Автореферат и диссертация по медицине (14.01.04) на тему:Комплексный подход к оптимизации помощи пациентам с циррозом печени на основе современных технологий в условиях регионального специализированного гистологического центра

БЕССОНОВА ЕЛЕНА НИКОЛАЕВНА

КОМПЛЕКСНЫЙ ПОДХОД К ОПТИМИЗАЦИИ ПОМОЩИ ПАЦИЕНТАМ С ЦИРРОЗОМ ПЕЧЕНИ НА ОСНОВЕ СОВРЕМЕННЫХ ТЕХНОЛОГИЙ В УСЛОВИЯХ РЕГИОНАЛЬНОГО СПЕЦИАЛИЗИРОВАННОГО ГЕПАТОЛОГИЧЕСКОГО ЦЕНТРА

14.01.04 — внутренние болезни

Автореферат

диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук

1 5 НОЯ 2012

Екатеринбург - 2012

005054936

Работа выполнена в Государственном бюджетном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Уральская государственная медицинская академия» Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации

Научный консультант:

доктор медицинских наук, профессор Лесняк Ольга Михайловна Официальные оппоненты:

Маевская Марина Викторовна доктор медицинских наук, профессор, ГБОУ ВПО «Первый Московский медицинский университет имени И.М. Сеченова» Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации, профессор кафедры семейной медицины лечебного факультета

Чесноков Евгений Викторович доктор медицинских наук, профессор, ГБОУ ВПО «Тюменская государственная медицинская академия» Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации, профессор кафедры госпитальной терапии с курсом эндокринологии

Лисовская Татьяна Валентиновна доктор медицинских наук, ЗАО «Центр семейной медицины», г.Екатеринбург, заместитель генерального директора науке

Ведущая организация

Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Российский национальный исследовательский медицинский университет имени. Н.И. Пирогова» Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации

Защита состоится «/j/» декабря 2012 г. в 10.00 часов на заседании Совета по защите диссертаций на соискание ученой степени кандидата наук, на соискание ученой степени доктора наук Д 208.102.02, созданного на базе Государственного бюджетного образовательного учреждения высшего профессионального образования «Уральская государственная медицинская академия» Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации по адресу: 620028, г. Екатеринбург, ул. Репина, 3.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке имени В.Н. Климова ГБОУ ВПО УГМА Минздравсоцразвития России по адресу: 620028, г.Екатеринбург, ул.Ключевская, 17, а с авторефератом на сайте ВАК Министерства образования и науки РФ: http: // vak.ed.gov.ru

Автореферат разослан «¿У» ¿'¿ЗсРер?*? 2012 г.

Ученый секретарь совета по защите

докторских диссертаций

доктор медицинских наук, профессор

Гришина Ирина Федоровна

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ДИССЕРТАЦИИ Актуальность проблемы

Заболевания печени занимают одно из основных мест среди причин нетрудоспособности населения [G. Fattovich, 2008; G. Jacqueline, 2011]. Они входят в десятку наиболее частых причин смерти [Э.Ф. Ким, 2009; И.Н. Пасечник, 2008], а уровень смертности при развитии печеночной недостаточности остается высоким, несмотря на современные достижения интенсивной терапии [С.К. Triantos, 2008]. Около 30% от общего числа больных хроническими диффузными заболеваниями печени, находящихся на лечении в специализированных стационарах России, составляют пациенты с циррозом печени [А.Н. Стрижаков, 2009].

По данным эпидемиологических исследований, проведенных в различных регионах мира, наиболее частыми причинами развития цирроза печени являются хроническая интоксикация алкоголем и вирусные гепатиты [К.П. Майер, 2004]. Вместе с тем, данные по эпидемиологии и этиологической структуре цирроза печени в России отсутствуют, что осложняет понимание закономерностей развития заболевания, не позволяет планировать необходимые объемы и очерчивать основные направления развития специализированной медицинской помощи больным циррозом печени и его профилактики. Финансовые затраты на лечение пациентов с циррозом печени в нашей стране не оценивались.

Во всём мире общепринятым методом лечения пациентов с терминальной стадией заболевания печени стала трансплантация донорского органа [R.M. Merion, 2006; J.D. Percins, 2009]. В ряде центральных научно-исследовательских учреждений России в последние годы успешно внедряется методика пересадки печени. При этом опыт подобных операций в учреждениях практического здравоохранения крайне скуден, в Российской Федерации не существует единого подхода к методике ведения данного контингента больных, а опытом ведения листа ожидания трансплантации обладают единичные центры. К таким центрам относится областной гепатологический центр на базе ГБУЗ «Свердловская областная клиническая больница №1», обладающий уникальным для учреждений практического здравоохранения России, опытом оказания всего возможного объема лечения больных гепатологического профиля, включая и трансплантационную помощь.

Важной и сложной задачей ведения больного с декомпенсированным циррозом печени является тщательная оценка пациента при включении в лист

ожидания трансплантации, поскольку се успешный исход требует оптимального выбора реципиента и времени операции [М.Ш. Хубутия, 2009; М.М. Abercassis, 2010]. Предварительное обследование и мониторинг пациентов, имеющих показания для трансплантации, требуют больших затрат. Изучение структуры патологии, являющейся противопоказанием для включения в лист ожидания пациентов с циррозом печени, а также анализ движения пациента в листе ожидания в нашей стране не проводились, так как опыт подобной работы в России пока небольшой. Изучение этих данных позволило бы построить соответствующий порядок необходимых исследований для оптимального отбора больных при включении в лист ожидания и эффективной работы трансплантационного центра.

