской области, с этой целью обследовано 1113 человек.

Методы эпидемиологического анализа Эпидемиологический анализ, включая анализ распространения лихорадки Западного Нила в зависимости от сезона года, района области, групп населения, а так же анализ эпидемиологической эффективности профилактических и противоэпидемиологических мероприятий проводили с учетом системного подхода в эпидемиологии, принятых схем и типовых таблиц [Черкасский Б.Л., 1988, Беляков В.Д. Вестн. АМН СССР. — 1983, Беляков В.Д., Яфаев Р.Х. Эпидемиология. М.: Медицина, 1989].

В работе были использованы архивные материалы Центра Госсанэпиднадзора в Волгоградской области и инфекционных больниц гг.Волгограда и Волжского (годовые отчеты, карты эпидобследования больных трансмиссивными заболеваниями, зоонозными инфекциями и истории болезни). Анализ комплекса противоэпидемиологических мероприятий проводили на основании решений районных, городских и областной администраций, соответствующих актов проверок сотрудниками Госсанэпиднадзора. Проведен анализ более 600 унифицированных карт эпидемиологического обследования очагов инфекции.

Лабораторные методы исследования Для определения уровня антител к вирусу ЛЗН исследовали сыворотки крови и спинномозговую жидкость людей распределенных на 5 групп: доноры, животноводы, перенесшие менингиты неясной этиологии в 1997—98 годах, лихорадку Западного Нила в 1999—2003 годах и обратившихся за медицинской помощью с проявлениями нейроин-фекции или лихорадки неясного генеза в летний период 1999—2003 гг. Наличие и уровень антител класса М и G выявляли с помощью метода теста ИФА. Постановку реакции осуществляли в соответствии с рекомендациями по применению тест-систем иммуноферментной диагностики лихорадки Западного Нила (определения антител класса М и G) Института вирусологии им. Д. И. Ивановского РАМН.

При исследовании сывороток, взятых в ранний период болезни, соблюдали меры предосторожности и обращались с ними как с зараженным материалом или подозрительным на зараженность ВЗН в соответствии с Санитарными правилами «Безопасность работы с микроорганизмами I—II групп патогенности» СП 1.2.011-94. После окончания работы все использованные материалы и посуда подвергались дезинфекции 6% -ным раствором перекиси водорода или 3%-ным раствором хлорамина «Б» в течение 2 часов. Сыворотки и СМЖ людей хранили при +4"С в течение одного месяца. При необходимости более длительного срока хранения, пробы замораживали при —20о С. Положительные пробы для определения титра антител исследовали в двукратных разведениях.

Определение антигена проводили в сыворотках крови людей, секционном материале, суспензиях клещей и комаров, органов грызунов также с помощью ИФА. Вируссодержащий материал до обследования сохраняли при — 20о С в течение 1-го—3-х месяцев.

При исследовании некоторых проб из объектов внешней среды (животные, птицы, комары, клещи), клинического и секционного материала (сыворотки крови, спинномозговая жидкость, фрагменты мозга, печени, селезенки, почек) на наличие антигенов вируса ЛЗН применяли полимеразную цепную реакцию с обратной транскрипцией (ОТ-ПЦР). В реакции использовали специфические олигонуклеотидные праймеры. Для выделения РНК и проведения ферментативных реакций использовали коммерческие наборы ЦНИИ эпидемиологии МЗ РФ, Москва: Рибо-золь — для выделения РНК из клеточных суспензий и Рибо-сорб — для выделения РНК из плазмы и ликвора. При исследовании секционного материала в реакции обратной транскрипции препараты РНК разводили в 10 и 100 раз. Амплификацию проводили на мультициклере «Терцик» (АО «ДНК-Технология»). Размер продукта специфической амплификации составлял 220 пар нуклеотидов.

Статистический анализ полученных данных Статистическую обработку полученных результатов проводили с использованием параметрических и непараметрических методов по Урбаху В.Ю. (1975), санитарную и биологическую статистику рассчитывали по Меркову A.M., Полякову Л.Е.(1974) и Рокицкому П.Ф. (1973), системный анализ проводили в соответствии с руководством Славина М.Б. (1989).

Полученные в ходе исследования цифровые результаты исследований были подвергнуты компьютерному статистическому с использованием электронных таблиц Microsoft Excel (5.0—7.0), вычисляли средние арифметические значения, стандартное отклонение, доверительный интервал, посредством которого определяли критерии достоверности по Стьюденту.

Эпидемиология лихорадки Западного Нила

Особенности эпидемиологии и распространения лихорадки Западного Нила в Волгоградской области

Доказательства циркуляции вируса Западного Нила на территории Волгоградской области было получено в начале 80-х годов [Галкина И.В. и соавт., 1984], когда при скпрининговом исследовании населения некоторых районов области и комаров, отловленных в пойме р.Волга, были обнаружены антитела к вирусу ЗН и его антиген.

Систематическое и целенаправленное изучение эпидемического процесса при ЛЗН в Волгоградской области начато лишь с 1999г., когда нами впервые была описана значительные вспышки этой инфекции [Петров В.А. и соавт., 1999].

Исследования последних лет, проводимые в Нижнем Поволжье, подтвердили наличие существующих источников и переносчиков ар-бовирусных инфекций. В дельте Волги основное значение в циркуляции вируса в природных очагах, приуроченных к колониям птиц, имеют орнитофильный вид C.modestus, а в населенных пунктах — Culex p.pipiens, питающихся на диких, синантропных и домашних птицах и охотно нападающих на человека. В Волгоградской области отмечался рост численности комаров, обитающих в подвалах жилых домов.

В таблице 3 представлены результаты обнаружения антигена вируса Западного Нила в комарах, отловленных в подвалах жилых домов в г.Волгограде.

Таблица 3.

Результаты обследования комаров, отловленных в подвалах жилых домов г. Волгограда, на наличие антигена вируса Западного Нила

Район города Число обследованных особей Число положительных %

Краснооктябрьский 447 13 2,9

Красноармейский 542 17 3,1

Центральный 361 7 1,9

Тракторозаводской 732 11 1,5

Всего: 2082 48 23

Таким образом, очевидно, что в городе Волгограде сформировался вторичный антропопургический очаг ЛЗН. Если учитывать, что до 40% подвалов в жилых домах города являются анофелогенными, эпидемический процесс в городе может поддерживаться круглогодично, что делает необходимым иметь не только эпидемиологическую, но и клиничес-

кую настороженность в отношении ЛЗН у врачей первичного звена.

Хотя естественные очаги ЛЗН, расположены в основном во влажных экосистемах (дельты рек или места разливов) и характеризуются циклом «птица—комар», оргасовые и амблиомминовые клещи могут служить как заменяющие переносчики и образовывать цикл «птица— клещ» в определенных сухих и влажных жилищах, лишенных комаров. Даже цикл «лягушка—комар» может функционировать при определенных условиях. Циркуляция вируса ЛЗН связана с двумя основными типами циклов и экосистем:

— сельский цикл (дикие, обычно водоплавающие, птицы и орнито-фильные комары);

— городской цикл (синантропные или домашние птицы и комары, питающиеся как на птицах, так и на людях, в основном С. р1р-1еш то1е81ш).

Инфицирование вирусом Западного Нила птиц и грызунов, на территории Волгоградской области

С целью изучения зараженности вирусом ЗН проведено изучение суспензий головного мозга, печени и селезенки 248 диких птиц (чайка серебристая, кулик, чирок, кряква, широконос, шилохвость, баклан, цапля, ворона серая, грач, голубь, куропатка, сорока) иммунофермент-ным методом. Всего было исследовано 360 проб органов птиц, в том числе 82 из органов грачей, 58 проб из органов ворон, 27 из голубей. Материал от других видов птиц был представлен единичными пробами.

Результаты поиска антигена ВЗН в органах различных видов птиц представлены в таблице 4.

Таблица 4.

Результаты исследования материалов от птиц на антиген вируса Западного Нила

Вид Кол-во< Исследуемый Количество Из них

экзем. материал проб положит.

г .Волгоград

Ворона 13 Гол. мозг 13 1

Печень 4 0

Грач 17 Печень 17 0

Гол. мозг 17 0

Чайка 1 Гол. мозг 1 0

Ленинский район

Сорока 1 Печень 1 0

Чайка 3 Печень 1 0

Баклан 4 Печень 4 0

Цапля 1 Гол. мозг 1 0

Утка 2 Гол. мозг 2 0

Лысуха 1 Гол. мозг 1 0

Поганка большая 1 Гол. мозг 1 0

Нырок 1 Гол. мозг 1 0

Таблица 4 (продолжение).

Вид Кол-во экзем. Исследуемый материал Количество проб Из них положит.

Светлоярский район

Ворона 6 Гол. мозг 6 1

Печень 6 0

Ворона 5 Печень 5 0

Грач 8 Печень 8 0

Гол. мозг 8 0

Сизый голубь 5 Гол. мозг 5 0

Грач 1 Гол. мозг 1 0

Городнщенскнй район • •

Ворона 4 Гол. мозг 9 0

Грач 7 Гол. мозг 7 0

Сизый голубь 8 Печень 8 0

Гол. мозг 8 0

Чернышковский район

Чайка 1 Гол. Мозг 1 0

Печень 1 0

Сизый голубь 2 Гол. мозг 2 0

Ворона 1 Гол. мозг 1 0

Котельниковский район

Грач 19 Гол. мозг 19 0

Ворона 2 Гол. мозг 2 0

Печень 2 0

Сизый голубь 1 Гол. мозг 1 0

Печень 1 0

Клетский район

Грач 5 Гол. мозг 5 0

Сорока 3 Гол. мозг 3 0

Лунь 1 Гол. мозг 1 0

Михайловский район

Куропатка 2 Гол. мозг 2 0

Грач 57 Гол. мозг 57 0

Печень 25 0

Ворона 31 Гол. мозг 31 2

Печень 27 0

Сизый голубь 16 Гол. мозг 16 0

Печень 9 0

Сорока 1 Печень 1 0

Чайка 4 Печень 4 0

Баклан 4 Гол. мозг 4 0

Цапля 1 Гол. мозг 1 0

Утка 2 Гол. мозг 2 0

Лысуха 1 Гол. мозг 2 0

Поганка большая 1 Гол. мозг 1 0

Нырок 1 Гол. мозг 1 0

Лунь 1 Гол. мозг 1 0

Куропатка 2 Гол. мозг 2 0

Всего по области: 248 360 4

Из таблицы следует, что антиген вируса ЗН обнаружен у 4 из 248 обследуемых особей (1,61%). В ранних работах по изучению распространенности вируса ЗН не встречается подобных фактов, что наряду с

выявляемой заболеваемостью ЛЗН подтверждает нашу гипотезу о расширении границ и формировании местного очага инфекции на территории Волгоградской области.

Кроме того, было исследовано 1754 пробы от 1337 экземпляров различных видов грызунов (домовой, полевой, лесной, желтогорлой мышей, обыкновенной полевки, рыжей полевки, и др.) и одного зайца (таблица 5).

Таблица 5.

Результаты исследования органов грызунов на наличие антигена вируса Западного Нила в Волгоградской области

Вид грызунов Число обследованных экземпляров Число проб

Обследовано Из них положительных

Абс | %

Февраль— май

Домовая мышь 476 444 (мозг) 25 5,6

446 (печень) 30 6,8

Полевая мышь 265 136 (мозг) 4 2,9

130 (печень) 12 9,2

Обыкновенная полевка 243 126 (мозг) 5 3,9

119(печень) 5 -4,2

Июль — ноябрь

Домовая мышь 353 353 (мозг) 16 4,5

всего: 1337 1754 97 5,53

Исследование мелких грызунов позволило обнаружить у них антиген вируса Западного Нила в 97 из всех обследованных проб (домовая, полевая мыши, обыкновенная полевка). Общий процент зараженности мелких грызунов составил 5,53%.

Обращает на себя внимание, что после периода максимальной активности эпидемического процесса среди людей в первом полугодии 2000 года, количество положительных находок антигена вируса ЛЗН среди грызунов и птиц было в 11,5 раз больше. Среди грызунов вирус циркулировал в основном в близлежащих к г. Волгограду Городищен-ском и Светлоярском районах. На долю этих территорий приходилось 60% положительных результатов.

Определение зараженности клещей и комаров вирусом ЛЗН

Распространение иксодовых клещей, для личиночных и нимфаль-ных стадий которых врановые птицы (особенно грачи) в условиях Нижнего Поволжья являются прокормителями, в основном ограничено южными районами Волгоградской области, северной частью Калмыкии и Астраханской области [Шатас А.К., 1952; Березин В.М., 1964]. Здесь имеются обширные территории залежных и целинных земель, выпасы домашних животных, являющихся главными хозяевами для взрослых клещей — гиалом.

Всего было собрано 3193 экземпляров иксодовых клещей. Исследование проводилось по 67 пробам Ну. scupense, 22 пробам D. margina-tus, 19 пробам D. reticulatus, 21 — Ну. marginatum, 8 - Rh.rossicus и 1 — I.ricinus (таблица 6).

Таблица 6.

Результаты определения ияфицированности клещей вирусом Западного Нила в Волгоградской области

Территория Обследовано иксодовьх клещей В том числе Н. scupense

Кол-во экземпляров Исследовано проб Количество положит, проб Кол-во экземпляров Исследовано проб Количество положит, проб.

