Автореферат и диссертация по медицине (14.01.20) на тему:Оптимизация лечения больных хронической печёночной недостаточностью при критических состояниях

На правах рукописи

КУТЕПОВ Дмитрий Евгеньевич

ОПТИМИЗАЦИЯ ЛЕЧЕНИЯ БОЛЬНЫХ ХРОНИЧЕСКОЙ ПЕЧЁНОЧНОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТЬЮ ПРИ КРИТИЧЕСКИХ СОСТОЯНИЯХ

14.01.20 - анестезиология и реаниматология

Автореферат диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук

18 ПАР 2015

Москва-2014

005560502

Работа выполнена в Федеральном государственном бюджетном учреждении «Учебно-научный медицинский центр» Управления делами Президента Российской Федерации

Научные консультанты:

доктор медицинских наук, профессор Пасечник Игорь Николаевич доктор медицинских наук, профессор Бояринцев Валерий Владимирович

Официальные оппоненты:

Петрова Марина Владимировна — доктор медицинских наук, профессор, ФГБОУ ВПО «Российский университет дружбы народов» Министерства образования и науки Российской Федерации, профессор кафедры анестезиологии и реаниматологии

Карпун Николай Александрович - доктор медицинских наук, ГБОУ ДПО «Российская медицинская академия последипломного образования» Министерства здравоохранения Российской Федерации, профессор кафедры анестезиологии и неотложной медицины

Звягин Альфред Аркадьевич, доктор медицинских наук, профессор, лауреат премии Правительства Российской Федерации, ФГБУ «Институт хирургии имени A.B. Вишневского» Министерства здравоохранения Российской Федерации, руководитель группы анестезиологии отдела ран и раневых инфекций,

Ведущая организация: ГБОУ ВПО «Российский национальный исследовательский медицинский университет имени Н.И. Пирогова» Министерства здравоохранения Российской Федерации

Защита состоится « _ » _ 2015 г. в « _ » часов на

заседании Диссертационного Совета Д 001.051.01 ФГБНУ «Научно-исследовательский институт общей реаниматологии имени В.А. Неговского» (107031, Москва, ул. Петровка, 25, стр. 2)

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ФГБНУ «Научно-исследовательский институт общей реаниматологии имени В.А. Неговского» (107031, Москва, ул. Петровка, 25, стр. 2) и на сайте vvww.niiorramn.ru

Автореферат разослан «_» _2015 г.

Учёный секретарь диссертационного совета Д 001.051.01, доктор медицинских наук,

профессор Решетняк Василий Иванович

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы. Хроническая печёночная недостаточность до сих пор остаётся одной из проблем современной медицины [Подымова С.Д., 1998; Галимова С.Ф., 2012; Шерлок Ш„ Дули Дж., 2002; Stauber R. et al., 2006].

Развитие хронической печёночной недостаточности (ХПечН) и её декомпенсация ассоциируются с неблагоприятным прогнозом, внутрибольничная летальность составляет 50%-66% [Мороз В.В. и соавт., 2004; Sen S. et al., 2004; Stauber R. et al., 2006].

В России, как и во всем мире, неуклонно увеличивается число больных хроническими заболеваниями печени, основными этиологическими факторами которых являются гепатотропные вирусы и употребление алкоголя [Ивашкин В.Т., 2002; Хазанов А.И., 2002; Буеверов А.О., Маевская М.В, 2005].

К основным причинам декомпенсации ХПечН относят: алкоголь, лекарственные препараты, желудочно-кишечные кровотечения, инфекционные осложнения, в том числе и сепсис [Мороз В.В., Голубев A.M., 2013; Demetriou A.A. et al. 2004; Laleman W. et al., 2006; Mathurin P., 2009; Stange J„ 2011].

По данным ВОЗ в ближайшие 10-20 лет прогнозируется двукратный рост заболеваемости и, как следствие, увеличение смертности от печёночной недостаточности (ПечН) [Laleman W. et al., 2005, 2006]. С клинических позиций ХПечН развивается в результате снижения массы функционирующих клеток печени ниже критического уровня, в связи с чем при декомпенсации ХПечН в разной степени страдают основные функции печени (детоксикационная, синтетическая и регуляции обмена веществ) и эти нарушения поддерживают существование друг друга [Пасечник И.Н., Кутепов Д.Е., 2009].

Патогенез ХПечН связан с накоплением в организме больного токсичных продуктов метаболизма (гидрофильные и гидрофобные вещества), циркулирующими в крови в виде комплексов с альбумином (несвязанный билирубин, жёлчные кислоты, жирные кислоты со средней длиной цепи, бензодиазепины, триптофан и др). Эти альбуминсвязанные токсины (ACT) главенствуют в развитии и сохранении дисфункции органов, наблюдаемой при формировании печёночной недостаточности [Mitzner S., 2004].

В результате декомпенсации ХПечН происходит нарушение функции головного мозга, сердечно-сосудистой системы и почек [Бурневич Э.З., Лопаткина Т.Н., Краснова М.С., 2008; Косовских A.A. и соавт., 2013; Fernandez J. et al., 2006].

Традиционная (консервативная) терапия ХПечН включает в себя устранение этиологического фактора ХПечН и поддерживающее медикаментозное лечение: инфузионно-трасфузионную терапию, лекарственные препараты, снижающие уровень аммиака в крови, стерилизацию кишечника, ограничение поступления белка [Радченко В.Г., Шабров A.B., Зиновьева E.H., 2005]. Дополнительно у больных ХПечН применяются экстракорпоральные методы лечения (ЭМЛ), которые позволяют эффективно удалять токсины и нивелировать последствия осложнений [Никифоров Ю.В., 2008; Хорошилов С.Е., Никулин A.B., 2012; Колесников C.B. и соавт., 2014; Мороз В.В., 2015].

Главной целью ЭМЛ является протезирование функции печени в критический период до максимально возможной регенерации гепатоцитов или поддержание жизни пациента в ожидании трансплантации печени. В клинической практике применяются: плазмообмен (ПО), плазмосорбция (ПС), гемофильтрация (ГФ), гемодиафильтрация (ГДФ) [Постников A.A., 2003; Александрова И.В. и соавт., 2008; Sechser A. et al., 2001; Mitzner S.R. et al., 2002]. Использование отдельных ЭМЛ не всегда эффективно и, кроме того, применение их сопровождаются рядом побочных эффектов, иногда усугубляющих течение ХПечН [Решетняк В.И., 2005; Mitzner S.R. et al., 2002].

Современные технологии позволили создать новый вид ЭМЛ -альбуминовый диализ или МАРС, где в роли специфического молекулярного адсорбента, восстанавливающегося в непрерывном режиме путём рециркуляции в экстракорпоральной системе, выступает альбумин, что позволяет удалять ACT, являющиеся основным звеном патогенеза эндогенной интоксикации. Включение в МАРС контура гемодиализа позволяет дополнительно элиминировать гидрофильные токсины [Kramer L. et al., 2000; Mitzner S.R., 2007]. При использовании МАРС в зарубежных и отечественных клиниках были получены обнадёживающие результаты у больных острой ПечН (ОПечН), а

также при подготовке больных ХПечН к трансплантации печени [Хорошилов С.Е. и соавт. 2007; Никифорова O.E. и соавт., 2010; Еремеева Л.Ф. и соавт., 2010; KrisperP., Stauber R.E., 2007; Sarin S.K. et al., 2009].

Однако роль и место МАРС-терапии при ХПечН до конца не установлены, не выработаны показания и противопоказания к применению этой методики, длительность её применения и критерии прекращения процедуры. На фоне расширения возможностей терапии ХПечН и достижений трансплантологии особое значение приобретает оценка тяжести состояния больных, возможный ответ на лечебные мероприятия, прогноз течения заболевания и летального исхода. До сих пор не разработаны объективные критерии тяжести течения ХПечН, а используемые для оценки тяжести ХПечН шкалы Child-Pugh и MELD и для определения прогноза при алкогольном поражении печени индекс Maddrey [Christensen Е„ 2004; Northup P.G. et al., 2005; Durand F., Valla D., 2008; Stange J., 2011] обладают существенными недостатками.

Несмотря на значительное число публикаций, посвящённых ХПечН, остается нерешённым целый ряд вопросов, в первую очередь, связанных с тактикой лечения и прогнозом таких больных: - влияние KT и ЭМЛ на динамику течения ХПечН, - эффективность лечения больных ХПечН при использовании различных методов интенсивной терапии, — эффективность KT и ЭМЛ в зависимости от пола больных и этиологического фактора ХПечН, -критерии начала и прекращения использования ЭМЛ у больных ХПечН, -прогностические маркеры течения и исхода ХПечН.

Таким образом, решение проблемы высокой летальности больных ХПечН, связанной с низкой эффективностью ранее применявшихся методов лечения, диктует необходимость применения новых технологий — ЭМЛ.

Цель исследования — повысить эффективность лечения больных хронической печёночной недостаточностью путём оптимизации применения экстракорпоральных методов детоксикации.

Задачи исследования:

1. Разработать критерии начала использования экстракорпоральных методов лечения у больных хронической печёночной недостаточностью.

2. Сопоставить эффективность консервативной терапии и экстракорпоральных методов лечения больных хронической печёночной недостаточностью.

3. Оценить эффективность исследуемых методов лечения в зависимости от пола и возраста больных и этиологического фактора хронической печёночной недостаточности.

4. Определить прогностические критерии течения и вероятного исхода хронической печёночной недостаточности.

5. Оценить возможность использования расчётных и графических методов анализа для сравнительной оценки эффективности консервативной терапии и экстракорпоральных методов лечения больных хронической печёночной недостаточностью.

6. Разработать критерии оценки эффективности применяемых методов лечения хронической печёночной недостаточности.

7. Разработать принципы лечения хронической печёночной недостаточности у больных на основе включения в комплексную терапию методов экстракорпоральной детоксикации.

Научная новизна работы.

Активное использование на ранних этапах экстракорпоральных методов лечения у больных хронической печёночной недостаточностью позволяет уменьшить клинико-лабораторные проявления декомпенсации хронической печёночной недостаточности и повысить выживаемость больных.

Разработаны модели (уравнения регрессии), позволяющие прогнозировать срок летальности больного хронической печёночной недостаточностью при поступлении в стационар. Предложены номограммы для определения времени вероятного наступления летального исхода (сутки), основанные на определённых диапазонах клинико-лабораторных показателей (время выполнения теста связи чисел, содержание в крови альбумина и общего билирубина, активность аспартатаминотрансферазы и величина международного нормализованного отношения).

Доказана возможность избирательного применения отдельных экстракорпоральных методов лечения (плазмообмен, высокообъёмная вено-венозная гемофильтрация и Молекулярная Адсорбирующая Рециркулирующая Система) для купирования определённых проявлений хронической печёночной недостаточности (печёночная энцефалопатия, цитолиз, холестаз и др.).

Показано, что у больных хронической печёночной недостаточностью алкогольной этиологии наиболее эффективны плазмообмен и комбинация плазмообмена и высокообъёмной веновенозной гемофильтрации, а у больных хронической печёночной недостаточностью вирусной и алкогольной+вирусной этиологии — Молекулярная Адсорбирующая Рециркулирующая Система.

Обоснованы критерии оценки эффективности применяемых методов лечения больных хронической печёночной недостаточностью: уровень летальности больных, динамика и сроки изменений клинико-лабораторных показателей, характеризующих гомеостаз, и количество больных, положительно отреагировавших на проводимое лечение.

Практическая значимость работы.

Разработан алгоритм выбора экстракорпоральных методов лечения больных хронической печёночной недостаточностью на основе клинико-лабораторных показателей у больных с алкогольной, вирусной и смешанной этиологией.

Предложены прогностические маркеры вероятного летального исхода (содержание альбумина и общего билирубина, активность аспартатаминотрансферазы, показатель международного нормализованного отношения и результаты теста связи чисел) у больных хронической печёночной недостаточностью при поступлении в стационар, позволяющие также оценить эффективность интенсивной терапии и степень декомпенсации хронической печёночной недостаточности.

Разработаны модели (уравнения регрессии), позволяющие прогнозировать уровни выживаемости/смертности больных хронической печёночной недостаточностью при различных методах лечения.

