Автореферат и диссертация по медицине (14.00.14) на тему:Лечение рака мочевого пузыря внутриполостным введением ханерола и платидиама

РОССИЙСКАЯ АКАДЕМИЯ МЕДИЦИНСКИХ 11ЛУК ИАУЧИО-НССЛЕДОВЛТЕМзСШ ИНСТИТУТ онкологии ТОШНОГО НАУЧНОГО ЦЕНТРА СИБИРСКОГО ОТДЕЛЕНИЯ РАМП

№. пратзах рукописи

СЕЛИВАНОВ Сергей Петрович

ЛЕЧЕНИЕ РАКА ШЧЕВОГО ПУЗЫРЯ ЕШТРИПОХОСТШг! ВВЕДЕНИЕМ ХАНЕРОЛА И ПЛАТИДИАМА

14. СЮ. 14 - Онколопи

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Томск - 1992 г.

Работа вьшолнена в Научно-исследовательском институте онкологии Томского научного центра Сибирского отделения Российской академии медицинских наук '

Научные руководители: доктор медицинских наук, профессор Ю. Е Ланцман доктор медицинских наук А. Т. Адамяя

Официальные оппоненты: доктор (медицинских наук, профессор Г. И. Коваленко кандидат медицинских наук Е М. Ршакой

Ведущее научное учреждение - Онкологический научный центр РАМН

t

Защита состоится- iggig г. в /^час,

fía заседании специализированного совета К. 001,34.01 по присуждению ученой степени кандидата шдицянскйх наук в Шучда-исследовательском институт е- онкологии Томского научного центра; Сибирского отделён!« РАЮ пор адресу: 63400ÍV г. То«:«, пер. Кооперативный, 5.

е Диссертацией шхио ознакомиться в библиотеке Научно-ксследовзгбльского ийсгитута онкологии СО РАЙ1

Автореферат разослан >г ¿u-fcR-af 19^2 г.

Ученый секретарь специализированного совета кандидат иеднцинских наук

Е Е Тихонов.

. ,,..А к т у а л i н о с i i . Опухоли мочевого пузыря занимают . ips/;ee 507. среди новообразований мочеполовых органов. Особую gyí-ггрдбло¿у составляют поверхностные (Tis -TI) опухоли мочевого пу-зыряТкоторые встречаются у 75-86% больных этой патологией (Н. П. Булич, 1967; JL М. Дулькин, 1984). Если одиночные опухоли возможно удалить оперативным путем(ТУР или резекция мочевого пузыря) , то при множественных поверхностных новообразованиях до настоящего времени отсутствует четкая и определенная тактика оказания медицинской помощи. Некоторые авторы (Н. А. Лопаткин, 1970;С. П. Федоров, 1927) применяли для лечения больных данным заболеванием полное удаление мочевого пузыря, другие(Й. А. Перес-легин с соавт. ,1969; Reddy Е. et al. ¿1978;Sharma U. et al. ,1979) подвергали этих больных облучению в суммарных'радикальных дозах (60-70 Грей). Возможности обиэрезорбтивной-химиотерапии рака мочевого пузыря ограничены отсутствием у большинства имеющихся препаратов выраженной специфичности к опухолевой ткани, в связи с чем, наряду с раковой опухолью, наблюдается токсическое повреждение других Сыстропролиферирующих тканей организма. , !~.

Наиболее физиологичной представляется внутрипузырная химиотерапия. Этот метод позволяет использовать анатомические особенности мочевого пузыря, обеспечивая прямой контакт химиопре-паратов с опухолевыми клетками. Огромным преимуществом внутрипувкрной химиотерапии следует считать еозмоянссть местного применения больших доз цитостатшсов при минимальных токсических проявлениях в сравнении с системным лекарственным, проти-. воопухолевым лечением. Правда, количество всосавшегося через стенку мочевого пузыря лекарственного вещества - величина líe-, постоянная и зависит как от размеров и состояния опухоли; так и от ¿жикохимических свойств самого препарата.