Актуальным является поиск консервативных методов лечения, которые позволили бы больному дожить до трансплантации. Одной из составляющих такого подхода является противовирусная терапия. Так, достижение вирусологического ответа при противовирусном лечении существенно снижает риск рецидива HCV инфекции при HCV-ассоциированном циррозе печени после операции [G.T. Everson, 2005; X. Forns, 2006]. Из-за недостаточного количества исследований, разнородности исследуемых групп, различной длительности наблюдения за больными, в настоящее время не представляется возможным сделать вывод о том, эффективна ли противовирусная терапия в отношении уменьшения степени тяжести цирроза печени. Российских работ по изучению эффективности противовирусной терапии у больных циррозом печени в исходе HCV инфекции крайне мало [В.Т. Ивашкин, 2005; О А. Байкова, 2010].

Достижение вирусологического ответа при противовирусной терапии HBV инфекции также существенно снижает риск рецидива гепатита В после операции [A.S. Lok, 2007]. Следует заметить, что российских исследований по изучению эффективности противовирусного действия аналогов нуклеозидов у больных с декомпенсированным циррозом печени в исходе HBV инфекции не проводилось. Также неизученным остается вопрос о целесообразности, безопасности и эффективности противовирусной терапии у больных декомпенсированным циррозом печени в исходе B+D вирусной инфекции с определяемым уровнем виремии по HBV.

Среди экстракорпоральных методов терапии печеночной недостаточности наиболее эффективным признана молекулярная адсорбирующая рециркулирующая система (МАРС), которая была разработана в качестве

детоксикационной терапии при острых заболеваниях печени. В настоящее время накапливается первый опыт применения альбуминового диализа при хронической печеночной недостаточности [И.В. Александрова, 2008; 1С. веНасЬ, 2008], и окончательный вывод о целесообразности его использования у пациентов с декомпенсированным циррозом печени не сделан.

Все вышеизложенное определило цель данного исследования: на основе современных технологий разработать и обосновать концепцию ведения больных циррозом печени в условиях регионального специализированного гепатологического центра, направленную на оптимизацию исходов заболевания.

Задачи исследования

1. Изучить основные эпидемиологические характеристики цирроза печени в Свердловской области по данным официальной статистики и обращаемости больных за медицинской помощью.

2. На основе анализа регистра больных циррозом печени областного гепатологического центра дать развернутую клинико-этиологическую характеристику цирроза печени в Свердловской области и оценить долю пациентов, имеющих показания для трансплантации печени.

3. Провести комплексный анализ группы пациентов листа ожидания трансплантации печени с оценкой ведущих причин и факторов, оказывающих влияние на движение пациента в листе ожидания, и состояний, требующих особого внимания при мониторировании.

4. С помощью многофакторного анализа дожития создать прогностическую модель летального исхода у пациента с циррозом печени, находящегося в листе ожидания трансплантации.

5. Провести серию клинических анализов влияния противовирусной терапии на ведущие клинические и лабораторные параметры, отражающие состояние функции печени, у пациентов с НСУ и НВУ-ассоциированным циррозом печени, а также при циррозе в исходе НВУ+НБУ инфекции.

6. Определить эффективность и отработать технологию проведения альбуминового диализа у больных с декомпенсированным циррозом печени.

7. На основе полученных данных предложить концепцию оптимизации оказания медицинской помощи больным циррозом печени.

Научная новизна

Впервые на территории крупного региона Российской Федерации описаны клинические, эпидемиологические и этиологические закономерности цирроза печени (ЦП). Показано, что заболевание поражает преимущественно лиц трудоспособного возраста, сопровождается высокой смертностью и влечет большие финансовые затраты. Определены затраты на оказание специализированной стационарной помощи больным ЦП. Продемонстрировано, что так же, как и в других странах, в РФ цирроз печени развивается преимущественно в исходе вирусных гепатитов и алкогольного поражения печени.

Проведенный анализ группы пациентов листа ожидания трансплантации печени позволил оценить долю потенциальных реципиентов от общего числа больных, имеющих показания к трансплантации печени. Изучена структура заболеваний и состояний, послуживших противопоказанием для включения в лист ожидания. Доказано, что продолжительное пребывание пациентов в листе ожидания вследствие низкой оперативной активности приводит к развитию у большой их части тяжелых осложнений ЦП, приводящих к смерти. Впервые в РФ определена потребность в операциях по трансплантации печени среди взрослого населения, составляющая 15,3 операции на 1 млн. населения в год.

Предложена прогностическая модель летального исхода у пациента с ЦП, находящегося в листе ожидания трансплантации, основанная на определении исходного уровня международного нормализованного отношения (MHO).

В серии клинических анализов, проведенных на группах пациентов с HCV и HBV-ассоциированным циррозом печени, продемонстрировано позитивное влияние противовирусной терапии на динамику шкалы тяжести декомпенсации ЦП по MELD. Вместе с тем, установлено, что при 1-ом генотипе HCV вирусологический ответ на противовирусную терапию у данной категории больных отсутствует. При сочетании HBV и HDV инфекций проведение противовирусной терапии не имеет смысла, поскольку не оказывает влияния на клинико-лабораторные параметры цирроза печени. Показано благоприятное течение HBV+HDV инфекции у больных после операции трансплантации печени на фоне противовирусной терапии.

Определена роль альбуминового диализа при ведении пациентов с декомпенсированным ЦП, заключающаяся в уменьшении доли больных с желтухой, печеночной энцефалопатией, кожным зудом и снижении уровней общего, прямого билирубина, ГГГП и креатинина по сравнению с группой,

получавшей стандартную медикаментозную терапию. Пациенты, получившие альбуминовый диализ, имели также больше шансов дожить до трансплантации печени.