Суровихино 268 12 0 120 5 0

Елань 31 2 0 0 0 0

Котельниково 104 5 0 0 0 0

Котово 597 20 0 161 7 0

Ленинск 450 21 0 227 10 0

Михайловка 132 6 0 0 0 0

Николаевка 398 17 0 348 15 0

Новая Анна 171 8 0 0 0 0

Ольховка 44 2 0 0 0 0

Рудня 193 9 0 0 0 0

Светлый яр 60 3 0 0 0 0

Средняя Ахтуба 700 30 6 700 30 6

Волгоград 45 45 0 0 0 0

Всего 3193 180 б 1450' 67 6

Анализ результатов исследования клещей показал, что в 6 из 67 проб клещей Hyalomma scupense, снятых с крупного рогатого скота в Среднеахтубинском районе обнаружено наличие антигенов вируса лихорадки Западного Нила. Процент инфицированности этого вида при среднем 4,4% —составил 9,1%.

Для определения степени инфицированности комаров-переносчиков ЛЗН было собрано 7 923 экземпляров комаров. По родам и видам их систематизировали согласно определителю членистоногих под редакцией В.Н. Беклемишева. Исследована 191 проба комаров рода Culex, 140 проб рода Anopheles и 44 пробы рода Aedes (таблица 7).

Из 44 проб рада Aedes (1023 экземпляров) положительные находки не выявлены. При среднем проценте зараженности 3,14% комаров этого вида, наибольшая их инфицированность наблюдалась осенью 1999 года в разгар эпидемии (4 из 29 проб положительны) и весной 2000 года (2 из 62 проб положительны). В 5 из 57 проб (8,77%) комаров рода Culex, отловленных на территории г. Волгограда, выявлен антиген ВЗН. В одной из 39 проб суспензий комаров рода Anopheles, отловленных весной 2000 года в Михайловском районе, так же определено присутствие антигена. Оценка динамики инфицирования комаров наряду с наблюдаемым снижением заболеваемости среди людей в 2000 году свидетельствовала о временной регрессии эпидемического процесса на территории области.

Таким образом, в Волгоградской области сложились предпосылки к формированию вторичного эндемичного очага лихорадки Западного Нила. За последние годы в силу экономических причин и снижение активности проведения природоохранных мероприятий резко увеличилось количество гнездящихся диких птиц, прилетающих после зимовки из тропических и субтропических регионов и переносящих в данную местность

специфический вирус. В Волго-Ахтубинской пойме, являющейся зоной отдыха для большинства горожан, сформировались благоприятные условия для размножения перелетных птиц, грызунов, комаров и клещей, превращая ее в потенциально опасный-район для заражения Л З Н.

Таблица 7.

Результаты исследования комаров, отловленных в Волгоградской области, на наличие антигена вируса Западного Нила.

Территориальная • единица Род комаров Всего

Culex Anopheles Aedes

Обс Пол. Обс. Пол. Обс Пол. Обс Пол.

г. Волгоград 1195 (57)* 5 800 (40) 0 300 (12) 0 2106 (100) 5

г. Волжский 485 (24) 0 460 (23) 0 - - 945 (47) 0

г. Камышин 760 (33) 0 100(5) 0 40(2) 0 и 0

г. Калач - - 80(4) 0 360 (18) 0 440 (22) 0

Районы области

Михайловский 200 (10) 0 780 (39) 1 - - . 980 (49) 1

Срсднсахтубииский 450 (22) 0 140(7) 0 123(4) 0 713 (33) 0

Светлоярский 225 (11) 0 200 (10) 0 - - 425 (21) 0

Октябрьский 170 (8) 0 140(7) 0 - - 310 (15) 0

Новоаннинскнй - - - - 200(8) 0 200(8) 0

Ленинский 140(7) 0 40(2) 0 - - 180(9) 0

Ольховский 175 (7) 0 — - - - 175(7) 0

Новониколаевский 140(5) 0 - - - - .140(5) 0

Палласовский 140 (7) 0 — - - - 140(7) 0

Еланский - - 60(3) 0 - - 60(3) 0

Итого < 4080 (191) 5 1 2 00 1 1023 (44) 0 7903 (375) 6

* — в скобках — число обследованных групп.

Характеристика эпидемического процесса при лихорадке Западного Нила у людей Общепризнано, что при ЛЗН и других арбовирусных инфекциях преимущественно поражается сельское население из-за его большого контакта с комарами [Львов Д.К., 1989, 1998]. Но, как показали эпидемиологические исследования в различных природных очагах 1996—2001 гг. [Han L.L. et all., 1996; Hubalek Z., 1999, СДС, 1999], до 75-85% больных были городскими жителями, т.е. на современном этапе изучения эпидемиологии ЛЗН можно говорить о выраженной тенденции к урбанизации эпидпроцесса при этой инфекции.

Распределение больных ЛЗН по районам проживания в зависимости от клинических вариантов течения инфекции

Таблица 8.

Все больные, 474 человека Клинические варианты течения

ЛЗН Менингит Менингоэнцефалит

Из % % Из % Из .%

К-во них % В-да К-во всех К-во них всех К-во них всех

дети б-ных дети б-ных дети б-ных

Тракторозаводский район 22 2 4,64 7,12 9 8,03 10 1 3.55 3 1 3,7

Краснооктябрьский район 54 6 11,39 17,48 13 11,6 35 6 12,45 6 7,4

Дзержинскийрайон 45 2 9,49 14,56 10 8,93 23 1 8,18 12 1 14,8

Центральный район 29 1 6,11 9,38 8 7,14 18 1 6,4 3 3.7

Ворошиловский район 16 1 3,37 5,17 2 1,78 11 1 3,91 3 3.7

Советский район 17 1 3,58 5,5 2 1,78 12 1 4,27 3 3.7

Кировский район 46 3 9,7 14,88 12 10,71 25 1 8,89 9 2 11.11

Красноармейский район 80 7 16,87 25,89 20 17,85 50 7 17,79 10 12,34

Всего по г. Волгограду 309 27 65,19 100 76 24,59 184 23 59,55 49 4 15,86

г. Волжский 129 - 31 72 - * 26

Светлоярский район 4 1 - 4 1 -

Городищснский район 7 3 1 6 3 -

Другие районы области 25 - 4 15 - 6

Всего по области 474 30 6,33 112 16,5 2 И 59,28 81 17,08

В таблице 8 представлено распределение больных лихорадкой Западного Нила по районам проживания в зависимости от клинических вариантов течения инфекционного процесса.

Как видно из таблицы 8 наибольшая заболеваемость регистрировалась в городах Волгограде (309 человек) и Волжском (129 человек), на районы области приходится 36 заболевших. Наибольшее число больных зарегистрировано в Красноармейском районе (80 человек) г. Волгограда. 54 больных выявлено в Краснооктябрьском районе, в Кировском — 46 человек, в Дзержинском — 45 человек. Таким образом, наибольшая заболеваемость отмечалась в южных районах г. Волгограда, где традиционно отмечается повышенная численность комаров. Проведенные в последствие исследования по инфицированности комаров в районах города показали коррелятивную связь обнаружения антигена вируса Западного Нила у комаров и заболеваемостью населения в указанных районах.

Эпидемиологическая характеристика восприимчивого контингента в зависимости от вариантов клинического течения инфекции, представленная в таблице 9, свидетельствует о том, что чаще болели пенсионеры.

С одной стороны, это обусловлено возрастом пострадавших и их большей предрасположенностью к развитию заболевания (это показано нами в клинических и патоморфологических наблюдениях), а, с другой стороны, может быть объяснено и большей вероятностью их контакта с природой и более частому контакту с комарами.

Таблица 9.

Эпидемиологическая характеристика восприимчивого контингента в зависимости от вариантов клинического течения инфекции

Все больные 474 человека

ЛЗН(112) Менингит (281) Менингоэнцефалит (81)

Кол-во % Кол-во V. Кол-во %

Нет выраженного контакта с 20 17,8 97 34,5 20 24,6

природои

Постоянно

проживал в 50 44,6 91 32,38 27 33,3

городе

Отмечает посещение дачи 19 16,9 44 15,65 17 20,9

Выезд на рыбалку 6 5,3 10 3,55 3 3,7

Проживает в частном доме 7 6.25 20 7.1 10 12,34

Отмечает другой контакт с 6 5,3 16 5,69 2 2,46

природои

Школьники 2 1,78 23 8,18 4 4,9

Студенты 7 6,25 7 2,49 1 1,23

Пенсионеры 41 36,6 101 35,9 47 58

Безработные 10 8,9 37 13,16 7 8,64

Рабочие 11 9,8 39 13,8 11 13,58

Предприниматели 1 0,89 3 1,06 1 1,23

Служащие 23 20,5 49 17,4 5 6,17

Сельхозрабочие 4 3,57 3 1,06 0

Промышленное производство 8 7,14 7 2,49 0

Отмечает контакт

с инфекционными больными 5 4.46 9 3.2 4 4,9

Более 70% заболевших проживали вблизи (в радиусе 3 км) реки Волги или Волго-Донского канала. При этом более 60% заболевших отмечали явный контакт (укус) с комарами, и практически все заболевшие указывают на наличие комаров на дачных участках, в жилых помещениях, в местах отдыха и рыбной ловли.

Лихорадка Западного Нила имеет отчетливую летнее—осеннюю сезонность. Проведенный анализ заболеваемости позволяет сделать заключение о том, что к категориям повышенного риска заражения ЛЗН относятся рыбаки, охотники, лица, занятые сельскохозяйственной деятельностью, в том числе на приусадебных и дачных участках, и лица, проживающие и посещающие территории с высокой численностью комаров, клещей, диких и синантропных птиц. Часто заболевают люди трудоспособного возраста.

Учитывая, что в ранних работах по изучению ЛЗН говорится о легком, часто иннапарантном течении инфекции, нами проведено исследование с целью определения уровня иммунной прослойки на 14 административных территориях Волгограда и области (таблица 10). Обследовано 1113 человек, в анамнезе у которых заболевание ЛЗН было исключено. Общий уровень иммунного к вирусу ЗН населения составил 5,2%. На территориях, где раньше клинические формы ЛЗН были зарегистрированы, уровень иммунной прослойки составил 9,2%, а в тех районах, где заболевание не было зарегистрировано — 2,2%. Только в двух районах области не было выявлено антител к вирусу ЗН.

Таблица 10.

Результаты серологического обследования сывороток крови

населения Волгоградской области на антитела к вирусу Западного Нила иммуноферментным методом, 2001—2002 гг.

№ п/п Район Обследованных Из них положительных %

Районы, где больные ЛЗН зарегистрированы

1 Городишенский 122 7 5,7

2 Светлоярский 92 4 4,3

3 Среднеахтубинский 51 7 13,7

4 г Волгоград 99 14 14,1

5 г Волжский 113 12 10,6

Всего: 477 44 9,2

Районы, где больные ЛЗН не зарегистрированы

1 Камышинский 164 0 0

2 Котовский 50 0 0

3 Котелъниковский 50 2 4

4 Октябрьский 57 4 7,01

5 Дубовский 43 1 2,3

6 Клетский 54 1 1,8

7 Урюпинский 60 1 1,7

8 Палласовский 74 3 4,1

9 Старополтавский 84 2 2,4

Всего: 636 14 2,2

Всего по области: 1113 58 5,3

Таким образом, полученные данные косвенно свидетельствуют о достаточно активном очаге лихорадки Западного Нила в Волгоградской области и делают необходимым обязательным более углубленное обследование всех лихорадящих больных на ЛЗН. Учитывая серьезные кли-нико-морфологические изменения у больных этой инфекции, необходима лабораторная верификация лихорадочных состояний, особенно в периоды сезонного подъема заболеваемости (июль — сентябрь).

Клиническая классификация лихорадки Западного Нила

Со времени изоляции вируса лихорадки Западного Нила и первых клинико-эпидемиологических исследований, проведенных в 1950— 1970 гг., было выработано определенное стереотипное представление о данной арбовирусной инфекции. Ранее ЛЗН описывали как общее острое инфекционное заболевание, передающееся комарами и протекающее с полилимфоаденопатией, кожными экзантемами, в части случаев — с синдромом энцефалита [Львов Д.К., 1989, Лещинская Б.В., 1964].

На современном этапе изучения ЛЗН мы столкнулись с ее клиническими формами, протекающими с поражением ЦНС, в виде серозных менингитов и менингоэнцефалитов.

Пик заболеваемости ЛЗН в 1999г. в Волгоградской области пришелся на вторую половину августа — начало сентября, когда было госпитализировано более 70% от общего числа заболевших. Анализ клинического течения инфекции установил, что при обращении за медицинской помощью все больные, как правило, сразу же госпитализировались из-за тяжести состояния.

Нами была разработана карта и компьютерная программа обследования больных с ЛЗН. Был проведен детальный анализ течения инфекционного процесса при ЛЗН у 474 больных, который позволил выделить следующие клинические варианты течения этой инфекции.

Клинические варианты течения ЛЗН

— Стертые формы

— ЛЗН без поражения ЦНС (острое лихорадочное заболевание

с общеинтоксикационным синдромом)

— ЛЗН с поражением ЦНС

- серозные менингиты

- серозные менингоэнцефалиты.

