Автореферат и диссертация по медицине (14.01.04) на тему:ЛЕЧЕНИЕ ПАЦИЕНТОВ С ТЕРМИНАЛЬНОЙ СТАДИЕЙ ЦИРРОЗА ПЕЧЕНИ РАЗЛИЧНОЙ ЭТИОЛОГИИ С ПОМОЩЬЮ МОЛЕКУЛЯРНОЙ АДСОРБИРУЮЩЕЙ РЕЦИРКУЛИРУЮЩЕЙ СИСТЕМЫ

На правей, рукописи

НИКИФОРОВА Ольга Евгеньевна

ЛЕЧЕНИЕ ПАЦИЕНТОВ С ТЕРМИНАЛЬНОЙ СТАДИЕЙ

ЦИРРОЗА ПЕЧЕНИ РАЗЛИЧНОЙ ЭТИОЛОГИИ С ПОМОЩЬЮ МОЛЕКУЛЯРНОЙ АДСОРБИРУЮЩЕЙ РЕЦИРКУЛИРУЮЩЕЙ СИСТЕМЫ

14.01.04 - внутренние болезни

Автореферат

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

- 8 ДЕК 2011

Екатеринбург-2011

005005130

Работа выполнена в Государственном бюджетном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Уральская государственная медицинская академия» Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации

Научный руководитель

доктор медицинских наук

профессор Лесняк Ольга Михайловна

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук

профессор Лисовская Татьяна Валентиновна

доктор медицинских наук

профессор Чесноков Евгений Викторович

Ведущая организация

Первый Московский государственный Медицинский университет имени И.М.Сеченова

Защита состоится <<?^»2011 г. в часов на

заседании совета по защите докторских диссертаций Д 208.102.02, созданного при Государственном бюджетном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Уральская государственная медицинская академия» Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации по адресу: 620028, г. Екатеринбург, ул. Репина, 3.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГБОУ ВПО УГМА Минздравсоцразвития РФ по адресу: 620028, г. Екатеринбург, ул. Ключевская, 17, а с авторефератом на сайте ВАК vak.ed.gov.ru

Автореферат разослан 2011

г.

Ученый секретарь совета по защите докторских диссертаций

доктор медицинских наук, профессор / Гришина И.Ф.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ДИССЕРТАЦИИ

Актуальность проблемы

Болезни печени входят в десятку наиболее частых причин смерти [Ким Э.Ф., 2009], а летальность при развитии печеночной недостаточности достигает 90 %, несмотря на современные достижения интенсивной терапии [Schiodt F. V.et ai, 1999; Иванников И. О. 2002]. В эпоху развития трансплантологии пациенты с терминальной стадией цирроза печени могут быть радикально излечены с помощью пересадки печени, поэтому поиск консервативных методов лечения терминальной стадии цирроза печени, позволяющих как можно дольше сохранить жизнь больного в ожидании органа донора, остается актуальным для современной медицины. В связи с этим все больший интерес вызывает применение искусственных экстракорпоральных методов очищения крови. Молекулярная адсорбирующая рециркулирующая система (МАРС) была разработана в Германии J. Stange и S. Mitzner в середине 1990-х годов в качестве детоксикационной терапии при острых заболеваниях печени, протекающих с печеночной недостаточностью. По мнению авторов метода, удаление альбумин-связанных и водорастворимых токсинов путем диализа благодаря использованию избирательного мембранного транспорта помогает ликвидировать клиническую симптоматику и обеспечивает условия для регенерации гепатоцита [Mitzner S. R., 2007]. В настоящее время приобретается первый опыт применения альбуминового диализа при хронической печеночной недостаточности [Александрова И. В и др., 2005; Александрова И. В., 2008; Третьяков Б. В., 2003; Хорошилов С. Е., 2007; Mignani V. et al., 2003]. При этом на сегодняшний день не существует общепринятого единого мнения о необходимом количестве сеансов для лечения одного пациента, об эффективности применения МАРС-терапии при циррозе печени различной этиологии. Одной из проблем методики является высокий риск возникновения кровотечения на фоне необходимого применения антикоагулянтов, в частности гепарина. Имеющиеся по данной проблеме исследования, как в России [Александрова И. В.и др., 2005; КутеповД. Е. и др., 2003; Полевщиков Е. Е. и др., 2009; Сорокин Ю.Д., 2008; Хорошилов С. Е. и др., 2007],

так и за рубежом \Gerlach С. а1, 2008; Кароог £>., 2002; КИигоо М. 5. еГ а/., 2004; МНгпег 5. а/., 2007 и др.], проводились на разнородных группах больных и в большинстве своем касались случаев только острой печеночной недостаточности и не описывали клиническую эффективность при хронической печеночной недостаточности.

Все это определило цель настоящего исследования -определить место молекулярной адсорбирующей рециркулирующей системы в лечении пациентов с терминальной стадией цирроза печени.

Задачи исследования

1. Провести исследование клинико-лабораторной эффективности методики МАРС у пациентов с терминальной стадией цирроза печени.

2. Проанализировать динамику печеночной энцефалопатии у пациентов, получивших МАРС.

3. Оценить эффективность МАРС у пациентов с разной этиологией цирроза печени, приведшего к хронической печеночной недостаточности.

4. Изучить безопасность МАРС в отношении нарушений гемостаза у больных с терминальной стадией цирроза печени.

5. Сформулировать рекомендации по использованию альбуминового диализа у пациентов с циррозом печени в терминальной стадии.

Научная новизна

Впервые на группе пациентов с терминальной стадией цирроза печени показано, что усиление альбуминовым диализом стандартной медикаментозной терапии эффективно и безопасно. Доказано, что МАРС уменьшает выраженность клинических и лабораторных симптомов холестаза и снижает частоту и стадию печеночной энцефалопатии. Альбуминовый диализ по сравнению с контрольной группой позволяет большему числу пациентов дожить до трансплантации печени. Впервые был проведен анализ, свидетельствующий об одинаковой эффективности МАРС у больных с разной этиологией цирроза печени, и выявлено, что для достижения

желаемого эффекта достаточно всего одного сеанса МАРС, добавленного к стандартной медикаментозной терапии. Впервые дана оценка состоянию гемостаза у больных с циррозом печени в терминальной стадии, получающих альбуминовый диализ, и получены свидетельства безопасности процедуры в условиях соблюдения протокола, по которому в данном исследовании проводилась процедура МАРС.