Предложена концепция нового подхода к организации помощи пациентам с циррозом печени, основанная на создании системы региональных гепатологических центров, объединенных едиными принципами мониторинга и лечения, включая высокотехнологичные методы терапии.

Практическая значимость

Проведен анализ этиологической структуры ЦП, который продемонстрировал преобладание цирроза печени в исходе вирусных гепатитов и алкогольного поражения, что диктует необходимость комплексных профилактических мероприятий, как минимум, на уровне региона, направленных на профилактику инфекций, вызванных вирусами гепатита, а также снижения уровня употребления алкоголя населением.

Подсчитаны цифры ежегодной потребности в трансплантации печени среди взрослого населения, которые могут использоваться органами управления здравоохранением при планировании развития трансплантационной помощи.

Доказано, что лист ожидания трансплантации печени является неотъемлемой составной частью системы ведения больных с декомпенсированным ЦП, и обоснована необходимость его внедрения в крупных многопрофильных больницах с целью оптимизации помощи больным с декомпенсированным циррозом. Определены основные требования и показатели, нуждающиеся в мониторировании.

Обоснована целесообразность включения противовирусной терапии в протоколы стандартной медикаментозной терапии больных с НСУ- и НВУ-ассоциированным ЦП. Отработаны показания и противопоказания к такой терапии, что позволит более точно определять группы пациентов, у которых будут достигнуты наилучшие результаты лечения.

Предложена методика альбуминового диализа в качестве технологии борьбы с критическими проявлениями декомпенсации ЦП, позволяющей уменьшить проявления печеночной энцефалопатии, выраженность желтухи и кожного зуда, снизить цифры измененных лабораторных показателей и части больных дожить до трансплантации печени.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Цирроз печени - распространенное заболевание, поражающее преимущественно лиц трудоспособного возраста и определяющее высокую смертность и большие экономические затраты при ведении больных. Этиологическая структура ЦП в РФ не отличается от зарубежных данных.

2. В лист ожидания пересадки печени включается только 1/3 пациентов, имеющих к ней показания. Основной причиной отказа являются противопоказания к операции, среди которых ведущее место занимают алкоголизм и сопутствующие тяжелые заболевания сердечно-сосудистой системы. Каждый четвертый пациент не включен в лист ожидания в связи со стабилизацией процесса.

3. Чем дольше пациент находится в листе ожидания, тем больше вероятность его выбытия в связи с развитием осложнений и заболеваний, препятствующих операции. Самыми частыми причинами смерти являются кровотечения из варикозно расширенных вен пищевода/желудка и печеночная кома. Шансы на дожитие до трансплантации ниже у пациентов с уровнем MHO больше 1,57.

4. Противовирусная терапия у пациентов с HCV- и HBV-ассоции-рованным ЦП обладает удовлетворительным профилем безопасности и положительно влияет на уровень определяемой вирусной нагрузки и степень декомпенсации ЦП по MELD (Model of End Stage Liver Disease).

5. При ЦП в исходе HBV+HDV инфекции с исходно определяемой ДНК HBV противовирусная терапия не показана, поскольку не приводит к уменьшению степени тяжести ЦП. Вместе с тем, противовирусная терапия у этих пациентов, проводимая после пересадки печени, эффективна.

6. Включение в программу ведения больных с декомпенсированным ЦП сеанса альбуминового диализа оказывает положительное влияние на клинические и лабораторные проявления тяжести заболевания и позволяет пациентам дожить до трансплантации печени.

Апробация работы

Основные положения диссертации доложены и обсуждены на Российской конференции «Гепатология сегодня» (Москва, 2011); Российской научно-практической конференции «Осложнения цирроза печени» (Суздаль, 2008); Российской научно-практической конференции «Хочу все знать про вирусный гепатит» (Москва, 2006, 2008, 2009, 2010); Выездном заседании научного общества гастроэнтерологов России (Екатеринбург, 2009); Выездном совещании Совета Федерации по социальной политике «Состояние оказания

медицинской помощи больным вирусными гепатитом и циррозом вирусной этиологии» (Екатеринбург, 2012); V, VI, VII, VIII, IX, X, XI Ежегодной региональной научно-практической конференции «Современные аспекты гепатологии» (Екатеринбург, 2006, 2007, 2008, 2009, 2010, 2011, 2012); XVIII международном съезде терапевтов (Киото, 2002); IX научно-практической конференции «Гастродни на Урале» (Екатеринбург, 2008); Всероссийской конференции «Трансплантация печени в России: 20 лет спустя» (Москва, 2010); Междисциплинарной научно-практической конференции «Большие синдромы в гастроэнтерологии» (Челябинск, 2010); Региональной научно - практической конференции «Клинические аспекты трансплантации органов» (Екатеринбург, 2011); Региональной научно-практической конференции «Актуальные вопросы трансплантации печени» (Екатеринбург, 2012); Областной научно-практической конференции «Современные подходы к противовирусной терапии хронических вирусных гепатитов и циррозов» (Нижний Тагил, 2008); Научно-практической конференции «Гепатоцеллюлярная карцинома в терапевтической практике» (Екатеринбург, 2010); Региональной конференции «Терапевтический форум» (Екатеринбург, 2010); Областной научно-практической конференции гастроэнтерологов «Мне нравится, что вы больны не мной» (Челябинск, 2011); Региональном консультативном совете гепатологического форума (Екатеринбург, 2008); Городской научно-практической конференции гастроэнтерологов «Современные рекомендации в гастроэнтерологии» (Екатеринбург, 2010).

