Автореферат и диссертация по медицине (14.00.15) на тему:Морфофункциональная характеристика селезенки и лимфатических узлов при экспериментальном воспроизведении лихорадки Западного Нила
- Ученая степень
- кандидата медицинских наук
- ВАК РФ
- 14.00.15
Автореферат диссертации по медицине на тему Морфофункциональная характеристика селезенки и лимфатических узлов при экспериментальном воспроизведении лихорадки Западного Нила
На правах рукописи
Поройская Анна Владимировна
МОРФОФУНКЦИОНАЛЬНАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА СЕЛЕЗЕНКИ И ЛИМФАТИЧЕСКИХ УЗЛОВ ПРИ ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНОМ ВОСПРОИЗВЕДЕНИИ ЛИХОРАДКИ ЗАПАДНОГО НИЛА
14.00.15 - патологическая анатомия
Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук
Волгоград - 2004
Работа выполнена в Волгоградском государственном медицинском университете и Волгоградском научном центре РАМН и Администрации Волгоградской области
Научный руководитель: доктор медицинских наук, профессор Писарев Вячеслав Борисович Научный консультант: доктор медицинских наук, профессор Ярошенко Ингритта Федоровна
Официальные оппоненты: доктор медицинских наук, профессор Журавлева Галина Федоровна, доктор медицинских наук, профессор Богомолова Нина Викторовна
Ведущая организация —Институт хирургии им. А.В.Вишневского
РАМН
Зашита состоится МХЩпО^ _2004 г. на заседании диссертационного совета Д 208.008.01 при Волгоградском государственном медицинском университете по адресу: 400131, г. Волгоград, пл. Павших борцов, 1.
С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Волгоградского государственного медицинского университета.
Автореферат разослан
Ученый секретарь диссертационного Совета, доктор медицинских наук,
профессор . Зайченко С.И,
ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ
Актуальность.
Проблема трансмиссивных вирусных инфекций, таких как лихорадка Западного Нила, в настоящее время является актуальной для Волгоградской области и других областей. Регистрируемая, до недавнего времени в тропических и субтропических регионах Африки и Азии и, считавшаяся экзотической болезнью, лихорадка Западного Нила стала резко расширять свой ареал. При этом ученые обнаруживают новые очаги в Европе и Северной Америке (Hall R.A., 2000; Kurane.l. et al, 2000). В силу своей не изученности и непредсказуемости, лихорадка Западного Нила может быть причиной чрезвычайных эпидемических ситуаций, в процесс которых вовлекаются все новые страны и континенты.
Учащение случаев эпидемий лихорадки Западного Нила в различных странах, трудности диагностики, большой процент неврологических осложнений, возможные летальные исходы и увеличение их числа, а также малое количество литературы, в связи с недостаточными исследованиями органов иммунной системы при лихорадке Западного Нила, делают это инфекционное заболевание одной из самых актуальных проблем современной вирусологии.
В настоящее время установлены основные закономерности патогенеза и течения лихорадки Западного Нила. При этом наименее изученным является вопрос об участии иммунной системы, в частности селезенки и лимфатических узлов, в патогенезе, течении и исходе вирусных менинго-энцефалитов, вызванных вирусом лихорадки Западного Нила.
Между тем начальная репликация вируса начинается в лимфатическом узле, который является мощным барьером на пути инфекции, так как
в лимфатическом узле лимфа и находящиеся в паи жшвддаоОДЗДОД&кя
I библиотек Т-
1 С.Птр
! О»
ПОТЕКА 1
ISp/Vj
иммунному контролю. Чужеродные вещества задерживаются в петлях ретикулярной ткани, уничтожаются или фиксируются в паренхиме лимфатических узлов (Сапин М.Р. и соавт., 1996). Степень участия и повреждения лимфоидных органов в этом процессе является важным критерием прогноза инфекции (Исачкова Л.М. и соавт., 2000). Селезенка - единственный орган, лимфоидные образования которого осуществляют иммунный контроль крови, распознавание и утилизацию попавших в кровь чужеродных веществ (Сапин М.Р. и соавт., 1996). Учитывая особую роль лимфатических узлов и селезенки, как иммунокомпетентных органов, изменения в составе и функции их клеток становятся особо значимыми для течения и исхода вирусных менингоэнцефалитов, вызванных вирусом ЛЗН. Следовательно, от состояния рассматриваемых органов будет во многом зависеть успех или неудача в борьбе с инфекцией.
Цель работы.
Выявить закономерности морфофункциональных преобразований в органах иммунной системы при экспериментальном воспроизведении лихорадки Западного Нила.
Задачи исследования.
1. Изучить динамику структурных изменений в периферических органах иммунной системы мышей при заражении вирусом Западного Нила.
2. Дать гистоморфометрическую и иммуногистохимическую характеристику клеточной перестройки в селезенке и лимфатических узлах на разных этапах инфицирования вирусом лихорадки Западного Нила.
3. Определить особенности структурных изменений в органах иммунной системы мышей в зависимости от исходов заражения вирусом Западного Нила (заболевшие погибшие, выжившие и не заболевшие животные).
Научная новизна исследования.
Впервые в эксперименте изучены морфофункциональные изменения лимфатических узлов и селезенки в динамике развития арбовирусной инфекции (на примере лихорадки Западного Нила). Дана морфометрическая и иммуногистохимическая характеристика клеточных преобразований в селезенке и лимфатических узлах на разных сроках экспериментальной лихорадки Западного Нила при внутрибрюшинном заражении мышей.
Обнаружены изменения в органах иммунной системы, имеющие компенсаторно-приспособительный характер и важное значение для общего исхода инфицирования.
В работе впервые выявлены общие закономерности изменения иммунной системы при экспериментальном заражении вирусом лихорадки Западного Нила. Даны обоснования изменениям морфологии периферических органов иммуногенеза в зависимости от исхода экспериментального заражения вирусом лихорадки Западного Нила.
Научно-практическая ценность работы.
Полученные данные расширяют имеющиеся представления об участии иммунной системы в специфических и системных реакциях на внедрение в организм арбовирусов, позволяют определить общий прогноз исходов инфицирования по изменениям в периферических органах иммуногенеза, в том числе и в клинико-диагностический практике.
На основании исследования выделен минимальный объем иммуно-гистохимического исследования лимфоидной ткани, позволяющий оценить ее клеточную перестройку в динамике вирусного инфекционного процесса.
Основные положения, выносимые на защиту.
1. Изменения в органах иммунной системы при действии вируса лихорадки Западного Нила отражают ее вовлечение в инфекционный процесс. Выраженность и динамика морфофункциональных преобразований в отдельных органах и лимфоидной ткани в целом определяется индивидуальными особенностями организма, в зависимости от которых возможно развитие адаптивных иммунных ответов и иммунопатологических реакций.
2. Инкубационный период развития заболевания сопровождался выраженной лимфоидной трансформацией преимущественно кортикальной зоны лимфатического узла. Морфофункциональные изменения в разгар заболевания характеризовались преимущественно лимфоидной трансформацией паракортикальной зоны.
3. У животных с выраженными клиническими признаками заболевания, а также погибших - в период эксперимента, в ткани лимфатического узла отмечались выраженные дистрофические изменения лимфоидной ткани, нарушение микроциркуляции и очаги некроза.
4. У животных с незначительными клиническими симптомами заболевания изменения в ткани лимфатического узла соответствуют классическому иммунному ответу на антигенную стимуляцию.
Реализация и внедрение материалов диссертации.
Работа выполнена на кафедре патологической анатомии Волгоградского государственного университета и в Волгоградском научном центре РАМН и Администрации Волгоградской области.
Материалы диссертации используются в учебном процессе на кафедрах патологической анатомии, инфекционных болезней Волгоградского государственного медицинского университета, в клинико-диагностической ра-
боте Волгоградского областного патологоанатомического бюро и ММУ N3 г. Волгограда.
Апробация работы и публикации.
Основные результаты исследований докладывались и обсуждались на ежегодных итоговых научных конференциях молодых ученых Волгоградской медицинской академии (Волгоград, 2000-2003), на 5-6 региональных конференциях молодых ученых Волгоградской области (Волгоград 2000, 2001), на научно-практической конференции, посвященной 90-летию со дня рождения проф. С.С. Касабьян (Волгоград, 2001), материалах Пироговской студенческой научной конференции (Москва, 2002).
Апробация работы осуществлена на совместном заседании кафедр патологической анатомии, анатомии человека, гистологии, цитологии и эмбриологии и проблемной комиссии по морфологии Волгоградского государственного медицинского университета 14 октября 2003 года.
По теме диссертации опубликовано 8 научных работ.
Структура и объем диссертации.
Диссертация изложена на 102 страницах машинописного текста, содержит 6 таблиц, иллюстрирована 48 рисунками. Она состоит из введения, обзора литературы, главы описания материалов и методов исследования, главы собственных исследований, обсуждения полученных результатов и выводов. Список использованной литературы содержит 180 источника (122 на русском и 58 на иностранных языках)
МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ
Для решения поставленных перед нами задач было проведено изучение органов иммунной системы, в частности селезенки и лимфатических узлов в эксперименте. Экспериментальная работа была проведена в лаборатории биологии и индикации арбовирусов НИИ вирусологии им. Д. И. Ивановского РАМН.
В опытной группе 22 мыши массой 10 гр. в возрасте 1 месяца, беспородные самцы и самки были заражены вирусом лихорадки Западного Нила (штаммом 986) по 0,3 ми внутрибрюшинно. После заражения мыши содержались в обычных лабораторных условиях, с обычным режимом кормления, движения, освещения. При уходе за животными, питании и проведении экспериментов руководствовались базисными нормативными документами: Приказом МЗ №750, Рекомендациями Комитета по экспериментальной работе с использованием животных при Минздраве России, рекомендациями ВОЗ. (Шалимов С.А., с соавт., 1988; Березовская И.В., 1993; Абидов М. Т., 1996; Червонская Г. П., с соавт., 1998; Zutphen L.F., 1993).