Практическая значимость

Показана возможность и целесообразность использования методики МАРС при ведении больных с терминальной стадией цирроза печени вне зависимости от этиологии заболевания.

Доказана безопасность применения альбуминового диализа у пациентов этой группы.

Сформулированы рекомендации по применению методики МАРС у пациентов с хронической печеночной недостаточностью, определено оптимальное количество процедур.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Проведение МАРС у пациентов с терминальной стадией цирроза печени, находящихся в листе ожидания трансплантации, клинически эффективно.

2. Эффективность альбуминового диализа не зависит от этиологии хронической печеночной недостаточности.

3. МАРС хорошо переносится пациентами и не ухудшает состояние гемостаза у больных с терминальной стадией цирроза печени.

Апробация работы

Основные положения диссертации доложены на заседании проблемной комиссии по внутренним болезням ГБОУ ВПО «Уральская государственная медицинская академия» Минздравсоцразвития России (Екатеринбург, 2011), на Областной научно-практической конференции «Первый опыт применения альбуминового диализа в лечении больных с печеночной недостаточностью» (Екатеринбург, 2007), на окружной конференции

гастроэнтерологов «Экстракорпоральные методы в лечении больных с терминальной фазой хронических заболеваний печени» (Екатеринбург, 2007) и региональном консультативном совете «Современные аспекты гепатологии» (Екатеринбург, 2009).

По теме диссертации опубликовано 6 работ, из них 2 статьи в российских рецензируемых научных журналах, рекомендованных ВАК РФ для публикации результатов диссертационных исследований.

Внедрение результатов исследования

Основные положения диссертации используются при проведении альбуминового диализа в ГУЗ «Свердловская областная клиническая больница № 1», а также в учебном процессе на кафедрах пропедевтики внутренних болезней и терапии факультета повышения квалификации и профессиональной переподготовки ГБОУ ВПО «Уральская государственная медицинская академия» Минздравсоцразвития России.

Объем и структура диссертации

Диссертация изложена на 115 листах текста компьютерной верстки и состоит из введения, обзора литературы, главы «Методы исследования и клиническая характеристика пациентов», двух глав собственных исследований, обсуждения полученных результатов, выводов, практических рекомендаций и приложения. Список литературы включает 55 отечественных и 75 зарубежных источников. Диссертация иллюстрирована 32 таблицами, 5 рисунками, 3 из которых - графики.

СОДЕРЖАНИЕ ДИССЕРТАЦИИ

Методы исследования и клиническая характеристика пациентов

Работа выполнена на кафедре семейной медицины ФПК и ПП (зав. кафедрой - доктор медицинских наук, профессор О. М. Лесняк) ГБОУ ВПО «Уральская государственная медицинская академия» Минздравсоцразвития России (ректор - профессор С. М. Кутепов) на

базе Свердловского областного гепатологического центра (заведующая - кандидат медицинских наук Е. Н. Бессонова) ГУЗ «Свердловская областная клиническая больница № 1» (СОКБ № 1) г. Екатеринбурга (главный врач - доктор медицинских наук, профессор Ф.И. Бадаев). Одобрена комитетом по этике ГУЗ СОКБ №1-25.11.2010 г.

Это было проспективное наблюдательное исследование, обобщившее результаты 3-летнего использования МАРС в областном гепатологическом центре СОКБ №1 г. Екатеринбурга. Для выполнения задач исследования использовались следующие методы: клинический осмотр и наблюдение, лабораторные и инструментальные методы исследования, а также статистические методы анализа.

Клиническая характеристика пациентов

Для решения задач исследования были сформированы две группы пациентов. В первую (основную) группу вошли 25 пациентов с терминальной стадией цирроза печени различной этиологии, которым проводился альбуминовый диализ. Вторую группу (группу сравнения) составили 54 пациента с терминальной стадией цирроза печени, которым альбуминовый диализ не проводился. Все пациенты получали стандартную медикаментозную терапию. В данные группы пациенты включались по мере поступления в стационар областного гепатологического центра в период с 2007 г. по 2009 г.

Критериями включения пациентов в исследование было наличие цирроза печени В и С по Чайлд-Пью (терминальной стадии хронической печеночной недостаточности) при следующих показателях:

1) уровень общего билирубина выше 250 мкмоль/л и (или)

2) наличие II стадии печеночной энцефалопатии.

22 пациента соответствовали первому критерию, 3 пациента -второму критерию, и у 54 пациентов были отмечены оба критерия одновременно.

Критериями исключения были:

1) возраст младше 18 лет и старше 75 лет;

2) наличие беременности в любом сроке;

3) среднее артериальное давление на фоне использования вазопрессоров < 55 мм рт. ст.;

4) кровотечение любой локализации на момент включения в исследование;

5) международное нормализованное отношение выше 1,95 единиц, тромбоциты ниже 45 х 109/л.

Данные критерии включения и исключения выбраны исходя из противопоказаний к проведению альбуминового диализа, опубликованных в литературе [Tan Н. К., 2004].

Пациенты обеих групп после исследования продолжали наблюдаться в Свердловском областном гепатологическом центре, что позволило определить долю больных, которым в последующем произвели пересадку печени. Пациенты в обеих группах были сопоставимы по полу, возрасту, этиологии цирроза печени и по тяжести заболевания в соответствии с классификациями по Чайлд-Пью и моделью терминальной стадии болезни печени.

Этиология цирроза печени, приведшего к хронической печеночной недостаточности в обеих группах, приведена в табл. 1.