Наиболее изученным и широко применяемым в практической медицине химиопрепаратсм является тио-тэф, который используется с 1961 года для лечения и профилактики рецидивов рака мочевого пузыря. Терапевтический эффект этого препарата непостоянен. Ш обобщенным данным Pavone-Macaluso , применение тио-тзфа оказывается эффективным у 50% больных, получавших лечение при папнл-ломатозе й раке мочевого пузыря в стадии Т1. Енугрипузырное введение тио-тэфа нередко осложняется циститом. У больных воз-

никает угнетение гемопоэза, выражающееся в тромбоцитопении и лейкопении. Это связано с тем, что около 30% противоопухолевого препарата всасывается слизистой мочевого пузыря при наличии опухоли (Б. П. Матвеев, 1984). Снижение количества лейкоцитов ниже 3,0 * 10 /я крови наблюдается примерно у 507. больных. Более того, встречается случаи с летальными исходами, обусловленными агранулоцитозом.

В последние гзды появились данные о применении таких препаратов, как адриамицин(МНjima Т. et а]. ,1985), митомицин С (Larson A. et al., 1985), эподил(Koontz V. et 'al. ,1985) для внутршуаырной химиотеоапии опухолей мочевого пузыря. Эти препараты не нашли достаточно широкого применения из-за недостаточной эффективности и выраженного местного раздражающего действия. Наличие, с одной стороны,4 привлекательных возможностей метода, а с другойотсутствие отработанной методики и эффективных препаратов диктуют целесообразность поиска более эффективных и менее токсичных препаратов для внутрипузырной химиотерапии и детальной отработки ее методики. . - - .

Цель работы. Изучить возможности и обосновать целесообразность применения ханерола и платидиама для внутриполост-ного лечения поверхностного рака мочевого пузыря.

Задачи исследования.

- Апробировать при лечении новообразований мочевого пузыря новый отечественный препарат ханерол и известный цитостатик платидиам, не применяемые ранее для внутрипуаырной химиотерапии.

-Определить при ьнутрипузырной химиотерапии платидиамом диффузную проницаемость соединений платины из мочевого пузыря, используя для этого нейгронно-активационный анализ.

— Провести сравнительную оценку эффективности ханерола, пла-тидиама и применяемого ранее тио-тэфа при внутрипузырном лечении новообразований мочевого пузыря с помощью общеизвестных критериев и новых методов оценки ( цистоскопия с окрашиванием опухоли мочевого пузыря, измерение линейных размеров опухоли).

-Разработать методику четкие показания и противопоказания к проведению внутрипузырной химиотерапии изучаемыми препаратами.

Материал а методы исследования. В основу диссертации положены клинические наблюдения над больными (101 Сольной) опухолями мочевого пузыря, которые получали лечение в отделении обшей онкологии НИИ онкологии ТНЦ АМН СССР с 1984 по 1991гг. Для диагностики и оценки эффективности лечения рака мочевого пузыря использовали следующие методы: обще клинические и лабораторные; цистоскопия; фотоцистоскопия; цистоскопия с одновременным окрашиванием опухоли; цисгография; выделительная урография; цитологическая диагностика; гистологическое исследование; ультразвуковое исследование; компьютерная томография; измерение объема опухоли с помощью эндоскопической насадки. Для внутрипузырксго лечения больных применялась монохини-отералия (ханерол, платидиам, тцо-тзф).

Научная, новизна.' ~

-Проведены клинические испытания нового противоопухолевого препарата для внутрипузырного введения при новообразованиях мочевого пузыря.

-Использован нейтронно-активационный анализ для определения внутрипуэырной проницаемости платидиама.

-Предложено измерение объема опухоли с помощью насадки эндоскопической КЗй-02.

-Применен новый метод цистоскопии с окрашиванием, позволяющий диагностировать на ранних стадиях мультицентричные очаги рака мочевого пузыря.

Практическая значимость. Для практического здравоохранения предложена новая методика цистоскопии, позволявшая диагностировать на ранних стадиях мультицентричные очаги рака мочевого пузыря. Использование новых противоопухолевых эффективных препаратов ( ханерол, платидиам) расширяет арсенал средств для внутрипузырной химиотерапии множественных поверхностных опухолей мочевого пузыря и позволяет проводить противоопухолевое лечение в амбулаторных условиях, что выгодно отличает внутрипузырную химиотерапию от ныне существующих методов лечения.