Первичная экспертиза работы проведена на межкафедральном заседании кафедр семейной медицины и кафедры терапии ФПК и ПП и заседании Проблемной комиссии по внутренним болезням ГБОУ ВПО «Уральская государственная медицинская академия» Министерства здравоохранения РФ (Екатеринбург, 2012).

По теме диссертации опубликовано 40 работ, из них 16 статей в рецензируемых журналах, входящих в перечень ВАК Министерства образования и науки Российской Федерации. Издано учебно-методическое пособие «Лабораторная диагностика цирроза печени» (издание ГБОУ ВПО УГМА Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации 2012 г.), зарегистрирован патент на изобретение №2307354 «Способ оценки степени фиброза печени при хроническом вирусном гепатите С».

Внедрение результатов исследования

Основные положения диссертации используются в ГБУЗ «Свердловская областная клиническая больница №1», Клинике Государственного бюджетного образовательного учреждения высшего профессионального образования «Челябинская государственная медицинская академия» Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации, ГБУЗ «Челябинская областная клиническая больница», ГАУЗ Тюменской области «Консультативно — диагностический центр», а также в учебном процессе на кафедре терапии факультета повышения квалификации и профессиональной переподготовки ГБОУ ВПО УГМА Минздравсоцразвития России. Приказом Министерства здравоохранения Свердловской области №886-п от 24.12.2004 г. утвержден и введен в действие территориальный стандарт «Клинико-организационное руководство по оказанию медицинской помощи больным хроническими вирусными гепатитами», разработанный на основе материалов данного исследования.

Объем и структура диссертации

Диссертация изложена на 297 листах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, 4-х глав результатов собственных исследований, обсуждения полученных результатов, выводов, практических рекомендаций и библиографии, включающей 306 источников, в том числе 63 отечественных и 243 зарубежных авторов. Диссертация иллюстрирована 64 таблицами, 49 рисунками и 4-мя клиническими примерами.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Методы исследования и клиническая характеристика пациентов

Работа выполнена на кафедре семейной медицины факультета повышения квалификации и профессиональной переподготовки (зав. кафедрой - доктор медицинских наук, профессор О. М. Лесняк) ГБОУ ВПО УГМА Минздравсоцразвития России (ректор - профессор С. М. Кутепов) на базе Свердловского областного гепатологического центра ГБУЗ «Свердловская

областная клиническая больница №1» (СОКБ№1) г. Екатеринбурга (главный врач - доктор медицинских наук, профессор Ф. И. Бадаев).

Исследование было одномоментным для проведения анализа статистических данных по Свердловской области и проспективным наблюдательным для обобщения результатов работы областного гепатологического центра с 2005 по 2010 гг. по включению и мониторингу больных циррозом печени, находящихся в листе ожидания трансплантации печени, оценке эффективности противовирусной терапии у больных ЦП в исходе хронической инфекции вирусом гепатита С, В и B+D, а так же четырехлетнего опыта использования МАРС (с 2007 по 2010 гг.) в СОКБ №1 г. Екатеринбурга.

Анализ структуры цирроза печени на территории Свердловской области проводился на основе данных Государственного областного учреждения здравоохранения «Медицинский информационный аналитический центр Свердловской области» за период с 2005 по 2010 гг. Кроме того, в анализ были включены сведения по количеству и структуре пациентов с ЦП, которые нуждались в лечении в гастроэнтерологическом отделении СОКБ №1, за тот же период.

В исследование включались все больные с диагнозом цирроз печени, обратившиеся в областной гепатологический центр в период с 2005 г. по 2010 г. Диагноз цирроза печени ставился на основании данных объективного осмотра (асцит, желтуха, телеангиоэктазии на коже), ультразвукового исследования брюшной полости, при котором выявлялись признаки портальной гипертензии (спленомегалии - площадь селезенки более 70см2, расширения воротной вены более 12 мм в диаметре, и/или наличия развившихся коллатералей в области пупочной вены, или асцита), фиброгастроскопии (расширения вен пищевода I и более степени) и/или наличия тромбоцитопении. Учитывались данные биохимического анализа крови (гипоальбуминемия, цитолиз, холестаз, гипохолестеринемия).

У части больных диагноз был подтвержден данными чрезкожной аспирационной биопсии печени - 31 чел. (2,5%), свидетельствующими о высоком индексе склероза (4 балла по Desmet).

Критериями исключения были: отсутствие данных биохимического, серологического и вирусологического обследования, инструментальных методов исследования ЦП. Дизайн исследования представлен на рис. 1.

Все больные, включенные в исследование п=1220

Исследование эффективности МАРС терапии у больных циррозом печени п=79

Исследование эффективности противовирусной терапии у больных циррозом печени

Эффективность у больных циррозом в исходе НСУ инфекции п=57

Эффективность у больных циррозом в исходе НВУ+ГОУ инфекции п=34

Рисунок 1. Группы больных, включенных в исследования

Демографические данные общей группы больных ЦП: мужчины — 511чел. (41,9%), женщины - 709 чел. (58,1%), средний возраст больных 46,9±11,2 лет.

По этиологии пациенты с ЦП были разделены на следующие группы: 1) вирусные ЦП, включавшие в себя циррозы, развившиеся в исходе НСУ, НВУ, НВУ+НБУ, НСУ+НВУ инфекции, 2) цирроз в исходе НСУ+алкоголыюго поражения печени, 3) холестатический цирроз, включая первичный билиарный цирроз, первичный склерозирующий холангит, исход аутоиммунного гепатита, перекрестные формы данных заболеваний, вторичный билиарный цирроз, 4) криптогенный ЦП, причина развития которого не была установлена при полном клиническом обследовании пациента, 5) группа больных ЦП другой этиологии, включавшая пациентов с болезнью Коновалова-Вильсона, гемохроматозом, болезнью Гоше, первичным тромбозом воротной вены, врожденной гипоплазией воротной вены, альвеококкозом.