Таблица 1

Этиология хронической печеночной недостаточности у пациентов в основной группе и группе сравнения

Этиология заболевания печени Основная группа, п = 25 Группа сравнения, п = 54 Р

Криптогенный цирроз печени 3 (12,0%) 11 (20,4%) р > 0,05

Токсический цирроз печени 10 (40,0%) 16(29,6%) р > 0,05

Гепатоцеллюлярная карцинома 1 (4,0%) 2 (3,7%) р > 0,05

Первичный билиарный цирроз 7 (28,0%) 12 (22,2%) р > 0,05

Цирроз печени вирусной этиологии 4(16,0%) 13 (24,1%) р > 0,05

Как следует из табл. 1, обе группы были сопоставимы по этиологии на момент начала терапии, в обеих преобладали пациенты с токсическим циррозом и первичным билиарным циррозом.

В исследование включены пациенты с высоким уровнем общего билирубина (более 20 норм), высоким уровнем щелочной фосфатазы (более 3 норм), повышенным уровнем трансаминаз и гаммаглутамилтранспептидазы, сниженным уровнем холестерина, общего белка и креатинина. Больные в исследуемых группах были сопоставимы по уровню показателей биохимического спектра и данных коагулограммы на начало терапии (р > 0,05).

На начало исследования уровень печеночной энцефалопатии, определенный по тесту связывания чисел (секунды), в основной группе не отличался от группы сравнения (111,7±47,2 против 118,1±16,1; р = 0,373). Уровень печеночной энцефалопатии в среднем по группам соответствовал II стадии печеночной энцефалопатии.

Методы исследования тяжести заболеваний печени и оценка стадии печеночной энцефалопатии

Клиническая картина заболевания цирроза печени описывалась в истории болезни на основании осмотра пациента. Оценивалось наличие желтухи, асцита, геморрагического синдрома, кожного зуда, периферических отеков, гипертермии. Уточнялось наличие в анамнезе кровотечения любой локализации. Данные изменения оценивались у пациентов основной группы перед лечением и после каждого сеанса альбуминового диализа, а в группе сравнения перед началом медикаментозной терапии и каждые последующие 7 дней нахождения в стационаре.

Для объективной оценки динамики проявлений холестаза проводилось сравнение биохимических показателей до и после окончания терапии в обеих группах больных. Полученные биохимические данные оценивались в основной группе до начала терапии (при поступлении в стационар перед первым сеансом МАРС) и после проведения последнего сеанса (в среднем временной диапазон составлял 16,7 дней); в группе сравнения - до начала терапии, то есть при поступлении в стационар, и после ее окончания (перед выпиской больного) - в среднем 20,5 дней. Печеночная энцефалопатия имелась у всех пациентов, поэтому всех больных

осматривал невролог для исключения другого генеза энцефалопатии. Исследование печеночной энцефалопатии путем проведения теста связи чисел в основной группе проводилось до начала лечения и после проведения последнего сеанса альбуминового диализа. Пациенты группы сравнения выполняли тест связи чисел перед началом традиционной терапии и после ее окончания, перед выпиской из стационара. Медикаментозная терапия для всех пациентов выбиралась стандартная, определенная приказами Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации от 28 февраля 2006 г. № 122 и от 26 мая 2006 г. № 404

Методика проведения сеанса молекулярной адсорбирующей рециркулирующей системы

Использовался аппарат МАРС АК 10 1С НРМ (ОашЬго АС, Мюнхен, Германия) и дополнительное устройство для работы и мониторирования закрытой петли альбуминового контура (МАРС Монитор, ТегакНп Ав, Росток, Германия). По методике (в соответствии с рекомендациями разработчиков) предусмотрено 10 000ЕД гепарина для заливки мембраны МАРС. Нами во всех случаях использовался препарат «Вессел Дуэ Ф» (МНН сулодексид) в дозе по 600 мг 2 раза на протяжении всего сеанса, с обязательным контролем показателей свертывания: непосредственно перед началом процедуры, через 4 часа от ее начала и после окончания альбуминового диализа. Все больные основной группы, для которых проводилась МАРС, получали прерывистый тип лечения альбуминовым диализом. Этот тип терапии используется у гемодинамически стабильных пациентов, не нуждающихся в лечении в условиях блока интенсивной терапии.

Средняя продолжительность одного сеанса альбуминового диализа составляла 8,1 часа (минимум 6 часов, максимум 10 часов). Больные основной группы в среднем получили 1,96 сеанса МАРС (от 1 до 4 сеансов).

Лабораторные методы исследования заболеваний печени

Работа включала данные клинического исследования клеточного состава периферической крови и биохимическое исследование сыворотки крови и выполнялась в условиях клинической и

биохимической лабораторий ГУЗ «СОКБ № 1» по общепринятой методике на анализаторе ABT PENTRA 60 и на анализаторе AU 640 OLIMPUS соответственно. Исследование свертывающей системы крови проводилось в коагулогической лаборатории ГУЗ «СОКБ № 1» на коагулометре St 4, Stago La Roche (Франция).

Статистические методы анализа

Математическая обработка результатов проводилась на персональном компьютере IBM Pentium ММХ с применением статистических программ Primer Biostatistics 4.03, Epi Info 6.0, NCSS 2.00.0289 и электронной таблицы Excel 8,0. Статистическая обработка полученных данных проводилась с использованием параметрических и непараметрических методов статистического анализа. Все количественные признаки предварительно исследовались на нормальность распределения.

При сравнении количественных признаков в двух выборках использовался непарный критерий Стьюдента. Критерий Фишера применялся для сопоставления двух выборок по частоте встречаемости интересующего исследователя эффекта. При распределениях, не удовлетворяющих условию нормальности, считали медиану, а также 25 и 75 процентили, достоверность различий считали критерием Манна-Уитни. Различия считали достоверными при значении р < 0,05.

РЕЗУЛЬТАТЫ ДИССЕРТАЦИОННОГО ИССЛЕДОВАНИЯ

Клинико-лабораторная динамика проявлений терминальной стадии цирроза печени на фоне терапии альбуминовым диализом

После курса терапии в каждой исследуемой группе (получившей МАРС и в группе сравнения) было отмечено уменьшение доли пациентов с той или иной степенью клинических проявлений заболевания печени, что более детально отражено в табл. 2.