На основании расчёта времени наступления 50% летальности (И^о) больных хронической печёночной недостаточностью показано, что

экстракорпоральные методы лечения позволяют снизить риск развития летального исхода, а величина риска уменьшается в ряду использованных методов: плазмообмен -» комбинация плазмообмена и высокообъёмной веновенозной гемофильтрации -» Молекулярная Адсорбирующая Рециркулирующая Система.

Внедрение результатов работы.

Результаты настоящего исследования по лечению хронической печёночной недостаточности с использованием методики Молекулярной Адсорбирующей Рециркулирующей Системы внедрены в повседневную практику работы отделений анестезиологии и реаниматологии, экстракорпоральных методов лечения и гастроэнтерологии стационаров ГМУ УД Президента РФ. Материалы диссертации включены в лекционный курс и практические занятия на циклах усовершенствования врачей ГМУ УД Президента РФ и при проведении занятий с ординаторами и аспирантами на кафедре анестезиологии и реаниматологии ФГБУ «УНМЦ» УД Президента РФ.

Материалы проведенных исследований нашли отражение в учебном пособии для слушателей дополнительного профессионального образования «Печёночная недостаточность: этиология, патогенез, клиника, лечение» - М.: «Группа МФЦ» — 2007. — 85с., монографиях «Печёночная недостаточность: современные методы лечения» - М.: ООО «Медицинское информационное агенство» — 2009. - 240с. и «Основы нутритивной поддержки больных в критических состояниях». М.: РИА «Колизей», -2012. - 160с.

Основные положения, выносимые на защиту.

1. Лечение хронической печёночной недостаточности предусматривает активное использование экстракорпоральных методов. Включение плазмообмена, комбинации плазмообмена и высокообъёмной вено-венозной гемофильтрации, Молекулярной Адсорбирующей Рециркулирующей Системы в терапию больных с тяжёлым течением хронической печёночной недостаточности позволяет оптимизировать результаты лечения и снизить их летальность.

2. Молекулярная Адсорбирующая Рециркулирующая Система является наиболее эффективным методом лечения больных хронической печёночной недостаточностью. Наличие в комплексном лечении больных Молекулярной Адсорбирующей Рециркулирующей Системы приводит к коррекции функций печени, регрессу клинических и лабораторно-инструментальных проявлений хронической печёночной недостаточности.

3. Эффективность проводимой терапии, степень компенсации основного заболевания целесообразно прогнозировать по динамике уровня альбумина, общего билирубина, активности аспартатаминотрансферазы, показателя международного нормализованного отношения и результатам выполнения теста связи чисел.

4. Оценка эффективности лечения больных хронической печёночной недостаточностью должна основываться на времени наступления положительных изменений комплекса клинических и лабораторно-инструментальных показателей, количестве больных положительно отреагировавших на лечение и показателях выживаемости/смертности.

Апробация работы. Диссертация апробирована и рекомендована к защите на Межкафедральной научной конференции кафедры анестезиологии и реаниматологии ФГБУ «Учебно-научный медицинский центр» УД Президента РФ и кафедры скорой помощи и экстремальной медицины ФГБУ «Учебно-научный медицинский центр» УД Президента РФ от 27.11.2013 г. Протокол №4.

Основные положения и результаты диссертационной работы доложены: на Всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Терапевтический гемаферез - итоги и перспективы» (Санкт-Петербург, 2003); на IV сессии Московского Научного Общества Анестезиологов и Реаниматологов (МНОАР) (Голицино, 2003); на IV, VI, VII, VIII Международных конференциях «Актуальные аспекты экстракорпорального очищения крови в интенсивной терапии» (Москва, 2004, 2008, 2010, 2012); на Третьем Российском конгрессе по патофизиологии с международным участием (Москва, 2004) и на Третьей научно-практической конференции «Безопасность больного в анестезиологии-реаниматологии» (Москва, 2005).

Публикации. По теме диссертации опубликованы 43 печатные работы, в том числе: 2 монографии, 1 учебное пособие, 40 статей и тезисов, в том числе 18 в журналах, включенных в «Перечень российских рецензируемых научных журналов, в которых должны быть опубликованы основные научные результаты диссертаций на соискание учёных степеней доктора и кандидата медицинских наук».

Вклад автора в проведенное исследование. Лично автором сформулирована идея, составлен план, выбраны методы и клинические исследования, проведен анализ медицинской документации, статистический анализ и интерпретация полученных результатов, сформулированы выводы и практические рекомендации, подготовлены публикации, доклады, осуществлено внедрение результатов работы в практику и образовательную деятельность.

Объём и структура работы. Диссертация изложена на 228 страницах машинописного текста и состоит из введения, восьми глав, заключения, выводов, практических рекомендаций, указателя использованной литературы и приложения. Работа иллюстрирована 26 таблицами, 53 рисунками и 17 приложениями. Библиографический указатель включает 260 источников, из них 73 отечественных и 187 зарубежных.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Во введении обоснована актуальность исследования, определены цель и задачи, показана научная новизна и научно-практическая значимость, сформулированы основные положения, выносимые на защиту, представлены сведения о внедрении результатов и апробации работы.

В первой главе представлен аналитический обзор работ отечественных и зарубежных авторов, посвящённых лечению больных хронической печёночной недостаточностью.

Во второй главе изложена методология и методики исследования. Работа выполнена за период с января 2002 года по сентябрь 2013 года на кафедрах реанимации и анестезиологии, скорой помощи и экстремальной медицины ФГБУ «Учебно-научный медицинский центр» и в стационарах Главного Медицинского Управления делами Президента Российской Федерации.

В работу было включено 292 больных ХПечН (188 мужчин и 104 женщин). Возраст больных колебался от 40 до 80 лет. Средний возраст (М±о) всех больных ХПечН составлял 57,2±9,36 лет, мужчин 57,6±9,96 лет и женщин 56,5±8,09 лет. Имевшаяся разница в возрасте между мужчинами и женщинами статистически недостоверна. Возраст больных по этиологической причине ХПечН распределился следующим образом: «алкоголь» - 59,4±10,21 лет, «вирус» - 56,2±7,33 лет и комбинация «алкоголь+ вирус» - 51,7±6,78 лет.

Основными причинами развития ХПечН, как исхода цирроза печени (ЦП), были: алиментарный фактор (злоупотребление алкоголем), вирусные поражения печени и сочетание алкогольного и вирусного факторов (рис. 1).

И Алкоголь □ Вирусный гепатит □ Алкоголь+Вирусный гепатит

Рис. 1. Этиологические факторы развития хронической печёночной недостаточности

У всех больных наблюдалась печёночно-клеточная недостаточность, цитолиз, холестаз и энцефалопатия. Портальная гипертензия включала отёчно-асцитический синдром и варикозно расширенные вены пищевода, частота которых составила 44,5% и 68,1% соответственно (рис. 2). В исследование не были включены больные, у которых к моменту начала лечения наблюдалось: -активное кровотечение, - среднее артериальное давление на фоне инфузионной терапии и использования вазопрессоров было ниже 55 мм рт. ст., - агональное состояние.

Существенных различий в возрастной, половой и этиологической структуре пациентов и по тяжести состояния больных при поступлении в стационар между сравниваемыми группами не было и эти факторы не оказывали влияния на полученные результаты, что было подтверждено результатами проведенной стандартизации.

Всем больным, поступавшим в стационар, проводилась консервативная терапия (KT), направленная на купирование клинических проявлений ХПечН: • устранение факторов, способствующих прогрессированию ХПечН (отказ от алкоголя, прекращение приёма лекарственных средств, вызвавших декомпенсацию ХПечН, отмена седативных препаратов, лечение сопутствующей патологии и т.д.), • постельный режим, • соблюдение диеты с ограничением потребления белка до 20-30 г/сут, • проведение инфузионно-дезинтоксикационной терапии (растворы кристаллоидов, коллоидов), • медикаментозная терапия, направленная на снижение ПЭ (обеспечение опорожнения кишечника, применение препаратов, уменьшающих образование аммиака в кишечнике — лактулоза (дюфалак), обезвреживание аммиака в печени — внутривенное или парентеральное введение орнитин-аспартата (гепа-мерц), декантаминация кишечника), • коррекция гипоальбуминемии (10-20% раствор альбумина), • лечение отёчно-асцитического синдрома (при развитии рефрактерного асцита проводили лапароцентез с одновременным введением 20% раствора альбумина из расчета 6-8 г белка на 1 л удаляемой асцитической жидкости), • коррекция гемостаза (введение свежезамороженной плазмы, эритроцитной массы, тромбоцитный концентрат (по показаниям), • профилактика эрозивно-язвенных поражений желудочно-кишечного тракта (ингибиторы протонной помпы); профилактика кровотечения из ВРВ пищевода (ß-блокаторы), • при возникновении септических осложнений проводили антибактериальную терапию с учётом выделенного возбудителя.

При лечении больных ХПечН применялись следующие методы ЭМЛ:

1. Плазмообмен (ПО). Для проведения ПО использовался сепаратор клеток крови AS-204 (Fresenius, Германия) с непрерывно-поточным разделением крови на клеточные элементы и плазму. Объём удаляемой плазмы за один сеанс ПО в среднем составлял 2460,1±206,2 мл, замещение удаляемого объёма плазмы проводилось одногруппной плазмой в соотношении 1:1,2-1:1,5. Всего выполнено 452 сеанса ПО, средняя продолжительность сеанса - 2,3±0,4 ч. Интервал между сеансами ПО составлял от 12 до 48 часов. Антикоагуляцию осуществляли постоянной инфузией гепарина в экстракорпоральный контур в

дозе 5-8 ед/кг/чае. При выраженной коагулопатии инфузия антикоагулянта не проводилась.

печеночно-клеточная недостаточность (гипоальбуминеиия. гипохолестерннемия) портальная гипертензия отеки и асцит варикозное расширение вен пищевода энцефалопатия гипербилирубинеши циголнз (аспартатаминотрансфсраза и алашшаминотрасфсраза) холестаз (щелочная фосфотаза и гамма-глугамилгранспептидаза) тромбоцитопения

Рис. 2. Частота встречаемости основных проявлений у больных хронической печёночной недостаточностью

2. Высокообъёмная вено-венозная гемофшътрация (ВОВВГФ). ВОВВГФ проводили на аппарате Prisma (Gambro, Швеция) с использованием комплекта Prisma М 100 Set (AN69) и ADM-08/ABM (Fresenius, Германия) с использованием диализаторов Polyflux ИОН и 170Н (Fresenius, Германия). Для замещения удаляемого фильтрата применяли стерильные пакетированные растворы Prismasol 4 (Gambro, Швеция) и HF-23 (Фрезениус, Германия). Объём субституата и эффлюента зависел от степени гипергидратации. В среднем объем ультрафильтрата составил 2,3±0,2 л. Количество сеансов ВОВВГФ - 157, продолжительностью 8,1±0,2 ч. Интервал между сеансами составлял 24 часа. В качестве антикоагулянта для поддержания работы экстракорпорального контура применяли низкомолекулярные гепарины в виде болюсного введения из расчёта 5-10 ME/кг с последующим введением по 4-5 МЕ/кг/час.

3. Молекулярная Адсорбирующая Рециркулирующая Система (МАРС). МАРС-терапия проводилась на аппарате искусственная почка F-4008E (Fresenius, Германия) и монитора МАРС (Gambro, Швеция). Экстракорпоральный контур монитора МАРС заполняли 600 мл 20% раствора альбумина. Было выполнено 97 сеансов МАРС-терапии, продолжительностью 6,3±1,7 ч. Интервал между сеансами МАРС-терапии от 12 до 48 часов.

Для обеспечения сосудистого доступа во время сеансов ЭМЛ катетеризировали одну из центральных вен (подключичная или внутренняя ярёмная). Для адекватного кровотока использовали двухпросветный рентгеноконтрастный катетер 12 Fr, установленный по методу Сельдингера.