Основные положения' выносимые на

защиту:

1. Отечественный препарат ханерол может быть .использован для " внутрипузырной химиотерапии рака мочевого пузыря.

2. Платидиам является наиболее эффективным препаратом для внутрипузырной химиотерапии по сравнению с ханеролом и тиотэфом.

3. Цистоскопия с окрашиванием опухоли,применение насадки эндоскопической ЮИ-02, могут быть использованы как дополнительные критерии эффективности лечения рака мочевого пузыря.

А п п о б а ц и я работы. Материалы диссертации были доложены 'на конференции "Молодые ученые - медицине" ( Томск, 1985 ), конференции молодых ученых "Молодежь и научно-технический прогресс"(Томск,1986),Всесоюзной конференции "Эпидемиология, профилактика и ранняя диагностика злокачественных новообразований"(Томск, 1987), 7 -я отчетная научная сессия НИИ онкологии (Томск,1987),. 6-я республиканская конференция онкологов "Актуальные вопросы клинической онкологии и прекарциноге-неаа- " (Якутск,1990), заседаниях областного общества онкологов (Томск, 1985-1991).

Публикации. По материалам диссертации опубликовано 5 печатных работ. Получено авторское свидетельство на изобретение "Способ цистоскопии "(N 1377081 от 1 ноября 1987 г.).Разработано и внедрено 2 рационализаторских предложения.

Об ъ е м и'.структура - диссертации. Работа изложена на 115 страницах машинописи и состоит иа введения, обзора литературы,4 глав,заключения,выводов,указателя литературы. В диссертации содержится 20 таблиц и 11 рисунков. В библиографический указатель включено/Йёсточников отечественной и зарубежной литературы, из них отечественных и jt/'иностран-ных. . ■

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ Материал и методы исследования. В исследование включен 101 больной с верифицированными цитологически и морфологически опухолями мочевого пузыря. Папиллома обнаружена у 2 больных, 99 пациентов имели рак мочевого пузыря в той или иной стадил. Основную группу ---/63 больных составляли пациенты, имеющие Т1 стадиа 40 больных получили 48 курсов внутрипуаырной химиотерапии ханеролом (1-я группа),40 больных получили 45 курсов лечения платидиамом (2-я группа), 21 больному проведено- 22 курса лечения тио-тэфом(3-я группа). Исследования проведены в НИИ он-

кологии Томского научного центра с 1984 по 1990 г.

При применении ханерола и платидиама проведены Есе фазы клинических испытаний. Изучена переносимость праларатов, определены основные побочные эффекты, установлены максимально переносимые разовые 'и.курсовые дозы и проведено сравнение с ухе применяемым противоопухолевым препаратом(тиогзф).

Разовая доза ханерола составляла 100 мг препарата,растворенного в .10 мл изотонического раствора натрия хлорида. Препарат . вводился внутрипузырно ежедневно, 5 раз ь неделю, до суммарной довы 2600 мг.

Разовая доза платидиама составляла 20 мг препарата, растворенного в 10 мл изотонического раствора натрия хлорида Препарат вводился внутрипузырно ежедневно, 5 раз в неделю, до суммарной дозы 500 мг.

'Гио-тэф вводили из расчета мг/кг веса больного, один раз в 4 дня, разовая доза препарата варьировала от 60 до 125 мг, суммарная от 240 до 500 мг соответственно.

Препарат в мочевом пузыре удерживался больными в среднем два часа во всех исследуемых группах. .