Таблица 2

Доля больных с клиническими проявлениями цирроза печени до и после лечения в двух анализируемых группах, количество человек, %

Клинические проявления Основная группа Группа сравнения Р

до МАРС после МАРС до начала лечения после лечения

Желтуха 22 (88,0 %) 10 (40,0%) 44 (81,4%) 38 (70,3 %) р<0,01

Асцит 18 (72,0 %) 13 (52,0%) 37 (68,5 %) 30 (55,6 %) р > 0,05

Периферические отеки 11 (44,0 %) 9 (36,0 %) 31 (57,4 %) 27 (50,0 %) р > 0,05

Кожный зуд 16 (64,0 %) 11 (44,0%) 40 (74,0%) 39 (72,2 %) р <0,01

Гипертермия 9 (36,0 %) 7 (28,0 %) 26 (48,1 %) 22 (40,7 %) р > 0,05

Печеночная энцефалопатия 22 (88,0 %) 9 (36,0 %) 40 (74,0 %) 38 (70,3 %) р<0,01

Пересадка печени после лечения 6 (24,0 %) 5 (9,3 %) р < 0,05

Примечание. Достоверная значимость - р, рассчитана при помощи ф*- долевого критерия Фишера - при сравнении показателей на момент окончания терапии в обеих группах.

Данные табл. 2 доказывают, что альбуминовый диализ оказался более эффективным, чем стандартная терапия, в отношении желтухи, кожного зуда и печеночной энцефалопатии. Асцит, периферические отеки, гипертермия к концу лечения встречались у больных с одинаковой частотой в обеих группах независимо от проведенной терапии (р > 0,05).

При дальнейшем наблюдении за пациентами оказалось, что ортотопическая пересадка печени после МАРС выполнена у 24% (6 чел.), в группе сравнения - у 9,3 % (5 чел.) (р < 0,05).

Кроме того, был проведен отдельный анализ эффективности МАРС в отношении симптомов печеночной энцефалопатии. Динамика степени печеночной энцефалопатии путем исследования

теста связи чисел перед лечением и после в обеих анализируемых группах приведена в табл. 3.

Таблица 3

Изменение теста связи чисел у основной группы и группы сравнения, секунды

Показатели Основная группа Группа с эавнения

До после До после

Среднее значение ТСЧ, сек. 111,76 74,88 118,12 108,23

Стандартное отклонение 47,24 28,63 16,17 30,13

Р 0,002 0,036

Примечание. Достоверность - р, рассчитанная парным критерием Стьюдента, при сравнении показателей до и после лечения в основной группе и до и после лечения в группе сравнения. При сравнении обеих групп к концу лечения р = 0,0001.

Согласно данным табл. 3 уровень печеночной энцефалопатии достоверно снижался при проведении МАРС (р = 0,002) и при применении медикаментозной терапии (р = 0,036).

Однако к концу лечения показатели теста связи чисел у основной группы были достоверно ниже, чем у группы сравнения, и соответствовали I стадии печеночной энцефалопатии (р = 0,0001).

Результаты анализа изменения уровня печеночной энцефалопатии при проведении МАРС в зависимости от этиологии заболевания печени приведены в табл. 4.

Согласно данным табл. 4 достоверно снижался уровень печеночной энцефалопатии в подгруппе с первичным билиарным циррозом и токсическим генезом цирроза (р < 0,05). В группах с вирусным и криптогенным циррозом также выявлено снижение уровня печеночной энцефалопатии, что незначимо статистически и может быть объяснено малым количеством больных в данных группах.

Таблица 4

Динамика уровня печеночной энцефалопатии при проведении альбуминового диализа в зависимости от этиологии заболевания

печени, секунды

Показатели Вирусный, п = 4 Крипто генный, п = 3 Первичный билиарный, п = 7 Токсический, п= 10

ДО после До после до после до После

Среднее значение 72,25 54,25 146,66 76,00 108,29 70,57 120,5 84,90

Стандартное отклонение 20,34 7,89 100,66 40,29 20,56 20,51 18,5 14,63

Р 0,150 0,322 0,028 0,030

Примечание. Достоверность - р, при сравнении показателей до и после лечения в группах с разной этиологией.

Таким образом, наличие печеночной энцефалопатии даже без гипербилирубинемии может являться показанием к альбуминовому диализу, а нарастание степени печеночной энцефалопатии может быть показанием для проведения альбуминового диализа даже при отсутствии нарастания синдрома холестаза.

Уровень печеночной энцефалопатии после проведения уже одного сеанса МАРС ведет к эффективному купированию клинических проявлений.

Таким образом, лечение печеночной энцефалопатии альбуминовым диализом позволяет эффективно снизить выраженность ее проявлений до I стадии уже при первом сеансе МАРС.

Нами был проведен анализ динамики биохимических показателей при применении альбуминового диализа в сравнении со стандартной медикаментозной терапией. В табл. 5 показаны изменения биохимического состава крови в обеих группах на фоне лечения.

Таблица 5

Динамика биохимических показателей крови на фоне терапии МАРС и стандартной медикаментозной терапии (медиана; 25, 75 процентили)

Показатели биохимического спектра Основная группа Группа сравнения

до лечения по окончании лечения Р* до лечения по окончании лечения р** р***

Билирубин общий, мкмоль/л 434,1 (309,7; 806,45) 231,0 (172,16; 456,5) <0,01 417,5 (258,4; 748,0) 388,6 (154,3; 441,8) >0,05 <0,05

Билирубин прямой, мкмоль/л 299,0 (213,0; 499,0) 200,0 (129,8; 325,0) <0,01 293,0 (234,0; 567,0) 240,0 (112,0; 389,0) <0,05 <0,05

ЩФ, е/л 417,0 (170,0; 704,2) 198,0 (130,0; 463,1) <0,05 364,5 (112,0; 669,6) 488,8 (118,0; 735,6) <0,05 <0,05

Холестерин, ммоль/л 2,74(1,4; 6,7) 3,4 (2,2; 5,91) >0,05 3,27 (2,2; 5,3) 4,0 (2,62; 5,1) >0,05 >0,05

Креатинин, мкмоль/л 120,7 (60,6; 150,8) 70,9 (59,7; 110,7) <0,05 110,1 (64,0; 163,9) 89,1 (54,0; 137,6) >0,05 >0,05