Для решения поставленных задач все 292 больных ХПечН были разделены на 4-е группы: больным 1-й группы проводили КТ (п=100), больным 2-й группы дополнительно проводили сеансы ПО (п=85), 3-й группы — сеансы комбинации ПО и ВОВВГФ (п=75) и 4-й группы - МАРС (п=32). На этом контингенте больных: • проводилось сопоставление реакции на лечение выживших и умерших больных после 14 суток с момента их поступления в стационар, • изучалась летальность больных, время наступления 50% летальности (TL50), • риск развития летального исхода (абсолютный, относительный и атрибутивный (дополнительный) риск), • разрабатывался прогноз летальности/выживаемости (на популяционном уровне), • определялись показатели, которые могли быть использованы в качестве маркеров для прогнозирования вероятного исхода лечения (на индивидуальном уровне).

Для изучения эффективности методов лечения больных, с точки зрения динамики процесса лечения, анализу были подвергнуты результаты клинико-лабораторных показателей 109 выживших больных, которые, в свою очередь, сформировали 4 группы: 1-я - КТ (п=16), 2-я - ПО (п=38), 3-я - ПО+ВОВВГФ (п=36) и 4-я — МАРС (п= 19). Оценка эффективности лечения осуществлялась на основании комплекса клинико-лабораторных методов, характеризующих основные функции печени и общего состояния больного.

Контроль параметров гомеостаза включал в себя комплекс клинических и лабораторно-инструментальных методов: • Функциональное состояние ЦНС оценивалось по шкале полуколичественной оценки тяжести печеночной энцефалопатии (West Haven), • Степень тяжести энцефалопатии оценивалось по комплексу клинических и инструментально-лабораторных методов (выполнение психометрического теста — тест связи чисел (ТСЧ), • Функциональное состояние печени, степень её дисфункции оценивалось посредством измерения концентрации альбумина, холестерина (ХС), общего билирубина, активности

АсТ, АлТ, ЩФ и ГГТ. Определение биохимических показателей проводили на автоматическом анализаторе KONE-Lab 30 (Финляндия), • Состояние гемостаза определялось по числу тромбоцитов, величине MHO и активированного частичного тромбопластинового времени (АЧТВ), • Определялся темп суточного диуреза, • Выполнялось ультразвуковое исследование и компьютерная томография органов брюшной полости, • Проводилось ЭГДС с целью верификации степени ВРВ пищевода и желудка.

Обследование проводили при поступлении больного в стационар (до начала лечения), на 2-е, 7-е, 14-е сутки проводимой терапии и на момент выписки из стационара.

Полученные данные обработаны статистически. Правомочность сравнения эффективности методов лечения больных ХПечН достигалась использованием стандартизации, которая позволяет нивелировать различия сравниваемых групп. Для определения времени, характеризующего 50% летальность больных (ТЬ50), был использован расчётный метод Беренса и графический пробит-анализ (метод Миллера и Тейнтера и метод Литчфилда и Уилкоксона), основанный на изучении зависимости между логарифмами времени и пробитами, соответствующими наблюдавшимся эффектам [Беленький М.Л., 1963].

Для оценки достоверности результатов исследования использовались непараметрические методы (критерий соответствия (х2), корреляция рангов (rs -коэффициент Спирмена) и параметрические методы (t-критерий Стьюдента), а для оценки зависимости переменных - регрессионный анализ [Лакин Г.Ф., 1990; Власов В.В., 2004; Кучеренко В.З., 2004]. Для оценки риска наступления неблагоприятного исхода (смерть), а также выявления особенностей влияния различных методов лечения (КТ, ПО, ПО+ВОВВГФ, МАРС) на вероятность неблагоприятного исхода сравнивались различные группы больных ХПечН (пол, этиология) по показателям абсолютного риска (АР) и относительного риска (ОР). Для количественной оценки эффективности лечения различными методами использовался показатель - добавочный или атрибутивный риск [Ардашев В.Н. и соавт., 2013]. Обработка результатов проводилась с использованием Пакета анализа данных из состава MS Office 2003.

Результаты исследований и их обсуждение

Сравнительная оценка результатов лечения больных хронической

печёночной недостаточностью в зависимости от исхода заболевания

У всех больных ХПечН регистрировалиась ПЭ, нарушение синтетической функции печени, желтуха, цитолиз и холестаз. В процессе лечения клиническая симптоматика претерпевала изменения в зависимости от вида применявшейся терапии. Эффективность методов лечения (КТ и ЭМЛ) оценивалась на основании анализа результатов клинико-лабораторных методов, характеризующих основные функции печени и общее состояние больного, сопоставление характера реакций больных ХПечН на проводимое лечение у выживших больных (п=109) и больных, умерших после 14 суток (п=79). Данный отрезок времени был выбран в качестве отправной точки, позволяющей составить представление о компенсаторных возможностях печени. В качестве показателей использовались: - реакция умерших и выживших больных на проводимое лечение на 14 сутки с использованием альтернативных состояний («ухудшение состояния»/«улучшение состояния») и - количество больных с тем или иным характером реакции на проводимое лечение.

Анализ результатов лечения больных ХПечН показал, что на фоне комплексного лечения, включая ЭМЛ, удавалось получить положительные результаты. Однако выраженность и стабильность результатов была разной у умерших и выживших больных. Стабильные положительные результаты были получены в группе выживших больных, по большинству параметров прослеживалось улучшение показателей, характеризующих состояние больных (ПЭ - затраченное время на выполнения ТСЧ) и функциональное состояние печени (показатели пигментного обмена, цитолиза, холестаза и гемостаза).

Исключение составляли показатели синтетической функции печени, где отсутствовала значимая положительная динамика (рис. 3 и табл. 1).

выжившие (+)

умершие (+)

выжившие (-)

умершие (-)

-40 -20 0 20 40 60 80 100

число больных, %

: нкт ппо ппо+воввгф пмарс

Рисунок 3. Результаты теста связи чисел на 14 сутки у умерших и выживших больных хронической печёночной недостаточностью («+» - % больных с положительной динамикой, «-» - % больных с отрицательной динамикой, * - Р<0,05 (критерий соответствия (х2), сравнение «выжившие»/«умершие»)

выжившие (+) умершие (+) выжившие (-) умершие (-)

-60 -40 -20 0 20 40 60 80

число больных, %

□ КТ ППО ППО+ВОВВГФ □ МАРС

Рисунок 4. Результаты расчёта международного нормализованного отношения (MHO) на 14 сутки у выживших и умерших больных хронической печёночной недостаточностью («+» - % больных с положительной динамикой, «-» - % больных с отрицательной динамикой, * - Р<0,05 (критерий соответствия (Х2), сравнение «выжившие»/«умершие»)

Напротив, в группе умерших больных наблюдались менее значимые положительные результаты и выраженная отрицательная динамика клинико-лабораторных показателей. Количество больных с положительной реакцией на лечение у выживших было достоверно больше (Р<0,05) по сравнению с умершими больными, а количество больных с отрицательной реакцией на

- —^ & %

—£

LJ

лечение в группе больных с летальным исходом было достоверно больше (Р<0,05) по сравнению с выжившими (рис. 3 и 4, табл. 1).

Таблица 1.

Сравнительные результаты лечения больных на 14-е сутки от момента поступления в стационар по показателям синтетической функции, пигментного _ _ обмена и цитолиза_

Метод лечения Количество отреагировавших на проводимое лечение больных в группах(%)

Положительная динамика Отрицательная динамика

выжившие | умершие выжившие | умершие

Альбумин

КТ 0 0 0 2,9

ПО 5,3 0 18,9 0

ПО+ВОВВГФ 27,8* 0 0 0

МАРС 36,8* 0 0 100,0*

АсТ

КТ 62,5* 3,7 0 0

ПО 55,3* 0 0 0

ПО+ВОВВГФ 61,1* 0 0 5,3

МАРС 63,1* 0 0 15,4*

Общий билирубин

КТ 37,5* 3,7 0 11,1

по 68,4* 22,7 0 0

ПО+ВОВВГФ 77,8* 21,0 0 0

МАРС 36,8* 15,4 0 0

Примечание: *- Р<0,05 (критерий соответствия (х1), сравнение «выжившие»/ «умершие»)

Основной причиной смерти больных в указанный период времени было нарастание клинико-лабораторных признаков печеночной недостаточности, ХПечН носила терминальный характер и ЭМЛ, в данной ситуации, рассматривались как своеобразный «мост» к ТП. Отсутствие положительного результата или его кратковременность диктовали необходимость продолжения интенсивной терапии и решение вопроса о ТП.

Результаты свидетельствуют, что ЭМЛ эффективнее КТ, а ЭМЛ по эффективности располагаются в следующем порядке: ПО = ПО+ВОВВГФ —> МАРС и в качестве показателей, наиболее полно отражающих состояние больных и имеющих прогностическое значение, могут рассматриваться:

содержание в крови альбумина и общего билирубина, активность АсТ, время выполнения ТСЧ и величина MHO (рис. 3 и 4, табл. 1).

Подтверждением эффективности применения ЭМЛ для лечения больных ХПечН в критическом состоянии является также и время пребывания выживших больных в стационаре. Различия в продолжительности пребывания этих больных в стационаре (М±а, сутки) между КТ (41,1±8,30 суток) и ЭМЛ (ПО -32,0±7,73 суток, ПО+ВОВВГФ - 33,б±5,88 суток и МАРС - 28,2±11,11 суток) были статистически достоверными (Р<0,05). Среди ЭМЛ статистически достоверное (Р<0,05) уменьшение времени пребывания больного в стационаре имело место при использовании МАРС.

Оценка эффективности различных методов лечения больных хронической печёночной недостаточности по летальности и на основе результатов расчётных и графических методов анализа

Летальность больных ХПечН в нашем исследовании составила 62,7% (в стационаре умерло 183 из 292 больных). Летальность больных ХПечН, для лечения которых наряду с КТ использовались ЭМЛ, составила: КТ - 84,0/100, ПО - 55,3/100, ПО+ВОВВГФ - 53,3/100 и МАРС - 40,6/100 (табл.2).

Для исключения возможного влияния на результаты некоторых различий в возрастной, половой и этиологической структуре больных была выполнена стандартизация, результаты которой показали, что эти различия не являются причиной разницы в уровнях смертности больных ХПечН.

Таблица 2.

Летальность больных хронической печёночной недостаточностью

Пол больных Летальность больных (%) в зависимости от методов лечения

КТ ПО ПО+ВОВВГФ МАРС

М+Ж 84,0* 55,3 53,3 40,6

М 82,8* 52,7 52,1 42,7

Ж 86,1* 60,0 55,5 37,1

Примечание: М - мужчины, Ж - женщины, * - Р<0,05 (критерий соответствия (X2), сравнение КТ с использованными ЭМЛ)

Уровни летальности больных ХПечН, в том числе мужчин и женщин, зависели от метода применявшегося лечения и увеличивались в направлении МАРС —> ПО+ВОВВГФ = ПО —> КТ. Летальность больных ХПечН не зависела

от возраста больных при всех применявшихся методах лечения, летальность больных ХПечН во всех возрастных группах находилась примерно на одном уровне, а имевшиеся некоторые различия в уровнях летальности отдельных возрастных групп были статистически недостоверны (табл. 3).

Задача количественной оценки эффективности тех или иных методов лечения больных становится наиболее достижимой, если эффективность этих методов учитывается в виде альтернативной реакции («выжившие»/ «умершие»).

Таблица 3.

Летальность больных ХПечН различных возрастных групп_

Возрастные группы, лет Летальность больных (%) в зависимости от методов лечения

КТ ПО ПО+ВОВВГФ МАРС

40-49 81,0 52,6 56,2 42,9

50-59 83,7 55,5 53,1 38,5

60-69 82,6 57,9 45,0 42,9

70 и старше 92,3 54,5 57,1 40,0

Использование расчётного метода Беренса и графических методов пробит-анализа Миллера и Тейнтера, Литчфилда и Уилкоксона позволило объективно определять время наступления 50% летальности (ТЬ50) больных ХПечН и дать статистическую оценку эффективности сравниваемых методов. Результаты исследования свидетельствуют, что ТЬ50 летальности больных ХПечН, полученных различными методами обработки результатов исследования существенно не различаются (Р>0,05), однако, исходя из информативности, предпочтение надо отдать методу Литчфилда и Уилкоксона. Время 50% летальности (ТЬ50) больных ХПечН прямо зависело от применявшихся методов лечения. Так, ТЬ50 (рассчитанная по методу Литчфилда и Уилкоксона) у больных обоего пола при использовании КТ значительно ниже по сравнению с другими методами: ПО - в 2,0 раза, ПО+ВОВВ ГФ - в 2,1 раза и МАРС - в 2,3 раза. Эти различия выражены у мужчин: с ПО - в 2,2 раза, с ПО+ВОВВ ГФ - в 2,5 раза и с МАРС - в 2,6 раза, а у женщин - с ПО - в 1,6 раза, с ПО+ВОВВГФ -в 1,8 раза, с МАРС - в 2,6 раза (табл. 4).