Все больные, независимо от этиологии ЦП и необходимости проведения специфических методов терапии (противовирусного лечения, МАРС, трансплантации), получали стандартную медикаментозную терапию в соответствии с приказом от 28 февраля 2006 г. № 122 и от 26 мая 2006 г. № 404 Минздравсоцразвития России.

Все пациенты были разделены на группу больных, имеющих и не имеющих показания для трансплантации печени, в соответствии с показаниями, сформулированными Американским обществом трансплантологов и Американским обществом по изучению болезней печени [A. Ahmed, 2007; P.G. Killenberg, 2006]. Пациентами, имевшими показания для трансплантации печени, считались:

1. Больные ЦП, перенесшие пищеводное или желудочное кровотечение как следствие портальной гипертензии, независимо от класса по Чайлд-Пью.

2. Больные ЦП, перенесшие хотя бы один эпизод спонтанного бактериального перитонита, независимо от класса по Чайлд- Пью.

3. Больные с гепатоцеллюлярной карциномой (после тщательного обследования больного и исключения поражения лимфоузлов, портальной вены и других органов).

4. Больные с показателем по шкале MELD>12 баллов и с показателем > 7 баллов по Чайлд-Пью (класс В или С).

План обследования потенциального реципиента был основан на опыте отделения трансплантации печени НИИ скорой помощи имени Н.В. Склифосовского, возглавляемого проф. A.B. Чжао [М.Ш. Хубутия, 2009].

Анализ эффективности противовирусной терапии у больных ЦП вирусной этиологии, проводился у следующих групп больных:

1. Пациенты с ЦП в исходе HCV инфекции - 57 чел. Критерии включения: наличие ЦП со степенью тяжести по Чайлд-Пью от 5 до 8 баллов и MELD от 5 до 10 баллов. Критерии исключения: степень тяжести ЦП по Чайлд-Пью более 8 баллов, MELD более 10 баллов, уровень тромбоцитов менее 80x109/л, уровень нейтрофилов менее 1000/мм , трансплантация органов, тяжелые сердечно-сосудистые заболевания, некомпенсированный сахарный диабет, аутоиммунные расстройства, гемоглобин менее 80г/л, возраст младше 18 и старше 65 лет. Больные были разделены на 2 группы: 27 чел. - получали противовирусную терапию (ПВТ) и 30 чел. - ПВТ не получали. Лечение: пегилированный интерферон а-2а (180мкг один раз в нед. подкожно) и рибавирин (800 - 1000мг/сут per os) получали 21 чел. и пегилированный

интерферон a- 2b получали 6 чел. (ЮОмкг один раз в нед. подкожно) и рибавирин (800 - 1000мг/сут per os). Продолжительность терапии для 1-ого генотипа— 48 нед., для 2-го и 3-его генотипа - 24 нед.

2. Пациенты с ЦП в исходе HBV инфекции - 37 чел. Критерии включения: наличие ЦП со степенью тяжести по Чайлд-Пью от 7 баллов и более, MELD от 8 баллов и более, с определяющимся в сыворотке крови HBsAg и ДНК HBV не менее 1,0 хЮ3 коп/мл, независимо от исходного уровня АЛТ и ACT. Критерии исключения: тяжесть по Чайлд-Пью менее 7 баллов, MELD менее 8 баллов, трансплантация органов, повышение уровня креатинина выше 2 норм, коинфекция HCV, HDV или ВИЧ, возраст младше 18 лет, гепатоцеллюлярная карцинома. Пациенты были разделены на 2 группы: 16 чел. получали противовирусную терапию - энтекавир 0,5мг/сут и 21 чел. -противовирусную терапию (ПВТ) не получали. Продолжительность наблюдения - 52 нед.

3. Пациенты с ЦП в исходе HBV+HDV инфекции - 34 чел. Критерии включения: тяжесть ЦП по Чайлд-Пью от 7 баллов, более и MELD от 8 баллов и более, с определяющимся в сыворотке крови HBsAg, anliHDV и ДНК HBV, независимо от уровня виремии и от исходного уровня АЛТ и ACT. Больные были разделены на 2 группы: 12 чел. получали ПВТ- энтекавир 0,5мг/сут и 22 чел. - ПВТ не получали. Критерии исключения, режим лечения и длительность наблюдения были такими же, как в группе ЦП с HBV инфекцией.

Пациенты наполняли группы по мере возможности лекарственного обеспечения. Набор в группы проводился в один и тот же период времени.

Анализ эффективности МАРС терапии у больных с декомпенсированным ЦП: критерии включения - наличие ЦП класса В и С по Чайлд-Пью при уровне общего билирубина выше 250 мкмоль/л и/или наличии II стадии печеночной энцефалопатии; критерии исключения: возраст младше 18 и старше 60 лет; наличие беременности в любом сроке; среднее артериальное давление на фоне использования вазопрессоров < 55 мм рт. ст.; кровотечение любой локализации на момент включения в исследование; MHO выше 1,95, тромбоциты ниже 45х109/л. Данные критерии включения и исключения выбраны исходя из противопоказаний к проведению альбуминового диализа, опубликованных в литературе [Н.К.Тап, 2004].