Соотношение клинических вариантов ЛЗН представлено на рисунке 1.

Клиника лихорадки Западного Нила

17"'

24%

□ ЛЗН бег поражения ЦНС

О Менингиты

□ Менин10)1|1|сф»лк|Ы

Рис. 1 Доля клинических вариантов течения в общей структуре заболеваемости ЛЗН

В таблицах 11—12 представлена частота встречаемости (в %) и продолжительность (в днях) основных клинических симптомов при ЛЗН.

Таблица 11.

Частота выявления (в % ) основных клинических симптомов при ЛЗН

. Симптомы Всего ЛЗН* Менингиты Менинго-энцефалиты

N=474 N-112 N=-281 N=81

Лихорадка Ьо 100 100 100

Характер температурной кривой: — Постоянная 83,12 88,39 82,2 79

— Ремитирующая 16,87 11,6 17,79 20,98

Вторая волна лихорадки 22,4 12,5 56,62 23,45

Головные боли 96,41 95.5 97,5 93,82

Рвота 42,19 28,57 44,48 53,08

Слабость 98,31 99,1 98,57 96,29

Продромальный период 11,6 8,9 13,52 8,64

Боли в мышцах 10,54 12,5 8,18 16

Локализация болей: Конечности 5,9 8,9 3,91 8,64

Выраженность болевого синдрома: — Слабый 6 0 0,35 2.46

— Умеренный 62 8,9 6,04 4,93

— Сильный 32 3,57 1,77 8,64

Наличие сыпи 8,02 6,35 7,82 14,81

Сроки появления высыпаний: Минимальные (день болезни) I 2 1 2

Максимальные (день болезни) 23 10 23 11

Характер сыпи: Розеолезная 34,21 0,89 2,49 6,17

Папулезная 36,84 0,89 4,27 25

Розеолезно-папулезная 13,16 1,78 0,71 1,23

Геморрагическая 13,16 0 0,36 4,93

Локализация высыпаний: Лицо 2,63 0 0,28 0

Туловище 31,57 0 2,81 1,62

Конечности 10,52 0 0,84 0

Лицо+туловище 10,52 0,89 0 2,43

Туловище+конечности 26,31 1,78 1.4 2,43

Всетело 18,42 0,89 0,84 2,43

Наличие гипертонии 29,96 22,32 29,18 43,20

Изменение ЧСС 28,9 16,96 26,69 53,08

Тахикардия 98,54 100 97,33 100

Брадикардия 1,45 0 2,66 0

Наличие глухости тонов сердца 25,74 16,96 22,42 49,38

Наличие шумов в сердце 2,95 1,78 2,84 4,93

Менингиальные симптомы 84,81 0 98,22 98,76

Ригидность мышц затылка 84,81 0 98,22 98,76

Симптом Кернига 49,57 0 56,93 77,77

Симптом Брудзинского 14,13 0 16,37 24,69

Таблица 11 (продолжение).

.Симптомы Всего лзн* Менингиты Менинго-эвцефалиты

N-474 N-112 N=-281 N-81

Корешковый синдром 4,64 0,89 5,69 6,17

Симптом натяжения 2,43 0 3,20 3,70

Симптом Лассега 0 0 0 0

Судорожный синдром 3,58 1,78 0,71 16,04

Нарушение сознания 19,83 2,67 12,45 69,13

Спутанное сознание 7,38 0,89 6,76 18,51

Сопор 3,5 0 1,77 14,81

Отсутствие сознания 4,2 0 3,20 11,11

Коматозное состояние 4,6 0 0,71 24,69

Расстройства мышления 10,13 0 6,04 37,03

Средняя продолжительность (дни) 4,29 0 4,06 4,20

Наличие парезов черепно-мозговых нервов 5.9 0,89 1,77 27,16

Наличие парезов (параличей) верхних конечностей 2,95 0 0,71 14,81

Наличие парезов (параличей) нижних конечностей 4,22 0 2,13 . 17,28

Наличие бульварных симптомов 5,69 0 2,84 23,45

* — лихорадка Западного Нила без поражения ЦНС

Таблица 12.

Средняя продолжительность (в днях) основных клинических симптомов при ЛЗН

.Симптомы Всего ЛЗН* Менингиты Менян го- энцефалиты

N=474 N=112 N=281 N=81

Лихорадка 9,16+5,6 7,38+4,3 9,78+4,4 9,47+4,5

Вторая волна лихорадки 3,50+2,1 4,64+2,2 3,15+1,4 3,95 + 1,6

Головные боли 8,78+4,2 6,94+2,7 9,48+1,4 8,84+1,2

Слабость 12,25+6,2 9,04+4,6 13,17+3,7 13,59+3,4

Продромальный период 3,25+2,1 3,90+2,7 3,26+1,7 2,29+1,2

Боли в мышцах 7,8+4,3 6,36+3,3 6,91+3,6 10,95+4,2

Наличие сыпи 3,45+2,1 6,75+3,2 3,27+2,1 2,67+2,1

Сроки появления высыпаний: Средние (день болезни) 5,87+2,1 5,0+3,0 6,36+3,2 5,25+2,1

Ригидность мышц затылка 7,02+4,3 0 7,40+4,1 8,63+3,2

Симптом Кернига 5,6+2,3 0 5,42+2,1 6,79+1,8

Симптом Брудзииского 5,79+3,2 0 5,63+3,1 6,40+3,1

Судорожный синдром 2,53+1,5 2,50+1,5 1,50+0,7 2,69+1,2

Коматозное состояние 4,73+2,3 0 3,51 +2,7 5,50+3,2

Расстройства мышления 4,09+2,1 0 4,06+2,03 4,20+2,1

Парезы верхних конечностей 11,86+4,7 0 2,50+1,2 13,42+5,6

Парезы нижних конечностей 9,45 0 2,67 12,36

Средняя продолжительность парезов (параличей) (дни) 6,55 0 6,33 6,64

* — лихорадка Западного Нила без поражения ЦНС

21

Проведенный анализ клинического материала показал следующее. Клиническая картина ЛЗН у всех больных характеризовалась острым началом с повышения температуры до 39—40оС, симптомов общей интоксикации (головная боль, слабость, разбитость). При этом в четверти случаев (25,6%) выраженная слабость предшествовала повышению температуры тела.

Длительность лихорадки в среднем составляла 9,16±5,6 дня (от 1 до 28 дней), у 22,4% отмечалась вторая волна лихорадки на 7-8 сутки заболевания с продолжительностью в среднем 3,5±2,1 дня (от 3 до 11 суток).

Головная боль беспокоила больных в среднем 8,78±4,2 дня (от 1 до 30 дней). С максимальной ее интенсивностью на 4—6 сутки. Слабость в среднем отмечалась в течение 12,25+6,2 дней пребывания в стационаре, а 25,6% больных выписывались с сохраняющейся слабостью. Почти у трети (29,96%) больных при поступлении в больницу было повышено от возрастной нормы АД. У 42,19% пациентов была рвота. Немногим более 10% (10,54) из всех больных отмечали наличие мышечных болей, которые в среднем продолжались 7,8+4,3 дня. Боли локализовались преимущественно в конечностях и во всем теле. Преобладали умеренные и сильные по интенсивности боли.

В отличие от описанной ранее клинической картины наличие сыпи нами выявлена в среднем у 8%. При этом следует отметить, что с ростом тяжести инфекционного процесса возрастала и частота экзантем, хотя длительность высыпаний при этом находилась в обратно пропорциональной зависимости. Сроки появления сыпи варьировали в широких пределах, но в среднем она появлялась на 5—6-е сутки. Чаще это были розеолезные и папулезные экзантемы (34,2 и 36,8%), реже розеолезно-папулезные и геморрагические (по 13,16%). Чаще сыпь локализовалась на туловище и конечностях, реже на лице. У пятой части (21,94%) больных выявлялись катаральные изменения в носоглотке, которые в среднем длились 5,89+2,1 дня. При этом необходимо отметить, что частота их проявлений меньше была у больных с менингоэнцефалитом, а средняя продолжительность коррелировала с тяжестью инфекционного процесса при ЛЗН.

Менингеальные знаки были выражены у всех пациентов в группе больных ЛЗН с поражением ЦНС. При этом отмечалось несоответствие выраженности ригидности мышц затылка и слабо выраженных симптомов Кернига и Брудзинского, которые регрессировали в среднем к 5—6 дню болезни. Ригидность мышц затылка была констатирована у 84,8% больных. Длительность этого синдрома варьировала в широких пределах, составляя в среднем 7,02+4,3 дня. У больных с менингоэнцефали-тами она продолжалась более 8 дней. Симптом Кернига выявляли у 49,57% больных. Его средняя продолжительность составила 5,6+2,3 дня. Симптом Брудзинского встречался только у 14,13% больных, а частота его коррелировала с тяжестью инфекционного процесса. Длительность его выявления составила в среднем 5,79+2,3 дня.

Судорожный синдром отмечался в 3,58%, нарушение сознания отмечалось у 19,83%, полная утрата сознания была у 4,2% больных, спутанное сознание у 7,38% продолжительностью от 1 до 8 суток, в среднем 4,29 дня. Расстройство мышления отмечалось в 10,13%. У 5,9% больных отмечались парезы черепно-мозговых нервов. В 2,95%

Рис.3. Больной М., 69 лет. Диагноз: менингоэнцефалит. Головной мозг, область продолговатого мозга. Выраженное полнокровие

сосудов микроциркуляторного русла с явлением стаза и выраженными дистрофическими изменениями нервных клеток. Окраска гематоксилин — эозином. Ув. х 120

11

Рис. 4. Больной II., 72 года. Диагноз: мениигоэнцефалит. Область базальных ядер головного мозга («бледный шар»). Микронекрозы ткани головного мозга, выражены дистрофические изменения нервпой ткани, васкулит. Окраска гематоксилин — эозином.

Ув. х 120

Рис. 5. Больной Д., 66 лет. Диагноз: менингоэнцефалит. Продолговатый мозг. Умеренные дистрофические изменения нервных клеток. Окраска гематоксилин — эозином. Ув.х420

Рис. 6. Больной М., 67 лет. Диагноз: менингоэнцефалит. Кора головного мозга, сосудистое сплетение. Экспрессия антител к вирусу ЗН. Антитела к вирусу ЛЗН определяются в эндотелиальных элементах сосудистой стенки. Иммуногистохимическая реакция (РАР — метод). Темно-коричневое окрашивание. Ув. х 120

Рис. 7. Больной Д., 68 лет. Диагноз: менингоэнцефалит. Ткань легкого. Вакуолизация альвеолярных клеток, их десквамация. Инфильтрация межальвеолярных перегородок и стенок бронхиол макрофагами. Окраска гематоксилин — эозином. Ув. х 420

Рис. 8. Больной Д., 68 лет. Диагноз: менингоэнцефалит. Миокард. Интерстициальный миокардит с очаговым распадом кардиомиоцитов. Окраска гематоксилин — эозином. Ув.х 420

Рис. 9. Больной П., 72 года. Диагноз: менингоэнцефалит. Ткань почки. Иммуногистохимическая РАР — реакция. Антитела к

вирусу ЛЗН определяются в области базальных мембран капиллярной сети почечного клубочка, а также в области базальных мембран канальцевого аппарата. Ув.х 420

Рис. 10. Больной П., 72 года. Диагноз: менингоэнцефалит. Печень. Иммуногистохимическая РАР — реакция. Антитела к вирусу ЛЗН определяются в цитоплазме гепатоцитов. Определение ядер гематоксилином. Ув. х 420

случаев были зарегистрированы парезы верхних конечностей (преимущественно вялые) со средней продолжительностью 11,86+4,7 дня (объяснение в последствие было найдено при экспериментальном изучении инфекции, подробное объяснение этому дано в главе по пато-морфологии ЛЗН). Парезы нижних конечностей встречались реже (4,22%) и были менее продолжительными по времени регистрации.

Общий тремор отмечала 14,55 % больных, у 4,64% определялся нистагм, у 21,9% сонливость.

Поражения со стороны ЖКТ зарегистрированы у 6,54% больных, в 5,0% случаев был зарегистрирован жидкий стул, с кратностью до 7 раз в день. Диарейный синдром сопровождался болями в животе.

В отличие от описанной ранее клинической картины лихорадки Западного Нила, очень редко (всего 5 больных) встречалось увеличение лимфатических узлов.

С достаточно большой частотой (у 30,7% больных) выявлялось нарушение микроциркуляции.

В общем анализе крови количество лейкоцитов варьировало и было определено в пределах показателей: менее 5х109 — в 12,8%, от 5 до 8 х 109 — в 42,8%, более 9 х 109 — 16,6%, изменения в моче были постоянными и носили инфекционно-токсический характер.

При люмбальной пункции отмечалось повышение давления СМЖ. Жидкость была прозрачной или слабо опалесцирующей, цитоз колебался в широких пределах от 15—20 до 2000 в 1 мкл, преобладали больные с цитозом 400—800 клеток. Клеточный состав зависел от сроков исследования. В первые пять суток болезни плеоцитоз был лимфо-цитарным, а у части больных смешанным или с преобладанием нейт-рофилов. Количество белка было нормальным или умеренно повышенным. Уровень глюкозы в СМЖ находился на верхней границе нормы или был умеренно повышенным. Белково-осадочные пробы (реакция Панди, Нонне — Апельта) были слабо положительными. Нормализация показателей ликвора наблюдалась, в среднем, на 13—14 сутки.