Исследование проницаемости станки мочевого пузыря для плати-диама проведено у 18 больных раком мочевого пузыря. Все больные оперированы по поводу рака мочевого пузыря Т2-3(7 пациентов) и Т4 (11 пациентов). Больным перед операцией вводилось 100 мг платидиама внутрипузырно. Через каждые 30 минут, от момента введения препарата, производился аабор крови в количестве 5 на. Во ^¿емя операции получали ткань мочевого пузыря. Всего получено 46 проб, из них 24 пробы крови, 16 - опухолевой ткани, 5 проб здоровой и 2 пробы воспаленной слизистой оболочки мочевого пузыря, Исследуемая ткань помешалась на 24' часа в сухохауочный шкаф с постоянным температурным режимом - 120 градусов по С. Ткань мочевого пузыря,предварительно промывалась в течение 60 сек в дистиллированной- воде и измельчалась. Высушенная ткань растиралась в фаянсовой ступке до порошкообразного состояния И расфасованная в специальные контейнеры доставлялась в Институт ядерной- фиэики. Определение содержания платины проводилось с помощью нейтронно-активационного анализа. Суть исследования заключалась в облучении образцов названных тканей в потоке тепловых

нейтронов порядка 5 х 10 - 5 х 10 нейтр/1 см2 сек,последующей радиохимической очистке материала и количественное определении платидиама в исследуемой ткани спомощью анализатора ЬР-4900 с полупроводниковым чет с-кто рем излучения. Исследивание проведено с помощь» нейтронно-активационного анализатора на реакторе ИР-Т Института ядерной физики.

Оценка эффективности внутрипузыриой химиотерапии проводилась с помощью общегзпестних критериев: состояние больного,лабораторные методы исследования , цистоскопия, рентгенография, компьютерная томография, ультрозвуковая диагностика. В качестве новых методов оценки применялась цистоскопия с окрашиванием опухоли мочевого пузыря и измерение линейных размеров опухоли. При подозрении на очаги рака во время обзорной цистоскопии целесообразно выполнять одновременное окрашивание опухоли мочевого пузырл. В подобных случаях в опорожненный мочевой пузырь вводится 20 ш раствора, содержащего 1-2% ногиденового синего, 70-?ЬХ димексида и 0,12 пиромекаина. Через 2 минуты мочеой пузырь про-шпг-етс? до появления прозрачной жидкости. При последующем осмотре слизистая оболочка мочевого пузыря имеет бледноголубой цвет, доброкачественные опухоли окрашиваются в синий, а очаги рака окрашиваются в темно-синий цвет. Точность диагностики достигает 97-98%, а-разрешающая способность - 0,5 мм при использование цистоскопов " Саг1 3)Аогг" и ** 01 ггрцз ". Одним из важнейших критериев эффективности Лбченкя является определение объема опухоли. Впервые в онкоурологш для измерения объема опухоли мочевого пузыря нами использована эндоскопически л измерительная насадка ГОИ-02. С помету» цистоскопа и наездки НЭИ-02 рсзможно точно измерять опухоли мочевого пугыря диаметром 1-50 мм.

Порядок работы с насадкой .гаключался в следующем. Во ьремя обзорной цистоскопии с зюмоиью операционного цистоскопа определялось местонахождение оиухоли. Зате« с педаиью фиксатора и окуляру, цистоскопа присоединяли пагадау эндоскопическую. Через отверстие дасгоскапа в просвет мочегаго иуькря вводился зонд с сантиметровыми метками и подводился к поверхности опухоли, для измерения 'расстояния от .павильона цистоскопа до оауходк. ШпеШгв размеры опухоли высчитысались исходя из количества делений сетка насадки и длины зонда в сантиметрах, попадавших в г юле гренки насадки. Так как опухоль мочевого пузыря представляет собой о&ъ-

емное образование, то оценка эффекта консервативного лечения по изменению диаметра или площади опухоли является некорректной. Нам представляется более целесообразным испольаовать для измерения обьема опухоли мочевого пузыря формулу, где У=А х Б() К. Для оценки эффекта лечения нас интересует уменьшение обьемз опухоли в процентах, а не в абсолютных единицах измерения (см ).