Включение больных в исследование производилось по мере поступления в стационар. В первую группу вошли 25 чел. с декомпенсированным ЦП различной этиологии, которым проводился альбуминовый диализ (больные

наполняли данную группу по мере возможности проведения альбуминового диализа: наличия расходных материалов для аппарата МАРС, присутствия врача гемодиализа, непосредственно проводившего процедуру). Группу сравнения составили 54 чел. с ЦП, которым альбуминовый диализ не проводился. Контроль биохимических показателей проводился до и после окончания терапии в обеих группах. Степень печеночной недостаточности определяли тестом связи чисел по Рейтану.

Методика проведения сеанса МАРС - использовался аппарат МАРС АК 10 1С НБМ (ОатЬго АО, Мюнхен, Германия) и дополнительное устройство для работы и мониторирования закрытой петли альбуминового контура (МАРС Монитор, ТегакНп АО, Росток, Германия). Для предотвращения свертывания внутри контура использовался сулодексид в дозе 600мг 2 раза на протяжении всего сеанса, с контролем биохимических показателей и свертывания перед началом процедуры, через 4 часа от се начала и после окончания альбуминового диализа. Средняя продолжительность одного сеанса составляла 8,1 часа, среднее число сеансов на одного больного - 1,96 (от 1 до 4 сеансов).

Лабораторные и инструментальные методы исследования больных ЦП проводились в соответствии со стандартом медицинской помощи больным циррозом печени, утвержденным приказом Министерства здравоохранения РФ от 28 февраля 2006 г. № 122 и от 26 мая 2006 г. № 404.

Статистическая обработка полученных данных проводилась с использованием параметрических и непараметрических методов статистического анализа. Все количественные признаки предварительно исследовались на нормальность распределения.

Для описания данных использовались: количественные показатели в виде среднего (М), 95% доверительного интервала для среднего (95% ДИ), медианы (Ме), межквартильного диапазона (МКД), минимума и максимума; качественные данные - абсолютное число наблюдений, относительное число наблюдений (%), 95% доверительный интервал для доли, рассчитанный точным биномиальным методом. Для сравнения групп использовались: для количественных данных - непараметрический критерий Манна-Уитни, для сравнения этиологических долей был проведен биномиальный тест для каждой этиологической категории, для качественных данных - точный критерий Фишера. При небольшом числе наблюдений или, если ожидаемые значения в любой из клеток таблицы сопряженности были меньше 5, применялся точный метод Фишера (двусторонний вариант). Полученные данные представлялись в

виде средней арифметической величины ± стандартное отклонение или в процентах при нормальном распределении. При распределениях, не удовлетворяющих условию нормальности, считали медиану, а также 25 и 75 процентили, достоверность различий считали критерием Манна- Уитни. Различия считали достоверными при значении р < 0,05.

Для того чтобы сделать поправку на возраст и уровень тромбоцитов, для количественных данных применялся ковариационный анализ, для качественных данных - логистическая регрессия. Для сравнения данных «до-после» применен дисперсионный анализ повторных измерений с анализом ковариат.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Анализ заболеваемости болезнями органов желудочно-кишечного тракта населения Свердловской области в 2010 г. показал, что самую большую долю среди них занимали болезни печени и желчевыводящих протоков, составившие 19,1%.

В официальной статистике ЦП не выделен в самостоятельное заболевание, поэтому мы оперировали понятием «болезни печени». При этом было выявлено, что за последние 6 лет уровень заболеваемости имеет тенденцию к росту (с 2,6 на 1 тыс. населения в 2005 г. до 3,3 в 2010 г.). Следует отметить, что в этот статистический показатель не входят хронические вирусные гепатиты, хотя известно, что они составляют значительную долю больных гепатитами и циррозами.

Актуальность проблемы оказания эффективной медицинской помощи больным с терминальной стадией неопухолевого заболевания печени подчеркивается высоким уровнем смертности от болезней печени. Так в Свердловской области смертность от ЦП в среднем составляет 35,8 случая на 100 тыс. населения (от минимального показателя 31,9 случаев в 2007 г. до максимального - 40,4 случая в 2006 г.).

Вклад алкогольного ЦП в общее число умерших от цирроза больных составил от 468 чел. (32,5%) в 2005 г. до 273 чел. (23,8%) в 2007 г. В среднем, за 2005- 2008 гг. среди умерших от ЦП доля больных, умерших от алкогольного цирроза, составила 29,4% (т.е. каждый третий, умерший от ЦП больной). Анализ госпитальной летальности от болезней органов пищеварения показал,

что в 2010 г. из 1642 умерших больных 594 чел.(36,2%) умерли от заболевания печени. Динамика показателя госпитальной смертности от ЦП за последние 4 года отражает рост числа больных, умерших в стационарах области с 2007 по 2010 гг., составивший 12,5% (с 520 чел. в 2007 г. до 594 чел. в 2010 г.).

Приведенные данные не включали в себя показатели смертности от опухолевых заболеваний печени, которые, как известно, являются осложнением длительно текущих хронических заболеваний, таких как гепатит и, в особенности, цирроз печени.

Средний возраст всех больных ЦП составил 46,9±11,2 лет, а число больных трудоспособного возраста составило 941 чел. (77,1%).

В соответствии с полученными данными, лидирующую роль в этиологической структуре занимали ЦП вирусной природы (40,1%), включавшей в себя цирроз, развившийся в исходе НСУ, НВУ, НВУ+НЭУ, НСУ+НВУ инфекции и группу больных циррозом в исходе НСУ+алкогольным поражением печени. Среди вирусной инфекции самую большую долю занимали ЦП, развившиеся в исходе вирусного гепатита С (27,8%), включая больных циррозом в исходе НСУ+алкогольного поражения печени. Группа больных холестатическим циррозом составила 23,9%. Третью по величине этиологическую группу составил алкогольный цирроз (23,3%), включая чисто алкогольный цирроз (9,4%) и сочетанное поражение алкогольной и вирусной (НСУ) природы (13,9%). Доля криптогенного цирроза составила 19,1%.