При сопоставлении эффективности методов лечения больных ХПечН посредством КТ, ПО, ПО+ВОВВГФ и МАРС отчётливо просматривается

увеличение ТЬ50 летальности в этом ряду. Имело место увеличение ТЬ50 летальности больных при использовании отдельных ЭМЛ (ПО->ЛО+ВОВВГФ->-МАРС) как у мужчин (25,3-28,2-30,0 суток соответственно), так и у женщин (19,7-22,4-32,4 суток соответственно), хотя разница во времени наступления 50% летального исхода между отдельными ЭМЛ, мужчинами и женщинами статистически не достоверна (Р>0,05). Сравнительная оценка эффективности использовавшихся методов лечения показала, что разница в величинах ТЬ50 между КТ и ЭМЛ (ПО, ПО+ВОВВГФ и МАРС) статистически значима (Р<0,05), а некоторые различия в величинах ТЬ50 между отдельными ЭМЛ (ПО, ПО+ВОВВГФ и МАРС) оказались статистически не достоверными. Полученные результаты, оцениваемые по летальности больных, показали, что лечение больных ХПечН с помощью консервативной терапии не обладает высокой эффективностью. Применение ЭМЛ (ПО, ПО+ВОВВГФ, МАРС) уменьшает летальность и увеличивает время наступления 50% летальности больных.

Таблица 4.

Время 50% летальности (ТЪ50) больных (мужчин и женщин) хронической

Пол Методы статистической обработки ТЬ50 (сутки) в зависимости от методов лечения

КТ ПО ПО+ ВОВВГФ МАРС

М+Ж Беренса 13,6 22,5+ 24,4+ 26,2+

Миллера и Тейнтера 13,2+ 23,0+ 26,1| 27,0+

Литчфилда и Уилкоксона 12,0+ 23,5*4 25,5*| 27,1*+

М Беренса 13,0 23,0 25,0 26,0

Миллера и Тейнтера 13,5 23,5 28,0 27,0

Литчфилда и Уилкоксона 11,5 25,3* 28,2* 30,0*

Ж Беренса 13,8 21,8 23,0 21,0

Миллера и Тейнтера 12,6 19,0 19,0 23,4

Литчфилда и Уилкоксона 12,6 19,7* 22,4* 32,4*

Примечание: М - мужчины, Ж - женщины, * - Р<0,05 (по сравнению с КТ),+ - Р>0,05 (при сравнении методов Беренса, Миллера и Тейнтера, Литчфилда и Уилкоксона), ТЬ5о - время 50% летальности больных

По эффективности использовавшиеся методы лечения больных ХПечН можно расположить в следующем порядке: увеличение летальности в ряду -МАРС —> (ПО^ПО+ВОВВГФ) —* КТ и увеличение ТЬ50 летальности в ряду -КТ —> (ПО=ПО+ВОВВГФ) —> МАРС. Следует отметить, что между уровнями летальности и величинами ТЬ50 как мужчин, так и женщин существует достоверная обратная корреляционная связь (Р<0,05), что, во-первых, указывает на объективность информации о летальности больных и, во-вторых, подтверждает правомерность и целесообразность использования в аналогичных исследованиях расчётных и графических методов оценки летальности/выживаемости больных ХПечН.

Влияние лечения больных на летальность и течение хронической печёночной недостаточности в зависимости от этиологического фактора

Причинами развития ЦП и соответственно ХПечН у выживших больных было алкогольное поражение печени и вирусные гепатиты. Основной причиной развития у больных ХПечН являлся алкоголь, на долю этой причины ХПечН приходится 55,9% (рис. 5).

□ Алкоголь □ Вирусный гепатит □ Алкоголь+Вирусный гепатит

Рис. 5. Этиологические факторы развития хронической печёночной недостаточности у выживших больных

В доступной нам литературе не было обнаружено чётких и определённых упоминания о зависимости между эффективностью лечения ХПечН и этиологическим фактором, вызвавшем её. В связи с этим представлялось необходимым оценить летальность, особенности клинической картины и эффективность консервативной терапии и экстракорпоральных методов лечения больных ХПечН, обусловленной различными этиологическими факторами.

При лечении больных ХПечН с помощью КТ существенных различий в уровнях летальности больных ХПечН различной этиологии (алкогольная, вирусная и алкогольно-вирусная) не наблюдалось. При использовании ПО и ПО+ВОВВГФ имела место аналогичная ситуация, что подтверждается результатами статистической обработки полученных данных (Р>0,05).

Летальность больных ХПечН алкогольно-вирусной этиологией, лечение которых включало МАРС, была достоверно ниже по сравнению с летальностью больных ХПечН алкогольной и вирусной этиологией (Р<0,05). Анализ результатов летальности больных ХПечН показал, что летальность при использовании КТ, ПО и ПО+ВОВВГФ имеет тенденцию к росту в этиологическом ряду «алкоголь» —» «вирусный гепатит» —» «комбинация алкоголь+вирусный гепатит», а при использовании МАРС, наоборот, летальность возрастает в этиологическом ряду «комбинация алкоголь+вирусный гепатит» —> «вирусный гепатит» —» «алкоголь», что подтверждается результатами стандартизации (табл. 5).

Таблица 5.

Летальность больных хронической печёночной недостаточностью

Этиология Летальность больных (%) в зависимости от методов лечения

КТ ПО ПО+ВОВВГФ МАРС

А 81,1* 52,2 43,9 52,3

В 83,9* 52,0 56,5 40,8

А+В 93,8* 71,4 72,7 8,8+

Примечание: А - алкоголь; В - вирусный гепатит; АВ - алкоголь+вирусный гепатит; * - Р<0,05 (критерий соответствия (%2), сравнение летальности КТ/используемые ЭМЛ, + - Р<0,05 (критерий соответствия (х2), сравнение летальности А/В/АВ при применении МАРС)

Результаты пробит-анализа, характеризующие время наступления 50% летальности (ТЬ50, сутки) больных ХПечН разной этологии, также свидетельствуют о том, что наименее эффективным методом лечения являлась КТ при всех этиологических причинах ХПечН у больных. Исходя из времени наступления 50% летальности у больных ХПечН алкогольной этиологии оказались наиболее эффективными ПО (25,0 суток) и ПО+ВОВВГФ (36,3 суток) по сравнению с КТ (12,4 суток) и МАРС (19,7 суток), тогда как у больных

ХПечН вирусной и алкогольной+вирусной этиологии наиболее эффективным оказалось применение МАРС. Так, при использовании для лечения больных ХПечН алкогольно-вирусной этиологии МАРС ТЬ50 составляла 31 сутки, при использовании КТ, ПО и ПО+ВОВВГФ - в 3,4-2,1-1,7 раза меньше соответственно. ТЬ30 летальности больных ХПечН при использовании ПО и ПО+ВОВВГФ уменьшалось в этиологическом ряду: «алкоголь» -» «вирус» —► комбинация «алкоголь+вирус», а при использовании МАРС - комбинация «алкоголь+вирус» -» «вирус» —> «алкоголь» (рис. 6).

методы лечения

Рис. 6. Время 50% летальности (ТЬ50) больных хронической печёночной недостаточностью разной этиологии при различных методах лечения (этиология: А - алкоголь, В - вирусный гепатит, АВ - алкоголь + вирусный гепатит; * - Р<0,05 (критерий соответствия (х2), сравнение летальности КТ/отдельные ЭМЛ; + - Р<0,05 (критерий соответствия (х2), сравнение летальности А/В/АВ при применении отдельных ЭМЛ)

Уровни летальности и ТЬ50 летальности больных ХПечН связаны с этиологической причиной ХПечН и применявшимися методами лечения. У больных ХПечН алкогольной этиологии наиболее эффективны ПО и ПО+ВОВВГФ, а у больных ХПечН вирусной и алкогольной+вирусной этиологии - МАРС. Между уровнями летальности и величинами ТЬ50 у больных ХПечН различной этиологии существовала достоверная обратная корреляционная связь (Р<0,05), что ещё раз указывает на объективность полученной информации о летальности больных и подтверждает перспективность использования расчётных и графических методов оценки

летальности/выживаемости для количественной оценки эффективности лечения больных ХПечН.

Для оценки возможного влияния этиологии ХПечН на эффективность выбранных методов лечения и динамику клинико-лабораторных показателей в процессе лечения у 109 выживших больных для сравнительного анализа эффективности в качестве показателя использовалось количество больных, у которых были достигнуты положительные результаты.

Печёночная энцефалопатия той или иной степени тяжести наблюдалась у всех больных ХПечН. Динамическое наблюдение позволило выявить уменьшение времени, затраченного больным на выполнение ТСЧ, которое имело место и при КТ, и при применении ЭМЛ и не зависела от этиологической причины ХПечН. На протяжении всего периода наблюдения эффективность ЭМЛ превосходила КТ (Р<0,05), а некоторая разница в эффективности ЭМЛ между собой была статистически недостоверной (Р>0,05). Вместе с тем следует отметить, что при ПО и ПО+ВОВВГФ статистически достоверные изменения отмечались, начиная с 7-х суток пребывания в стационаре, а при применении МАРС - уже на 2-е сутки (Р<0,05) (табл. 6).

Анализ результатов лабораторных показателей, характеризующих синтетическую функцию печени (содержание в крови альбумина), показал, что применение КТ, ПО и ПО+ВОВВГФ не эффективно в отношении коррекции синтетической функции печени вне зависимости от этиологического фактора ХПечН. Напротив, при использовании МАРС отмечалось повышение концентрации альбумина в сыворотке крови, начиная с 7-х суток наблюдения, и этот положительный результат сохранялся до выписки больных из стационара вне зависимости от этиологической причины ХПечН (Р<0,05) (табл. 6). На протяжении всего срока наблюдения и при всех методах лечения больных ХПечН разной этиологии наблюдалось снижение явлений цитолиза (уменьшение активности АсТ), которое не зависело от этиологии ХПечН при использовании как КТ, так и ЭМЛ. Сравнение эффективности методов лечения показало, что эффективность КТ уступала всем ЭМЛ (Р<0,05) (табл. 6).

26

Таблица 6.

Количество больных с положительной динамикой показателей у выживших

Показатели Этио- Значения показателей (%) на этапах

логия исследования, сутки

2-е 7-е 14-е Выписка

Консервативная А 0 0 0 10,0

терапия В 0 0 0 40,0

АВ 0 0 0 0

Плазмообмен А 9,1 45,5* 72,7* 77,3*

В 16,7 33,3* 66,7* 83,3*

Т АВ 0 50,0* 75,0* 75,0*

с Плазмообмен и высо- А 17,4 69,6* 86,9* 86,9*

ч кообъёмная вено-ве- В 10,0 70,0* 70,0* 80,0*

нозная гемофильтрация АВ 66,7* 100* 100 100*

А 90,0* 90,0* 90,0* 90,0*

МАРС В 75,0* 100* 100* 100*

АВ 80,0* 80,0* 80,0* 80,0*

Консервативная А 0 0 0 20,0

терапия В 0 0 0 0

А АВ 0 0 0 0

л Плазмообмен А 0 0 0 4,5

ь В 0 0 0 16,7

б АВ 0 0 0 0

У Плазмообмен и высо- А 0 0 0 34,8*

м кообъёмная вено-ве- В 0 0 0 20,0

и нозная гемофильтрация АВ 0 0 0 66,7*

н А 0 60,0* 70,0* 90,0*

МАРС В 0 75,0* 75,0* 100*

АВ 0 60,0* 60,0* 80,0*

Консервативная А 0 40,0* 60,0* 50,0*

терапия В 0 40,0* 40,0* 40,0*

АВ 0 0 0 0

Плазмообмен А 9,1 27,3* 50,0* 54,5*

А В 0 8,3 41,7* 50,0*

с АВ 0 25,0 75,0* 75,0*

Т Плазмообмен и высо- А 4,3 26,1 47,8* 52,2*

кообъёмная вено-ве- В 0 40,0* 60,0* 60,0*

нозная гемофильтрация АВ 0 33,3 66,7* 100*

А 0 60,0* 50,0* 80,0*

МАРС В 0 50,0* 50,0* 50,0*

АВ 0 40,0* 60,0* 80,0*

Примечание: А - алкоголь; В - вирусный гепатит; АВ - алкоголь+вирусный гепатит, ТСЧ - тест связи чисел, АсТ - аспартатаминотрансфераза, *- Р<0,05 (критерий соответствия (х2), сравнение с моментом поступления в стационар)

27

Таблица 7.