Животные выводились из эксперимента, начиная с 3 суток и до 16 суток после заражения. Состояние животных характеризовалось следующим образом: первые 5 суток имел место инкубационный период, с 6 по 9 сутки разгар заболевания и 14, 16 сутки - реконвалесценты. Учитывая клинические проявления, исследованные животные были разделены на 4 группы. 1 группа - инкубационный период, 2 группа - заболевшие, но не погибшие животные, 3 группа - умершие в ходе эксперимента, 4 группа -животные без клинических признаков заболевания. Таким образом, в 1 группе было 6 животных, во 2 группе - 6 , в 3 группе - 4 и в 4 группе - 6 животных. Контрольной группой послужили 3 здоровые белые беспород-
ные мыши, не зараженные вирусом ЛЗН, в возрасте 1 месяца, содержащиеся в таких же условиях (Таблица 1).
Нами исследовались ткань селезенки и лимфатических узлов, полученные в ходе эксперимента. Материал фиксировали в 10%-ном растворе формалина с дальнейшим обезвоживанием в батареи спиртов и изготовлением парафиновых блоков. С помощью роторного микротома готовили парафиновые срезы толщиной 5-7 мкм. (Cottier H. et al, 1973). Кроме обзорной окраски гематоксилином и эозином, срезы окрашивали азуром-2-эозином, по Фельгену на ДНК, по Браше на РНК, по Перлсу на железо, по Романовскому-Гимзе (Луппа X., 1980; Саркисов Д. С, Перов Ю. Л., 1996).
Таблица 1
Характеристика экспериментального материала
Инкубационный Заболевшие Погибшие Не Контроль Всего
период > заболевшие живот
1 группа 2 группа. 3 группа > 4 группа. 5 группа ных
б б 4 6 3 25
Иммуногистохимическое выявление вируса лихорадки Западного Нила проводилось методом двойных антител с использованием тест-систем любезно предоставленных лабораторией биологии и индикации ар-бовирусов института вирусологии им. Д. И. Ивановского РАМН. Для определения Т- и В- лимфоцитов в работе использовали маркеры: на В-клетки - Mouse anti-Human Primary CD 20, B-cell, L26, N 1502; на Т - клетки - Mouse anti-Human Primary T-cell, CD 45 RO, UCHL 1, N 1520 (Фримель Г., 1987). При положительной реакции - окраска в красный цвет.
Производили микрофотосъемку фотокамерой CONTEX на цветные (Codak color pro 100) фотоматериалы.
Морфометрическое исследование лимфатических узлов проводилось по «Протоколу гистологического исследования лимфатических узлов»,
предложенному Н. Cottier et ah, (1973). Полученный цифровой материал был использован для оценки иммунологического состояния лимфатического узла, предложенной В.Л. Беляниным и соавт. (1999). Размер структур лимфатического узла и селезенки измеряли стандартной микрометрической линейкой в условных единицах. Гистологическое описание препаратов проводили в соответствии с рекомендациями ВОЗ (Cottier H. et al, 1973).
Морфоцитометрическое исследование проводилось по методу Г.Г.Автандилова (1980, 2002), для этого исследовали серийные срезы от каждого ЛУ и селезенки. Подсчет клеток лимфатического узла производился в 10 произвольных полях. Исследование проводилось под бинокулярным микроскопом марки «ЛОМО». Полученный цифровой материал подвергали статистической обработке по общепринятой методике (Н.А. Плохинский, 1980; А. Эренберг, 1981; Г.Г. Автандилов,1990; Э.М. Бравер-ман и соавт., 1993; А.Е. Платонов, 2000) с определением средней арифметической величины (М), ошибки репрезентативности (m), достоверности различий между группами (Р). Статистическая обработка производилась с применением программного продукта «АРКАДА» (Россия).
РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ
Проведенное исследование подтвердило, во-первых, динамичность морфофункциональных изменений в органах иммунной системы после попадания вируса лихорадки Западного Нила в организм, во вторых - выявило значительные различия в выраженности и даже характере наступающих изменений в зависимости от исходной реактивности организма, что приводило к различным исходам инфекционного процесса.
Как известно, пато- и морфогенез любой вирусной инфекции тесно связан с реактивностью отдельных лимфоидных органов и иммунной системы в целом. Характер этих изменений соответствует общей динамике ответа иммунной системы на внедрение чужеродного генетического материала (Фримель X. и соавт., 1986; Сапин М.Р.и соавт, 1996; Маянский А.Н. и соавт., 1998; Медуницын Н.В., 2001).
С точки зрения гистофизиологии и гистотопографии иммунный ответ развивается по полузамкнутому пути: поврежденная ткань - лимфатические узлы — центральные органы иммуногенеза - плазма крови - лимфатические узлы, селезенка и поврежденная ткань.
При этом клетки паренхимы лимфатических узлов, выступающие афферентным звеном иммуногенеза, оказываются наиболее чувствительными к антигенам и реагируют на них. Антигены воздействуют в первую очередь на клетки паренхимы лимфатических узлов, а далее в процесс вовлекаются и другие структурные компоненты лимфатических узлов, включая клетки стромы, сосудисто-капиллярную систему и клетки синусов (Хэм А. и соавт., 1983; Шанин В.Ю. и соавт.,1998; Алмазов Ю.М. и соавт., 1999; Игнатьева Г.А., 2001; Нау^ B.F., 1994).
При действии антигена на В- и Т- лимфоциты лимфатических узлов-происходит активация и трансформация этих клеток, которая и называется «бласт - трансформация» (Белянин В.Л. и соавт., 1999). Таким образом, в нашем исследовании это свойство используется как тест, определяющий чувствительность организма к инфекции и оценивающий способность Т- и В- систем иммунитета реагировать на данный антиген (Лебедев К.А. и соавт. 1990). Уже через 72 - 96 часов под воздействием митогенов малые лимфоциты превращаются в клетки - бласты. Что и наблюдается в нашем эксперименте. Лимфатические узлы реагируют на введенный антиген уже на 3 сутки (72 часа) и характеризуются появлением большого количества делящихся клеток, иммунобластов. Необходимо отметить, что общая дли-
тельность эффекта бластной трансформации составляет около 80 часов. Проведенные нами исследования подтверждают этот факт. В разгар заболевания (5-7 сутки) полностью отсутствует бластная трансформация либо, встречаются единичные бластные клетки.
Вместе с тем, при гистологическом изучении лимфатических узлов можно наблюдать различное объемное соотношение коркового и мозгового вещества, а так же паракортикальной зоны (табл. 2).
Преобладание Т-зависимой или Т-независимой зон характеризуют состояние местного и общего иммунитета. В наших экспериментах, на первых этапах инфекционного процесса преобладает корковый слой, который на третьи сутки составил 198.3 ± 9.0 мкм, что в три раза превышает мозговой. В дальнейшем (в разгар заболевания) наблюдается увеличение в двое мозгового слоя, который составил 276.1 + 0.7мкм, по сравнению с корковым, ширина которого составила 135.7 + 9.3 мкм.
Таблица 2
Количественная характеристика тканевых структур лимфатических узлов
мыши при моделировании лихорадки Западного Нила.
Параметры в мкм > М±м Контр, группа 1 группа' (инкуб. период) 2 группа (заболевшие) 3 группа (умершие) 4 группа Не заболевшие
3 сутки 7суткн 7 сутки 15 сутки
Толщина капсулы 7.6±0.5 3.8*0.2* 3.9*0.3* 3.8*0.1* 3.8*0.1*
Толщина мозгового слоя и паракортикальной зоны 197.4*1.8 76.5*2^* 276.1*0.7* 258.2*6.1 216.4*1.4*
Толщина коркового вещества 158.6±0.7 198.3*9.0 135.7*9.3* 79.3*2.8* 154.4*13
Диаметр фолликулов - 58.1±0.5 116.1*4.1 91.1*0.* 27.6*0.5* 114.6*0.1*
Диаметр светлого -центра 35.6*1.0 97.5*0.7* 25.6*0.5 0 77.4*1.3
В связи с тем, что в ЛУ прямо попадают чужеродные вещества, селезенка получает кровь от всех органов и поэтому взаимодействует с низкой концентрацией антигена (Хэм А. и соавт., 1993).
Реакция селезенки на стимуляцию антигеном напоминает реакцию лимфатических узлов. Точно также изменяется отношение слоев: белой и красной пульпы, и определяется бластная трансформация (табл. 3).
На ранних сроках прослеживается тенденция к преобладанию белой пульпы над красной почти в три раза. Белая пульпа составила 3183 + 0.5 мкм, а красная -120.1 + 0.1 мкм. И в разгар заболевания, а именно в терминальный период, белая пульпа, составляющая 115.5_+ 0.8 мкм, почти в
три раза меньше красной, которая была равна 317.4 + 2.4 мкм.. Таким образом отмечаем, что на начальных этапах заболевания определяется активация иммуногенеза, а в разгар —угнетение. Стоит отметить, что селезенка у мыши является кроветворным органом и этим объясняется появление мегакариоцитов и их активность.
Таблица 3
Изменения структурных компонентов селезенки при виутрибрюшинном заражении вирусом лихорадки Западного Нила.