Специализированная помощь больным ЦП при включении в нее всех современных высокотехнологичных методов лечения является высоко затратной областью медицины.

Так, стоимость всех госпитализаций больных циррозом печени в ГБУЗ «Свердловская областная клиническая больница №1» в 2010 г., включая выполненные операции по трансплантации печени, МАРС терапию, противовирусную терапию составила 54 414 тыс. руб., а средняя стоимость лечения одного больного ЦП с учетом одной госпитализации составила 206 тыс. руб.

Среди пациентов с циррозом печени, потребовавших госпитализации за исследуемый период, 618 чел. (50,7%) имели показания для трансплантации печени. Из этих пациентов в лист ожидания (ЛО) было включено 196 больных (31,7%). Часть пациентов отказалась от включения в ЛО и от операции -57 чел. (9,2%) (рис. 2).

Рисунок 2. Распределение кандидатов на включение в лист ожидания трансплантации печени (2005 -2010 гг.)

Группа больных, у которых при обследовании были выявлены те или иные противопоказания для проведения пересадки печени, составила 365 чел. (59,1%) (рис. 2). Каждый четвертый пациент не включен в лист ожидания в связи со стабилизацией процесса (рис. 3). Несмотря на то, что все эти пациенты поступали в отделение в крайне тяжелом, декомпенсированном состоянии, и по классификациям Чайдд-Пью и MELD объективно имели все показания для трансплантации, проводимая длительная консервативная медикаментозная терапия дала стабилизацию процесса и в ряде случаев его регресс - 93 чел. (25,5%). Таким образом, решение о включении больного в JIO должно приниматься после определенного периода наблюдения за пациентом, который позволяет оценить степень обратимости декомпенсации процесса на фоне проводимой терапии.

Большую группу больных ЦП составили пациенты, страдающие алкоголизмом 79 чел. (21,6%), у которых последний запой со слов самого больного или со слов его родственников был менее чем за 6 месяцев до решения вопроса о включении их в JIO, что стало противопоказанием для включения.

Среди пациентов с сопутствующими заболеваниями других органов и систем - 93 чел. (25,5%), тяжелые заболевания сердечно-сосудистой системы имели 51 чел. (14,0%), тяжелый сахарный диабет без компенсации с явлениями нефропатии 6 чел. (1,6%), выраженные полинейропатии и другие тяжёлые заболевания 36 чел.(9,9%).

Эффективность проводимой терапии 25,5%

Алкоголизм 21,6% |

Сердечно-сосудистые заболевания 14,0%

Заболевания других органов и систем 9,9%

Психические расстройства 7,4%

Большая тяжесть состояния больного 5,2%

Наркомания 4,7%

СПИД 2,7%

Тромбоз воротной вены 2,5%

Сахарный диабет без компенсации 1,6%

Туберкулёз 1,4%

Рисунок 3. Причины отказа от включения в лист ожидания трансплантации печени в группе больных циррозом печени в 2005 - 2010 гг. (%)

Всем больным с тяжелыми заболеваниями сердечно-сосудистой системы - 51 чел. (14,0%), у которых при обследовании были выявлены сердечная недостаточность, ишемическая болезнь сердца или порок сердечного клапана, выполнена ЭКГ, ультразвуковое исследование сердца и консультация кардиолога. В ЛО не включались больные с недостаточностью кровообращения выше НА стадии, с низкой фракцией выброса по данным эхокардиографии (<50%), стойкими, не поддающимися терапии, нарушениями сердечного ритма, наличием ишемической болезни сердца.

Другие тяжелые заболевания органов и систем, ставшие причиной отказа от включения в ЛО (табл.1), были: группа больных с тяжелой полинейропатией 10 чел. (27,8%) преимущественно нижних конечностей существенно нарушавшей двигательную функцию, у большинства из которых она явилась следствием хронического алкоголизма, и сочеталась с алкогольной энцефалопатией той или иной степени; 4 пациента (11,1%) страдали эпилепсией, требовавшей постоянной противосудорожной терапии в высоких дозах гепатотоксичных препаратов (например, вальпроевая кислота), которая не могла быть отменена; тяжелые проявления остеопороза - множественные компрессионные переломы поясничного и грудного отделов позвоночника, затрудняющие передвижение пациента (передвижение с использованием двух тростей или инвалидного кресла), стали противопоказанием для включения в ЛО у 8 чел. (22,2%).

Таблица 1

Основные группы тяжелых заболеваний других органов и систем у больных циррозом печени, нуждающихся в пересадке (п=36)

Заболевание Число больных %

Тяжелая полинейропатия 10 27,8

Остеопоротические переломы позвонков 8 22,2

Хроническая обструктивная болезнь легких 7 19,4

Хроническая почечная недостаточность 4 11,1

Эпилепсия 4 11,1

Бронхиальная астма 3 8,3

На момент окончания исследования из общего количества больных, включавшихся в Л О (п=196), число пациентов, ожидающих трансплантацию, у которых после полного обследования по принятому протоколу не было выявлено противопоказаний для операции, составило 55 чел. (28,1%) (рис. 4). Умерли после включения в ЛО 75 чел. (38,3%), из которых 74 чел. (98,7%) умерли от осложнений ЦП и 1 чел. (1,3%) - от причин, не связанных с ЦП.

Рисунок 4. Распределение больных, включенных в лист ожидания трансплантации печени 2005-2010 гг.