Количество больных с положительной динамикой показателей у выживших

Показатели Этиология Значение показателей (%) на этапах исследования,сутки

2-е 7-е 14-е Выписка

Б и л и р У б и н о б Щ Консервативная терапия А 10,0 20,0 30,0 20,0

В 20,0 60,0* 60,0* 80,0*

АВ 0 0 0 0

Плазмообмен А 4,5 50,0* 54,5 72,7*

В 8,3 50,0* 50,0* 66,7*

АВ 0 75,0* 100* 100*

Плазмообмен и высокообъёмная вено-венозная гемофильтрация А 4,3 82,6* 82,6* 91,3*

В 10,0 60,0* 80,0* 80,0*

АВ 33,3 33,3 33,3 66,7*

МАРС А 0 0 30,0 80,0*

В 0 0 25,0 75,0*

АВ 0 20,0 40,0* 80,0*

М Н О Консервативная терапия А 20,0 60,0* 70,0* 70,0*

В 40,0* 40,0* 40,0* 40,0*

АВ 0 100,0 100,0 100,0

Плазмообмен А 0 13,6 50,0* 59,1*

В 0 8,3 50,0* 50,0*

АВ 0 25,0 50,0* 0

Плазмообмен и высокообъёмная вено-венозная гемофильтрация А 0 56,5* 65,2* 60,9*

В 0 30,0 30,0 30,0

АВ 0 66,7* 66,7* 100*

МАРС А 0 70,0* 60,0* 60,0*

В 0 75,0* 75,0* 75,0*

АВ 0 40,0* 40,0* 40,0*

Примечание: А — алкоголь; В — вирусный гепатит; АВ — алкоголь+вирусный гепатит, MHO - международное нормализованное отношение, *- Р<0,05 (критерий соответствия (х2), сравнение с моментом поступления в стационар)

Что касается пигментного обмена, оцениваемого по содержанию общего билирубина в сыворотке крови, то было отмечено снижение уровня гипербилирубинемии с одинаковым эффектом у больных всех рассматриваемых этиологий ХПечН независимо от применявшегося метода лечения больных ХПечН. Эффективность применявшихся ЭМЛ была достоверно выше эффективности КТ (Р<0,05). Среди ЭМЛ по эффективности и по срокам наступления значимых положительных изменений в содержании в крови билирубина следует отметить в первую очередь ПО и ПО+ВОВВГФ, при

которых статистически значимые изменения имели место, начиная уже с 7-х суток (Р<0,05) (табл. 7).

С началом интенсивной терапии, отмечалось повышение у больных ряда исследуемых показателей гемостаза, в частности показателей - МНО, в первую очередь при ЭМЛ независимо от этиологической причины ХПечН. Статистически достоверной разницы в эффективности используемых ЭМЛ не было (Р>0,05), но значимо выше по сравнению с КТ (Р<0,05) (табл. 7).

Клинические проявления у выживших больных ХПечН и эффективность всех применявшихся методов лечения не зависели от этиологической причины ХПечН, что было подтверждено результатами статистического анализа с использованием критерия соответствия (у2).

По терапевтической эффективности КТ значительно уступает всем применявшимся ЭМЛ. Сопоставление результатов лечения больных с помощью отдельных ЭМЛ свидетельствует о том, что и их эффективность не зависела от этиологической причины ХПечН. ПО, ПО+ВОВВГФ и МАРС были одинаково эффективны при ХПечН алкогольной этиологии, тогда как при ХПечН вирусной и смешанной алкогольно-вирусной этиологии ЭМЛ по эффективности располагаются в возрастающем порядке ПО -> ПО+ВОВВГФ —> МАРС, что подтверждается как величинами положительных изменений показателей, так и сроками наступления положительных изменений показателей.

Кроме того, полученные результаты указывают и на избирательную эффективность отдельных ЭМЛ в отношении различных клинических проявлений, сопровождающих ХПечН. Так, ПО эффективен в отношении ПЭ и билирубинемии, ПО+ВОВВГФ - в отношении ПЭ, цитолиза и холестаза, а МАРС эффективен практически при всех клинических проявлениях ХПечН.

Показатели гомеостаза в процессе лечения у выживших больных хронической печёночной недостаточностью

С целью изучения эффективности методов лечения больных, с точки зрения динамики процесса лечения, анализу были подвергнуты результаты клинико-лабораторных показателей 109 выживших больных. Оценку эффективности лечения осуществляли на основании комплекса клинико-лабораторных методов,

характеризующих основные функции печени и общее состояние больного. Результаты исследования показали, что на фоне КТ у больных ХПечН полностью не купируются клинико-лабораторные проявления патологического процесса из-за сохраняющегося повреждающего воздействия на органы-мишени и невозможности полностью разорвать патологический процесс, образовавшийся при ХПечН.

У больных, которым в комплекс терапии был включен ПО, отмечалось улучшение общего состояния больных, снижение гипербилирубинемии и уменьшения лабораторных признаков цитолиза и холестаза. Положительное влияние ПО в основном происходило за счёт механического удаления токсических веществ из кровотока. Показатели белково-синтетической функции печени зависели от остаточной функции печени, её компенсаторных механизмов и от продолжительности использования свежезамороженной плазмы.

Что касается больных, которым дополнительно к КТ была применена комбинация двух ЭМЛ - ПО и ВОВВГФ - клиническая картина и динамика лабораторных показателей были схожи с показателями у больных, в терапию которым был включён только ПО. Более выраженное уменьшение токсического воздействия на центральную нервную систему (способность продуктивно выполнять ТСЧ) объясняется применением ВОВВГФ, что позволяет удалять водорастворимые токсичные соединения и тем самым усиливать эффект ПО.

На фоне проведения МАРС у больных показатели белково-синтетической функции печени улучшались, отмечалось значимое улучшение по сравнению с исходным уровнем значений альбумина.

Касаясь печёночно-клеточной недостаточности в целом нами были получены результаты, значительно различающиеся у больных в изучаемых группах. При КТ значимые положительные результаты наблюдалось только на момент выписки из стационара. На протяжении 2-14-х суток наблюдения основные лабораторные показатели практически оставались без существенной положительной динамики.

Дополнительное проведение к КТ ПО и ПО в комбинации с ВОВВГФ оказывало положительное влияние на исследуемые показатели. Однако на

первых этапах наблюдения эти эффекты связаны с переливанием значительных объёмов свежезамороженной плазмы и альбумина. Лишь на 14-е сутки, полученные изменения показателей, можно было трактовать за счёт самостоятельной функции печени. Использование МАРС, наоборот, приводило к более значимому улучшению показателей, поскольку, на наш взгляд, использование МАРС позволяет элиминировать из кровеносного русла ACT и тем самым снижать их повреждающее воздействие на органы и ткани.

Одним из важных показателей эффективности лечения больных ХПечН является влияние на степень регресса ПЭ, которая интегрально отражает состояние больного. Использование ЭМЛ приводило к уменьшению тяжести ПЭ уже на 2-е сутки наблюдения, что нашло отражение в снижении времени, затрачиваемого больными на выполнение ТСЧ. Анализ результатов показал, что статистически достоверное (Р<0,05) снижение степени тяжести ПЭ на фоне применения КТ достигается только к моменту выписки из стационара. Использование ПО и комбинации ПО и ВОВВГФ позволяет получить достоверно положительную динамику по регрессу ПЭ на 7-е сутки от начала их применения в комплексной терапии, а использование МАРС - уже на 2-е сутки наблюдения (Р<0,05) (табл. 8).

Таблица 8.

Количество больных с положительной динамикой времени затрачиваемого на выполнения теста связи чисел при использовании различных методов лечения

Значение показателей (%) с положительной динамикой на

Метод этапах исследования, сутки

лечения 2-е 7-е 14-е Выписка из стационара

КТ 0 0 0 18,7*

ПО 10,5 42,1 68,4*,| 78,9*,|

ПО+ВОВВГФ 19,4 72,2*,t 83,3*,+ 86,1*,+

МАРС 88,9*,t 92,6*,t 92,6*,f 92,6*,+

Примечание: * - Р<0,05, сравнение эффективности в процессе лечения и + — Р<0,05, сравнение эффективности отдельных методов лечения (критерий соответствия (%2)

Изменение структуры больных по степени тяжести ПЭ на момент выписки из стационара при лечении исследуемыми методами представлен на рисунке 7.

Использование ЭМЛ оказывало существенное положительное влияние на динамику течения заболевания, что объясняется способностью элиминации широкого спектра токсичных веществ, что, в свою очередь, приводит к улучшению клинико-лабораторных показателей.

МАРС

X

" ПО+ВОВВГФ

и

с;

3

§ по

к

кт

'.4 Г 40.7 Г

51.9

7 1 ' 1 } 16.7 I 63.9 I 19.4

Г.зГ 21 Г 65.8

Т 43.7 Г12.5 $

6.31 373 ___

^ ^ ^

0 20 40 60 80 _ 100..

число больных, %

| □ увеличение на 1 балл Р без изменения □ снижение на 1 балл □ снижение на 2 балла |

Рис. 7. Распределение больных по тяжести печёночной энцефалопатии при различных методах лечения на момент выписки из стационара

Полученные статистические результаты свидетельствуют, что КТ, как самостоятельный вариант лечения тяжёлого течения ХПечН, не способна в значительной мере повлиять на исход заболевания. Таким образом, МАРС является наиболее эффективным и безопасным из всех использовавшихся ЭМЛ, для рассматриваемой категории больных. Использование МАРС позволяет оптимизировать результаты лечения у больных с патологией печени. В качестве альтернативного метода необходимо отметить комбинацию ПО и ВОВВГФ, которая по своей эффективности приближается к эффективности МАРС, хотя отличается громоздкостью и высоким расходом свежезамороженной плазмы.

Сравнение эффективности лечения посредством КТ и ЭМЛ показало, что ЭМЛ статистически достоверно превосходят КТ в отношении практически всех клинических проявлений, характерных для ХПечН, что нашло своё отражение в количестве положительно отреагировавших больных и в сроках наступления значимых положительных изменений показателей, отражающих состояние тех или иных функций печени и организма в целом. Сопоставление результатов, полученных при лечении больных с помощью изучаемых методов ЭМЛ,

позволяет сделать вывод о том, что между этими методами лечения существуют определённые различия.

Принципы лечения больных хронической печёночной недостаточностью

Декомпенсация ХПечН требуют временного, но эффективного «протезирования» утраченных функций печени, поэтому ЭМЛ должны воспроизводить детоксикационную функцию и поддерживать гомеостаз, в связи с этим требуется оптимальный подбор той или иной методики или их комбинированного применения. Это диктовало необходимость выработки алгоритма выбора методик ЭМЛ в зависимости от выраженности тех или иных клинических проявлений ХПечН.

При использовании ПО у больных с тяжёлым течением ХПечН отмечались положительные эффекты, которые обусловлены удалением из организма ACT, что приводит к уменьшению интоксикации и соответственно к регрессу степени тяжести ПЭ, улучшению биохимических показателей. Однако эффекты ПО связаны с механическим удалением плазмы, что приводит к элиминации не только токсичных соединений (билирубин, жирные кислоты, ароматические кислоты и др.), но и белков, что в условиях сниженной белково-синтетической функции печени может иметь отрицательные последствия. Кроме этого, у больных с гипергидротацией замещение значительными объёмами донорской плазмы может приводить к циркуляторной перегрузке и возникновению нежелательных трансфузиологических реакций [Решетняк В.И., 2005; Larsen F.S. et al., 1995] и создавать риск передачи вирусных и бактериальных инфекций. В данном случае, чтобы провести сеансы ПО с адекватной компенсацией донорской одногруппной свежезамороженной плазмой, требовалось изменить тактику инфузионной и диуретической терапии в сторону увеличения дозы диуретиков.