Общий белок, г/л 60,0 (52,0; 68,0) 56,9 (49,0; 69,0) >0,05 62,5 (51,0; 70,0) 64,0 (59,0; 71,0) >0,05 >0,05

ACT, е/л 180,0 (92,0; 322,0) 171,0 (99,0; 385,0) >0,05 158,5 (87,7; 275,0) 174,0 (69,2; 327,0) >0,05 >0,05

AJ1T, е/л 160,0 (99,0; 372,0) 220,0 (112,1; 508,0) <0,05 151,0 (81,0; 312,0) 203,0 (147,0; 404,0) <0,05 >0,05

ГГТП, е/л 282,7 (64,0; 603,1) 108,0 (54,0; 396,0) <0,05 331,0 (77,0; 687,0) 405,2 (85,0; 809,0) <0,05 <0,05

Примечание. Достоверная значимость рассчитывалась и-критерием Манна - Уитни; р* - при сравнении до и после лечения в основной группе; р**— при сравнении до и после лечения в группе сравнения; р*** — сравнение обеих групп на момент окончания терапии.

Данные табл. 5 свидетельствуют, что проведение альбуминового диализа эффективнее стандартной медикаментозной терапии в отношении лабораторных проявлений синдрома холестаза (билирубин общий и прямой, щелочная фосфатаза). Имевшийся до начала лечения альбуминовым диализом уровень общего белка и холестерина не изменялся и после проведения МАРС. Исследование динамики выраженности клинических проявлений в зависимости от этиологии терминальной стадии цирроза печени показало, что в основной группе при любой этиологии цирроза были пациенты, у которых интенсивность желтухи уменьшилась, однако достоверно чаще они встречались (р < 0,05) в подгруппе с первичным билиарным циррозом (71,4 %) и токсическим циррозом (60,0%). Доля больных, отмечавших уменьшение выраженности кожного зуда в подгруппе с первичным билиарным циррозом (71,4%), была достоверно выше, чем в подгруппах с другой этиологией цирроза, хотя и в других подгруппах наблюдались пациенты, у которых интенсивность кожного зуда снизилась.

Динамика асцита, периферических отеков и гипертермии достоверно не различалась у больных с разной этиологией цирроза печени (р > 0,05).

При анализе динамики показателей биохимического спектра (билирубина, щелочной фосфатазы, гаммаглутамилтранспептидазы, аланиновой аминотрансферазы, креатинина) достоверных различий в подгруппах с разной этиологией терминальной стадии хронической печеночной недостаточности не выявлено (р > 0,05).

Далее важно отметить, что больные основной группы получили разное количество сеансов. Средняя продолжительность одного сеанса альбуминового диализа составляла 8,1 часа (минимум 6 часов, максимум 10 часов). Больные первой группы в среднем получили 1,96 сеанса МАРС (от 1 до 4 сеансов).

На рис. 1 приведена динамика показателей (медиан) общего билирубина у пациентов основной группы в зависимости от того, сколько сеансов МАРС они получили.

14 413 382

379 \ 310 305

\ \\ 268 ^ •- _ ^ -- - --^278

265

\ 210 ■* 203

х 140

перед 1 после 1 перед 2 после 2 перед 3 после 3 сеансом сеанса сеансом сеанса сеансом сеанса МАРС МАРС МАРС МАРС МАРС МАРС

-•х - 1 сеанс —•—2 сеанса ---3 сеанса

Рис. 1. Динамика медиан общего билирубина в группах пациентов с одним, двумя и тремя сеансами МАРС, мкмоль/л

Уровень билирубина на момент начала терапии не отличался у пациентов, получавших разное количество сеансов (р = 0,235). Как следует из данных, представленных на рис. 1, уровень билирубина снижался максимально у больных, получивших один сеанс (р < 0,05). При проведении двух и трех сеансов МАРС максимальное снижение билирубина выявлялось после первого сеанса (р<0,05). Согласно полученным данным, максимальное снижение креатинина происходило после единственного сеанса. У больных, которые получили два и три сеанса МАРС, максимальное снижение показателя креатинина выявлялось после первого сеанса (р < 0,05).

Таким образом, проведение уже одного сеанса альбуминового диализа позволило снизить уровень общего билирубина и креатинина, максимальное увеличение аланиновой

аминотрансферазы также происходило при первом сеансе МАРС (р = 0,027).

Анализируя полученные данные по эффективности альбуминового диализа у больных с терминальной стадией хронической печеночной недостаточности, можно сделать вывод о его положительном влиянии на клинико-лабораторные признаки синдрома холестаза и на выраженность печеночной энцефалопатии. При этом эффективность альбуминового диализа не зависела от количества проведенных сеансов МАРС и проявлялась уже после первого сеанса. Эффективность также была одинаковой у пациентов с различной этиологией заболевания печени.

Также стоит отметить, что альбуминовый диализ, как и стандартная медикаментозная терапия, приводил к умеренному нарастанию синдрома цитолиза (повышение аланиновой аминотрансферазы), что не сопровождалось отрицательной динамикой клинической картины заболевания, в частности, ухудшением самочувствия у пациентов.

Влияние альбуминового диализа на показатели свертывающей системы крови

Осложнения со стороны гемостаза (развитие геморрагического синдрома) у больных с терминальной стадией хронической печеночной недостаточности являются нередкими причинами вынужденного прерывания процедуры альбуминового диализа или отказа от проведения повторных процедур [Свала Д.С., 2008].

С целью более детального изучения особенностей гемостаза при проведении МАРС нами выполнен анализ клинических изменений и оценены показатели коагулограммы до и после процедуры альбуминового диализа.

Доля больных, у которых выявлены проявления геморрагического синдрома, на фоне лечения в основной группе уменьшилась на 28 %, а в группе сравнения - на 7,4 % (р < 0,01).

В табл. 6 приведены показатели свертывающей системы крови у больных основной группы до терапии МАРС и после ее окончания, а также у больных группы сравнения до начала медикаментозной терапии и после ее окончания. Показатели коагулограммы у больных в обеих группах на начало терапии были сопоставимы (р>0,05).