Остаточные явления в виде парезов сохранялись после выписки у 5,1% больных.

Распределение больных по тяжести течения инфекционного процесса при лихорадке Западного Нила с поражением ЦНС представлена на рисунке 2.

5,20%

38,40%

■56,40%

□Легкие формы П Средне! яжелые формы □ Тялелые формы

Рис.2 Распределение больных по тяжести течения инфекционного процесса при ЛЗН с поражением ЦНС

Таким образом, анализ клинических проявлений лихорадки Западного Нила на современном этапе позволил сделать следующие выводы:

— клиническая картина при лихорадке Западного Нила отличается выраженным полиморфизмом,

— значительно реже, чем в раннем периоде изучения ЛЗН встречаются лимфоаденопатия, экзантемы и гепатолиенальный синдром, однако выявлено 3 случая типичного гепатита, который был вызван ВЗН,

— врачам общей практики необходимо проводить дифференциальную диагностику остролихорадочных заболеваний, направленную на раннее выявление лихорадки Западного Нила.

В обобщенном виде клиническая картина при различных вариантах течения ЛЗН выглядит следующим образом.

Стертые формы ЛЗН протекают в виде одно — двухдневной лихорадки с длительной ас-тенизацией. Диагностика стертых форм ЛЗН возможна только при серологической верификации диагноза.

ЛЗН без поражения ЦНС Протекает как острое лихорадочное заболевание с общеинтоксикационным синдромом. В клинической картине преобладает синдром общей интоксикации. Для этой формы характерна длительная постоянная лихорадка (до 12 — 14 дней), упорная головная боль, мышечные боли, гиперемия и зернистость слизистых оболочек, мягкого и твердого неба, рвота и анорексия, гиперестезия кожи. Реже встречаются полиморфные высыпания, склерит. При исследовании СМЖ определяется повышенное давление ликвора, люмбальная пункция не всегда приносит облегчение больным. Цитологическое исследование патологии не выявляет. Субъективное состояние больных страдает умеренно. Характерных изменений при лабораторных исследованиях не выявлено, за исключением микрогемато- и лейкоцитурии.

ЛЗН с поражением ЦНС Клиническая картина серозных менингитов характеризуется острым началом, высокой лихорадкой до 39—40оС, ознобом, мышечными болями, слабостью. Со 2—4 дня болезни присоединялась интенсивная головная боль, тошнота, почти у половины больных — рвота. При этом больные обращаются за медицинской помощью только на 3—10 день болезни, находясь в состоянии средней тяжести со слабо выраженным менингеальным синдромом. В отдельных случаях (у 25% больных) наблюдаются легкие катаральные явления, диспептические расстройства, эфемерные высыпания полиморфного характера на коже. Продолжительность лихорадочного периода колебалась от 3—4 дней до 2 недель, в половине случаев лихорадка была двухволновой. Менингеаль-ный синдром проявляется преобладанием ригидности мышц затылка, при слабо выраженных симптомах Брудзинского и Кернига. Обратное развитие менингеальных симптомов происходит в течение 7—10 суток. В общих анализах крови определяли умеренный лейкоцитоз с

лимфоцитозом. При люмбальной пункции СМЖ вытекает под повышенным давлением, была прозрачной или слабо опалесцирующей, ци-тоз колебался в широких пределах от 15—20 до 8000 в 1 мкл, преобладают больные с цитозом 400—800 клеток. Клеточный состав зависит от сроков исследования. В первые 5 суток болезни плеоцитоз лимфо-цитарный, а у части больных смешанным или с преобладанием нейт-рофилов. Важно учитывать, что реакция мозговых оболочек отстает от цитоза, поэтому для более точной и своевременной диагностики ЛЗН необходимо шире применять люмбальную пункцию. Как показали наши более поздние клинические и экспериментальные исследования, поражение ЦНС связано, прежде всего, с диффузным поражением головного мозга. Количество белка в СМЖ, как правило, нормальное или умеренно повышенное, а уровень глюкозы находится на верхней границе нормы или, реже, умеренно повышен. Белково-осадочные пробы (реакция Панди, Нонне — Апельта) слабо положительные.

При серозных менингоэнцефалитах течение заболевания характеризуется более острым началом, гипертермией, выраженной общей интоксикацией, нарастающей спутанностью сознания, психомоторным возбуждением, подергиванием и судорогами различных групп мышц. У части больных отмечается очаговая симптоматика в виде поражения ядер черепно-мозговых нервов, нистагма, парезов конечностей. На глазном дне отмечается застойные соски зрительных нервов и, иногда, кровоизлияния.

В особо тяжелых случаях общемозговые симптомы бурно нарастали, возникали клонико-тонические судороги, развивалась глубокая мозговая кома, и больные погибают при явлениях нарушения функции дыхания.

При исследовании ликвора отмечается плеоцитоз в разной степени выраженности (от 40 до 2000 клеток в 1 мкл), преобладают лимфоциты. Отмечается белково-клеточная диссоциация. Картина крови мало отличается от таковой в предыдущей группе больных. Изменения в ней, как правило, определяются наличием тех или иных бактериальных осложнений. Больные данной группы и определяют летальность в стационарах (более 70% умерших — старше 60 лет).

Особенности течения лихорадки Западного Нила у детей

Дети составили около 6% от общего числа заболевших. Под наблюдением находилось 32 ребенка в возрасте от 3 до 14 лет. Мальчиков было 17, девочек 15. Все перенесли ЛЗН с поражением ЦНС в форме серозного менингита (или менингоэнцефалита). Начало заболевания у всех детей было острым с повышения температуры до 39—40оС, часто сопровождающееся ознобом. Лихорадочный период длился в среднем 8,5 дней. В значительной степени были выражены симптомы интоксикации. Детей беспокоила сильная головная боль в области лба и глазниц. У 26 детей — многократная рвота, анорексия. Боли в области сердца — у 19. Крайне редко встречались экзантемы, лимфадениты, что в ранних работах по изучению ЛЗН считалось патогномоничными признаками этой инфекции.

Со стороны сердечно-сосудистой системы выявлялась тенденция к артериальной гипотонии (12), приглушенность сердечных тонов (20).

Во всех описываемых случаях выявлялся синдром серозного менингита. Он характеризовался диссоциацией между выраженной ригидностью мышц затылка и менее значительными симптомами Кер-нига и Брудзинского. Воспалительные изменения в ликворе были выражены (плеоцитоз до 40—2000 клеток при заболевании в форме серозного менингита (менингоэнцефалита) в ходе вспышки 1 мкл, небольшое — до 0,66 г/л — повышение содержания белка). Выявлялась рассеянная очаговая неврологическая микросимптоматика (горизонтальный нистагм, легкая асимметрия глазных щелей, снижение сухожильных рефлексов, диффузное снижение тонуса мышц). При энцефалите — длительно сохранялись нарушение сознания и очаговая симптоматика.

Катамнестические наблюдения за детьми, перенесшими ЛЗН, показало полное восстановление всех функциональных и лабораторных показателей уже через 3—6 месяцев после перенесения инфекции. Лишь у одного ребенка в течение 2-х лет отмечались головные боли и вегето-сосудистые реакции по гипертоническому типу.

Экзантемные проявления встречались практически с одинаковой частотой у взрослых и детей (8,05 и 7,4% соответственно), однако средняя продолжительность периода высыпания у детей (4,5+1,1 дня) была достоверна выше, чем у взрослых (3,39+0,89 дня). При этом у взрослых преобладал папулезный характер высыпаний.

Следует особо остановиться на полученных данных о полилимфоаденопатии. У детей этот симптом не был зарегистрирован, у взрослых он встречался лишь в 1,1% случаев. Подобные данные следует рассматривать как отличительную особенность течения инфекционного процесса при ЛЗН на современном этапе.

В значительной степени интересным представляются нам результаты сравнительной характеристики поражения нервной системы при лихорадке Западного Нила, выявленные у наших больных (таблица 13).

Как уже отмечалось ранее, поражение нервной системы явилось ведущим проявлением ЛЗН у населения Волгоградской области. Клинические варианты течения ЛЗН с поражением ЦНС зарегистрированы у всех детей и 83,9% взрослых. При этом стоит отметить, что практически во всех случаях наблюдения преобладали менингеальные симптомы. Ригидность затылочных мышц встречалась у всех больных с поражением ЦНС. В то же время у взрослых гораздо реже, чем у детей зафиксированы симптомы Кернига и Брудзинского. Поражение ядер черепно-мозговых нервов у детей встречалась практически в три раза чаще, чем у взрослых (14,8% и 5,36% соответственно). Расстройство мышления зарегистрировано у 10,7% взрослых, у детей этот симптом не встречался. Подобный факт может быть объяснен установленными нами патогенетическими особенностями воздействия вируса Западного Нила на организм человека. Летальности среди детей не было.

Таблица 13.

Сравнительная характеристика поражения нервной системы при ЛЗН у взрослых и детей

Симптомы Дети Взрослые

Кол-во % Кол-во %

27 100 447 100

М енингеальные симптомы 27 100 375 83,89

Ригидности затылочных мышц 27 100 375 83,89

Симптом Кернига 26 96,29 209 46,75

Симптом Брудзинского 26 96,29 41 9,17

Корешковый синдром 2 7,40 20 4,47

Расстройства мышления 0 48 10,73

Парезы ЧМН 4 14,81 24 5,36

Парезы (параличи) верхних конечностей 0 14 3,13

Нарушения глотания 0 3 0,67

Девиация языка 1 33,33 12 2,68

Тремор 3 11,11 66 14,76

Нистагм * 1 3,70 21 4,69

В таблице 14 представлены исходы лихорадки Западного Нила.

Таблица 14.

Исходы лихорадки Западного Нила (в %)

Всего лзн* Менингиты Менннго-энпефяляты

N=474 N«112 N-281 N=81

Выздоровление 32,9 27,7 40,9 12,3

Улучшение 58,4 71,4 58,7 39,5

Остаточные явления 1.3 0,89 0,4 4,9

Летальный исход 7,4 0 0 43,2

* — лихорадка Западного Нила без поражения ЦНС

Как видно из таблицы, в абсолютном большинстве случаев больные выписывались с выздоровлением или улучшением (91,3%), чаще такие исходы наблюдались в группе больных ЛЗН без поражения ЦНС (99,1%) и в группе больных серозными менингитами (99,6%). Как отмечалось ранее, более тяжелое течение зарегистрировано в группе больных серозными менингоэнцефалитами. В этой группе отмечается и большая летальность (43,2%), а также гораздо чаще отмечались и остаточные явления (4,9%).

Таким образом, исходы ЛЗН зависят от клинических вариантов течения инфекционного процесса и возраста пациентов. Как правило, более тяжелое течение отмечалось у больных с наличием хронической патологией, частота развития которой увеличивается с возрастом больного.

В суммарном виде критерии диагностики ЛЗН представлены в таблице 15.

Таблица 15.

Критерии диагностики ЛЗН

Ферма инфекции Эпидемиологические критерии Клинические данные Серологическое подтверждение Изменения СМЖ Изменения крови, мочи * Искод

Стерты форм» Связь звболеяания е укусами комаро», выездами за город, проживание •близи открытых водоемов; отсутствие 1—2-х дневная лихорадка, длительная астенизация. Скрининг на наличие им- антител или нарастание титра антител Выздоровление, стойкий иммунитет

ЛЗН без поражения ЦНС повторных случае» заболеваний • очаге и сапи заболевания с употреблением Преобладает интоксикационный синдром, лихорадка до 14 дней, упорна» головная и мышечные боли, гиперемия и зернистость слизистых, склерит, полиморфные высыпания, иногда рвот», анорексия, гиперестезии И ФА, РИГА, РТГА.ПЦР Повышенное давление. Микрогемато* и лейкоцктуриа Выздоровление, стойкий иммунитет

ЛЗН, серозный менингит пищевых продукте», воды из открытых водоемов; рост Заболеваемости нейроинфекция*ми » регионе » теплое время год». Высокая лихорадка до 39 — 40°С до 2-х недель, » раде случае» двухволновая, преобладание ригидности шейных мыши при слабо выраженных симптомах Керннга и Брудэинского. Обратное раэвкгне а течение 7—10 суг. Интенсивная головная боль, рвота, легкие катаральные явления, реже — днспегтгеческне расстройства, полиморфные высыпания Астенизация ИФА, РИГА, РТГА.ПЦР Повышенное давление, прозрачна или слабо опалесинруюшая, шгтоз от 15—20 до 8000 в 1 мкл, чаше лнмфоцитарный, белок, глюкоза—норм» или умеренно повышены, белкояо-осадочные пробы слабо положительны Умеренный лейкоцитоз с лимфоцитозом. Выздоровление, стойкий иммунитет

ЛЗН. серозный мсникто-энцефалит Гипертермия, выраженная обшая интоксикация, нарастающая спутанностью сознания, психомоторное •озбуждение, подергивание к судороги различных групп мышц. У части больных отмечается очаговая симптоматика а виде поражения ядер черепно-мозговых нервов, нистагма, парезов конечностей. Па глазном дне отмечаются застойные соски зрительных иервов и, иногда кровоизлияния. Менингеальные Симптомы отсутствуют или слабо выражены. В особо тяжелых случаях общемозговые симптомы бурно нарастают, возникают клонико*тоничсские судороги, развивается глубокая мозговая кома, и больные погибают при явлениях нарушения функции дыхания Астенизпция ИФА, РИГА, РТГА.ПЦР Плеоцнтоз » разной степени кыр»женности (от 40 до 2000 клеток »1 мкл), преобладают лимфоциты. Отмечается белкоао — клеточная диссоциация. Умеренный лейкоцитоз с лимфоцитозом. При наличии бактериальных осложнений нейтрофнлез, ускоренная СОЭ. Выздоровление, стойкий иммунитет. Летальность — 7,4И

Патоморфология лихорадки Западного Нила. Клинико-морфологические наблюдения при ЛЗН:

С начала июля по сентябрь 1999 г. в г. Волгограде и Волгоградской области по результатам патологоанатомического вскрытия было зарегистрировано более 35 случаев менингоэнцефалита, вызванных вирусом ЗН (г. Волгоград — 24, г. Волжский — 7, другие районы области — 4).