Параметры в мкм, М±м Контрольная группа 1 группа (инкуб, период) 2 группа (заболевшие) 3 группа (умершие) 4 группа Не заболевшие
Толщина 7.6±0.5 ЗАЬО.1* 3.7±0.1* 3.7±0Л* 3.8±0.1*
капсулы
Толщина бе- 197.4±1.1 318.3±0.5 217.2±1.7* 115.5±0.8 196.5*1.0
лой пульпы
Толщина 158.Ш.6 120.1±0.1 120.Ш.1 317.4±2.4* 254.4±2Л*
красной
пульпы •
На наш взгляд все изменения, протекающие в лимфатических узлах, наиболее выражены в брыжеечной группе, так как они наиболее приближены к месту введения антигена вируса лихорадки Западного Нила. При его внутрибрюшинном введении основную роль в резорбции вируса принимают на себя лимфатические элементы париетальной и висцеральной брюшины (Караганов Я.Л. и соавт., 1981). Прежде чем лимфа попадает в венозную систему, она проходит через 2-8 лимфатических узлов, которые являются основными гомеостатирующими органами для внутренней среды организма (Бородин Ю.И., 1992). Поступая в лимфатические узлы, она проходит через его синусы (Сапин М.Р. и соавт., 1978, 1982; Бородин Ю.И. и соавт., 1987, 1990,1992) в сторону выносящих сосудов, вызывая в них морфологические изменения. Исходя из этого антигенная субстанция, попадая в брюшную полость, по системе лимфатических сосудов поступает в лимфатические узлы первого порядка, одними из которых и являются брыжеечные лимфатические узлы. В связи с этим именно брыжеечные лимфатические узлы первично испытывают на себе антигенное воздействие, с последующей их антигенной стимуляцией. Можно предположить, что морфологические изменения в брыжеечных лимфатических узлах будут наиболее выражены.
В других группах наблюдаются подобные изменения, но носящие менее выраженный характер. Во всех исследованных группах брыжеечных лимфатических узлов наблюдаются микроциркуляторные нарушения, которые не ярко выражены при исследовании медиастинальной и тазовой групп. В отдаленных лимфатических узлах не определяется бластная трансформация в том объеме, которая встречается в брыжеечных лимфатических узлах.
По мнению большинства иммуноморфологов, изучавших реакции иммунной системы на антигенную стимуляцию, селезенка справедливо относится к органам, который одним из первых начинает иммунологиче-
скую перестройку под воздействием антигена (Сапин М.Р. и соавт., 1996; Ройт А.и соавт., 2000; Ярошенко И.Ф. и соавт., 2001; Труфакин В.А. и соавт., 2002; Bowdler A.J., 1990)
На наш взгляд изменения в селезенки не уступают изменениям в лимфатических узлах. И в том и в другом случае в терминальный период наблюдается разрушение лимфоидной ткани лимфатических узлов и селезенки. В паренхиме органов наблюдаются кровоизлияния. При инфекционном процессе возможно образование иммунных комплексов, которые оказывая патогенное действие, приводят к поражению ткани или подавлению иммунного ответа. Органы иммунной системы мышей, инфицированных лихорадкой Западного Нила, имеют разный клеточный состав, который варьирует в различные периоды инфекционного процесса. Заметная пролиферация лимфоидных клеток при данном иммунном ответе начинается через двое суток и обнаруживается уже к третьим суткам. Появившиеся в процессе антигенной стимуляции плазмобласты и плазмоциты начинают вырабатывать антитела.
Кроме указанных изменений в корковых синусах лимфатических узлов очень быстро увеличивается количество мононуклеарных фагоцитов (гистиоцитов, макрофагов), захватывающих антигены, подобные изменения указаны в современной литературе (Белянин В.Л. и соавт., 1988; Клебанов Г.И. 1999). Максимальное их количество накапливается к третьим суткам и уже на шестые сутки наблюдается слабо выраженная макрофа-гальная реакция. Хотя на всем протяжении инфекционного процесса наблюдается увеличение макрофагов в 1,5 раза по сравнению с контрольной группой. Вокруг отдельных макрофагов скапливаются лимфоциты (вид розеток) и таким образом происходит обработка антигенного материала и передача о нем информации лимфоцитам (табл. 4).
При этом имеется прямая зависимость между числом макрофагов и интенсивностью образования антител. Выраженное увеличение количества
фагоцитирующих макрофагов в инкубационный период во всех участках лимфатического узла связано с микробной интоксикацией. Увеличиваются фагоцитирующие макрофаги практически вдвое. В этот период отмечено появление дендритных клеток в активном состоянии.
Таблица 4
Количественная характеристика клеточных структур лимфатических узлов мыши ври моделировании лихорадка Западного Нила (М+ш)
Группы Клетки N. Контроль-пая группа 1 группа 2 группа 3 группа 4 группа
3 сутки 7 сутки 7 сутки 15 суток
Малые лнмфоцаты 3.2*1.5 2.1±3.0 6.1*2.5* 1.4*1.0* 3.4±1Л
Средние лимфоциты 4.0*0.9 3.0*1.5 3-3*0.9 2.9*0.8* 5.6*2.2
Большие лимфоциты 2.1*1.1 4.5*2.7* 2.8±1J 2.7*0.9 2-3*0.9
Макрофаги 4.5*1.9 • 5.0*2.1* 6.1*1.8* 8.9*2.6 7.6*1.7
Плазмоциты 2.4±0.7 1.7*1.0 3.3±1.4* 3.4*1.5 2.4*1.0
* - достоверное различие с контрольной группой
Качественно иные изменения можно было проследить на высоте развившегося инфекционно-вирусного процесса.
В разгар заболевания наблюдается гибель лимфоцитов, они разрушаются, в том числе путем апоптоза и наиболее интенсивное разрушение происходит при интоксикации, которая и развивается в нашем эксперименте (Ярилин А.А., 1996, 2001; Новиков B.C., 1996; Робинсон М. В. и со-авт., 1999). Их обломки фагоцитируются макрофагами, что образует картину «звездного неба». Иммуногистохимически мы выявили, что в начале инфекционного арбовирусного процесса в кортикальной зоне находятся В-лимфоциты, при этом их количество уменьшается до единичных в корко-
вом слое. Во все другие периоды заболевания, во всех отделах лимфатического узла обнаруживались в большом количестве Т-лимфоциты.
Так как лимфоциты играют важную роль в передаче антигенного материала, мы проследили их количественные изменения в зависимости от сроков заболевания в брыжеечных лимфатических узлах. В инкубационный период на третьи сутки заболевания среди лимфоцитов преобладали большие лимфоциты, которые составили 4,5+2,7. Наименее выраженной группой в этот период были малые лимфоциты, составившие 2,1 + 3,0. В лимфатических узлах группы заболевших животных на 7 сутки максимальное количество составили малые лимфоциты в количестве 6,1+2,5. при этом по сравнению с инкубационным периодом наименьшей группой являлись большие лимфоциты, количество которых было равно 2,8+ 1,3. В терминальный период у погибших животных в лимфатических узлах преобладали средние лимфоциты, число которых составило 2,9+0,8. Так как и в инкубационный период наименьшими представителями являлись малые лимфоциты с числом 1,4+1,0. В группе незаболевших животных числовые показатели незначительно увеличивались по сравнению с контрольной группой. Также как и в контрольной группе преобладающей формой среди лимфоцитов являлись средние лимфоциты. Количество лимфоцитов всех исследуемых групп отличалось от количественных показателей контрольной группы.
Изменение состояния лимфоцитов и макрофагов в селезенке соответствует таковым в лимфатических узлах, однако они не так выражены. В ткани селезенки нами обнаружены мегакариоциты и увеличение активности этих клеток на протяжении всего периода инфекционного процесса. Таким образом происходит предупреждение поломки микроциркуляторно-го русла.
В проведенном нами экспериментальном исследовании, нас интересовало изменения лимфоидной ткани в различные периоды: инкубацион-
ный, разгар. Наиболее активный иммунный ответ наблюдался на начальном этапе развития инфекционного процесса (в инкубационный период). В этот срок отмечается повышенная иммунологическая готовность. Отмечалось резкое увеличение фолликул коркового слоя за счёт светлых центров (бластная трансформация малых лимфоцитов) и появление мантийной зоны. Гиперплазия лимфатических фолликулов, наблюдаемая в наших экспериментах,. очевидно, свидетельствует об активации антителообразова-ния. В субкапсулярных и мозговых синусах обнаруживается большое количество макрофагов, на поверхности которых скапливаются малые и средние лимфоциты, так называемый феномен «прилипания», таким образом происходит обработка антигенного материала и передача о нем информации лимфоцитам.
В селезенке у мышей инкубационного периода также определяется реактивная гиперплазия лимфоидных фолликул с образованием светлых центров. К активации иммуногенеза присоединилась активация гемопоэза, проявляющаяся в появлении и активации мегекариоцитов.
Таким образом на первых этапах развития инфекционного процесса происходит трансформация лимфатической ткани характерная для первичной антигенной стимуляции и проявляющаяся активацией иммуногенеза. При этом антигенпрезентирующими клетками являются активированные макрофаги и дендритные клетки.
В разгар заболевания у выживших мышей наблюдается нарушение структуры лимфатического узла, при этом в отличие от инкубационного периода макрофагальная реакция синусов была умеренно выраженная, определялся лизис лимфоидных клеток. Макрофаги в этом периоде были увеличены в размерах и образовывали в комплексе с лимфоцитами причудливые розетки. В этот период отмечается полнокровие сосудов микро-циркуляторного русла лимфатических узлов и селезенке.
В селезенке заболевших мышей наблюдали появление расширенных лакун заполненных полибластами.
Как известно, неблагоприятный исход вирусного заболевания может напрямую определяться неспособностью иммунной системы к адекватному ответу на антигенное воздействие и вместе с тем ее критической дезадаптацией (Маянский А.Н. и соавт , 1998; Алмазов Ю.М. и соавт., 1999). Одной из наших задач было выявить комплекс морфофункциональных изменений, происходящих в лимфатических узлах и селезенке в случае неблагоприятного исхода заражения вирусом лихорадки Западного Нила.