V-V/

Уменьшение обьема опухоли в процентах**----у х 1С0,

где У-объем опухоли до лечения, VI- объем опухоли после лечення. Преобразовав это уравнение, получим, что уменьшение объема опухоли в процентах - ■ ■

-ГГвс^фЯ-4— х ^00

Поэтому изменение объема опухоли мочевого пузыря в процентах можно получить при измерении наибольшего и наименьшего размеров опухоли до и после лечения. Эффективность проводимого лечения оценивали согласно критериям ВОЗ по стандартизации, принятым в Турине в 1977 году. Достоверность выявленных различий оцениьалась согласно критериям Данна и расчета рангового ¡коэффициента Спирмена. Достоверными считали различия на уровне аначимости р<0,05.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Предполагали произвести все фазы клинических испытаний ха-нерола и платидиама, дать сравнительную характеристику результатов внутрипуз ирной химиотерапии рака мочевого пузыря различными лекарственными препаратам, выделить наиболее объективные критерии оценки эффективности лечения и определить показания и противопоказания к применению предлагаемых препаратов данным методом, при лечении Опухолей мочевого пузыря. .

Разовая и курсовая дозы, для ханерола составили 100 № и 2500 мг, для платидиама - 20 мг и 500 мг соответственно. Из 21 больного, получавшего лечение тио-тзфом, полная регрессия опухоли

обнаружена у 4(19%;. Обдай терапевтический эффект препарата, по данным наших исследований, составил 28,6*. Эффект течения был недостаточно длительным. Появление рецидивов отмечено у 2 больных из 4 чореа три месяца и у 1 Сольного,спустя 6 месяцев. Рецидив заболевания отсутствует у 1 больной до настояшэго времени, спустя 5 лет после лечения. Побочное дейстЕие препарата проявлялось е.виде лейкоцитопении различной степени.Снижение лейкоцитов ниже 3,0 х 10 /л отмечено у 5 пациентов, в результате чего возникла необходимость в прерывании лечения. Из-за выраженной дизурии этим больным потребовалось назначение анальгетических и десенсибилизирующих средств, а также отмена тио-тэфа. Явления дизурия сохранялись от 1,5 до 4 месяцев. Лейкопения до 3,0 х 10 /л и явления цистита легкой степени наблюдались у 5(?.3,бХ) больных.

Из 40 больных, получавших лечение пдатидиашм, терапевтически:': отмечен у 52,5Х, полная регрессия опухоли зареге-стрирозана у ЗУ, ЪХ. Появление рецидива обнаружено у 4 больных через 3 месяца. Спустя год, рецидив опухоли обнаружен у 1 больного и у 2 больных через 2 года при цитологическом исследовании смывов со стенки мочевого пузаря обнаружены клетки опухоли. До настоящего времени, спустя 3 года после окончания лечения, рецидиш заболевания отсутствуют у 8 больных, получавших лечение. Побочное действие платидиама проявлялось в ощущении больными умеренного чувства жжения в области мочевого пузыря и по ходу уретры, сопровождавшегося учащением мочеиспускания поо-ле выведения препарата. Эти явления исчезали самостоятельно через 2-3 часа после выведения препарата из мочевого пузыря и не требовали симптоматического лечения. В результате выраженных явлений дизурии введение платидиама пришлось прекратить 14 больным при суммарной дозе 300 мг. Назначение десенсибилизирующих к анальгетических средств потребовалось 5 больным. Лекарственный цистит проявлялся при суммарной дозе от 2Ь0 до 300 мг. Явления дизурии исчезали через 2-3 недели после отмены платидиама и не зависели от интенсивности симптоматической терапии. Нефротоксич-ность, миелосупрессия,невротоксичность,периферийная невропатия, ототоксичность, тошнота, рнота, гиперурикемия, гепатотоксичность и анафилактическая реакция, иногда возникающие при внутривенном методе введения платидиама, отсутствовали при его вкутрипузырном применении.