При анализе данных о поле и возрасте умерших установлено, что мужчины составили 54,3% погибших, а женщины — 45,7%. Около 3/4 (74,29%) умерших были старше 60 лет.

Смерть наступала в среднем на 5-ые сутки заболевания. Причиной летального исхода у всех больных был отек—набухание головного мозга, кроме того у 6 человек выявляли пневмонию, у 7 — отек легких, дистрофические изменения паренхиматозных органов — у 6 человек. У 4 человек выявлен ДВС-синдром, у 2-х — острая почечная недостаточность.

В абсолютном большинстве случаев (29 человек — 82,9%) была выявлена сопутствующая патология сердечно-сосудистой системы. У 31,4% больных в качестве сопутствующей патологии отмечали поражение желудочно-кишечного тракта, хронический пиелонефрит — у 30% (8 человек). У 6 человек (17,1%) заболевание развивалось на фоне выраженного церебросклероза.

Макроскопическое исследование головного мозга во время патоло-гоанатомического вскрытия показало, что у всех умерших отмечалось умеренное и выраженное напряжение твердой мозговой оболочки. Со стороны мягкой и паутинной оболочек отмечались явления отека и резко выраженного полнокровия сосудов, в 1-м случае у умершего мужчины 77 лет мягкие мозговые оболочки были тускловаты, в бороздах — слегка мутноватая жидкость. Сосудистые сплетения боковых желудочков у половины умерших были спавшиеся, в остальных случаях — обычные. Во всех случаях вещество мозга на разрезах было влажное, блестящее, однородное, рисунок четкий, ткань мозга слегка прилипала к ножу.

Легкие у всех умерших были тестоватой консистенции, темно-красного цвета, с поверхностей разрезов стекало обильное количество пенистой жидкости с незначительной примесью крови. Слизистая трахеи и главных бронхов у половины умерших была гиперемированная, у остальных — бледно-розовая. Миокард был дрябловатый, светло-коричневый с бледными очагами, имел место мелкоочаговый кардиосклероз. Во всех случаях отмечалась дряблая консистенция печени и почек, у половины умерших ткань печени на разрезах имела рисунок типа «мускатного ореха», у остальных была красновато-коричневого цвета, отмечалось резко выраженное полнокровие ткани почек. Таким образом, макроскопическая картина не имела каких-либо выраженных особенностей.

Для микроскопического исследования фрагменты головного мозга и внутренних органов фиксировали в 10% растворе нейтрального формалина, заливали в парафин по общепринятой методике. Парафиновые срезы толщиной 6—8 мкм после депарафинизации окрашивали

РОС. НАЦИОНАЛЬНАЯ БИБЛИОТЕКА

С.Петер5ууг ОЭ 2С0 акт

гематоксилином и эозином, по Нисслю, азур II и эозином, замороженные среды окрашивали Суданом III. Иммуногистохимическое исследование с целью определения экспрессии антигенов вируса лихорадки Западного Нила проводили с помощью двойных антител, для фонового докрашивания использовали гематоксилин.

Наиболее выраженные изменения в тканях головного мозга и внутренних органов наблюдались при микроскопическом исследовании. В мягких мозговых оболочках отмечался выраженный отек, полнокровие и стазы в мелких сосудах (рис. 3, цветные иллюстрации см. на стр.23—26), диффузная инфильтрация лимфоцитами с примесью единичных эозинофилов, плазматических клеток и лейкоцитов, в 1-м случае у умершего мужчины 72 лет имелись очаговые кальцинаты. В веществе мозга отмечались резко выраженные явления отека, в стенках мелких сосудов очаги фибриноидного набухания и некроза, периваску-лярно имелись очаговые скопления микроглиальных элементов (рис. 4). В нервных клетках III—IV слоев коры, стриопаллидарной системы, таламических ядер, лимбической системы наблюдались выраженные дистрофические изменения, во многих случаях - скопления «синих шаров». Более выраженными были изменения в нейронных скоплениях продолговатого мозга (рис. 5), перивентрикулярных зонах, где имели место явления гиперхроматоза, лизиса, нейронофагии, выявлялись участки, в которых нейроны практически отсутствовали, в отдельных клетках черной субстанции отмечалось уменьшение количества меланина в нервных клетках, имелись отложения меланина вне нервных клеток, отмечались периваскулярные скопления значительного количества микроглиальных элементов.

При иммуногистохимическом исследовании экспрессия антигенов вируса выявлялась в эндотелии сосудов, цитоплазме нервных клеток, покровных клетках сосудистых сплетений боковых желудочков мозга (рис. 6).

Во всех случаях в ткани легких отмечались явления ателектаза и дистелектаза, утолщение межальвеолярных перегородок за счет инфильтрации их макрофагами и лимфоцитами, в просветах альвеол скопления эозинофильной жидкости со значительным количеством крупных, одноядерных клеток, альвеолярных макрофагов с примесью лимфоцитов, эритроцитов, единичных лейкоцитов (рис. 7).

Скопления гранул гемосидерина обнаруживались как внеклеточ-но, так и внутриклеточно в сидерофагах. Эпителий бронхов и бронхиол подвергался очаговому отторжению, перибронхиально и перивас-кулярно отмечались скопления лимфоцитов с примесью макрофагов. В сосудах легких отмечались явления полнокровия, очаговые стазы, в одном случае — тромбозы мелких сосудов с явлениями очаговых геморрагических инфарктов.

В миокарде помимо мелко- и крупноочагового склероза наблюдались: выраженный межмышечный отек, явления полнокровия, стаза и микротромбоза в сосудах микроциркуляторного русла, периваску-лярные, очаговые инфильтраты из лимфоцитов с примесью единичных макрофагов и плазматических клеток (рис. 8).

Со стороны кардиомиоцитов отмечались признаки белковой дистрофии и липофусциноза, при поляризационной микроскопии выяв-

лялись признаки субсегментарных и сегментарных контрактур, явления очагового миоцитолизиса.

Выраженные изменения наблюдались в почках: имелись клубочки со значительными скоплениями эритроцитов в мочевом пространстве, вокруг таких клубочков имелись скопления лимфоцитов и единичных макрофагов, в части клубочков отмечались очаговые и диффузные явления фибриноидного некроза, во всех клубочках - резко выраженное полнокровие капилляров. В эпителии канальцев определялись явления резко выраженной белковой дистрофии, очаговый и в 2-х случаях практически диффузный кариолизис в клетках эпителия канальцев, в просветах канальцев — белок, цилиндры. При иммуногис-тохимичес-ком исследовании экспрессия антигенов вируса выявлялась в эндотелии почечных клубочков, строме и канальцах почек (рис. 9).

В печени — полнокровие сосудов, явления отека, очаговая и диффузная инфильтрация перисинусоидальных и перипортальных пространств лимфоцитами, единичными макрофагами и плазматическими клетками, в одном случае у мужчины 72 лет — явления внутри- и внеклеточного холестаза. В гепатоцитах определялась белковая, гид-ропическая и в отдельных случаях мелко- и крупнокапельная жировая дистрофия. При иммуногистохимическом исследовании выявлялась экспрессия антигенов вируса в эндотелии сосудов и в цитоплазме значительного количества гепатоцитов (рис. 10).

В селезенке отмечались стертость рисунка, гиперплазия красной пульпы, гиалиноз сосудов.

Таким образом, наиболее демонстративными оказались микроскопические изменения, свидетельствующие о серозном менингоэнцефа-лите с явлениями некротически-продуктивного васкулита, пневмонии, реактивном гепатите и миокардите, изменениях в почках (как в клубочковом аппарате по типу геморрагического гломерулита, так и в интерстиции — очаговое воспаление, и в канальцах — выраженные явления дистрофии вплоть до некроза).

Морфологические изменения в органах и системах мышей при моделировании лихорадки Западного Нила

Моделирование лихорадки Западного Нила воспроизводилось в лаборатории биологии и индикации арбовирусов НИИ вирусологиии им. Д.И. Ивановского. Мыши были заражены вирусом ЗН (штамм 986) внутрибрюшинно по 0,3 мл. Животных под эфирным наркозом забивали через 3—4 суток (инкубационный период — 1 группа); через 5— 6 суток —погибли при развитии клинических симптомов (2 группа); на 7—8 сутки у животных были выражены клинические симптомы, но летального исхода не отмечалось (3 группа); на 11—16 сутки — у которых не отмечалось никаких клинических симптомов (4 группа). В качестве контроля служили интактные животные.

Проведенное экспериментальное исследование показало, что на первых этапах развития инфекционного процесса (инкубационный период) происходит выраженная трансформация ткани лимфатических узлов преимущественно тимус-независимой зоны и клеточных элементов синусов, характерные для первичной антигенной стимуля-

ции. Антигенпрезентирующими клетками преимущественно являются активированные макрофаги, в меньшей степени — дендритные клетки. На следующих этапах развития болезни (11—15 суток) происходит активация тимусзависимой зоны лимфатического узла, резкое увеличение количества фагоцитирующих макрофагов.

Характерной особенностью морфологических изменений в лимфатических узлах мышей, погибших в процессе эксперимента является слабая реакция макрофагальных и эндотелиальных элементов в краевых, промежуточных, мозговых и воротном синусах; преобладание неактивированных форм лимфоцитов (мономорфная картина); выраженные дистрофические и некротические изменения лимфоидных элементов; отсутствие активности антигенпрезентирующих клеток.

Организация лечебно-диагностических мероприятий при ЛЗН

Диагностика лихорадки Западного Нила

Диагностика Лихорадки Западного Нила, как и диагностика других арбовирусных инфекций, по нашему мнению, должна строиться на традиционных подходах:

Во-первых, это клиническая диагностика (остролихорадочное заболевание с общеинтоксикационным синдромом с поражением ЦНС или без него).

Второй важной составляющей является эпидемиологическая диагностика (после выявления больных на данной территории, т.е. после выявления очага инфекции, каждый лихорадящий больной должен рассматриваться как потенциальный больной ЛЗН).

В настоящее время для поиска вирусов наиболее эффективной является полимеразная цепная реакция (ПЦР). Амплификация РНК позволяет в течение нескольких часов размножить нуклеотидную последовательность в количестве, превышающем исходное в 109 раз, т.е. обнаружить единичные вирусы. Такая высокая чувствительность и специфичность методы незаменима в период вирусемии и для контроля санации от возбудителя.

Поиск антигенов и антител к вирусу ЗН проводится с применением твердофазного иммуноферментного анализа (ТИФА). Данный метод по сравнению с другими иммуносорбционными методами наиболее результативный и позволяет выявлять антигены и антитела, а, кроме того, дифференцированно определяет % различных классов, в том числе и ]^М.

Для обнаружения специфических антител использовали и реакцию торможения гемагглютинации (РТГА).

В последние годы особое значение стали приобретать ускоренные методы диагностики вирусных инфекций. Ускоренная постановка диагноза особенно важна в случае арбовирусов и вирусов, передаваемых грызунами, в связи со многими опасными для жизни заболеваниями этой категории (как например, желтая лихорадка, геморрагическая лихорадка Денге, энцефалиты и лихорадка Ласса), а также в связи с быстрым распространением возбудителей переносчиками.

В наших наблюдениях основным лабораторным методом специфи-

ческой верификации клинического диагноза явился метод иммуно-ферментного анализа. Тест-системы изготовлены в лаборатории биологии и индикации арбовирусов Института вирусологии им. Д.И. Ивановского РАМН (автор выражает глубокую признательность профессору, д.м.н. A.M. Бутенко за любезно предоставленные, разработанные им и его коллективом, тест-системы).

Как показали результаты сравнительного тестирования сывороток крови больных ЛЗН в различные сроки заболевания, рост титров антител в повторно взятой сыворотке крови наблюдался тем чаще, тем раньше бралась для исследования первая сыворотка (таблица 16).

Таблица 16.

Динамика антителообразования к вирусу ЛЗН в повторно взятой сыворотке крови в зависимости от сроков забора первой сыворотки

Сроки

забора первой Количество Рост титров %

сыворотки

1-3 31 29 93,5

4-7 35 19 54,3

8-10 21 12 57,1

11-15 57 30 52,6

16-20 47 14 29,7

Всего: 191 104- 54,5

Из таблицы видно, что при заборе сыворотки в первые три дня болезни удалось выявить рост титров антител к вирусу ЗН в повторно взятой сыворотке в 93,5%. Чем позже удавалось забирать первую пробу сыворотки, тем реже нам удавалось выявить нарастание титров антител.