При исследовании лимфоидной ткани погибших в разгар болезни (68 сутки эксперимента) мышей в лимфатических узлах отмечалась слабо-выраженная макрофагальная реакция, реакция синусов В- и Т-зон. Полностью отсутствовала бластная трансформация: в корковом и мозговом слое определялись фолликулы без центров размножения, что считается одним из морфологических проявлений сниженной иммунной защиты (В.Л. Бе-лянин, 1999 г.), паракортикальная зона характеризовалась уменьшением плотностью лимфоцитов (в основном малые и средние формы). В отличие от начального этапа заболевания в этой группе сосуды микроциркулятор-ного русла были спавшимися, в них отмечался некроз и кровоизлияния. Лишь в отдельных случаях определялись небольшие зоны бластной транс -формации как в корковой, так и в мозговой зонах, что придавало анатомическому рисунку лимфатических узлов вид «звёздного неба». В корковой и, в особенности, в мозговой зоне, определялись большое количество лимфоцитов в состоянии лизиса.
При этом отмечено, что в селезенке погибших мышей практически-отсутствовал рисунок лимфатических фолликулов без определения реактивных центров. При этом также как и в лимфатических узлах мышей этой же группы отмечался лизис клеток (полибластов). В отличие от других
временных групп, в селезенке погибших животных наблюдались реакции микроциркуляторного русла в виде кровоизлияний.
Анализ полученных данных в группе погибших животных, свидетельствует о слабовыраженной реакции лимфатической ткани на действие антигена вируса лихорадки Западного Нила. При этом в процессе преобладают неактивные формы лимфоцитов, отсутствуют антигенпредставляю-щие клетки и преобладает цитолиз иммунокомпетентных клеток.
У животных, зараженных вирусом лихорадки Западного Нила, но без клинических симптомов отмечалось сохранение структуры органов. При этом в лимфатических узлах умеренная гиперплазия лимфатических фолликул с ярко выраженными центрами размножения, выраженной гиперплазии паракортикальной зоны. Мозговые синусы содержали большое количество макрофагов без признаков дистрофии и бластные формы Т-лимфоцитов. Антигенпредставляющимим клетками в этой группе были дендритные клетки, число и размеры которых было увеличено.
При исследовании селезенки мышей без клинических признаков заболевания отмечали гиперплазию лимфатических фолликулов, бластную трансформацию, макрофагальную реакцию и повышенную активность ме-гакариоцитов, что свидетельствует не только об усилении процессов иммунитета, но и гемопоэза.
Таким образом, анализ полученных морфологических данных свидетельствует о том, что развитие заболевания, появление клинических признаков у мышей, летальность зависят от степени выраженности реакции иммунной системы. Полученные результаты позволят расширить представления об участии иммунной системы в арбовирусном инфекционном процессе и предположить возможные исходы, осложнения, и в дальнейшем применить полученные данные в клинике и диагностике инфекционных процессов.
ВЫВОДЫ
1. Максимально выраженные изменения в органах иммунной системы наблюдаются в ткани брыжеечных лимфатических узлов. В лимфатических узлах медиастинальной группы, парааортальных лимфатических узлах поясничной и тазовой областей, а также лимфоидных фолликулах тонкой кишки изменения ограничивались умеренной гиперплазией лим-фоидной ткани и не столь значительно различались в зависимости от исхода инфицирования.
2. Морфофункциональные изменения, в лимфатических узлах при экспериментальном воспроизведении лихорадки Западного Нила выявляются к 3 суткам после заражения и характеризуются выраженной трансформацией лимфоидной ткани и нарушениями микроциркуляторного русла, которые сохраняются у заболевших и выживших животных, а в случае неблагоприятного исхода - развитием дистрофических и некротических изменений лимфоидных элементов.
3. На первых этапах развития инфекционного процесса в лимфатических узлах происходит трансформация тимуснезависимой зоны, при этом антигенпредставляющими клетками являются активированные макрофаги и дендритные клетки. В дальнейшем происходит активация тимуезависи-мой зоны и резкое увеличение фагоцитирующих макрофагов. В группе погибших животных преобладают неактивированные формы лимфоцитов и отсутствие активности антигенпредставляющих клеток.
4. В ткани селезенки при экспериментальном моделировании лихорадки Западного Нила выявляется выраженная пролиферация Т-зон и активация иммуногенеза, усиление процесса гемопоэза у заболевших выживших животных. У погибших животных отмечается гипоплазия и цитолиз иммунокомпетентных клеток, что сопровождается слабовыраженной реакцией лимфоидной ткани селезенки.
5. У незаболевших животных гиперплазия иммунокомпетентных клеток и реакция лимфоидной ткани соответствует картине классического иммунного ответа на антигенную стимуляцию, что соответствует смешанному типу и проявляется в гиперплазии коркового, мозгового вещества и паракортикальной зоны.
СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ
1. Изменение органов иммунной системы при вирусных менингоэн-цефалитах // Материалы 58-й итоговой конфер. НОМУС Волгоградской мед. академии. - Волгоград, 1999. - С. 36. (в соавт. с И.А. Фастовой).
2. Морфологические изменения в селезенке мышей при арбовирус-ных инфекциях // Материалы V региональной конфер. молодых исследователей Волгоградской области. - Волгоград, 2000. - С. 240-242.
3. Клеточный состав лимфатических узлов при лихорадке Западного Нила // Материалы VI региональной конфер. молодых исследователей Волгоградской области. - Волгоград, 2001. — С. 32-33.
4. Морфологические изменения иммунной и центральной нервной системы рои экспериментальном воспроизведении лихорадки Западного Нила // Там же. - С. 33-35. (в соавт. с Т.А. Белик).
5. Патоморфологические изменения органов иммунной системы при лихорадке Западного Нила // Морфология компенсаторных и приспособительных процессов при действии стрессорно-повреждающих факторов внешней среды: Сб. н. статей. - Волгоград, 2001. - Т. 57. - вып. 2. - С. 3640. (в соавт. с Н.В. Григорьевой).
6. Морфофункциональная характеристика антиген-представляющих клеток лимфатических узлов мышей при экспериментальном воспроизведении лихорадки Западного Нила // Вестник Волгоградской мед. академии. - N8. - Волгоград, 2002. - С. 7-10. (в соавт. с В.Б. Писаревым, А.М. Бутен-ко, Н.В. Григорьевой).
7. Патоморфологические изменения лимфатических узлов при лихорадке Западного Нила // Вестник Росс. гос. мед. университета. - № 1. -
2002.-С. 148.
8. Гистологическое исследование лимфатических узлов при лихорадке Западного Нила // Материалы 61-й итоговой конференции НОМУС Волгоградского гос. мед. университета. - Волгоград, 2003. - С. 148.
АВТОРЕФЕРАТ ДИССЕРТАЦИИ
Подписано в печать27.10.03. Формат 60x84/16Бум. тип. N1. Печать офсетная. Усл. печ.л. 1,0. Тираж 100. Заказ 6.
Волгоградский государственныймедицинскийуниверситет 400066, Волгоград, Пл. Павшихборцов, 1,
»-4274
Оглавление диссертации Поройская, Анна Владимировна :: 2004 :: Волгоград
ВВЕДЕНИЕ.
Глава 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.
1.1 Современные данные о роли органов иммунной системы при инфекционном процессе.
1.2 Роль органов иммунной системы при вирусной инфекции.
1.3 Современные данные об этиологии и патоморфогенезе лихорадки Западного Нила.
Глава 2. МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.
Глава 3. РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ.
3.1. Морфогистохимическое и морфометрическое исследование лимфатических узлов мышей при экспериментальном воспроизведении лихорадки Западного Нила.
3.2. Морфологические изменения в селезенке мышей при экспериментальном воспроизведении лихорадки Западного Нила.
Введение диссертации по теме "Патологическая анатомия", Поройская, Анна Владимировна, автореферат
Актуальность.
Проблема трансмиссивных вирусных инфекций, таких как лихорадка Западного Нила, в настоящее время является актуальной для Волгоградской области и других областей. Регистрируемая, до недавнего времени в тропических и субтропических регионах Африки и Азии и, считавшаяся экзотической болезнью, лихорадка Западного Нила стала резко расширять свой ареал. При этом ученые обнаруживают новые очаги в Европе и Северной Америке (Hall R.A., 2000; Kurane.I. et al, 2000). В силу своей не изученности и непредсказуемости, лихорадка Западного Нила может быть причиной чрезвычайных эпидемических ситуаций, в процесс которых вовлекаются все новые страны и континенты.
Учащение случаев эпидемий лихорадки Западного Нила в различных странах, трудности диагностики, большой процент неврологических осложнений, возможные летальные исходы и увеличение их числа, а также малое количество литературы, в связи с недостаточными исследованиями органов иммунной системы при лихорадке Западного Нила, делают это инфекционное заболевание одной из салшх актуальных проблем современной вирусологии.
В настоящее время установлены основные закономерности патогенеза и течения лихорадки Западного Нила. При этом наименее изученным является вопрос об участии иммунной системы, в частности селезенки и лимфатических узлов, в патогенезе, течении и исходе вирусных менингоэнцефалитов, вызванных вирусом лихорадки Западного Нила.
Между тем начальная репликация вируса начинается в лимфатическом узле, который является мощным барьером на пути инфекции, так как в лимфатическом узле лимфа и находящиеся в ней вещества подвергаются иммунному контролю. Чужеродные вещества задерживаются в петлях ретикулярной ткани, уничтожаются или фиксируются в паренхиме лимфатических узлов (Сапин М.Р. и соавт., 1996). Степень участия и повреждения лимфоидных органов в этом процессе является важным критерием прогноза инфекции (Исачкова JI.M. и соавт., 2000). Селезенка - единственный орган, лимфоидные образования которого осуществляют иммунный контроль крови, распознавание и утилизацию попавших в кровь чужеродных веществ (Сапин М.Р. и соавт., 1996). Учитывая особую роль лимфатических узлов и селезенки, как иммунокомпетентных органов, изменения в составе и функции их клеток становятся особо значимыми для течения и исхода вирусных менингоэнцефалитов, вызванных вирусом J13H. Следовательно, от состояния рассматриваемых органов будет во многом зависеть успех или неудача в борьбе с инфекцией.
Цель работы.