Таблица 6

Средний уровень показателей коагулограммы при использовании альбуминового диализа и при использовании только медикаментозной терапии

Основная группа Группа сравнения

Среднее значение ±стандартное отклонение до терапии МАРС после терапии МАРС Р до лечения после лечения Р Р*

Фибриноген, г/л 2,55±0,50 2,30±0,10 0,0180 2,49±0,17 2,44±0,92 0,690 0,4520

Тромбиновое время, сек. 38,09± 12,90 22,80±6,10 0,0001 33,11±6,03 37,19±8,17 0,004 0,0001

Активированное частичное тромбопласти-новое время, сек. 44,24±1,72 38,03±1,48 0,0090 44,12±5,39 48,56±6,06 0,005 0,0001

Международное нормализованное отношение, ед. 1,73±0,02 1,60±0,075 0,0090 1,75±0,047 1,83±0,043 0,009 0,0090

Тромбоциты, тыс. 115,00±6,00 101,40±11,60 0,0001 107,96±8,46 112,59±7,11 0,003 0,0001

Примечание. Достоверная значимость: р - до и после соответствующей терапии; р* - сравнение групп на момент окончания терапии, использован парный критерий Стьюдента.

Данные табл. 6 показывают, что на фоне проведения МАРС с использованием сулодексида отмечалось снижение международного нормализованного отношения, активированного частичного (парциального) тромбопластинового времени, тромбинового времени, тромбоцитов, что статистически значимо (р < 0,01) отличалось от группы стандартной медикаментозной терапии. Эта динамика и не сопровождалась клиническими проявлениями геморрагического синдрома. Далее приводится анализ изменений данных показателей коагулограммы в динамике после проведенного сеанса МАРС (табл. 7).

Таблица 7

Изменение показателей коагулограммы в зависимости от суток после проведения альбуминового диализа

Среднее значение ± стандартное отклонение Тромбоциты, тыс. Р Фибриноген, г/л Р

До терапии МАРС 115,07±6,00 2,55±0,50

После МАРС, 1-е сутки 98,05±9,00 0,0001 2,30±0,10 0,0180

После МАРС, 3-е сутки 111,20±7,54 0,05 3,15±0,20 0,0001

После МАРС, 7-е сутки 116,00±9,00 0,668 3,00±0,11 0,0001

Примечание. Достоверность - р, рассчитанная парным критерием Стьюдента при сравнении показателей до терапии МАРС и после сеанса на соответствующие сутки.

Согласно табл. 7, показатели тромбоцитов и фибриногена восстанавливались с течением времени и уже на третьи сутки достигали додиализного значения, что позволяло проводить пациентам последующие сеансы МАРС. Следовательно, исходно низкий уровень тромбоцитов и фибриногена не может служить поводом для отказа от проведения процедуры МАРС.

Нам не удалось выявить конкретную этиологию терминальной стадии цирроза печени, при которой проведение сеансов МАРС было

бы более эффективно в отношении коррекции расстройств гемостаза. Вероятно, данное осложнение хронической печеночной недостаточности не имеет собственных особенностей у больных различных этиологических групп, а, следовательно, и не имеет особенностей подходов к его терапии.

Данные изменения показателей коагулограммы при различной этиологии хронической печеночной недостаточности при проведении МАРС описываются впервые и требуют дальнейшего изучения. Однако отсутствие кровотечений у пациентов основной группы при проведении МАРС позволяет проводить данную процедуру у больных с терминальной стадией цирроза печени, несмотря на исходно имеющиеся изменения в гемостазе.

ВЫВОДЫ

1. Усиление стандартной медикаментозной терапии сеансами альбуминового диализа при терминальной стадии цирроза печени позволило увеличить долю больных, доживших до ортотопической трансплантации печени (24 % против 9,3 % в группе сравнения, р < 0,05). При этом к концу госпитализации доля больных с желтухой и кожным зудом стала меньше (р<0,01), а уровни общего, прямого билирубина, гаммаглутамилтранспептидазы и креатинина ниже (р < 0,05) по сравнению со стандартной медикаментозной терапией.

2. В группе пациентов, получивших МАРС-терапию, по сравнению с группой на стандартной медикаментозной терапии, к концу наблюдения доля больных с печеночной энцефалопатией стала меньше (р < 0,01), а степень ее тяжести снизилась только у больных, получивших МАРС.

3. Эффективность МАРС не различалась у больных с разной этиологией цирроза печени, приведшего к развитию терминальной стадии хронической печеночной недостаточности. Эффект отмечался уже после первого сеанса МАРС.

4. На фоне проведения МАРС с использованием сулодексида отмечено снижение международного нормализованного отношения, активированного частичного (парциального) тромбопластинового времени, тромбинового времени и тромбоцитов, что статистически значимо (р<0,01) отличалось от группы стандартной

медикаментозной терапии и не сопровождалось клиническими проявлениями геморрагического синдрома.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Больным с терминальной стадией цирроза печени, находящимся в листе ожидания трансплантации, независимо от этиологии заболевания, при уровне общего билирубина выше 250 мкмоль/л и/ или II стадии печеночной энцефалопатии с целью увеличения продолжительности жизни и вероятности дожития до трансплантации печени рекомендуется провести сеанс молекулярной адсорбирующей рециркулирующей системы. При этом обычно курсового лечения не требуется.

2. Во время сеанса МАРС введение сулодексида («Вессел Дуэ Ф») в дозе 600 мг дважды на протяжении процедуры безопасно.

3. При ведении больного, получающего альбуминовый диализ, помимо наблюдения за клиническими проявлениями и проведения теста связи чисел, оценить эффективность лечения позволяет исследование в динамике общего билирубина крови и его фракций, щелочной фосфатазы, гаммаглутамилтранспептидазы, аланиновой аминотрансферазы, креатинина. Для контроля состояния гемостаза целесообразно исследование международного нормализованного отношения, тромбоцитов, фибриногена, активированного частичного (парциального) тромбопластинового времени, тромбинового времени до и после процедуры МАРС.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Возможности использования альбуминового диализа при терминальной печеночной недостаточности у больных с хроническими заболеваниями печени / О. Е. Никифорова, E.H. Бессонова, О.М. Лесняк// Российский журнал гепатологии, гастроэнтерологии и колопроктологии. - 2010.- Т. 20. - №4.-С. 29-35.