Учитывая достаточно высокую иммунную прослойку населения на эндемичных территориях, целесообразен более ранний забор сыворотки от лихорадящих больных и/или более широкое внедрение в практическое здравоохранение методов лабораторной диагностики, позволяющей выявлять ^ М-антитела к вирусу ЗН.

Нами проводилось катамнестическое наблюдение за уровнем титров антител к вирусу ЗН у реконвалесцентов. Результаты представлены в таблице 17.

Таблица 17.

Результаты обнаружения антител к вирусу ЛЗН у реконвалесцентов, через 1—2 года после перенесенной инфекции

Обследовано больных 121

Антитела не определяются 8(16,6%)

Тот же уровень 16(13,2%)

Отмечен рост в 4 и более раз 59(48,76%)

Отмечено снижение в 4-8 раз 37 (30,57 %)

Как видно из таблицы, через 1—2 года после перенесенной инфекции антитела к вирусу ЗН сохранились более чем у 83% больных, при-

чем у 62% отмечается прежний уровень титров антител или его рост. У трети больных (30,57%) произошло снижение титров, однако, они определялись на достаточно высоком уровне. Выявление антител к вирусу ЗН у реконвалесцентов через два года после перенесенной инфекции свидетельствует о формировании стойкого иммунитета к вирусу у населения на эндемичной по ЛЗН территории.

Принципы оказания помощи больным ЛЗН

Противовирусная терапия

В ходе вспышек 1999—2002 гг. для лечения больных ЛЗН применялся отечественный индуктор интерферона — Амиксин. Нами, совместно с лабораторией биологии и индикации арбовирусов НИИ вирусологии им. Д.И. Ивановского РАМН (руководитель — профессор A.M. Бутенко), были проведены и экспериментальные исследования его эффективности при лихорадке Западного Нила. В ходе которых была показана высокая противоинфекционная активность Амиксина, особенно при применении с лечебно-профилактической целью. Клиническое использование Амиксина в очагах ЛЗН так же показало его эффективность.

Кроме того, Амиксин применялся нами и в очаге инфекции для профилактики арбовирусных инфекций в группах риска, в курсовой дозе 0,75г (по 1т — 0,125г в неделю, в течение 6 недель)."В известных очагах ЛЗН в эпидсезон экстренная профилактика среди групп риска проводилась по лечебной схеме.

Результаты применения Амиксина для профилактики лихорадки Западного Нила представлены в таблице 18. Препарат назначался пациентам I и II групп. Группа сравнения (III) представлена жителями эндемичной по ЛЗН территории, не получавшими препарат.

Таблица 18.

Применение Амиксина для профилактики лихорадки Западного Нила

Группы Число обследованных Число заболевших %

Животноводы 31-35 лет (I) 47 1 2,1

Пенсионеры 62-78 лет (II) 43 1 2.3

Население 50-78 лет (III) 74 8 10,8

Как следует из таблицы, в III группе заболеваемость составила 10,8%. В то время как в I и II группах, где применялась неспецифическая профилактика Амиксином, заболели соответственно 2,1 и 2,3% наблюдавшихся. Коэффициент эффективности применения препарата составил 4,7—5,1.

С лечебной целью Амиксин применялся по схеме: 2 таблетки

(0,25 г.) в первый день, 1 таблетка (0,125 г.) во второй день, затем по 1 таблетке через день (48 часов). Курсовая доза — 1,25 г. (10 таблеток).

В таблице 19 представлена сравнительная частота и средняя продолжительность выявления основных симптомов при ЛЗН при традиционной терапии и при лечении Амиксином.

Таблица 19.

Частота и средняя продолжительность некоторых симптомов

у больных серозными менингитами при традиционной терапии (I) и при лечении Амиксином (II) -

Симптомы I N=281 II N=32

Лихорадка, дни 9,78+4,4 6,81+2,1*

Вторая волна, % 56,62 25*

Головная боль, дни 9,48+1,4 6,8+1,2*

Рвота, У. 44,48 31,25*

Слабость, % 98,57 96,88

Слабость, дни 13,17+3,7 9,4+3,1*

Боли в мышцах-дни 6,91+3,6 5,2+1,4

Сыпь, % 7,82 6,25

Сыпь, дни 3,27+2,1 3,01*1,9

Инъекция сосудов склер, % 3,55 3,13

Катаральные явления, % 24,55 18,75*

Катаральные явления, дни 5,52+2,1 4,01+1,2*

Тахикардия, % 97,33 93,7

Менингеальныс симптомы,% 98,22 93,75

Длительность, дни - 7.40+4.1 5.4+1,2*

Нарушение сознания, % 12,45 9,38»

Нарушение сознания, дни 3.5+2,3 2,33+1,1*

Расстройство мышления, % 6,04 3,16*

Расстройство мышления, дни 4,06+2,03 2+1,2*

Тремор, % 11,03 9,38*

Сонливость, % 20,99 15,63*

Снижение аппетита, У» 57,65 43,75*

* — р ^ 0,05 — разница статистически достоверна

В целом же, организационные мероприятия при ЛЗН основаны на обязательной госпитализации больных с подозрением на нейроинфек-цию любой этиологии в инфекционные стационары, имеющие отделения или палаты интенсивной терапии. Основу терапии составляют патогенетические мероприятия, которые проводятся посиндромно.

Патогенетическая терапия включала в себя комплекс лечебных мероприятий, направленных на:

—на устранение отека мозга, определяющего тяжесть и исход заболевания,

—профилактику и терапию нарушений внешнего дыхания, —устранение нарушений функций сердечно-сосудистой системы, —устранение судорог, —устранение гипертермического синдрома.

Противоэпидемические мероприятия

При выявлении случаев заболеваний серозными менингитами, ме-нингоэнцефалитами, а также при подозрении на ЛЗН подается экстренное извещение (ф. 058/у) в ЦГСЭН.

В вирусологические лаборатории центров Госсанэпиднадзора в субъекте Российской Федерации направляются парные сыворотки крови от всех больных при подозрении на наличие у них ЛЗН. Кровь забирается в острый период болезни, а затем через 10 — 14 дней [«Мероприятия по борьбе с ЛЗН на территории Российской Федерации. Эпидемиологический надзор, диагностика, клиника, лечение и профилактика». М., 2002].

Таким образом, проведенная работа по изучению клиники, эпидемиологии, диагностики, патоморфологии и лечения Лихорадки Западного Нила, позволяет сделать следующие выводы.

Выводы:

1. В результате комплексных клинико-эпидемиологических и лабораторных исследований на юге России выявлен новый очаг лихорадки Западного Нила, активность эпидемического процесса в котором круглогодично поддерживается синатропными грызунами и «подвальными» комарами.

2. В условиях Нижнего Поволжья активными резервуарами вируса Западного Нила в природе являются врановые птицы и дикие мелкие млекопитающие (инфицированность которых достигает 6,8— 9,2%). Эти виды играют основную роль в накоплении патогена и в поддержании циркуляции вируса ЗН в природе.

3. Уровень естественного иммунитета по отношению к вирусу ЗН составляет в среднем по области 5,3%. В районах, где не зарегистрированы клинические случаи ЛЗН, он составляет 2,2% (в отдельных случаях достигая 7,01% — Октябрьский район), а в тех районах, где клинические формы ЛЗН были зарегистрированы 4,3 — 14,1%.

4. На современном этапе изучения ЛЗН установлено, что она протекает в виде стертых форм, острых форм без поражения ЦНС и с поражением ЦНС (серозные менингиты и менингоэнцефали-ты), что положено в основу клинической классификации лихорадки Западного Нила.

5. Современное течение лихорадки Западного Нила характеризуется полиморфизмом клинических проявлений с преимущественным поражением ЦНС. Клинические формы в виде серозных менингитов и менингоэнцефалитов составляют 76,4% от общего числа зарегистрированных случаев заболевания.

6. У пятой части больных (22,4%) на 7—8 сутки болезни имеет место вторая волна лихорадки, длительность которой в среднем составляет 3,5±0,4 дня.

7. Лихорадка Западного Нила в современных условиях чаще регистрируется у лиц старших возрастных групп (старше 40 лет — 67,5%, в том числе старше 60 лет — 38,39%), которые и определя-

ют высокую летальность — 7,4% (более 75% погибших — люди в возрасте старше 60 лет).

8. У детей больных лихорадкой Западного Нила чаще (98%) диагностируются клинические варианты с поражением ЦНС, но они имеют доброкачественное течение и благоприятные (в 100%) исходы без остаточных явлений.

9. Абсолютное большинство клинических случаев ЛЗН имеют доброкачественное течение (более 99% случаев без поражения ЦНС и при серозных менингитах, вызванных ВЗН, заканчиваются выздоровлением), несмотря на тяжесть течения и частое поражение ЦНС. Только у 4,9% больных, перенесших вирусные менингоэнцефалиты, отмечаются остаточные явления.

10. Патоморфологические изменения при ЛЗН объясняются комплексным воздействием вируса на организм человека с развитием полиорганных поражений, обусловленных нейротропным, эндотелиотропным, нефротропным, гепатотропным и пневмотроп-ным действием вируса ЗН.

11. После перенесенной инфекции, вызванной ВЗН, формируется стойкий иммунитет, более чем у 8 3 % реконвалесцентов антитела остаются на достаточно высоком уровне на протяжении длительного времени (срок наблюдения 2 года).

12. Основу лечебных мероприятий при ЛЗН составляют патогенетические мероприятия, направленные на коррекцию нарушений деятельности сердечно-сосудистой, нервной, дыхательной систем.

13. Показана эффективность применения индуктора интерферона (Амиксина) для лечения и профилактики ЛЗН. При включении Амик-сина в комплекс лечебных мероприятий при ЛЗН отмечается укорочение лихорадочного периода, общего интоксикационного периода, интенсивности поражения ЦНС. Коэффициент профилактической эффективности Амиксина достигает 5.

Практические рекомендации:

1. Учитывая полученные новые данные по распространению и эпидемиологии ЛЗН на современном этапе ее изучения, органам практического здравоохранения и Госсанэпиднадзора на юге России следует проводить мероприятия, направленные на повышение знаний врачей первичного звена по вопросам клиники, диагностики, лечения и комплекса профилактических и противоэпидемических мероприятий при ЛЗН.

2. В известных очагах инфекции в июле—сентябре целесообразно широкое лабораторное обследование лихорадящих больных с неуточненным диагнозом для более раннего выявления клинических случаев ЛЗН и проведения комплекса лечебно-профилактических мероприятий.

3. В очаге инфекции в период максимальной активности комаров следует проводить медикаментозную профилактику Амикси-ном по 1 (0,125г) таблетке в неделю в течение 6 недель, начиная с момента установления повышенного выплода комаров, в группах

риска (лица пожилого и старческого возраста) для предупреждения развития тяжелых форм ЛЗН.

4. Практическим врачам, занимающимся диагностикой и лечением инфекционных больных, в своей работе необходимо руководствоваться разработанными и утвержденными МЗ РФ методическими рекомендациями «Мероприятия по борьбе с лихорадкой Западного Нила на территории Российской Федерации» (Москва, 2002).

Список печатных работ, опубликованных по теме диссертации:

1. Мероприятия по борьбе с лихорадкой Западного Нила на территории Российской Федерации. Эпидемиологический надзор, диагностика, клиника, лечение и профилактика // Методические рекомендации МЗ РФ. — 2002. — 40 с. (соавт. Онищенко Г.Г., Тихонов Н.Г., Львов Д.К. и др.).

2. Вирусные природно-очаговые инфекции юга России. Учебное пособие МЗ и Минобр. РФ, Волгоград, 2003. — 44 с.

3. Клиническая характеристика вспышки нейроинфекции в Волгограде летом 1999 г. и лечебно-диагностическая тактика ведения больных серозным менингитом // Методические рекомендации ОКЗ. — Волгоград, 1999 г. — С. 12 (соавт. Алюшин A.M.).

4. Клиническая характеристика острых лихорадочных заболеваний, протекающих с поражением ЦНС, во время их эпидемического подъема 1999 г. в Волгограде // Современные аспекты перинатальной медицины. Материалы II Международной Рос.-американской конференции. — Сб. ВМА т. 55 Вып. 5. — Волгоград, 1999 г. — с. 12—14 (соавт. Алюшин A.M.).

5. Клиническая характеристика ЛЗН у детей // Современные аспекты перинатальной медицины. Материалы II Международной Рос.-американской конференции. — Сб. ВМА т. 55 Вып. 5. — Волгоград, 1999г.— с. 14—15. (соавт. Алюшин A.M., Пекарская И.В., Трофимова Г.Б.).

6. Выявление первых случаев ЛЗН в Волгограде // Современные аспекты перинатальной медицины. Материалы II Международной Рос.-американской конференции. — Сб. ВМА т. 55 Вып. 5. — Волгоград, 1999 г. — с. 39—40 (соавт. Алюшин A.M.).