Выявить закономерности морфофункциональных преобразований в органах иммунной системы, в частности селезенке и лимфатических узлах, при экспериментальном воспроизведении лихорадки Западного Нила.
Задачи исследования:
1. Изучить динамику структурных изменений в периферических органах иммунной системы мышей при заражении вирусом Западного Нила.
2. Дать гистоморфометрическую и иммуногистохимическую характеристику клеточной перестройки в селезенке и лимфатических узлах на разных этапах инфицирования вирусом лихорадки Западного Нила.
3. Определить особенности структурных изменений в органах иммунной системы мышей в зависимости от исходов заражения вирусом
Западного Нила (заболевшие погибшие, выжившие и не заболевшие животные).
Научная новизна исследования.
Впервые в эксперименте изучены морфофункциональные изменения лимфатических узлов и селезенки в динамике развития арбовирусной инфекции (на примере J13H). Дана морфометрическая и иммуногистохимическая характеристика клеточных преобразований в селезенке и лимфатических узлах на разных сроках экспериментальной JI3H при внутрибрюшинном заражении мышей.
Обнаружены изменения в органах иммунной системы, имеющие компенсаторно-приспособительный характер и важное значение для общего исхода инфицирования.
В работе впервые выявлены общие закономерности изменения иммунной системы при экспериментальном заражении вирусом лихорадки Западного Нила. Даны обоснования изменениям морфологии периферических органов иммуногенеза в зависимости от исхода экспериментального заражения вирусом JI3H.
Научно-практическая ценность работы.
Полученные данные расширяют имеющиеся представления об участии иммунной системы в специфических и системных реакциях на внедрение в организм арбовирусов, позволяют определить общий прогноз исходов инфицирования по изменениям в периферических органах иммуногенеза, в том числе и в клинико-диагностический практике.
На основании исследования выделен минимальный объем иммуногистохимического исследования лимфоидной ткани, позволяющий оценить ее клеточную перестройку в динамике вирусного инфекционного процесса.
Основные положения, выносимые на защиту.
1. Изменения в органах иммунной системы при действии вируса лихорадки Западного Нила отражают ее вовлечение в инфекционный процесс. Выраженность и динамика морфофункциональных преобразований в отдельных органах и лимфоидной ткани в целом определяется индивидуальными особенностями организма, в зависимости от которых возможно развитие адаптивных иммунных ответов и иммунопатологических реакций.
2. Инкубационный период развития заболевания сопровождался выраженной лимфоидной трансформацией преимущественно кортикальной зоны лимфатического узла. Морфофункциональные изменения в разгар заболевания характеризовались преимущественно лимфоидной трансформацией паракортикальной зоны.
3. У животных с выраженными клиническими признаками заболевания, а также погибших - в период эксперимента, в ткани лимфатического узла отмечались выраженные дистрофические изменения лимфоидной ткани, нарушение микроциркуляции и очаги некроза.
4. У животных с незначительными клиническими симптомами заболевания изменения в ткани лимфатического узла соответствуют классическому иммунному ответу на антигенную стимуляцию.
Внедрение материалов диссертации.
Материалы диссертации используются в учебном процессе на кафедрах патологической анатомии, инфекционных болезней Волгоградского государственного медицинского университета, в клинико-диагностической работе Волгоградского областного патологоанатомического бюро.
Апробация работы и публикации.
Основные результаты исследований докладывались и обсуждались на ежегодных итоговых научных конференциях молодых ученых Волгоградской медицинской академии (Волгоград, 2000-2003), на 5-6 региональных конференциях молодых ученых Волгоградской области (Волгоград 2000, 2001), на научно-практической конференции, посвященной 90-летию со дня рождения проф. С.С. Касабьян (Волгоград, 2001), материалах Пироговской студенческой научной конференции (Москва, 2002).
Апробация работы осуществлена на совместном заседании кафедр патологической анатомии, анатомии человека, гистологии, цитологии и эмбриологии и проблемной комиссии по морфологии Волгоградского Государственного Медицинского Университета 14 октября 2003 года.
По теме диссертации опубликовано 10 научных работ.
Структура и объем диссертации.
Диссертация изложена на 102 страницах машинописного текста, содержит 6 таблиц, иллюстрирована 48 рисунками. Она состоит из введения, обзора литературы, главы описания материалов и методов исследования, главы собственных исследований, обсуждения полученных результатов и выводов. Список использованной литературы содержит 180 источников (118 на русском и 62 на иностранных языках)
Заключение диссертационного исследования на тему "Морфофункциональная характеристика селезенки и лимфатических узлов при экспериментальном воспроизведении лихорадки Западного Нила"
ВЫВОДЫ
1. Максимально выраженные изменения в органах иммунной системы наблюдаются в ткани брыжеечных лимфатических узлов. В лимфатических узлах медиастинальной группы, парааортальных лимфатических узлах поясничной и тазовой областей, а также лимфоидных фолликулах тонкой кишки изменения ограничивались умеренной гиперплазией лимфоидной ткани и не столь значительно различались в зависимости от исхода инфицирования.
2. Морфофункциональные изменения в лимфатических узлах при экспериментальном воспроизведении лихорадки Западного Нила выявляются к 3 суткам после заражения и характеризуются выраженной трансформацией лимфоидной ткани и нарушениями микроциркуляторного русла, которые сохраняются у заболевших и выживших животных, а в случае неблагоприятного исхода - развитием дистрофических и некротических изменений лимфоидных элементов.
3. На первых этапах развития инфекционного процесса в лимфатических узлах происходит трансформация тимуснезависимой зоны, при этом антигенпредставляющими клетками являются активированные макрофаги и дендритные клетки. В дальнейшем происходит активация тимусзависимой зоны и резкое увеличение фагоцитирующих макрофагов. В группе погибших животных преобладают неактивированные формы лимфоцитов и отсутствие активности антиген представляющих клеток.
4. В ткани селезенки при экспериментальном моделировании лихорадки Западного Нила выявляется выраженная пролиферация Т-зон и активация иммуногенеза, усиление процесса гемопоэза у заболевших выживших животных. У погибших животных отмечается гипоплазия и цитолиз имму-нокомпетентных клеток, что сопровождается слабовыраженной реакцией лимфоидной ткани селезенки.
5. У незаболевших животных гиперплазия иммунокомпетентных клеток и реакция лимфоидной ткани соответствует картине классического иммунного ответа на антигенную стимуляцию, что соответствует смешанному типу и проявляется в гиперплазии коркового, мозгового вещества и пара-кортикальной зоны.
Список использованной литературы по медицине, диссертация 2004 года, Поройская, Анна Владимировна
1. Абидов М. Т. Новые подходы к созданию адекватной экспериментальной модели сепсиса. //Труды 1-го съезда Российского общества патологоанатомов. М., 1996. - С. 9-10.
2. Автандилов Г. Г. Проблемы патогенеза и патологоанатомической диагностики болезней в аспекте морфометрии. М.: Медицина, 1984. - 288 с.
3. Автандилов Г. Г.Медицинская морфометрия. М.: Медицина, 1990.-384 с.
4. Автандилов Г.Г. Основы количественной патологической анатомии. М.: Медицина, 2002. - 240 с.
5. Автандилов Г.Г., Яблучанский Н.И., Губенко В.Г. Системная стереометрия в изучении патологического процесса. М: Медицина, 1981.- 192 с.
6. Алмазов Ю.М., Петрищев Н.Н., Шляхо Е.В., Леонтьева Н.В. Клиническая патофизиология. -М.: ВУНМЦ, 1999. 464 с.
7. Андросова С.В., Рогаткин А.К., Козлова Т.А., и соавт. Изучение распространения арбовирусов на территории Астраханской области. Сборник научных трудов; Новороссийск, 1994. Вып. 1. - С. 307-310
8. Банин В.В.Физиологическое значение «градиента сосудистой проницаемости» в брюшине. В кн.: Механизмы поддержания гомеостаза в системе микроциркуляции / Под ред. И.И. Новикова и ЯМ. Караганова. М., 1981.-С. 116-125.
9. И. Бахов Н.И. Механизмы защиты организма от вирусных инфекций: нейтрофильные лейкоциты. // Успехи совр. биологии, 2000. Т. 120. - №1. - С. 23-33.
10. Баулина Н.И., Морозова В.Т. Оценка функциональной активности лимфатической системы при различных иммунореактивных процессах. // Клиническая лабораторная диагностика, 1992. №9. - С.35-39.
11. Белянин B.JL, Циплаков Д.Э. Диагностика реактивных гиперплазии лимфатических лимфоузлов. СПб.; Казань, 1999. -328с.
12. Бородин Ю. И. Лимфатические узлы в условиях экологически значимых воздействий на организм.// Морфология, 1992. Т. 102. -№2. - С.35-48.
13. Бородин Ю. И., . Сапин М.Р., Этинген Л.Е. и др. Общая анатомия лимфатической системы. Новосибирск. Наука, 1990. - 243 с.
14. Бородин Ю. И., . Сапин М.Р., Этинген Л.Е., Григорьев В.Н. Функциональная анатомия лимфатического узла. Новосибирск. Наука, 1992.
15. Бородин Ю. И., Григорьев В.Н., Ледягин А.Ю и др. Функциональная морфология иммунной системы,- Новосибирск. Наука, 1987.
16. Булеца Б.А., Турак Ю.А., Король М.Ю., Игнатович И.И., Витвицкий А.А. Неврологические проявления лихорадки Западного Нила в Закарпатье. // Журнал невропатологии и психиатрии им. Корсакова., 1989. №2. - С.29-30.
17. Булычев В. П., Данияров А., Гордеева 3. Е. Выделение вируса Западного Нила от комаров Culex pipiens в Таджикистане. // Арбовирусы. М.: Медицина, 1981. - С.95-96.