Установлено, что стенка мочевого пузыря обладает существенной проницаемостью для платидиама, который уже через 30 минут после введения определяется в крови больного, и количество его варьировало от 0,8 х 10 до 2,9 х Юг/г сухого остатка крови. Содержание препарата в крови резко увеличивалось и на момент выведения препарата из мочевого пузыря достигало максимальных цифр. Количество платины в крови через два часа составляло в среднем 4,93 х 10 г/г. После удаления препарата из мочевого пузыря содержание его в крови уменьшается по биэкспотенциальному вакону. ' Быстрая фаза - около 8 часов и медленная фаза - около 7 дней, что соответствует литературным данным выведения платины из крови при внутривенном ее применекии(Рис 1). Установлено также,что содержание платины в опухолевой ткани в 33,7 раза превысает содержание ,ее в здоровой слизистой оболочке и ■ данное соотношение сохраняется длительное время. Интересные данные содержания платины в воспаленной стенке мочевого пузыря, которое в среднем составляло 0,94 х 10 г/г и превышало количественное содержание платины в здоровой слизистой оболочке в 12,1 раза.

Из 40 больных, пролеченных ханеролом,полная регрессия опухоли обнаружена у 13(32,5%). Общий терапевтическийч"Ффект препарата составил 45%. Появление рецидива кз 13 больных с полным эффектом отмечено у 3 больных чгрез 3 месяца посла контрольной цистоскопии, спустя б месяцев рецидив опухоли выявлен у 2 больных"и у 2-х - через год. У 6 больных до настоящего времени, спустя 3 лет по^ле окончания лечения, рецидивы заболевания отсутствуют. Несмотра на выраженную эффективность ханерола при поверхностном paite мочевого пузыря, длительность ремиссий у большинства (54%) больных была недостаточно продолжительной. В связи с этим для больных с полной ремиссией необходимо рекомендовать дальнейшее введение препарата в профилактическом режиме. Побочное действие ханерола проявлялось в виде цистита, в основном легкой степени. Он выражался в ощущении больными умеренного чувства жжения в области мочевого пузыря и по ходу уретры, а также появлением небольших позывов на мочеиспускание через 15-^0 мирут после введения препарата. Эти ощущения исчезали самостоятельно через 1-2 часа после выведения препарата из мочевого пузыря и не требовали лекарственного вмешательства. Цистит легкой степени отмечен у 26 больных и не требовал прекраще-

В (ЧАО

О 3 В 9 12 16

Рис. I. Клиренс шатаны в крови больных.

П - количество платины в крови В - время забора крови '

Таблица I

Сравнительные данные эффективности внутрипузырной химиотерапии

Прййарат

' Число наблюдений

Лечебный эффект ¡Общий те-:............, ■.-т-——I—г-—-; ралевти-

палная ¡частичная; стабили-; прогрес-; ческий регреселя;регрессия; зация ¡сировакие; эффект

Хаиерол 40

Па&аддяам 40 £ио~тэф 2.1

13 о 18 4

(32,5Й) С12, ЭЙ (45,ОЙ) (10,ОЙ) .

15 6 18 I

(37,ОЙ) (15,СЙ) (45,ОД) . (2,5».

2

II

4

(19,ОТ,) <9,®5> (52,5%) .(19,0%)

45,0% 52,5% 28,6$

I

ния лечения. У 10 больных не было жалоб ни во время лечения, ни после него. Цистит средней степени тяжести возник у 4 больных, он проявлялся частым болезненным мочеиспусканием с интервалом в 1, 5-2 часа- В результате выраженных явлений дизурии введение ханерола пришлось прекратить. Двоим больным потребовалось назначение десенсибилизирующих и ааальгетических средств. Лекарственный цистит проявлялся при суммарной дозе от 1400 до 2000 мг. Явления дизурии исчезали черев неделю после прекращения лечения и не зависели от интенсивности симптоматической терапии. Другие побочные явления, возникавшее при внутривенном методе введения ханерола, при внутрипузырном применении не имеют места Сравнительные данные, по эффективности внутрипузырной химиотерапии рака мочевого пузыря различными препаратами приведены в таблице 1.

Как видно из данной таблицы, терапевтический эффект ханерола, платидиама и тио-тзфа составил 45%,- 52,5% и 28,БХ соответственно. Терапевтический эффект ханерола в 1,5, а платидиама в 1,8 раза выше терапевтического эффекта тио-тэфа. В связи с этими исследованиями можно утверждать о большей эффективности платидиама и..ханерола для проведения внутрипузырной химиотерапии при лечении поверхностного рака мочевого пузыря. Наибольшей эффективностью обладает платидиам. Критерий Данна констатирует достоверность этого утверждения на уровне значимости р<0,05.