7. Диагностика ЛЗН в Волгоградской области // Актуальные проблемы мед. вирусологии, Материалы Конференции, посв. 90-летию М.П. Чумакова. — с. 79 (соавт. Алюшин A.M., Жуков А.Н. и др.).

8. Клиническая картина ЛЗН у детей // Москва,23—24 ноября 1999 г. — Том 2. — М. 1999 г. — с. 80.

9. Тактика ведения больных лихорадкой Западного Нила у детей // Материалы VI Конгресса педиатров России «Неотложные состояния у детей». — Москва, 2000 г. — с. 35 (соавт. Алюшин A.M.).

10. Диагностический поиск при ЛЗН у детей // Материалы VI Конгресса педиатров России «Неотложные состояния у детей». — Москва, 2000 г. — с. 227.

11. Клинические особенности ЛЗН у детей // Материалы VI Конгресса педиатров России «Неотложные состояния у детей». — Москва, 2000 г. — с. 227.

12. Современные аспекты арбовирусных инфекций, перспективы их диагностики и лечения // Новые лекарства и новости фармакотерапии, 1999 №5. — с. 26—29.

13. Клинические формы Западного Нила // VII Российский Национальный Конгресс «Человек и лекарство» 10—14 апреля 2000 г. Москва. — с.205 (соавт. Алюшин A.M.).

14. Вопросы лечения Западно-Нильского энцефалита // VII Рос-

сийский Национальный Конгресс «Человек и лекарство» 10—14 апреля 2000 г. Москва. — с.220.

15. Эпидемическая вспышка менингитов и менингоэнцефалитов в Краснодарском крае и Волгоградской области // Вопросы вирусологии 2000 г. — №1. — с.37—38 (соавт. Львов Д.К., Бутенко А. М., Гайда-мович С. Я. и др.).

16. Клиника, диагностика и лечение ЛЗН // Новые лекарства и новости фармакотерапии №7, 2000 г. Материалы Международной Конференции «Акт. вопросы семейной медицины». — Волгоград, 11—12 мая 2000. — с. 35—36.

17. Острый гепатит при ЛЗН // Мир вирусных гепатитов, 2000 г. — №5. — с. 8—9 (соавт. Лещинская Е.В., Ларичев В.Ф., Рудакова И.Г.).

18. Клинико-эпидемиологические особенности и принципы лечения ЛЗН // Вестник ВМА №6, 2000 г. — с. 179—182.

19. Современные аспекты изучения ЛЗН на юге России: В книге: Природно-очаговые инфекции в Нижнем Поволжье. — Волгоград, 2000 г. — с. 152—157 (соавт. Онищенко Г.Г., Тихонов Н.Г., Жуков А.Н., Липницкий А.В.).

20. «Старые» инфекции на новых территориях // VI Рос.-Итал. Научная конференция г. С.-Пб., 2000. — с. 193.

21. Индукторы интерферонов в лечении и профилактики вирусных инфекций // Новые лекарства и новости фармакотерапии, Волгоград 2000 г. — №8. — с. 7—12 (соавт. Заболотняя Г.А.).

22. Стандарты диагностики и лечения Лихорадки Западного Нила // VIII Национальный Конгресс «Человек и лекарство» тезисы докладов 2—6 апреля 2001 г. — с.240—241 (соавт. Алюшин А.М., Филиппов А. Г., Заболотняя Г.А.).

23. Стандарты диагностики и лечения Крымской геморрагической лихорадки // VIII Национальный Конгресс «Человек и лекарство» тезисы докладов 2—6 апреля 2001 г. — с. 241 (соавт. Санникова И.В.).

24. Эпидемиологический надзор, лабораторная диагностика, клиника, лечение и профилактика ЛЗН на территории Волгоградской области // Метод, рекомендации. — Волгоград 2001 г. — 23 с (соавт. Краснова Е.М., Савченко СТ., Лобанов А.Н. и др.).

25. Клинико-эпидемиологическая характеристика вспышки лихорадки западного Нила в 1999 г. в Волгоградской области // Клиническая микробиология и антимикробная химиотерапия 2001. — Том 3. — №1 (соавт. Алюшин А.М., Жуков А.Н. и др.).

26. Клиника и эпидемиология Лихорадки Западного Нила в Волгоградской области (1999 и 2000 гг.) // Вопросы вирусологии 2001. — №4. — с.22—26 (соавт. Краснова Е.М., Львов Д.К. и др.).

27. Стратегия и тактика борьбы с арбовирусными инфекциями // Мат-лы Всероссийской научной конференции, Перспективы снижения инфекционной заболеваемости и летальности детей, 13—15 ноября 2001 г., Санкт-Петербург. — с. 52.

28. Врачебная тактика при выявлении больных арбовирусными инфекциями на терапевтическом участке // Инфекционные болезни в практике терапевта. Мат-лы научно-практической конференции с

Международным участием 13—14 ноября 2001 г., Харьков, 2001 г. — с. 199—200.

29. Клинические аспекты и патоморфология Лихорадки Западного Нила // Инфекционные болезни в практике терапевта. Мат-лы научно-практической конференции с Международным участием 13—14 ноября 2001 г., Харьков, 2001 г. — с. 200—202 (соавт. Писарев В.Б.).

30. Выявление очагов и организация лечебно-профилактических мероприятий при арбовирусных инфекциях в Волгоградской области // Материалы научной конференции, посв. 125-летию со дня рождения А.Л. Ухтомского. — Волгоград, 2001 г. — с. 72—73 (соавт. Филиппов А.Г., Жуков А.Н., Бутенко A.M.).

31. Современные аспекты клиники, диагностики и лечения арбо-вирусных и геморрагических лихорадок как возможных очагов биотерроризма // Новые лекарства и новости фармакотерапии. Материалы 1-го Поволжского конгресса по болезням органов здравоохранения. — Волгоград, 2002 г. — с. 40—48.

32. Этиотропная терапия актуальных вирусных инфекций: В кн. Тезисы 1-го Астраханской областной научно-практ. конференции Лекарство и здоровье человека. — Астрахань, 22—23 окт. 2002 г.— с.39—40.

33. Лихорадка Западного Нила у детей: клинико-диагностичесие аспекты и вопросы лечения // Педиатрия, 2002 г. — №5. — с. 25-28.

34. Арбовирусные и геморрагические лихорадки как актуальная проблема современной педиатрии // Материалы конгресса: Актуальные вопросы инфекционной патологии у детей. — Москва, 2002 г.— с. 152.

35. Лихорадка Западного Нила у детей: клинико-диагностические аспекты // Материалы конгресса: Актуальные вопросы инфекционной патологии у детей. — Москва, 2002 г. — с. 153 (соавт. Трудова И. Е.).

36. Клиническая классификация и диагностика лихорадки Западного Нила // Вестник ВМА, 2001 г. — №7. — с.178—181.

37. Менингиты у детей: клиника, диагностика, лечение и диспансерное наблюдение реконвалесцентов. Учебно-метод. пособие МЗ и Минобр. РФ, Волгоград, 2003 г. 46 с. (соавт. Крамарь Л.В., Арова А.А.).

38. Организационная и лечебно-диагностическая тактика при ар-бовирусных инфекциях // Материалы VI Российского съезда врачей-инфекционистов. — СПб, 2003 г. — с. 296.

Список используемых сокращений:

АГ — антиген

АТ — антитела

ВЗН— вирус Западного Нила

ГЛПС — геморрагическая лихорадка с почечным синдромом ИФА — иммуноферментный анализ КГЛ — крымская геморрагическая лихорадка ЛЗН — лихорадка Западного Нила ПЦР — полимеразная цепная реакция РСК — реакция связывания коплимента РТГА — реакция торможения гемагглютинации СМЖ — спинномозговая жидкость ^М — иммуноглобулины класса М — иммуноглобулины класса в

Благодарности

Выражаю глубокую благодарность научным консультантам профессору Людмиле Васильевне Колобухиной и профессору Вячеславу Борисовичу Писареву за внимание, участие и ценные советы, высказанные при выполнении работы;

Комитету по здравоохранению Администрации Волгоградской области (председатель — заслуженный врач РФ Е.А. Анищенко), сотрудникам ЦГСЭН в Волгоградской области (главный врач — заслуженный врач РФ, к.м.н. А.Н. Жуков), врачам и сотрудникам МУЗ КИБ №9 г.Волгограда (главный врач — В.И. Малеваный), МУЗ КИБ № 21 г.Волгограда (главный врач — АМ. Алюшин) и МУЗ «Инфекционная больница» г.Волжского (главный врач — Т.Т. Ермолаева) за содействие и взаимопонимание, проявленные при выполнении настоящей работы.

Искренняя признательность зам. директора НИИ вирусологии им. Д.И. Ивановского РАМН, д.м.н. П.Г. Дерябину, заведующему отделом клинической вирусологии и вирусных гепатитов НИИ вирусологии, профессору С.Г. Чешику, зав. лабораторией биологии и индикации ар-бовирусов, профессору А.М. Бутенко, за ценные замечания, высказанные при предварительном обсуждении диссертации.

Особая благодарность директору НИИ вирусологии им. Д.И. Ивановского РАМН, академику РАМН, профессору Дмитрию Константиновичу Львову, чья многолетняя и плодотворная деятельность по изучению арбовирусов послужила примером и базисом для проведения настоящей работы; а также за предоставленную возможность ее защиты в Ученом Совете НИИ вирусологии им. Д.И. Ивановского РАМН;

моим первым научным Учителям профессору Евгению Александровичу Ткаченко и профессору Елене Владимировне Лещинской.

Искреннюю благодарность приношу ректору ВолГМУ, академику РАМН, профессору Владимиру Ивановичу Петрову за понимание, помощь и содействие в выполнении работы.

© Оригинал-макет, верстка

Издательский дом Концерна «ЛЬЗЯ!» и другое» Волгоград, 2004 г.

Гарнитура 8еЬоо1БоокАС Печать офсетная Бумага офсетная Формат 60x84/16 Усл.печ.л. 2,79 Тираж 100

Подписано • печать 05.05.2004 Заказ 27 Ап/4-3

Отпечатано в Издательском доме «Концерна «ЛЬЗЯ!» и другое» 400074, г.Волгоград, а/я 18 тел/факс: (8442) 940-775 e-mail: ot studio@tele-kom.ru

»11928

В настоящее время особый интерес, как у вирусологов и эпидемиологов, так и у врачей клиницистов-инфекционистов, вызывают инфекции, создающие непредвиденные, чрезвычайные по своим последствиям, эпидемические ситуации [4, 8, 51, 52, 53, 66, 69, 116, 132, 133]. Несомненно, важным вопросом в изучении такого рода инфекций является их этиологическая расшифровка, что затрудняется разнообразием возбудителей и полиморфной клинической картиной заболеваний, вызываемых ими. Кроме того, нельзя исключить вероятность некоторых изменений генома этих возбудителей и, следовательно, изменений их биологических свойств [53]. Как правило, эпидемические вспышки, обусловленные указанными возбудителями, характеризуются массовостью и массивностью с охватом в короткий срок значительных групп населения [52, 54, 132, 133, 166, 167, 169]. Естественная миграция животных (особенно птиц), а также возросшие скорости передвижения людей (авиатранспорт) способствуют расширению известных ареалов и формированию новых очагов природно-очаговых зоонозов [4, 6, 53, 62, 67, 70, 132, 133].

В полной мере эти проблемы актуальны и для России, с ее широким климато-географическим диапазоном, со значительными миграционными процессами населения, ярко выраженным влиянием человека на окружающую среду. По нашему мнению, именно антропогенное преобразование биосферы с изменением экологической ситуации в определенных случаях провоцируют обострение эпидемической ситуации. Примером, подтверждающим этот тезис, является значительная активизация природных очагов ГЛПС в Башкортостане и в Поволжье (1997, 1998 гг.) зарегистрированные вспышки Крымской геморрагической лихорадки (KTJI) в Ставрополье (1999, 2000 гг.), в Волгоградской области (2000-2001 г.), а также лихорадки Западного Нила (JI3H) в Волгоградской области (19992001 гг.), в Краснодарском крае и Астраханской области (1999-2000 гг.) [40, 57, 66, 70, 73, 109].

Таким образом, становится очевидной необходимость широкого экологического мониторинга за состоянием уже известных и выявлением новых очагов инфекций, быстрой и полноценной этиологической расшифровки заболеваний при возникновении чрезвычайных эпидемических ситуаций, что особенно важно для разработки противоэпидемических и профилактических мероприятий, а так же для определения лечебной тактики [48, 52,67, 68,71].

Вирус Западного Нила, впервые изолированный в 1937 г. в Уганде [240], сегодня считается одним из наиболее распространенных флавивирусов: он широко циркулирует в природных очагах в Африке и Евразии. Спорадическая заболеваемость встречается во многих странах. Наиболее значительные вспышки болезни были описаны в Западном Средиземноморье и на юге России в 1962-64 гг. [2, 12, 15, 17, 19], в Белоруссии и на Украине - в 70-80-ые гг. [22, 23, 24, 25, 26]. Самой большой вспышкой до 1999 г. считалась вспышка в Румынии в 1996-97 гг. с числом заболевших более 300 человек и летальностью около 10% [135, 223, 250]. Отмечались значительные подъемы заболеваемости JI3H в Чехии (1997 г.) [167] и Италии (1998 г.) [128]. Эпидемическая ситуация с JI3H в последние годы убедительно доказала, что заболевания, связанные с комарами могут встречаться в массовом масштабе, даже в умеренном климате [49, 59, 132, 133, 235, 250]. Подтверждение этому дала и вспышка JI3H, возникшая в США в 1999-2001 гг., где заболевание было зарегистрировано впервые [180, 244, 259].