18. Бутенко A.M., Фетисова Н.Ф. Арбовирусные инфекции, геморрагическая лихорадка с почечным синдромом и "астраханская" лихорадка в юго-восточном регионе Российской Федерации. // Медицинская паразитология и паразитарные болезни, 1995. №3. - С. 58-60.
19. Бутенко A.M., Ковтунов А.И., Хуторецкая Н.В., и соавт. Выделение штамма Аст 901 вируса Западного Нила из крови больного человека в Астраханской области в 2000 г. // Вопр. вирусол., 2001.-№4,- С.31-32.
20. Бутенко A.M., Ковтунов А.И., Джаркенов А.Ф., и соавт. Эпидемиологическая характеристика лихорадки Западного Нила в Астраханской области. // Вопр. вирусол., 2001. №4. - С.34-35.
21. Быков В Л. Цитология и гистология. Функциональная морфология клеток и тканей человека СПб.: СОТИС, 2000. - 520 с.
22. Быкова В.П. Лимфоэпителиальные органы в системе местного иммунитета слизистых оболочек. // Арх. патологии, 1995. №1. - С. 11-15.
23. Вальвачев Н.И., Римжа М.И. Статистический метод в медицинской практике с применением микроЭВМ и персональных компьютеров. -Мн.: Беларусь, 1989. 112 с.
24. Варгина С. Г., Кучук Л. А. Метод прижизненного обследования клещей Argas vespertilionis для изучения арбовирусов. В сб. науч. тр.
25. Кирг. НИИ экологии и профилактики инфекц. болезней «Экспериментальная разработка и применение современных'методов исследования в эпидемиологии и гигиене», 1988. С. 127-131.
26. Венгеров Е.А., Фролочкина Т.И., Жуков А.Н., и соавт. Инфекции, вызываемые вирусом лихорадки Западного Нила, как клиническая и эпидемиологическая проблема. // Эпидемиология и инфекционные болезни, 2000. №4. - С.27-31.
27. Виноград И. А. Экология арбовирусов на территории Украины . // Арбовирусы и арбовирусные инфекции. М., Москва, 1989. - С. 17.
28. Виноград М.А., Белецкая Г.В., и соавт. Выделение вируса Западного Нила на Юге Украинской ССР. // Вопр. вирусол., 1982. -№5. С.55-57.
29. Воинов И. Н., Рытик П. Г., Григорьев А. И. Арбовирусные инфекции в Беларуссии. // Вирусы и вирусные инфекции человека, 1981.-С. 86-87.
30. Воинов И.Н., Григорьев А.И., Протас И.И., Равская Ч.Т. Выявление больных лихорадкой Западного Нила в Белорусском полесье. // Здравоохранение Белоруссии, 1981. №7. - С.38-40.
31. Войно-Ясенецкий М.В. Биология и патология инфекционных процессов.-JI.: Медицина, 1981.- 207 с.
32. Гайдомович С.Я., Логинова Н.В. Общая и частная вирусология. -М„ 1982. Т.2. - С.49-94.
33. Григорьева Н.В., Белик Т.А. Морфологические изменения тканей головного мозга при вирусных энцефалитах. // Сб. научн. статей, Волгоград, 2001. Т.57, вып. 2. - С. 14-15.
34. Григорьева Н.В., Белик Т.А. Патоморфологические изменения головного мозга мышей при экспериментальном воспроизведении лихорадки Западного Нила. // Актуальные вопросыэкспериментальной и клинической морфологии. Томск, 2002. вып. 2. -С.10-11.
35. Ерман Б.А., Тулакина Л.Г., Конев В.П., и соавт. Ультраструктурная патология лимфатических узлов при клещевом энцефалите. // Арх. патологии, 1996. №2. - С.37-41.
36. Зайчик А.Ш., Чурилов Л.П. Основы общей патологии. 4.1. СПб, 1999.-624 с.
37. Иванов К.С., Лобзин Ю.В , Николаев В.П. Лихорадка Западного Нила.// 1986. №7.
38. Ивановская Т.Е., Гусман Б.С. патологическая анатомия болезней плода и ребенка. М: Медицина, 1981. - Т.2. - 288 с.
39. Игнатьева Г.А. Иммунная система и патология. В кн.: Актуальные проблемы патофизиологии: избранные лекции. Под ред. Б.Б. Мороза. М.: Медицина, 2001. -424 с.
40. Кармышева В.Я. Поражение клеток при вирусных инфекциях. М., «Медицина», 1981. 185 с.
41. Кашкин К.П. Цитокины иммунной системы: основные свойства и иммунологическая активность. // Клин. лаб. диагностика, 1998. -№1. С.21.
42. Клебанов Г.И., Владимиров Ю.А. Клеточные механизмы прайминга и активации фагоцитов. // Успехи совр. биологии, 1999. -Т.119. №5. - С.462-475.
43. Клисенко Г.А., Гайдамович С.Я., Гроховская И.Н., и соавт. // Медицинская паразитология, 1978. №4. - С.83-86.
44. Клисенко Г.А., Гайдамович С.Я., Кокарев B.C., Колотвинова Е.Г. Экспресс-диагностика клещевого энцефалита и индикация вируса в материалах из природных очагов в реакции непрямой гемагглютинации. // Вопр. вирусол., 1982 . №5. - С.57-61.
45. Клисенко Г.А., Сидики С.М., Гайдамович С.Я. // Вопр. вирусол., 1981. №3. - С.22-25.
46. Клисенко Г.А., Хуторецкая Н.В. Арбовирусы. М.,1981. С. 158162.
47. Козинец Г.И., Касаткина В.В., Талеленова Н.Н. и соавт. Механизмы патологических реакций. Томск, 1982. С. 128-136.
48. Козлова Т.А., Андросова С.В., Рогаткин А.К., и соавт. Носители и переносчики арбовирусов в Астраханской области. В сб. науч. тр: Эколого-эпидемиологический надзор за природно-очаговыми инфекциями в Северном Прикаспии; Астрахань, 1996. С. 74-75.
49. Котье А., Тюрк Ж., Собэн Л. (Cottier IL, Turk J., Sobin L.) Предложения по стандартизации и описания гистологии лимфатического узла человека в связи с иммунологической функцией. // Бюл. ВОЗ., 1973. С.372-377.
50. Лаврова Н.А. Динамика накопления инфекционного вируса западного Нила, вирусных антигенов при экспериментальной инфекции мышей. //Вопр. вирусол., 1977. -№2. С.193-196.
51. Ларичев В.Ф., Бутенко A.M., Русакова Н.В., и соавт. Показатели специфических антител у реконвалесцентов, перенесших лихорадку Западного Нила. //Вопр. вирусол., 2002. -№6. С. 11-13.
52. Лещинская Е.В., Бутенко A.M. Руководство по тропическим болезням / Под редакцией А.Я. Лысенко. М. «Медицина», 1983. -512 с.
53. Лурия С., Дарнелл Дж., Балтимор Д., Кэмпбелл Э. Общая вирусология. Перевод с англ. М: Мир, 1981. 680 с.
54. Лыков А.П., Козлов В.А. Натуральные киллеры и гемопоэз. // Иммунология, 2001г. -№1. С. 10-14.
55. Львов Д.К., Клименко С. М., Гайдамович С. Я. Арбовирусы и арбовирусные инфекции.: М. Медицина, 1989. 335 с.
56. Львов Д.К., Гайдамович С.Я. Экология вирусов и диагностика арбовирусных инфекций . Сб. науч. тр. АМН СССР. Ин-т вирусологии им. Д. И. Ивановского: М., 1989. 229 с.
57. Львов Д.К. (ред.) Арбовирусы и арбовирусные инфекции: Науч. обзоры. ч. 1. - М.: ВИНИТИ, 1992. - 181 с.
58. Львов Д.К. (ред.) Арбовирусы и арбовирусные инфекции: Науч. обзоры. ч. 2. - М.: ВИНИТИ, 1992. - 116 с.
59. Львов С.Д., Громашевский В.Л., Скворцова Т.М., и соавт. Передаваемые комарами арбовирусы в Прибайкалье и Забайкалье. Вопр. вирусол., 1995. №4. - С. 170-172.
60. Львов Д.К. Проблема нерегистрируемых и непредсказуемых инфекций.//Журнал микробиол., 1997,- №5.- С. 104-109.
61. Львов Д.К., Громашевский В.Л., Морозова Т.Н. и др. Распространение вирусов серогруппы калифорнийского энцефалита (Bunyaviridae, Bunyavirus) в северных широтах России. // Вопр. вирусол., 1997. № 5. - С. 229 - 235.
62. Львов Д.К. Лихорадка Западного Нила. // Вопр. вирусол., 2000. -№2.-С. 4-10.
63. Львов Д.К., Бутенко A.M., Гайдамович С.Я., и др. Эпидемическая вспышка менингоэнцефалита в Краснодарском крае и
64. Волгоградской области, вызванной вирусом лихорадки Западного Нила (предварительное сообщение). // Вопр. вирусол., 2000. №1. - С. 37 -38.
65. Львов Д.К., Бутенко A.M., Вышемирский О.И., и соавт. Выделение вируса Лихорадки Западного Нила от больных людей в период эпидемической вспышки в Волгоградской и Астраханской областях. // Вопр. вирусол., 2000. №3. - С.9-12.
66. Макаренкова В.П., Кост Н.В., Щурин М.Р. Система дендритных клеток: роль в индукции иммунитета и в патогенезе инфекционных, аутоиммунных и онкологических заболеваний. // Иммунология, 2002г.- №2.-С. 68-76.
67. Маянский А.Н., Бурков А.Н., Астафьев Д.Г., Рассанов С.П. Персистенция вирусов: иммунологические и патогенетические аспекты. // Клиническая медицина, 1998. №12. - С. 35- 37.
68. Маянский А.Н. Микробиология для врачей. Н.Новгород: Изд-во Нижегородской гос. мед. академии, 1999. -400 с.
69. Медуницин Н.В. Где находится иммунологическая память? Роль антигена в поддержании иммунологической памяти. // Иммунология, 2001г. №6. - С. 19-24.