2. Особенности гемостаза при проведении альбуминового диализа у больных с терминальной стадией хронических заболеваний печени / О. Е. Никифорова, Е.Н.Бессонова, О.А.Строганова //

Вестник уральской медицинской академической науки.-2011.-№ 1 (33). - С. 44—47.

3. Оценка эффективности применения альбуминового диализа у пациентов с печеночной недостаточностью, как исходом холестаза механического генеза и холестазом при диффузном поражении печени / О. Е. Никифорова, Е.Н.Бессонова, С. В. Чужинов, В.А.Суханов // Российский журнал гепатологии, гастроэнтерологии и колопроктологии - 2008: тезисы 13 Российской конференции «Гепатология сегодня». - Москва: Издательский дом "М-Вести" - №1. - С. 4-5.

4. Эффективность альбуминового диализа в лечении синдрома цитолиза у больных с терминальной стадией заболевания печени/ Е.Н.Бессонова, О. Е. Никифорова, О.А.Строганова, Н.А.Осадчая// Российский журнал гепатологии, гастроэнтерологии и колопроктологии- 2010: тезисы 15 Российской конференции «Гепатология сегодня»,- Москва: Издательский дом "М-Вести"-№1.-С. 8.

5. Эффективность альбуминового диализа в лечении печеночной энцефалопатии у больных с терминальной стадией заболевания печени / Е.Н.Бессонова, O.E. Никифорова, О.А.Строганова, Н.А.Осадчая // Российский журнал гепатологии, гастроэнтерологии и колопроктологии- 2010: тезисы 15 Российской конференции «Гепатология сегодня».- Москва: Издательский дом "М-Вести"- №1. - С. 8.

6. Улучшение показателей гемостаза при проведении альбуминового диализа у больных с терминальной стадией хронической печеночной недостаточности / О. Е. Никифорова, Е.Н.Бессонова, О.А.Строганова, О.Ю. Жесткова // Российский журнал гепатологии, гастроэнтерологии и колопроктологии -2011: тезисы 16 Российской конференции «Гепатология сегодня».-Москва: Издательский дом "М-Вести" "-№1. - С. 45-46.

НИКИФОРОВА Ольга Евгеньевна

ЛЕЧЕНИЕ ПАЦИЕНТОВ С ТЕРМИНАЛЬНОЙ СТАДИЕЙ ЦИРРОЗА ПЕЧЕНИ РАЗЛИЧНОЙ ЭТИОЛОГИИ С ПОМОЩЬЮ МОЛЕКУЛЯРНОЙ АДСОРБИРУЮЩЕЙ РЕЦИРКУЛИРУЮЩЕЙ СИСТЕМЫ

14.01.04 - внутренние болезни

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Автореферат напечатан по решению профильной комиссии ГБОУ ВПО УГМА Минздравсоцразвития России от 07.10.2011 г.

Подписано в печать 07.10.2011 г. Формат 60x84 Мц Усл. печ. л. 1,0. Тираж 100 экз. Заказ № 65. Отпечатано в типографии ГОУ ВПО УГМА Минздравсоцразвития России, г. Екатеринбург, ул. Репина, 3.

Актуальность проблемы

Болезни печени входят в десятку наиболее частых причин смерти [19], а уровень смертности при развитии печеночной недостаточности достигает 90%, несмотря на современные достижения интенсивной терапии [14, 112]. В эпоху развития трансплантологии пациенты с терминальной стадией цирроза печени могут быть радикально излечены с помощью пересадки печени, поэтому поиск консервативных методов лечения терминальной стадии цирроза печени, которые позволили бы больному дожить до операции, является актуальным для современной* медицины. В связи с этим получило развитие применение искусственных экстракорпоральных методов очищения крови у этой категории пациентов.

Молекулярная, адсорбирующая1 рециркулирующая система (МАРС) была разработана в Германии J. Stange и S. Mitzner в середине 1990-х годов в качестве детоксикационной терапии при острых заболеваниях печени, протекающих с печеночной, недостаточностью: Авторами было продемонстрировано, что удаление альбуминсвязанных и водорастворимых токсинов путем диализа, благодаря использованию избирательного мембранного транспорта, помогает ликвидировать клиническую симптоматику и обеспечивает условия для регенерации гепатоцита [95].

Эффективность МАРС уже доказана при острой печеночной недостаточности [3, 13, 32, 39; 45, 86]. В настоящее время накапливается первый опыт применения альбуминового диализа при хронической печеночной недостаточности [1, 3, 22]. При этом на сегодняшний день исследований эффективности применения МАРС-терапии при циррозе печени проведено недостаточно, в связи с чем окончательный вывод о целесообразности использования МАРС при хронической печеночной недостаточности не сделан. Не существует общепринятого единого мнения о необходимом количестве сеансов,1 для лечения, одного пациента, а также об эффективности применения МАРС-терапии при циррозе печени различной этиологии. Одной из проблем применения данной методики у больных с хроническими заболеваниями печени-является высокий риск возникновения кровотечения на: фоне: необходимого5 применения антикоагулянтов' в. частности гепарина.

Имеющиеся по данной проблеме исследования как в России.[2, 3, 12, 22, 32, 39, 45], так и за рубежом [72, 83, 86, 94, 97, 100, 123]; проводились на разнородных: группах больных, включающих: заболевания печени? различной этиологии. Единичные: описания, применения? метода при? хронической печеночной недостаточности; [Г, 3, 22, 94, 95, 97] не- давали? подробной' характеристики, клинической э ффективности и безопасности; Все вышеизложенное определило цель данного исследования:.

Цель. исследования::. определить место молекулярной! адсорбирующей? рециркулирующей системы в лечении пациентов с: терминальной стадией"цирроза печени. ■ ."■'■'

Задачи исследования

1. Провести исследование клинико-лабораторной эффективности! методики МАРС у пациентов с терминальной стадией цирроза печени.

2'. Проанализировать динамику печеночной: энцефалопатии; у пациентов,.получивших МАРС.

3; Оценить эффективность МАРС у пациентов с разной этиологией« цирроза печени, приведшего кхроническойпеченочнойнедостаточности.