Вспышка JI3H в Волгоградской области (1999, 2000 г.) на первом этапе вызвала сложности в этиологической ее расшифровке и, соответственно, разработке противоэпидемических и профилактических мероприятий. Большое количество больных, имеющих заболевания со сходной клинической картиной, но в то же время не укладывающихся в клинику распространенных и регистрируемых в данном регионе нейроинфекций; не поддающиеся объяснению закономерности течения эпидемического процесса этих заболеваний, вовлечение в эпидпроцесс населения различных возрастных групп, заставило клиницистов и эпидемиологов провести широкий клинико-эпидемиологический скрининг [72]. Было установлено, что вспышка обусловлена вирусом Западного Нила [21, 58, 71, 73]. До 1999 г. клинические случаи JI3H в Волгоградской области не регистрировались, хотя и имелись указания на циркуляцию вируса ЗН и других арбовирусов на территории [29].

Общепризнанно, что при ЛЗН и других арбовирусных инфекциях преимущественно поражается сельское население из-за их большего контакта с комарами. Но как показали эпидемиологические исследования последних лет, до 75-85% больных были городскими жителями, что свидетельствует о выраженной урбанизации эпидпроцесса при ЛЗН [109, 132].

Хотя естественные очаги арбовирусных инфекций, в особенности, расположенные во влажных экосистемах (дельта рек, места разливов и т.п.), и характеризуются циклом птица-комар, в современных условиях приходится констатировать реализацию городского цикла передачи (синатропные или домашние птицы и комары, обитающие как на птицах, так и на людях) [3]. В последние 10-15 лет из-за нехватки материальных средств недостаточно широко проводились дезинсекционные мероприятия в южных регионах России. При этом одновременно отмечался рост численности комаров, обитающих в подвалах жилых домов. На факт эпидемиологической значимости «подвальных» комаров указывалось и в работах румынских авторов. По их мнению, усилия по предотвращению болезни должны сфокусироваться на уничтожении мест выплода комаров около жилища человека и значительного снижения риска контактов с «подвальными» комарами [135, 166, 221]. Неоднократно высказываемые предположения о том, что арбовирусы, и вирус ЗН в частности, могут переживать в течение зимы при неблагоприятных условиях, нашли подтверждение и в наших наблюдениях. При обследовании более 1000 комаров, отловленных в подвалах домов г. Волгограда зимой 2000 г., у 6-8% из них обнаружен антиген вируса ЗН [47].

Таким образом, имеющиеся литературные данные и наши наблюдения свидетельствуют о значительной активности очагов JI3H не только в ранее выявленных странах Африки и Средиземноморья, но и на территории стран постсоветского пространства (Россия, Украина), где это заболевание ранее встречалось редко. Изменению эпидемической обстановки по отношению к JI3H способствуют как природные, так и социальные факторы, которые приводят к росту числа переносчиков (ирригация, сильные дожди, повышение среднегодовой температуры в отдельных регионах) [ 1,3, 10, 20, 53, 54, 72, 80].

Целью настоящего исследования явилась разработка принципов проведения лечебно-диагностических мероприятий при JI3H на основании изучения клиники, эпидемиологии, патогенеза и патоморфологии ЛЗН в современных условиях.

Для достижения поставленной цели решались следующие задачи:

1. Изучить особенности клиники ЛЗН в различных возрастных группах.

2. Определить эпидемиологические особенности ЛЗН на современном этапе развития эпидемического процесса.

3. Разработать клиническую классификацию JI3H и дать характеристику основным вариантам течения инфекционного процесса при JI3H.

4. Описать патоморфологическую картину при Лихорадке Западного Нила.

5. Разработать оптимальную тактику лечебно-диагностических мероприятий при JI3H.

6. Определить место противовирусных препаратов в комплексе терапевтических мероприятий при ЛЗН.

Научная новизна исследования.

На основании изучения течения инфекционного и эпидемического процесса у 474 больных лихорадкой Западного Нила в современных условиях впервые дана клиническая характеристика ЛЗН, представлена ее клиническая классификация, описаны ее формы у взрослых и детей.

Впервые дана подробная характеристика эпидемического процесса при лихорадке Западного Нила в России, показана роль антропургических очагов инфекции в его поддержании.

Впервые наиболее полно представлена картина патоморфологических изменений при ЛЗН, свидетельствующая о полиорганном характере поражений, обусловленных нейротропным, эндотелиотропным, нефротропным, гепатотропным и пневмотропным действием вируса ЗН.

Разработан и в условиях Волгоградской области апробирован комплекс диагностических и лечебных мероприятий при ЛЗН, включающий в себя клиническую, эпидемиологическую, патоморфологическую и лабораторную диагностику, этиотропное, патогенетическое и симптоматическое лечение. и

Практическая значимость работы заключается в выявлении особенностей эпидемического процесса при ЛЗН, разработке клинической классификации данной нозологической формы, описании клинической картины лихорадки Западного Нила в разных возрастных группах на современном этапе развития инфектологии, что позволяет существенно улучшить диагностику и дифференциальную диагностику этой инфекции. Получены новые данные по патоморфологии ЛЗН, которые позволяют углубить наши представления о патогенезе заболевания. Улучшение диагностики и оптимизация лечебно-профилактических мероприятий при ЛЗН способствует более раннему выявлению больных, разработке комплекса лечебно-профилактических мероприятий, что приводит к снижению летальности, более быстрому выздоровлению, улучшению качества жизни реконвалесцентов и снижению экономических потерь от этого заболевания, склонного к широкому эпидемическому распространению.

Положения, выносимые на защиту:

1. На территории Российской Федерации сформировался новый активный очаг лихорадки Западного Нила, поддерживаемый циркуляцией вируса ЗН среди мелких млекопитающих, птиц и комаров в Волгоградской области и подтверждаемый наличием иммунного к вирусу ЗН населения.

2. Эпидемиологические особенности ЛЗН на современном этапе характеризуются урбанизацией природных очагов инфекции, вовлечением в эпидпроцесс старших возрастных групп, что в конечном итоге определяет более высокую летальность при ЛЗН.

3. На основании изучения характеристики инфекционного процесса у взрослых и детей установлено, что ЛЗН может протекать в стертых формах, в форме остролихорадочного заболевания без поражения ЦНС и с поражением ЦНС в виде серозного менингита или менингоэнцефалита, что положено в основу разработанной клинической классификации заболевания.

4. Патоморфологические изменения при ЛЗН обусловлены пантропным действием вируса с развитием полиорганных поражений.

5. Представлен комплекс противоэпидемических и профилактических мероприятий по предотвращению распространения ЛЗН на эндемичных территориях, который включает: выезд и работу на местах бригад-консультантов, проведения срочных лабораторных исследований для уточнения возбудителя, организацию необходимого количества стационаров, мероприятия по борьбе с переносчиками и оздоровлению окружающей среды.

Апробация работы: материалы исследований были доложены на конференции, посвященной 90-летию М.П. Чумакова, Москва, 1999г.;

VI Конгрессе педиатров России, Москва, 2000г.;

VI Российско-Итальянской конференции, Санкт-Петербург, 2000г.;

Всероссийской научной конференции «Перспективы снижения инфекционной заболеваемости и летальности детей», Санкт-Петербург, 2001г.;

I Астраханской конференции «Лекарство и здоровье человека», 2002г.;

1-Й Конгрессе педиатров-инфекционистов, Москва, 2002-2003гг.; VI Российском съезде врачей-инфекционистов, Санкт-Петербург, 2003г.

Публикации.

По теме диссертации опубликовано 38 научных работ, в том числе учебно-методическое пособие «Вирусные природно-очаговые инфекции юга России» (УМО-71 от 16.12.02г.), методические рекомендации МЗ РФ «Мероприятия по борьбе с лихорадкой Западного Нила на территории Российской Федерации», М., 2002г.

Структура и объем диссертации.

Диссертация состоит из введения, обзора литературы, пяти глав собственных исследований, заключения, выводов и практических рекомендаций. Общий объем диссертации составляет 231 страница машинописного текста, работа иллюстрирована 25 таблицами, 22 рисунками, 5 выписками из историй болезни и содержит 2 приложения. Список литературы включает 264 источника, из них 155 - иностранных авторов.

Выводы:

1. В результате комплексных клинико-эпидемиологических и лабораторных исследований на юге России выявлен новый очаг лихорадки Западного Нила, активность эпидемического процесса в котором круглогодично поддерживается синатропными грызунами и «подвальными» комарами.

2. В условиях Нижнего Поволжья активными резервуарами вируса Западного Нила в природе являются врановые птицы и дикие мелкие млекопитающие (инфицированность которых достигает 6,8-9,2%). Эти виды играют основную роль в накоплении патогена и в поддержании циркуляции вируса ЗН в природе.

3. Уровень естественного иммунитета по отношению к вирусу ЗН составляет в среднем по области 5,3%. В районах, где не зарегистрированы клинические случаи ЛЗН, он составляет 2,2% (в отдельных случаях достигая 7,01% - Октябрьский район), а в тех районах, где клинические формы ЛЗН были зарегистрированы - 4,3-14,1%.

4. На современном этапе изучения ЛЗН установлено, что она протекает в виде стертых форм, острых форм без поражения ЦНС и с поражением ЦНС (серозные менингиты и менингоэнцефалиты), что положено в основу клинической классификации лихорадки Западного Нила.

5. Современное течение лихорадки Западного Нила характеризуется полиморфизмом клинических проявлений с преимущественным поражением ЦНС. Клинические формы в виде серозных менингитов и менингоэнцефалитов составляют 76,4% от общего числа зарегистрированных случаев заболевания.

6. У пятой части больных (22,4%) на 7-8 сутки болезни имеет место вторая волна лихорадки, длительность которой в среднем составляет 3,5±0,4 дня.

7. Лихорадка Западного Нила в современных условиях чаще регистрируются у лиц старших возрастных групп (старше 40 лет - 67,5%, в том числе старше 60 лет - 38,39%), которые и определяют высокую летальность — 7,4% (более 75% погибших - люди в возрасте старше 60 лет).

8. У детей больных лихорадкой Западного Нила чаще (98%) диагностируются клинические варианты с поражением ЦНС, но они имеют доброкачественное течение и благоприятные (в 100%) исходы без остаточных явлений.

9. Абсолютное большинство клинических случаев ЛЗН имеют доброкачественное течение (более 99% случаев без поражения ЦНС и при серозных менингитах, вызванных ВЗН, заканчиваются выздоровлением), несмотря на тяжесть течения и частое поражение ЦНС. Только у 4,9 % больных, перенесших вирусные менингоэнцефалиты, отмечаются остаточные явления.

10. Патоморфологические изменения при ЛЗН объясняются комплексным воздействием вируса на организм человека с развитием полиорганных поражений, обусловленных нейротропным, эндотелиотропным, нефротропным, гепатотропным и пневмотропным действием вируса ЗН.

11. После перенесенной инфекции, вызванной ВЗН, формируется стойкий иммунитет, более чем у 83% реконвалесцентов антитела остаются на достаточно высоком уровне на протяжении длительного времени (срок наблюдения 2 года).

12. Основу лечебных мероприятий при ЛЗН составляют патогенетические мероприятия, направленные на коррекцию нарушений деятельности сердечно-сосудистой, нервной, дыхательной систем.

13. Показана эффективность применения индуктора интерферона (Амиксина) для лечения и профилактики ЛЗН. При включении Амиксина в комплекс лечебных мероприятий при ЛЗН отмечается укорочение лихорадочного периода, общего интоксикационного периода, интенсивности поражения ЦНС. Коэффициент профилактической эффективности Амиксина достигает 5.

На основании проделанной работы считаем возможным предложить следующие практические рекомендации.

Практические рекомендации:

1. Учитывая полученные новые данные по распространению и эпидемиологии ЛЗН на современном этапе ее изучения, органам практического здравоохранения и Госсанэпиднадзора на юге России следует проводить мероприятия, направленные на повышение знаний врачей первичного звена по вопросам клиники, диагностики, лечения и комплекса профилактических и противоэпидемических мероприятий при ЛЗН.

2. В известных очагах инфекции в июле-сентябре целесообразно широкое лабораторное обследование лихорадящих больных с неуточненным диагнозом для более раннего выявления клинических случаев ЛЗН и проведения комплекса лечебно-профилактических мероприятий.

3. В очаге инфекции в период максимальной активности комаров следует проводить медикаментозную профилактику Амиксином по 1 (0,125г) таблетке в неделю в течение 6 недель, начиная с момента установления повышенного выплода комаров, в группах риска (лица пожилого и старческого возраста) для предупреждения развития тяжелых форм ЛЗН.

4. Практическим врачам, занимающимся диагностикой и лечением инфекционных больных, в своей работе необходимо руководствоваться разработанными и утвержденными МЗ РФ методическими рекомендациями «Мероприятия по борьбе с лихорадкой Западного Нила на территории Российской Федерации» (Москва, 2002).

177