Включение в терапию комбинации ПО и ВОВВГФ, как одного из методов заместительной почечной терапии, позволило более эффективно решить проблему контроля водно-электролитного баланса. Это связано с тем, что при использовании ПО+ВОВВГФ происходит постепенное и равномерное удаление

больших объёмов жидкости и поддержания электролитов крови на безопасном уровне. Комбинация ПО и ВОВВГФ позволила уменьшить, а в ряде случаев, купировать явления гипергидротации, отёка паренхиматозных органов.

Методика МАРС - комбинация диализа и сорбции - позволяет замещать в первую очередь дезинтоксикационную функцию печени [Неешапп II., й а1., 2002; Мкгпег 8.Я., е1 а1., 2002]. Эффект детоксикации приводит к устранению влияния повреждающих факторов на гепатоциты, что создает условия для регенерации последних [Мкгпег Б.Я., 2007]. Исходя из этого, МАРС может рассматриваться как связующее звено на пути к трансплантации печени [Шерлок Ш., Дули Дж, 2002; Хендерсон Дж.М.,2005].

Исходя из характеристики каждого метода, появилась возможность использовать сильные стороны экстракорпоральной детоксикации. Технические возможности, заложенные в каждом из рассматриваемых ЭМЛ, продемонстрировали большую эффективность МАРС. Степень воздействия МАРС на большинство клинико-лабораторных проявлений ХПечН оказалось выше, чем у других использовавшихся методов экстракорпоральной детоксикации (ПО и комбинация ПО и ВОВВГФ). При невозможности использования МАРС у больных с декомпенсацией ХПечН в качестве альтернативного варианта можно рассматривать комбинацию ПО и ВОВВГФ.

Учёт механизмов действия ЭМЛ при различных проявлениях декомпенсации ХПечН позволил определить место каждого из них в общей схеме терапии и разработать алгоритм выбора метода экстракорпоральной поддержки больных (рис. 8).

Исходя их клинических наблюдений лечение тяжёлых и крайне тяжёлых больных с декомпенсацией ХПечН в современных условиях должно быть более активным и начинаться на более ранних этапах, не дожидаясь развития тяжёлых, необратимых нарушений со стороны печени и других органов и систем организма. Полученные результаты убедительно доказывают, что лечение ХПечН должно осуществляться путем применения ЭМЛ, в частности МАРС в первые часы и сутки от момента поступления больного в стационар. Комбинированное лечение с использованием методики МАРС позволяет

купировать клинико-лабораторные признаки печёночно-клеточной недостаточности, снизить тяжесть клинических проявлений энцефалопатии, уменьшить явления цитолиза и холестаза.

ПО+ВОВВГФ, МАРС

Гипербилирубинелтя

тг

ПО, ПО+ВОВВГФ

Декомпенсация ХПечН Печёночная энцефалопатия

Печёночно-клеточная недостаточность

Рисунок 8. Алгоритм выбора экстракорпоральных методов лечения больных хронической печёночной недостаточностью на основе клинико-лабораторных показателей у больных с алкогольной, вирусной и смешанной этиологией

Результаты проведенных исследований позволили обосновать принципы лечения больных ХПечН, а изучение механизмов действия ЭМЛ при различных проявлениях декомпенсации ХПечН - определить место каждого из них в общей схеме терапии и разработать алгоритм выбора оптимального метода экстракорпоральной поддержки больных. В практических рекомендациях определены основные требования к применению у больных ХПечН ЭМЛ: • выбор тактики ведения больного, сроки подключения ЭМЛ к КТ, • основные показания и условия применения у больных отдельных ЭМЛ, • показатели для

оценки эффективности, критерии прекращения применения у больных ЭМЛ и • мероприятия в случае нарастания неблагоприятных эффектов в состоянии больного. ЭМЛ оказали влияние на исследуемые показатели на более ранних этапах наблюдения. Применение ПО снижало тяжесть ПЭ, уменьшало билирубинемию и улучшало показатели свёртываемости крови, а ПО+ВОВВГФ - тяжесть ПЭ и явления цитолиза и холестаза. У больных, которым в комплекс лечения был включен МАРС, отмечалась отчетливая положительная динамика: снижение энцефалопатии, цитолиза и холестаза, тенденция к нормализации лабораторных показателей синтетической функции печени и геморрагии.

В целом, ЭМЛ и, в частности, МАРС, продемонстрировали эффективное воздействие на исследуемые клинико-лабораторные проявления ХПечН на более ранних этапах исследования в сравнении с KT.

Однако эти методики имеют определённые различия, вытекающие из их технических возможностей. Улучшение показателей коагулограммы на фоне применения ПО, главным образом, связано с эффектами донорской свежезамороженной плазмы, которая содержит недостающие факторы свёртывания. Во время проведения МАРС также возникает необходимость в переливании свежезамороженной плазмы. Однако её объём значительно меньше, чем при использовании ПО и способность МАРС компенсировать токсическое воздействие на гепатоциты создавала благоприятные условия для регенерации гепатоцитов и способствовала улучшению показателей гемостаза. В связи с этим, при возникновении коагулопатии предпочтение необходимо отдавать МАРС, хотя и возможно применение ПО.

Прогноз течения хронической печёночной недостаточности Важным моментом любого лечебно-диагностического процесса является построение прогноза течения заболевания, от которого зависит лечебная тактика и, что особенно важно, время поиска донорского органа.

Недостатком предлагаемых моделей (Child-Pugh и MELD) для прогноза выживаемости, является то, что они представляют собой сочетание как качественных, так и количественных показателей. Оценка тяжести ХПечН, выраженное в баллах в вышеуказанных моделях, по своей сути является

арифметической суммой отдельных субъективных качественных и количественных показателей, которые не в полной мере отражают степень тяжести патологического процесса, что, естественно, создаёт определённые трудности в оценке прогноза для больного. Используемый для прогноза анализ дожития (метод Каплана-Мейера), основанный на построении кривых дожития и оцениваемого по медиане выживаемости - интервал времени, который переживут 50% исследуемой популяции, также имеет недостаток, заключающийся в ступенчатом характере кривой дожития [Бессонова E.H., Кокина К.Ю., 2012,; Ардашев В.Н. и соавт. 2013; Christensen Е., 2004].

В связи с этим при оценке эффективности методов лечения на популяционном уровне по критерию летальности оправданным является использование полученных регрессионных уравнений различной аппроксимации (линейная, логарифмическая, степенная и экспоненциальная), которые дают возможность прогнозировать уровни и сроки летальности отдельных половых групп больных и больных с разной этиологией ХПечН.

Одним из наиболее адекватных показателей, характеризующим с количественной стороны эффективность различных методов экстракорпорального лечения больных ХПечН, могла бы служить летальность/выживаемость больных. Для оценки и прогноза выживаемости больных ХПечН был использован регрессионный анализ. На популяционном уровне выживаемость больных ХПечН выражается уравнениями регрессии различной аппроксимации (линейная, логарифмическая, степенная и экспоненциальная). Уравнения регрессии позволяют прогнозировать уровень летальности/выживаемости больных ХПечН при лечении различными методами в разные временные периоды, как в процессе лечения, так и после выписки их из стационара. В качестве примера на рисунке 9 представлена выживаемость больных ХПечН (оба пола)при лечении различными методами.

В то же время для выбора адекватного метода лечения больных ХПечН необходимо ориентироваться на показатели, которые можно рассматривать в качестве маркеров тяжести состояния больного и, в то же время, в качестве прогностических маркеров вероятного летального исхода. Перспективной

оказалась ориентация на отдельные показатели, характеризующие те или иные функции печени и общее состояние организма больного при поступлении в стационар, такие как содержание в крови общего билирубина и альбумина, активность АсТ, величина MHO и стадии печёночной энцефалопатии.

-кт

по+воввгф

- Экспоненциальный (КТ)

- Степенной (МАРС)

по — МАРС

-Степенной (по)

Экспоненциальный (по+воввгф)

Рис. 9. Выживаемость больных хронической печёночной недостаточностью (оба пола) при лечении различными методами.

Примечание: «экспоненциальный» и «степенной» - характер регрессионной зависимости

Статистический анализ показал, что существует выраженная корреляционная связь между вышеперечисленными показателями и временем вероятного наступления летального исхода. На групповом уровне между вероятностью летального исхода и содержанием в крови альбумина при поступлении в стационар существует прямая корреляционная связь (г8=0,736, Р<0,05) и обратная корреляционная связь выявлена между вероятностью летального исхода и содержанием в крови общего билирубина (г8= -0,901, Р<0,05) и АсТ (г,= -0,900, Р<0,05), величиной МНО - (г3=-0,871, Р<0,05) и тяжестью печёночной энцефалопатии (г5=-0,943, Р<0,05).

На индивидуальном уровне связь между вероятностью летального исхода и вышеуказанными показателями составляет (альбумин - г8 = 0,576, Р<0,05; ПЭ -

rs = -0,648, P<0,05; AcT - rs = -0,687, P<0,05; общий билирубин - rs = -0,412, P<0,05 и MHO - rs= -0,486, P<0,05).

Эти взаимосвязи могут рассматриваться как патогенетические, удовлетворительно описывающиеся регрессионными уравнениями линейной аппроксимации и их можно использовать в качестве прогностических моделей при поступлении больного в стационар:

• у = (4,4373-х)/0,3097; где: «у» - сутки, «х» - стадия ПЭ, балл (зависимость вероятного времени летального исхода от стадии печёночной энцефалопатии),

• у = (х-18,7)/1,4857; где; «у» - сутки, «х» - содержание альбумина, г/л (зависимость вероятного времени летального исхода от содержания в крови альбумина),

• у = (268,13-х)/15,7; где: «у» - сутки, «х» - содержание общего билирубина, мкмоль/л (зависимость вероятного времени летального исхода от содержания в крови общего билирубина),

• у = (2,986-х)/0,1703; где: «у» - сутки, «х» - величина MHO, ед. (зависимость вероятного времени летального исхода от величины MHO).

Для оценки состояния больного и прогноза времени вероятного летального исхода могут быть использованы номограммы, на которых определённые диапазоны уровней показателей (время выполнения ТСЧ, содержание в крови альбумина (рис. 10) и общего билирубина, активность АсТ, величина MHO) соответствуют вероятным срокам (сутки) летального исхода больного.

Сопоставление результатов оценки состояния больных ХПечН при поступлении в стационар с расчётными сроками их летальности показало, что в 38,4% имело место совпадение расчётного и реального времени летального исхода, в 30,8% реальный летальный исход наступал раньше ожидаемого на 1-2 суток, в 30,8% - позже также на 1-2 суток (рис. 11).

Таким образом, результаты оценки состояния больного ХПечН при поступлении в стационар по показателям содержания в крови альбумина и общего билирубина, тяжести ПЭ и величине MHO и определение вероятного срока наступления летального исхода с помощью предлагаемых номограмм в

известной мере ориентируют врача на необходимость использования лечения больного ЭМЛ в дополнение к КТ.

39 для

1 сутки

—" нижнее значение содержания альбумина в крови верхнее значение содержания альбумина в крови

Рис. 10. Вероятные сроки летального исхода больного ХПечН в зависимости от содержания в крови альбумина (г/л).