Таблица 2.

Сравнительные данные продолжительности ремиссии

1 1 Число Г"................ ....... 1 ........1 | Продолжительность жизни |

| Препарат | больных I 1 1 | 1 год 1 2 года 1 1 более 2 лет без | рецидива |

| Ханерол | 13 1 1 1 1 |7(53,8%) 1 -1 1 6(45,2%) |

1 Платидиам| 18 1 1 15(33,3%) | 2 1 Г 1 8(53,3%) |

| Тко-тзф . | | • " ■ 4 1 1 13(75%) 1 1 .... 1 .. ,., , 1(25%). 1 ......... ...... 1

Сроки и число рецидивов рака мочейоге пузыря при лечении изучаемыми препаратами приведены в таблице 2.

Анализ таблицы 2 показывает,что наибольшее число рецидивов приходится на первый год жизни после окончания лечения и составляет, соответственно, для ханерэла 53,82, платидиама 23,ЗХ и тио-тэфа 75%. Ш данным наших исследований, рецидивирование в этот период времэни у больных, леченных ханеролом и тио-тзфом, в 1,4 и 2,3 раза, соответственно, возникает чаще, чем у пациентов, леченных' платидиамом. Рецидив рака мочевого пузыря в течение 3 лет отсутствовал у Сольных, леченных ханеролом, в 46,22 случаев, платидиамом - в 53,3%, тио-тзфом - в 25% соответственно. В связи с этими исследованиями можно утверждать, что частота появления рецидивов у больных, получавших ханерол и платидиам, ниже, чем у больных, получавших лечение тио-тзфом. Критерий Данна констатирует достоверность этого утверждения на уровнз ьначима-•сти р<0,05.

Побочное действие внутрипузырной химиотерапии проявлялось как а виде местной реакции организма (цистит различной степени тяжести), так и системной (леЯкоцмтопения). В таблице 3 приведены данные местных и системных осложнений, возникших во время внутрипузырной химиотерапии.

Таблица 3

Сравнительная оценка осложнений внутрипузырной химиотерапии

1...... .. О с ложи е н И я .... . , Осложнения | отсутствуют|

| Препарат 1 цистит 1 лггкой | степени| цистит средней и тяжелой степени 1 лейкопения

¡ХанероЛ 1 26(65%) | 4(10%) - 10(252) !

I Платидиам 1 20(50%) | 14(35%) 6(16%) |

¡Тио-тэф к .... 1 - 1 5(23,8%) 6(28,6%) : . .. 10(47,6%) 1 ......... 1

Из таблицы 3 видно, что ханерол и платидиам.в предлагаемых дозах, в отличие от тио-тзфа, не обладают системным токсическим воздействием на организм. Наибольшим местнораздражающим эффектом обладает платидиам - цистит средней и тяжелой степени проявился- у 14(35%) больных, в результате чего лечение пришлось прекратить из-за выраженных дизурических явлений. Местнораздра-жащее действие платидиама более выражено, чем у ханерода и тио-тэфа, в 3,3 и 1,5 раза соответственно. Достоверность этого утверждения также констатирует критерий Данна на уровне значимости р<0,05.

Однако лечебный зффакг внутрипузырной терапии зависит не только от противоопухолевой активности применяемых препаратов. Установлена зависимость эффективности внутрипузырной химиотерапии от степени опухолевой инфильтрации и от размера опухоли. Ври увеличении размера опухоли и опухолевой инфильтрации стенки мочевого пузыря эффективность внутрипузырной химиотерапии уменьшается. Данная зависимость прослеживается для всех применяемы препаратов. Все ати обстоятельства в конечном итоге определяйте показания и противопоказания для внутрипузырной химиотерапии. Лечение рекомендовано применять больным с множественными папилломами и раком Мочевого пузыря в стадии "Пв,Т1, с размерами опухоли, не превышающей 2 см в диаметре, а также больным с одиночными опухолями, которым из-за тяжелых интеркуррентных заболеваний и возрастных изменений другие виды лечения противопоказана Больным с емкостью мочевого'пувыря менее 100 мл, мочеиспусканием с интервалом не более 1 часа, гематурией, пиурией, непроходимостью уретры внутрипузырная химиотерапия не показана.