70. Новиков B.C. (ред.) Программированная клеточная гибель. СПб: Наука, 1996.-276 с.
71. Панченков Р.Т., Выренков Ю.Е., Ярема И.В., Щербакова Э.Г. Эндолимфатическая антибиотикотерапия. М: Медицина, 1984. - 240 с.
72. Пащенков М.В., Пинегин Б.В. Основные свойства дендритных клеток. // Иммунология, 2001. №4. - С. 7-16.
73. Петров В.А., Алюшин A.M., Жуков А.И., и др. Диагностика ЛЗН в Волгоградской области в кн.: Актуальные проблемы медицинской вирусологии, Москва, 23-25 ноября 1999 г. 79 с.
74. Петров Р. В. Иммунология. М.: Медицина, 1983 - С. 79-122.
75. Писарев В.Б., Бутенко A.M., Григорьева Н.В., Ларичев В.Ф., Кириченко А.В., Феоктистова А.В., Белик Т.А. Моделирование лихорадки Западного Нила. // Вестник Волгоградской медицинской академии, 2001. Т.57. - Вып.7. - С.9-11.
76. Писарев В.Б., Бутенко A.M. Моделирование лихорадки Западного Нила. // Проблемы морфологии. Тез. Докл. Общеросс. конф. с междунар. участием. - Москва, 2002. - С.61.
77. Писарев В.Б., Григорьева Н.В., Белик Т.А. Морфологические изменения в головном мозге мышей при экспериментальном воспроизведении ЛЗН. // Проблемы морфологии. Тез. Докл. Общеросс. конф. с междунар. участием. - Москва, 2002. - С.62.
78. Писарев В.Б., Петров В.А. Клинические аспекты и патоморфология лихорадки Западного Нила. // Инф. Болезни в практике терапевта. Харьков, 2001. С.200-202.
79. Писарев В.Б., Григорьева Н.В., Белик Т.А. Патоморфологическая характеристика изменений головного мозга при арбовируснцых менингоэнцефалитах. // Сб. научн. Трудов ВМА.- Т.57, вып 2. Волгоград: ВМА, 2001. - С.40-44.
80. Писарев В.Б., Григорьева Н.В. Патоморфологические изменения печени при экспериментальном воспроизведении лихорадки западного Нила. // Здоровье семьи XXI век: Мат. Междунар. конф. -ВАЛЕТТА, 2003. - С.149-150.
81. Платонов А.Е. Статистический анализ в медицине и биологии. -М., 2000.-52 с.
82. Погодина В.В., Фролова М.П., Ерман Б.А. Хронический клещевой энцефалит. Этиология, иммунология, патогенез. -Новосибирск: Наука, 1986. 231с.
83. Покровский В.И., Поздеев Н.К. Основы медицинской микробиологии. М.: Медицина, 1998. 1183 с.
84. Робинсон М.В., Труфакин В.А. Апоптоз и цитокины.// Успехи совр. Биологии, 1999. Т. 111. - №4. - С.359-367.
85. Рогаткин А.К., Андросова С.В., Мальков П.М., и соавт. Распространение арбовирусов на территории Астраханской области. // Юж.- Рос. мед. жури., 1999. №2,3. - С. 16-19.
86. Роит А., Бростофф Дж., Мейл Д. Иммунология. Перевод с англ.-М: Мир, 2000. 592 с.
87. Самойлова Т.И., Львов Д.К., Рытик В.Г., и др. арбовирусы в Белоруссии. ВИНИТИ. Итоги науки и техники. Сер.: Вирусология. -М„ 1993. Т.28. - с. 102. <
88. Сапин М.Р., Борзяк Э. И. Внутриоргапные пути транспорта лимфы. М.:Медицина , 1982. - 378 с.
89. Сапин М.Р., Этинген Л.Е. Иммунная система человека. М: Медицина, 1996. - 304 с.
90. Сапин М.Р., Юрина Н.А, Этинген Л.Е. Лимфатический узел. -М.: Медицина, 1978. 271с.
91. Саркисов Д. С., Перов Ю. Л. Микроскопическая техника,- М.: Медицина, 1996. 544 с.
92. Сиденко В.П., Думина А.Л., Грекова B.C. и др. Циркуляция вируса Западного Нила среди птиц Украинского Причерноморья. // Экология вирусов. М., 1973. Вып.1. - С. 164 - 169.
93. Сидорова Г.Я., Громашевский В.Л., Веселовская О.В., и др. Изоляция вирусов Западного Нила из иксодовых и аргасовых клещей, собранных в аридных районах Узбекистана. // Экология вирусов. М., 1973.-Вып.1.-С. 87-99.
94. Струков А. И., Петров В. И., Пауков В. С. Острый разлитой перитонит., М.: Медицина 1987., С.8 - 45.
95. Труфакин В.А., Шурлыгина А.В. Проблемы гистофизиологии иммунной системы. // Иммунология, 2002г. №1. - С. 4 -7.
96. Фриденштейн А.Я. Стромальные клетки костного мозга и кроветворное микроокружение.//Арх. Пат., 1982. №10. - С.3-11.
97. Фримель Г. Иммунологические методы,- М.: Медицина, 1987. -472 с.
98. Фримель X., Брок Й. Основы иммунологии. Перевод с немецкого М.: Мир, 1986. - 254 с.
99. Хаджибаева Г.С. Биологические свойства вируса западного Нила. // Медицинский журнал Узбекистана, 1974. №1. - С.25-27.
100. Хаитов P.M., Пинегин Б.В. Современные представления о защите организма от инфекции. // Иммунология, 2000. №1. - С. 6164.
101. Хитров Н.К., Саркисов Д.С., Пальцева Н.А. Руководство по общей патологии человека. М.: Медицина, 1999. 728 с.
102. Хэм А., Кормак Д. Гистология. Перевод с англ. М: Мир, 1983. -Т.2.-254 с.
103. Цинзерлинг А.В. Этиология и патологическая анатомия острых респираторных инфекций. JT: Медицина, 1977. - С. 71 - 89.
104. Цинзерлинг А.В. Современные инфекции. Патологическая анатомия и вопросы патогенеза. СПб: Сотис, 1993. - 363 с.
105. Чепелева М. А. Патология лимфатических узлов. Киев. Государственное медицинское издательство УССР, 1962. -С. 9-52.
106. Шанин В.Ю. Клиническая патофизиология. СПб.: «Специальная литература», 1998. - 569 с.
107. Шаповал А.Н. Хронические формы клещевого энцефалита, М. «Медицина», 1976. С. 11-13.
108. Шишкина Е.О., Бутенко A.M., Гайдамович С.Я., и соавт. Изучение иммуноструктуры населения Астраханской области к вирусу Западного Нила в 1998 и 1999 г.г. // Вопр. вирусол., 2002. -№6. С.13-17.
109. Шувалова Е.П., Озерецковская Н.Н., Кашкин П.Н., и соавт. Тропические болезни. Учебник под ред. Е.П. Шуваловой. М: Медицина, 1989.- 510 с.
110. Эренберг А. Анализ и интерпретация статистических данных. -М.: «Финансы и статистика», 1981. -406 с.
111. Юшков В.А., Ковтунов А.И., Салько В.Н. и др. Урбанизация эпидпроцесса лихорадки Западного Нила в Астраханской области в кн.:ЗНиСО, 1999.-№12(31).-С. 15-16.
112. Ярилин А.А. Апоптоз: природа феномена и его роль в норме и при патологии В кн.: Актуальные проблемы патофизиологии: избранные лекции. Под ред. Б.Б. Мороза. М.: Медицина, 2001. 424 с.
113. Ярилин А.А. Апоптоз и его место в иммунном процессе. // Иммунология, 1996. №6. - С. 10-22.
114. Ярилин А.Н. Основы иммунологии. М., 1999.
115. Ярошенко И.Ф., Писарев В.Б. Основы иммунопатологии. Патофизиологические и морфологические аспекты: приложение №2 к Вестнику Волг. мед. акад. №6. Волгоград: ГУ«Издатель», 2001. -168 с.
116. Abassy М. М, Osman М., Marzouk A.S. West Nile virus (Flaviviridae, Flavivirus)in experimentally infected Argas ticks. // Amer. J. Trop. Med. Hyg., 1993. Vol.48. - №5. - P.726 - 737
117. Anderson J.F., Vossbrinck C.R., Andreadis T.G., Hon A., Beckwith W.H., Mayo D.R. A phylogenetic approach to following West Nile virus in
118. Connecticut. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA., 2001. Vol.6. № 98(23). - P. 12885-12889.
119. Asnis D.S., Conetta R., Teixeira A.A., Waldman G., Sampson B.A. The West Nile Virus outbreak of 1999 in New York: the Flushing Hospital experience. // Clin. Infect. Dis., 2000. Vol.30(3). - P. 413-418
120. Asnis D.S., Conetta R., Waldman G., Teixeira A.A. The West Nile virus encephalitis outbreak in the United States (1999-2000): from Flushing, New York, to beyond its borders. // Ann. N. Y. Acad. Sci., 2001. -Vol. 951.-P. 161-171.
121. Bannister L. Hemolymphoid system. In: Peter L. Williams , ed . Gray's Anatomy. Edinburg: Churchill Livingstone, 1995. P. 1400 -1442.
122. Bergogne-Berezin E. L'encephalite a West Nile Virus (WNV). West Nile vims (WNV) encephalitis., // Presse. Med., 2000. Vol.2. - 37. - P. 2046-2047.
123. Bernard K.A., Kramer L.D. West Nile virus activity in the United States, 2001.//Viral. Immunol, 2001.-Vol.14. P. 319-338.
124. Bernard K.A., Maffei J.G., Jones S.A., et al. West Nile virus infection in birds and mosquitoes, New York State, 2000. // Emerg. Infect. Dis., 2001.-Vol. 7. P. 679-685.