□ реальная летальность раньше расчётной на 1 сутки

□ реальная летальность раньше расчётной на 2 суток

□ совпадение сроков реальной и расчётной летальности

□ реальная летальность позже расчётной на 1 сутки И реальная летальность позже расчётной на 2 суток

23,10% 7,70%

Рис. 11. Результаты сопоставления ожидаемых, рассчитанных с помощью номограмм, и реальных сроков летального исхода больных ХПечН

В качестве прогностического средства может использоваться и методология анализа риска. Результаты оценки риска наступления неблагоприятного исхода свидетельствуют, что наибольший абсолютный риск имел место при лечении больных ХПечН посредством КТ, а наименьший при использовании для лечения МАРС как для мужчин, так и для женщин. Кроме того, при использовании КТ,

ПО и ПО+ВОВВГФ абсолютный риск для женщин был несколько выше, чем для мужчин (в 1,1-1,14 раза), а при применении для лечения МАРС, наоборот, абсолютный риск для женщин был ниже, чем для мужчин в 1,15 раз. Абсолютный риск увеличивался в этиологическом ряду «алкоголь» —> «вирусный гепатит» —> «алкоголь+вирусный гепатит» при лечении больных КТ, ПО и ПО+ВОВВГФ (в 1,15-1,37-1,66 раза соответственно), в то время как при использовании МАРС - уменьшался в 5,94 раза.

Величина относительного риска летального исхода при лечении КТ возрастает в 1,5, 1,6 и 2,1 раза по сравнению с ПО, ПО+ВОВВГФ и МАРС соответственно. Аналогичная картина прослеживается как у мужчин, так и у женщин. Если величины относительного риска летальных исходов у мужчин при использовании МАРС, ПО и ПО+ВОВВГФ довольно близки, то у женщин величина относительного риска в группах ПО и ПО+ВОВВГФ по сравнению с МАРС выше в 1,43 и 1,32 раза соответственно.

Что касается этиологического аспекта ХПечН, то относительный риск летального исхода при использовании КТ по сравнению с ЭМЛ значительно выше при всех этиологических причинах ХПечН («алкоголь», «вирусный гепатит» и «алкоголь+вирусный гепатит»). Величины относительного риска летального исхода при лечении больных ХПечН ЭМЛ (ПО, ПО+ВОВВГФ и МАРС), этиологическими причинами которой являлся «алкоголь» и «вирусный гепатит», существенно не различались, тогда как относительный риск летального исхода для больных ХПечН, этиологической причиной, которой было сочетание «алкоголь+вирусный гепатит», увеличивался в несколько раз при использовании КТ (ОР=9,37), ПО (ОР=7,14) и ПО+ВОВВГФ (ОР=7,27) по сравнению с риском при использовании для лечения МАРС.

Величины дополнительного (атрибутивного) риска летального исхода, отражающие дополнительную летальность/выживаемость, связанную с применявшимися методами лечения больных ХПечН и позволяющие количественно оценить эффективность лечения, в целом подтверждают результаты, полученные при оценке абсолютного и относительного риска.

Дополнительный (атрибутивный) риск, то есть доля риска, которая может быть снижена у больных ХПечН, при использовании МАРС значительно выше чем при ПО и ПО+ВОВВГФ и, следовательно, эффективность ЭМЛ возрастает в ряду ПО -> ПО+ВОВВ ГФ -» МАРС как у мужчин, так и, особенно, у женщин. Результаты расчёта атрибутивного риска подтвердили различия в эффективности ЭМЛ в отношении ХПечН различной этиологической причины, а именно то, что ПО и ПО+ВОВВГФ более эффективны при лечении больных ХПечН алкогольной этиологии, а МАРС - при лечении больных ХПечН вирусной и, особенно, алкогольно-вирусной этиологии (рис. 12).

доля риска (%) 83,7

Рис. 12. Дополнительный (атрибутивный) риск - доля риска летального исхода, которая может быть снижена у больных ХПечН алкогольной (А), вирусной (В) и алкогольно-вирусной этиологии (АВ) при лечении их различными экстракорпоральными методами

ВЫВОДЫ

1. При отсутствии положительной реакции больного хронической печёночной недостаточностью на консервативную терапию в течение первых двух суток нахождения в стационаре или нарастания уровня общего билирубина (на 25-50 мкмоль/л), энцефалопатии (на 1 стадию) от исходных значений показано использование экстракорпоральных методов лечения.

2. Положительная динамика клинико-лабораторных показателей в 1,5-2,1 раза достоверно выше при применении экстракорпоральных методов лечения по

сравнению с консервативной терапией на протяжении всего периода нахождения в стационаре больных хронической печёночной недостаточностью.

3. Эффективность лечения больных хронической печёночной недостаточностью не зависела от возраста и пола больных. При применении плазмообмена и комбинации плазмообмена и высокообъёмной вено-венозной гемофильтрации летальность больных хронической печёночной недостаточностью алкогольной и вирусной этиологии достоверно в 1,4-1,7 раза ниже по сравнению с летальностью больных хронической печёночной недостаточностью смешанной этиологией, а при применении Молекулярной Адсорбирующей Рециркулирующей Системы летальность больных хронической печёночной недостаточностью смешанной этиологии достоверно в 4,6-5,9 раза ниже по сравнению с алкогольной или вирусной этиологией.

4. Прогностическими маркерами течения и вероятности наступления летального исхода являются концентрация в крови альбумина и общего билирубина, активность аспартатаминотрансферазы, величина международного нормализованного отношения, время выполнения теста связи чисел.

5. Для оценки эффективности методов лечения больных хронической печёночной недостаточностью целесообразно использовать пробит-анализ (метод Литчфилда и Уилкоксона), в основе которого лежит учёт реакций в альтернативной форме («умершие»/«выжившие»), позволяющий определять время наступления 50% летальности (ТЬ50) больных и объективно сравнивать эффективность изучаемых методов.

6. Оценка эффективности применяемых методов лечения больных хронической печёночной недостаточностью должна базироваться на системном подходе, включающем в себя изучение: - уровней летальности больных и времени наступления 50% летальности, — динамики и сроков изменений клинико-лабораторных показателей, характеризующих гомеостаз, - количества больных, положительно отреагировавших на проводимое лечение.

7. Разработан алгоритм лечения больных хронической печёночной недостаточностью алкогольной, вирусной и смешанной этиологией, включающей в себя экстракорпоральные методы лечения (плазмообмен,

комбинация плазмообмена и высокообъёмной вено-венозной гемофильтрации, Молекулярная Адсорбирующая Рециркулирующая Система). Алгоритм позволил дифференцированно использовать экстракорпаральные методы лечения для улучшения эффективности лечения больных в зависимости от клинико-лабораторных данных: плазмообмен - гипербилирубинемия и цитолиз; комбинация плазмообмена и высокообъёмной вено-венозной гемофильтрации -гипербилирубинемия, цитолиз и холестаз, Молекулярная Адсорбирующая Рециркулирующая Система - печёночно-клеточная недостаточность, энцефалопатия, цитолиз и нарушения гемостаза.

8. Раннее применение экстракорпоральных методов лечения снижало вероятность развития осложнений у больных хронической печёночной недостаточностью и приводило к статистически достоверному сокращению времени пребывания их в стационаре на 12,9 суток (Молекулярная Адсорбирующая Рециркулирующая Система), 9,1 суток (плазмообмен) и 7,5 суток (комбинация плазмообмена и высокообъёмной вено-венозной гемофильтрации) по сравнению с больными, у которых применялась консервативная терапия. Использование рассматриваемых экстракорпоральных методов лечения позволило снизить летальность больных хронической печёночной недостаточностью на 28,7% (плазмообмен), 30,7% (комбинация плазмообмена и высокообъёмной вено-венозной гемофильтрации) и 43,4% (Молекулярная Адсорбирующая Рециркулирующая Система) по сравнению с консервативной терапией в период наблюдения больного в стационаре.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

Определены основные требования к применению у больных хронической печёночной недостаточностью ЭМЛ: • выбор тактики ведения больного, • сроки подключения ЭМЛ (ПО, ПО+ВОВВГФ и МАРС) к КТ, • основные показания и условия применения у больных отдельных ЭМЛ (ПО, ПО+ВОВВГФ и МАРС), • показатели для оценки эффективности, • критерии прекращения применения у больных ЭМЛ, • мероприятия в случае нарастания неблагоприятных эффектов в состоянии больного.

1. У больных хронической печёночной недостаточностью при неэффективности медикаментозной терапии в течение первых суток после поступления в стационар необходимо использовать экстракорпоральные методы лечения.

2. У больных хронической печёночной недостаточностью после проведения диагностических мероприятий и начала терапии дальнейшую тактику необходимо определять совместно с хирургом с целью установления показаний к трансплантации печени.

3. У больных хронической печёночной недостаточностью целесообразно сочетать консервативную терапию с экстракорпоральными методами лечения. Ориентиром необходимости использования экстракорпоральных методов лечения для лечения больного хронической печёночной недостаточностью может быть расчёт вероятного срока летального исхода, полученного с помощью предлагаемых номограмм.

4. Назначение плазмообмена показано при гипербилирубинеми выше 250 мкмоль/л. Объём удаляемой плазмы должен достигать одного объёма циркулирующей плазмы и компенсироваться одногруппной свежезамороженной плазмой в соотношении 1:1,2-1:1,5. Интервал между сеансами не должен превышать 12 часов.

5. Комбинация плазмообмена и высокообъёмной вено-венозной гемофильтрации включается в комплексную терапию декомпенсации хронической печёночной недостаточности для усиления эффекта плазмообмена. Применение комбинации плазмообмена и высокообъёмной вено-венозной гемофильтрации оправдано при наличии у больных отёков, рефрактерных к проводимой терапии.

6. Показаниями для Молекулярной Адсорбирующей Рециркулирующей Системы является печёночно-клеточная недостаточность, энцефалопатия, цитолиз и нарушения гемостаза.

7. Оценка эффективности сеансов экстракорпоральных методов лечения должна быть основана на данных мониторинга основных биохимических показателей сыворотки крови: билирубина, величины международного

нормализованного отношения, холестерина и способности выполнения теста связи чисел.

8. Сеансы экстракорпоральных методов лечения необходимо проводить непрерывно или с короткими интервалами времени (не более 12 часов) в течение 5-7-и суток с целью создания условий для компенсации патологического процесса или купирования осложнений хронической печёночной недостаточности.

9. После завершения сеансов экстракорпоральных методов лечения следует провести мониторинг исследуемых показателей гомеостаза и клинического состояния в течение 2-3-х суток. Во время данного периода необходимо продолжать консервативную терапию.

10. В том случае, если на фоне консервативной терапии отмечается снижение уровня общего билирубина, а величина международного нормализованного отношения стабильна, энцефалопатия не нарастает, то дальнейшее лечение больного возможно консервативными методами, то есть когда отсутствует тенденция к росту величин вышеуказанных показателей.

11. Повышение уровня общего билирубина на 50 и более мкмоль/л, увеличение международного нормализованного отношения, нарастание степени энцефалопатии за время динамического наблюдения (2-3-е суток после окончания экстракорпоральных методов лечения) указывают на терминальную стадию хронической печёночной недостаточности. Дальнейшее лечение больного требует проведения трансплантации печени.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Пасечник И.Н., Кутепов Д.Е., Денисов А.Ю. Печёночная недостаточность: этиология, патогенез, клиника, лечение (учебное пособие). М.: «Группа МФЦ», 2007. - 85с.

2. Пасечник И.Н., Кутепов Д.Е. Печёночная недостаточность: современные методы лечения. М.: ООО «Медицинское информационное агенство», 2009. -240с.

3. Кутепов Д.Е. Заболевания печени // В кн. Основы нутритивной поддержки больных в критических состояниях. / Под ред. Пасечник И.Н., Губайдуллин P.P., Борисов А.Ю. М.: РИА «Колизей», 2012. -160с.

4. Кутепов Д.Е., Попов A.B., Денисов А.Ю., Моляренко Е.В., Бозиева Н.М., Рыжова О.И., Рыбакова О.Б., Гептнер P.A. Использование Молекулярной Адсорбирующей Рециркулирующей Системы в терапии острой и

хронической печёночной недостаточности. // Эфферентная терапия. — 2003. -т. 9.-№1.-С. 95-96.

5. Кутепов Д.Е., Семенов В.Н., Денисов А.Ю., Пасечник И.Н., Попов A.B., Моляренко Е.В., Рыжова О.И., Рыбакова О.Б., Гептнер P.A. Опыт использования Молекулярной Адсорбирующей Рециркулирующей Системы (МАРС) у больных с печёночной недостаточностью. // Альманах анестезиологии и реаниматологии. - 2003. - № 3. - С. 34 - 35.