ВЫВОДЫ

1. Клиническая апробация нового отечественного препарата ханерола показала его достаточно высокую противоопухолевую активность и возможность использования для внутрипузырной химиотерапии рака мочевого пузыря.

- 17 -

2. Платидиам является наиболее эффективным препаратом для 'внутрипузырной химиотерапии по сравнению с ханеролом и тио-тзфом. Терапевтический эффект платидиама, по нашим данным, составляет 52,5%, ханерола и тио-тэфа, соответственно, 45% и 28,6%,

3. Высокий терапевтический эффект платидиама при внутрипузырной введении обусловлен его большой туморотроп-ностыо - содержание препарата в ткани опухоли превышает содержание его в здоровых тканях стенки мочевого пузыря в 33,7 раза по сравнению с внутривенным введением. Это соотношение сохраняется длительное время.

4. Предлагаемые простые и общедоступные дополнительные критерии эффективности лечения в виде измерения линейных размеров и объема опухоли с помошъю эндоскопической насадки ПЭИ-02 с использованием расчетной формулы, цистоскопии с окрашиванием опухоли существенным образом дополняют арсенал методов оценки эффективности лечоиия опухолей шчевого пузыря.

5. Платидиам и ханерол при внутриполостном введении не оказывают выраженного токсического действия, и могут быть рекомендованы для внутрипузырной химиотерапии поверхностного рака мочевого пузыря в предлагаемых нами разовых и курсовых дозах, как в стационаре,так и в амбулаторных условиях.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ЛИССЕРТАЩШ

1. Измерение объема опухоли мочевого *вуэнря// Актуальные вопросы современной онтологии. Тез. докл. к научно-практической конф.- Барнаул. -1985 С.53-54 {в соавт. с Б. С. Сумским. С. а Пресичем). •

2. Бнутрппузырная химиотерапия рака мочевого пузыря ханеролом. // Молодежь и научно-технический прогресс. Шт. 5-й региональной научно-практической конф. -Томск.-1986. -С. 102( в соапт. с С. В. Пресичем, Г. Н. Биндерисом).

3. Радиохимическое концентрирование платины при ее определении в ттанях и жидкостях человеческого организма. // 5 Всесоюзное совещание по активационному аналиау и дру-

гим радиоаналитическим методам. Тез. докл. - Ташкент. -1987. -С. 202 ( б соавт. с Е Г. Меркуловым, Г. В. Глуховой).

4. Ранняя диагностика рака мочевого пузыря. // Эпидемиология, профилактика и ранняя диагностика злокачественных новообразований. Мат. Всесоюзной конф. -Томск. -1987. -С. 223-224 ( в соавт. с Б. С. Сумским, С. Е Пресичем).

5. Нейтронно-активационное определение фармакокинетики платины при :;нутриполостной химиотерапии опухолей мочевого пузыря.//Актуальные вопросы клинической онкологии и пре-канцерогенеза. 6-я Республиканская конференция онкологов. Тез. докл. - Якутск -1990. -С. 138-139 (в соавт. с Б. С. Сумским, В. Г. Меркуловым).

■ИЗОБРЕТЕНИЯ

Получено авторское свидетельство на изобретение " Способ цистоскопии " M 1377031 от 1 ноября 1987 г.

РАЦИОНАЛИЗАТОРСКИЕ ПРЕДЛОЖЕНИЯ

1. Измерение размеров опухоли мочевого пузыря с помощью насадки эндоскопической измерительной. -Рацпредложение N 185 от 22.04.92 г. (НИИ онкологии,г. Томск).

2. Барбатаж мочевого пузыря.-Рацпредложение N 186 от 22 04.92 г. ( НИИ онколопш, г. Томск).

Заказ 258 Тира* 100 Ротапринт ТИАСУРа