125. Bowdler A.J. (ed.). The Spieen: Stmcture, Function and Clinical Significance. New York: champan and Hall Medical, Van Nostrand Rheinhold, 1990.
126. Campbell G.L., Marfm A.A., Lanciotti R.S., Gubler D.J. West Nile vims. // Infect. Dis., 2002. Vol.2. - №. 9. - P. 519-529.
127. Cantile С, Di Guardo G., Eleni C. & Arispici M. Clinical and neuropathological features of West Nile virus equine encephalomyelitis in Italy. // Equine vet. J., 2000. Vol. 32. -№1. - P.31-35.
128. Chowers M.Y., Lang R., Nassar F., et al. Clinical characteristics of the West Nile fever outbreak, Israel, 2000. // Emerg. Infect. Dis. 2001. -Vol.7. -№4.-P.675-678.
129. Colemann R.M., Naahmias A.J., Williams S.C., et al. // J. Infect. Dis., 1985. Vol.151. №5. - P.929-936.
130. David E. Swayne, Joan R. Beck, Calandra S. Smith, et al. Fatal encephalitis and miocarditis in young domestic geese(anser anser domesticus) caused by West Nile Virus. // Emerg. Infect. Dis., 2001. -Vol.7. -P.751-753.
131. Dolim D.J., O'Guinn M.L., Turell M.J. Effect of environmental temperature on the ability of Culex pipiens (Diptera: Culicidae) to transmit West Nile virus. //J. Med. Entomol., 2002. Vol.39. -№1. - P. 221-225.
132. Ellis P.M., Daniels P.W., Banks D.J. Japanese encephalitis. // Am.Equine.Pract., 2000. Vol. 16. - №3. - P.565-578.
133. Emerson S.G., Sieff C.A., Wang E.A. et al. Purification of fetal hematopoietic progeniters and demonstration of recombinant multipotential colony stimulating activity. // J. Clin. Invest., 1985. -Vol.76.-P. 1286.
134. Gattas N., Kaganov Y., Rimon D. Many faces of West Nile fever the first case of West Nile fever in the western Galilee, Israel. // Harefuah., 2001. Vol.140. -№8.-P. 686-688, 808.
135. Hall R.A. The emergence of West Nile virus: the Australian connection. // Viral.Immunol., 2000. Vol.13. - №4. - P 447-461.
136. Han L.L., Popovici F., Alexander J.P. et al. Risk factor for West Nile virus infection and meningoencephalitis, Romania, 1996. // J. Infect. Dis., 1999.-Vol. 179.-P. 230-233.
137. Hans-Heinrich Wacker, Sven Olaf Frahm, Hans Jurgen Heidebrecht, and Reza Parwaresch. Sinus- Liding Cells of the Limph Nodes Recognized as a dendritic Cell Type by the New Monoclonal Antibody Ki-M9. // Am. J. Pathol., 1997. Vol. 151. - P. 423-434.
138. Haynes B.F. Enlargement of lymph nodes and splin. In: Isselbacher K.J. et. Al. (eds). Harrison's Principles of Internal Medicine, 13th ed. New York: McGraw Hill, 1994. - P. 323 - 329.
139. Heinz F.X., Allison S.L. Structures and mechanisms in flavivirus fusion. // Virus. Res., 2000. Vol. 55. - P. 231-269.
140. Hubalek Z., Halouzka J. West Nile fever a reemerging mosquito -borne virus disease in Europe. // Emerg. Infect. Dis., 1999. - Vol. 5. - P. 643 - 650.
141. Hubalek Z., Savage H.M., Halouzka J., et al. West Nile virus investigations in South Moravia, Czechland. // Viral. Immunol., 2000. -Vol.13.-№4.-P. 427-433.
142. Komar N. West Nile viral encephalitis. // Rev. Sci. Tech., 2000. -Vol.19. -№1. -P.166-176.
143. Komar N. West Nile virus surveillance using sentinel birds. // Ann. N. Y. Acad. Sci., 2001. Vol. 951. - P. 58-73.
144. Komar N., Lanciotti R., Bowen R., et al. Detection of West Nile vims in oral and cloacal swabs collected from bird carcasses. // Emerg-Infect-Dis., 2002. Vol.8. - P.741-742.
145. Komar N., Panella N.A., Burns J.E., et al. Serologic evidence for West Nile virus infection in birds in the New York City vicinity during an outbreak in 1999. // Emerg. Infect. Dis., 2001. Vol.7. - P. 621-625.
146. Kramer L.D., Bernard K.A. West Nile virus infection in birds and mammals. // Ann. N. Y. Acad. Sci., 2001. Vol. 951. - P. 84-93.
147. Kurane I., Takasaki Т., Yamada K. Trends in flavivirus infections in Japan. // Emerg. Infect. Dis., 2000. Vol. 6. - P. 569-571.
148. La Guenno В., Bougermouch A., Azzam Т., Bouakaz R. West Nile: a deadley virus? // Lancet, 1996. Vol. 348. - P. 1315.
149. Lance-Parker S., Rebmann C., Kramer S., Kelly R. Arboviruses in Georgia. Emergence of West Nile Virus. // J. Med. Assoc. Ga., 2002. -Vol. 91.-P. 32-34.
150. L'vov D.K. Likhoradka zapadnogo nila. // Vopr.Virusol., 2000. -Vol. 45. -№2.-P. 4-9.
151. Lvov D.K., Butenko A.M., Gromashevsky V.L., et al. Isolation of two strains of West Nile virus during an outbreak in southern Russia, 1999. // Emerg. Infect. Dis., 2000. Vol. 6. - P. 373-376.
152. Lyle R. Petersen and Anthony A. Marfin. West Nile Virus:A Primer for the Clinician. // Annals of Internal Medicine., 2002. Vol.137. - №.3,-P.174-179.
153. Malkinson M., Banet C., Khinich, Y., et. al. Use of live and inactivated vaccines in the control of West Nile fever in domestic geese. // Ann. N. Y. Acad. Sci., 2001. Vol.951. - P. 255-261.
154. McLean R.G., Ubico S.R., Bourne D., Komar N. West Nile virus in livestock and wildlife. // Curr. Top. Microbiol. Immunol., 2002. Vol 267. -P. 271-308.
155. McLean R.G., Ubico S.R., Docherty D.E., et al. West Nile virus transmission and ecology in birds. // Ann. N. Y. Acad. Sci., 2001. Vol. 951. -P.54-57.
156. Mellor P.S., Leake C.J. Climatic and geographic influences on arboviral infections and vectors. // Rev. Sci. Tech., 2000. Vol.19. -№1. -P. 41-54 .
157. Michal Y. Chowers, Ruth Lang, Faris Nassar, et. al. Clinical Characteristics of the West Nile Fever Outbreak, Israel,2000. // Emerg. Infect. Dis., 2001. Vol.7. - P.675-678.
158. Murgue В., Murri S., Zientara S., Durand B. Durand J.P., Zeller H. West Nile outbreak in horses in southern France, 2000: the return after 35 years. // Emerg. Infect. Dis., 2001. Vol.7. - №4. - P. 692-696.
159. Murgue В., Zeller H., Deubel V. The ecology and epidemiology of West Nile virus in Africa, Europe and Asia. // Curr. Top. Microbiol. Immunol., 2002. Vol. 267. - P. 195-221.
160. Nichols W.S., Kipps T.J. Stmcture and function of other lymphoid tissues. In: Beutler E., Lichtman M.A., Coller B.S., Kipps T.J. (eds). Williams Hematopogy, 5th ed. New York: McGraw Hill, 1995. - P. 43 -48.
161. Ostlund E.N., Andresen J.E., Andresen M. West Nile encephalitis. // Vet.Clin.North.Am.Equine.Pract., 2000. Vol.16. - №3. - P. 427-441.
162. Roberts L. Mosquitoes and disease. // Science., 2002. Vol.4. - P. 82-83.
163. Robbins S.L., Cotran R.S., Kumar V. Patologic basis of disease. 5th ed. Philadelphia, 1999. P.1633.
164. Runo G., Chang G.-L., Tsushyra K., et al. Phylogeny of the genus Flavivirus. // J. Virol., 1988. Vol. 72. - P. 73 - 83.
165. Shu-Yuan Xiao, Hilda Guzman, Hui Zhang, et al. West Nile Virus Infection in the Golden Hamster (Mesocricetus auratus): A Model for West Nile Encephalitis. // Emerg. Infect. Dis., 2001. Vol.7. - P.714-721.
166. Trock S.C., Meade B.J., Glaser A.L., et al. West Nile Virus outbreak among horses in New York State, 1999 and 2000. // Emerg. Infect. Dis., 2001. Vol.7.- P.745-747.
167. Tsai T.F., Popovici F., Cernescu C. et al. West Nile encephalitis epidemic in south-eastern Romania. // Lancet, 1998. Vol. 352. - P. 767 -771.
168. Turell M.J., Morrill J.C., Rossi C.A., et al. Isolation of west nile and sindbis viruses from mosquitoes collected in the Nile Valley of Egypt during an outbreak of Rift Valley fever. // J. Med. Entomol., 2002. Vol. 39.-№1.-P. 248-250.
169. Weiss L.P. Functional organization of hematopoietic tissues. In: Hoffman R.H. et al. (eds). Hematology: Basic Principles and Practice, 2nd ed. New York: Churchill Livingstone, 1995. P. 193 - 206.
170. Weiss L.P. The structure of hematopoietic tissues. In: Handin R.I., Lux S.E., Stossel T.P. (eds). Blood: Principles and Practice of Hematology. Philadelphia: J.B. Lippincott, 1995. P. 155 - 169.
171. Wun-Ju Shieh, Jeannette Guarner, Marci Layton, et al. The role of pathology in an investigation of an outbreak of West Nile Encephalitis in New York, 1999. // Emerg. Infect. Dis., 2000. Vol.6. - P.370-372.