4., Изучить безопасность МАРС в отношении нарушений гемостаза у больных с терминальной стадией цирроза печени:

5. Сформулировать рекомендации по использованию альбуминового диализа у пациентов с циррозом печени в терминальной стадии.

Научная новизна

Впервые на большой группе пациентов с терминальной стадией цирроза печени показано, что подключение альбуминового диализа к стандартной медикаментозной терапии эффективно и безопасно. Доказано, что МАРС уменьшает выраженность клинических и лабораторных симптомов холестаза и снижает частоту и стадию печеночной энцефалопатии. Получены доказательства того, что по сравнению со стандартной медикаментозной терапией хронической печеночной недостаточности альбуминовый диализ позволяет большей доле пациентов дожить до трансплантации печени.

Впервые был проведен- анализ, свидетельствующий об одинаковой эффективности МАРС у больных с разной этиологией цирроза печени.

Продемонстрировано, что в большинстве случаев хронической печеночной' недостаточности для достижения желаемого^ эффекта^ достаточно всего одного сеанса МАРС.

Впервые дана оценка состоянию гемостаза* у больных^ с циррозом-печени в терминальной' стадии, получающих альбуминовый; диализ, и получены свидетельства безопасности процедуры-в условиях соблюдения протокола, по • которому в данном исследовании, проводилась процедура МАРС.

Практическая значимость

Показана возможность и целесообразность использования методики МАРС при ведении больных с терминальной стадией цирроза печени вне зависимости от этиологии заболевания.

Доказана безопасность применения альбуминового диализа у пациентов этой группы.

Сформулированы рекомендации по применению методики МАРС у пациентов с хронической печеночной недостаточностью, определено оптимальное количество процедур.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Проведение МАРС у пациентов с терминальной стадией цирроза печени, находящихся в листе ожидания трансплантации, клинически эффективно.

2. Эффективность альбуминового диализа не зависит от этиологии хронической печеночной недостаточности.

3. МАРС хорошо переносится пациентами и не ухудшает состояние гемостаза у больных с терминальной стадией цирроза печени.

Апробация работы

Основные положения диссертации доложены и обсуждены на заседании проблемной комиссии по внутренним болезням ГБОУ ВПО «Уральская государственная медицинская академия»

Минздравсоцразвития России (Екатеринбург, 2011), на областной научно-практической конференции «Первый опыт применения альбуминового диализа в лечении больных с печеночной недостаточностью» (Екатеринбург, 2007), на Уральской окружной конференции* гастроэнтерологов «Экстракорпоральные методы в лечении, больных с терминальной фазой хронических- заболеваний^ печени» (Екатеринбург, 2007), на гепатологическом форуме (Москва, 2008) и региональном^ консультативном совете «Современные- аспекты гепатологии» (Екатеринбург, 2009).

По теме диссертации опубликовано 6- работ, из» них 2 статьи; в российских рецензируемых научных журналах, рекомендованных ВАК РФ для публикации результатов диссертационных исследований.

Внедрение результатов исследования

Основные положения диссертации используются в работе ГУЗ «Свердловская областная клиническая больница № 1», а также в учебном процессе на кафедрах пропедевтики внутренних болезней и терапии факультета повышения квалификации и профессиональной переподготовки ГБОУ ВПО «Уральская государственная медицинская академия» Минздравсоцразвития России.

Объем и структура диссертации

Диссертация изложена на 115 листах текста компьютерной верстки и состоит из введения, обзора литературы, главы «Методы исследования и клиническая характеристика пациентов», двух глав собственных исследований, обсуждения полученных результатов, выводов, практических рекомендаций. Список литературы включает 55 отечественных и 75 зарубежных источников. Диссертация иллюстрирована 32 таблицами, 5 рисунками, 3 из которых - графики.

выводы

1. Усиление стандартной медикаментозной терапии сеансами альбуминового диализа при терминальной стадии цирроза печени позволило увеличить долю больных, доживших до ортотопической трансплантации печени (24 % против 9,3 % в группе сравнения, р < 0,05); При этом к концу госпитализации доля больных с желтухой: и кожным зудом стала меньше (р < 0,01), а. уровни общего, прямого билирубина; . ГГТП и креатинина ниже (р < 0,05) по сравнению со стандартной медикаментозной терапией.

2. В группе пациентов, получивших МАРС-терапию, по сравнению; с группой на стандартной медикаментозной терапии,, к концу наблюдения доля больных с печеночной энцефалопатией : стала меньше (р < 0,01), а степень ее тяжести снизилась только у больных, получивших МАРС.

3. Эффективность МАРС не различалась у больных с разной! этиологией цирроза печени, приведшего к развитию терминальной стадии, хронической печеночной; недостаточности; Эффект отмечался уже после первого сеанса МАРС.

4. На фоне проведения МАРС с использованием сулодексида отмечено снижение MHO, активированного^ парциального тромбопластинового времени, тромбинового времени: и тромбоцитов; что статистически значимо (р<0,01) отличалось от группы стандартной; медикаментозной терапии и не сопровождалось клиническими: проявлениями геморрагического. синдрома;

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Больным с терминальной стадией цирроза печени, находящимся в листе ожидания трансплантации, независимо от этиологии заболевания, при уровне общего билирубина выше 250 мкмоль/л и / или II стадии печеночной энцефалопатии с целью увеличения продолжительности жизни и вероятности дожития до трансплантации печени рекомендуется провести сеанс молекулярной адсорбирующей рециркулирующей системы. При этом обычно курсового лечения не требуется.

2. Во время сеанса МАРС введение сулодексида («Вессел Дуэ Ф») в дозе 600 мг дважды на протяжении процедуры безопасно.

3. При ведении больного, получающего альбуминовый диализ, помимо наблюдения за клиническими проявлениями и проведения теста связи чисел, оценить эффективность лечения позволяет исследование в динамике общего билирубина крови и его фракций, ЩФ, ГГТП, АлТ, креатинина. Для контроля состояния гемостаза целесообразно исследование МНО, тромбоцитов, фибриногена, АПТВ, тромбинового времени до и после процедуры МАРС.