6. Кутепов Д.Е., Попов A.B., Моляренко Е.В., Кушхова Н.М., Рыжова О.И., Денисов А.Ю., Рыбакова О.Б., Гептнер P.A. Использование поддерживающей Молекулярной Адсорбирующей Рециркулирующей Системы (МАРС) при заболеваниях печени (первый опыт). // Клинический вестник.-2003.-№ 1.-С. 43-46.

7. Кутепов Д.Е., Семенов В.Н., Денисов А.Ю., Попов A.B., Пасечник И.Н. Опыт лечения пациентов с печёночной недостаточностью с помощью Молекулярной Адсорбирующей Рециркулирующей Системы (МАРС). // Сборник материалов IV Международной конференции «Актуальные аспекты экстракорпорального очищения крови в интенсивной терапии». - М., 2004. - С. 118.

8. Кутепов Д.Е., Семенов В.Н., Денисов А.Ю., Пасечник И.Н. Использование экстракорпоральных методов лечения в терапии печёночной недостаточности. // Вестник интенсивной терапии. - 2004. - № 2. — С. 65 — 68.

9. Кутепов Д.Е., Денисов А.Ю., Попов A.B. Роль молекулярной адсорбирующей рециркулирующей системы в терапии больных с печёночной недостаточностью. // Тезисы докладов Третьего Российского конгресса по патофизиологии с международным участием. - Москва, 2004. - С. 231.

10. Пасечник И.Н., Кутепов Д.Е., Денисов А.Ю. Использование молекулярной рециркулирующей адсорбирующей системы в комплексной терапии печёночной недостаточности. // Материалы Третьей научно-практической конференции «Безопасность больного в анестезиологии-реаниматологии». - М., 2005. - С. 39 -40.

11. Кутепов Д.Е., Денисов А.Ю., Попов A.B., Пасечник И.Н. Сравнительная оценка эффективности экстракорпоральных методов лечения печёночной недостаточности. И Клинический вестник. - 2005. - № 2. - С. 71 - 73.

12. Кутепов Д.Е., Денисов А.Ю. Клинический опыт лечения печёночной энцефалопатии с применением молекулярной адсорбирующей рециркулирующей системы. // Медицинская помощь. -2005. -№ 3. - С. 18-21.

13. Пасечник И.Н., Кутепов Д.Е., Денисов А.Ю., Попов A.B. Сравнительный анализ эффективности различных методов лечения печёночной недостаточности. // Вестник интенсивной терапии. - 2007. - № 4. - С. 47 - 51.

14. Пасечник И.Н., Денисов А.Ю., Кутепов Д.Е., Попов A.B. Роль экстракорпоральных методов детоксикации в лечении печёночной недостаточности. // Клинический вестник. - 2007. - № 3. - С. 37 - 38.

15. Пасечник И.Н., Кутепов Д.Е., Денисов А.Ю. Влияние альбуминового диализа на систему гемостаза у больных с печёночной недостаточностью. // Альманах анестезиологии и реаниматологии. - 2007. - № 7. - С. 46.

16. Кутепов Д.Е., Пасечник И.Н., Попов A.B., Коцелапова Э.Ю., Стеблецов С.В., Вершинина М.Г. Применение альбуминового диализа для лечения больных с печёночной недостаточностью. //Материалы IX (выездной) сессии Московского научного общества анестезиологов-реаниматологов. - 2008. - С. 24.

17. Кутепов Д.Е., Пасечник И.Н. Роль альбуминового диализа в лечении больных с печёночной недостаточностью. // Материалы Всероссийского конгресса анестезиологов и реаниматологов. - 2008. - С. 543 - 544.

18. Пасечник И.Н., Кутепов Д.Е., Попов A.B., Коцелапова Э.Ю., Стеблецов С.В., Вершинина М.Г. Эффективность альбуминового диализа у лечения больных с печёночной недостаточностью. // Здравоохранение и медицинские технологии. -2008.-№ 4.-С. 19-21.

19. Кутепов Д.Е., Попов A.B., Коцелапова Э.Ю., Вершинина М.Г., Пасечник И.Н. Использование МАРС-терапии в лечении пациентов с печёночной недостаточностью. // Сборник материалов VI Международной конференции «Актуальные аспекты экстракорпорального очищения крови в интенсивной терапии». - М., 2008. - С. 87.

20. Кутепов Д.Е., Черенков С.А., Пасечник И.Н., Морохова O.K., Жуков О.И. Опыт применения альбуминового диализа при гепаторенальном синдроме. // Материалы X (выездной) сессии Московского научного общества анестезиологов-реаниматологов. - 2009. - С. 34.

21. Кутепов Д.Е., Пасечник И.Н., Миронов Н.П., Цыганков Е.В., Попов A.B., Морохова O.K., Стеблецов С.В., Коцелапова Э.Ю., Вершинина М.Г. Клиническая эффективность альбуминового диализа в терапии больных с гепаторенальным синдромом. // Вестник трансплантологии и искусственных органов. 2009. - Т. XI. — № 4. — С. 51 - 56.

22. Кутепов Д.Е., Пасечник И.Н., Попов A.B., Стеблецов С.В., Коцелапова Э.Ю., Вершинина М.Г. Терапия гепаторенального синдрома. // Материалы XI (выездной) сессии Московского научного общества анестезиологов-реаниматологов. - 2010. - С. 27.

23. Кутепов Д.Е., Пасечник И.Н., Попов A.B., Контарев С.И., Крылов В.В. Роль и место альбуминового диализа в лечении больных с печёночной недостаточностью. // Анестезиология и реаниматология. — 2010. - № 2. - С. 53-58.

24. Кутепов Д.Е., Пасечник И.Н., Попов A.B., Стеблецов С.В., Коцелапова Э.Ю., Вершинина М.Г. Эффективность МАРС-терапии у пациентов с гепаторенальным синдромом 2-го типа. // Сборник материалов VII Международной конференции «Актуальные аспекты экстракорпорального очищения крови в интенсивной терапии». — М., 2010. — С. 75 - 76.

25. Кутепов Д.Е., Пасечник И.Н., Попов A.B., Стеблецов С.В., Коцелапова Э.Ю., Вершинина М.Г. Опыт применения альбуминового диализа у пациентов с декомпенсацией цирроза печени. // Сборник материалов VII Международной конференции «Актуальные аспекты экстракорпорального очищения крови в интенсивной терапии». -М., 2010. — С. 78 -79.

26. Кутепов Д.Е., Пасечник И.Н., Попов A.B., Блохина Н.В. Применение экстракорпоральной поддержки у пациентов с терминальной стадией хронической печеночной недостаточности. // Материалы XII (выездной) сессии Московского научного общества анестезиологов-реаниматологов. — 2011. - С. 27-28.

27. Кутепов Д.Е., Пасечник И.Н., Попов A.B., Блохина Н.В. Возможности современной терапии гепаторенального синдрома. // Клиническая нефрология. — 2011. - № 3. - С. 53 — 56.

28. Блохина Н.В., Кутепов Д.Е., Пасечник И.Н. Изменение гемодинамики после МАРС-терапии у пациентов с циррозом печени. // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. - 2012. - T. XXII. -№ 5. - С. 72.

29. Кутепов Д.Е., Блохина Н.В., Пасечник И.Н. Влияние молекулярной адсорбирующей рециркулирующей системы на печёночную энцефалопатию. // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. -2012. — T. XXII.-№5.-С. 86.

30. Кутепов Д.Е., Блохина Н.В., Талызин П.А., Пасечник И.Н. Возможности современной терапии гепаторенального синдрома. // Материалы XIII (выездной) сессии Московского научного общества анестезиологов-реаниматологов. -

2012.-С. 21.

31. Кутепов Д.Е., Блохина Н.В., Пасечник И.Н. Возможности экстракорпоральной терапии гепаторенального синдрома. // Сборник материалов VIII Международной конференции «Актуальные аспекты экстракорпорального очищения крови в интенсивной терапии». - М., 2012. — С. 38 - 39.

32. Кутепов Д.Е., Блохина Н.В., Пасечник И.Н. Влияние МАРС-терапии на сроки выживаемости пациентов с циррозом печени. // Сборник материалов VIII Международной конференции «Актуальные аспекты экстракорпорального очищения крови в интенсивной терапии». - М., 2012. — С. 41 -42.

33. Кутепов Д.Е., Блохина Н.В., Пасечник И.Н. Повторное применение молекулярной адсорбирующей рециркулирующей системы у больных с декомпенсацией цирроза печени. // Медицинский альманах. — 2013. - № 1(25).-С. 52-54.

34. Пасечник И.Н., Кутепов Д.Е., Зверев К.В., Блохина Н.В. Гепаторенальный синдром: состояние проблемы и перспективы лечения. // Российские медицинские вести. - 2013. - T. XVIII. - № 1. - С. 10 - 15.

35. Кутепов Д.Е., Бояринцев В.В., Пасечник И.Н., Пасько В.Г., Ардашев В.Н.. Павлова Т.А. Эффективность комплексного лечения осложнений цирроза печени. // Клинические перспективы гастроэнтерологии, гепатологии. —

2013.-№6.-С. 16-19.

36. Кутепов Д.Е., Бояринцев В.В., Пасечник И.Н. Гепатопульмональный синдром. // Лечение и профилактика. - 2013. - № 3(7). - С. 96 — 100.

37. Бояринцев В.В., Кутепов Д.Е., Пасечник И.Н., Гибадулин Н.В., Стеблецов C.B., Коцелапова Э.Ю. Роль методов экстракорпоральной детоксикации в лечении печёночной энцефалопатии. // Клинический вестник. — 2013. - X« 3. - С. 139 - 142.

38. Кутепов Д.Е. Использование экстракорпоральных методов лечения печёночной недостаточности. // Казанский медицинский журнал. - 2014. -Т. 95.-JV« 1.-С. 75-79.

39. Кутепов Д.Е., Пасечник И.Н., Сальников П.С. Возможности экстракорпоральных методов лечения печёночной недостаточности. // Хирургия. - 2014. -№ 2. - С. 55 - 58.

40. Кутепов Д.Е., Вершинина М.Г., Пасечник И.Н., Сальников П.С. Сравнительная эффективность различных методов лечения при печёночной недостаточности. // Хирургия. — 2014. - № 3. - С. 32 — 36.

41. Кутепов Д.Е. Изменения гемодинамики у больных циррозом печени на фоне молекулярной адсорбирующей рециркулирующей системы. // Практическая медицина. - 2014. - № 1 (77). - С. 56 - 59.

42. Кутепов Д.Е. Использование пробит-анализа для оценки эффективности различных методов лечения хронической печёночной недостаточности. // Казанский медицинский журнал. - 2014. - Т. 95 - № 3. - С. 348 - 351.

43.Кутепов Д.Е. Оценка эффективности лечения пациентов с печёночной энцефалопатией. // Казанский медицинский журнал. - 2014. - Т. 95 - № 4. -С. 496-501.

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

АлТ — аланинаминотрансфераза

АсТ - аспартатаминотрансфераза

АР — абсолютный риск

ACT - альбуминсвязанные токсины

АЧТВ - активированное частичное

тромбопластиновое время

ВОВВГФ - высокообъёмная вено-

венозная гемофильтрация

ВРВ - варикозно-расширенные вены

ГГТ - гамма-глутамилтранспептидаза

ГД — гемодиализ

ГДФ - гемодиафильтрация

ГФ - гемофильтрация

КТ - консервативная терапия

МАРС - Молекулярная

Адсорбирующая Рециркулирующая Система

MHO - международное

нормализованное отношение

ОР — относительный риск ПО - плазмообмен ПС - плазмосорбция ПЭ - печёночная энцефалопатия ТП - трансплантация печени

ТСЧ - тест связи чисел

ХПечН - хроническая печёночная

недостаточность

ХС — холестерин

ЦНС — центральная нервная система

ЦП - цирроз печени

ЩФ — щелочная фосфотаза

ЭМЛ — экстракорпоральные методы

лечения

MELD - Model for End-Stage Liver Disease

TL50 - время 50% летальности больных

Подписано в печать: 05.03.2015 Объем: 2,21 п л. Тираж: 100 экз. Заказ № 432 Отпечатано в типографии «Реглет» 119526, г. Москва, пр-т Вернадского, д. 39 (495) 363-78-90; www.reglet.ru