Причинами выбывания из листа ожидания были: развитие слишком большой степени декомпенсации ЦП, включая инфекционные осложнения

(пневмония, спонтанный бактериальный перитонит и сепсис) - 7 чел. (3,6%); отказ больного от операции пересадки печении - 5 чел. (2,5%); развитие заболеваний или осложнений цирроза, ставших противопоказанием для трансплантации, 16 чел. (8,2%), когда у больных, ранее включенных в ЛО, в процессе наблюдения и повторных госпитализаций был впервые выявлен туберкулёз легких, или злокачественные опухоли с внепечёночной локализацией, или прогрессирование тромбоза воротной и селезеночных вен с вовлечением других крупных сосудов брюшной полости.

Наиболее частыми причинами смерти в ЛО являлось присоединение терминальной печёночной недостаточности с развитием печёночной комы - 34 чел. (45,3%) и кровотечение из ВРВП пищевода/желудка и как следствие портальной гастропатии - 38 чел. (50,7%). Развитие тромбоза мезентериальных сосудов в двух случаях (2,7%), явилось следствием основного заболевания (ЦП) в условиях тяжелой коагулопатии (рис.5).

Кровотечение из ВРВ пищевода и/или желудка 50,7% Печёночная недостаточность 45,3%

Тромбоз мезентериальных сосудов 2,7% Острое нарушение мозгового кровообращения 1,3%

Рисунок 5. Причины летальных исходов у пациентов в листе ожидания трансплантации печени

Для оценки выживаемости в группе листа ожидания были проанализированы данные для тех пациентов, кому не была выполнена трансплантация (включая умерших, выбывших и оставшихся). В результате были получены данные о том, что к концу первого года после включения в ЛО в нем остается примерно половина пациентов, таким образом, чем дольше пациент находится в листе ожидания, тем больше вероятность его выбытия в связи с развитием осложнений и заболеваний, препятствующих операции (рис. 6). С целью определения наиболее важных факторов риска смерти для пациентов, включенных в ЛО, было проведено сравнение двух самых крупных групп - умерших и оставшихся в ЛО.

Время (дни)

Рисунок 6. Выживаемость (% и 95%ДИ) в группе больных из листа ожидания, кому не была выполнена трансплантация печени (множительный метод Каплана - Мейера)

Примечание: Центральная линия - выживаемость, линии сверху и снизу - границы ее 95% доверительного интервала. Событием считалась смерть пациента, цензурированием - выбытие из листа

Группа оперированных и выбывших из ЛО представляют для анализа факторов риска существенное смещение. Операция представляла собой вмешательство, проводимое при условии совместимости органа по группе крови и антропометрическим данным, а выбытие также обусловлено неслучайным фактором, а целенаправленным мониторированием больного, находящегося в ЛО. Данный мониторинг направлен не только на оценку пациента по динамике степени декомпенсации ЦП, но и на выявление у него возникших вновь или появлении осложнений имевшихся ранее заболеваний, которые могут стать препятствием к трансплантации. В связи с этим было проведено сравнение групп, подходящих для «чистого» анализа дожития, в которых выбытие (цензурирование) наблюдений происходило случайным образом. В анализ включались следующие качественные и количественные факторы:

качественные - степень печёночной энцефалопатии, лигирование или операция Пациора в анамнезе, эпизоды кровотечений из ВРВП в анамнезе, наличие ВРВП II и более степени, гепатоцеллюлярная карцинома, асцит,

сахарный диабет, проведение МАРС терапии в анамнезе, тромбоз воротной вены.

количественные - соотношение мужчины/женщины, возраст при включении, натрий сыворотки крови, уровень креатинина, билирубина, показатель MHO, балл по MELD и по Чайлд-Пью, количество тромбоцитов, количество лейкоцитов, уровень альбумина сыворотки крови.

При изучении клинических и лабораторных показателей групп умерших и оставшихся в листе ожидания на момент включения, оценивавшихся в многофакторном анализе дожития (регрессия пропорционального риска по Коксу), значимым оказался только показатель MHO (HR (95% ДИ) 3,8 (2,2-6,5).

Прогностическая модель расчета вероятности смерти больного ЦП представлена следующей формулой:

У= - 0,893 + MHO х 1,935

где:

р - вероятность события (смерти) у - значение функции логистической регрессии е - основание натурального логарифма, константа

MHO - принимает значение 1 при MHO более 1,57 и 0 - в обратной ситуации

Тестовая выборка 58 чел. Чувствительность к выявлению высокого риска смерти: 56,0% (95%ДИ:18,7%-81,3%). Специфичность по выявлению высокого риска смерти: 62,3% (95%ДИ:27,7%-84,8%)

Таблица 2

Вероятность смерти в JIO

Показатель Вероятность смерти

MHO 1,57 и меньше 33,0%

MHO больше 1,57 78,0%

Таким образом, шансы на дожитие до трансплантации ниже у пациентов с уровнем MHO больше 1,57 (табл. 2).

Для расчета потребности в трансплантации печени в Свердловской области было взято число больных, находящихся в JIO на начало 2011 г. (55 чел.), и численность взрослого населения Свердловской области (3 582 ООО чел.). Расчет потребности в операциях на 1 млн. взрослого населения в год:

55 чел.: 3,6 млн. чел. = 15,3 операций/год на 1 млн. населения

В исследование эффективности противовирусной терапии у больных ЦП НСУ этиологии было включено 57 больных, из которых 27 чел. получали противовирусную терапию (ПВТ), и 30 чел. составили группу сравнения.

149,7

Динамика АЛТ (е/л) при 125<9

(В настоящее время выполняется 3.3 операций/год на 1 млн)

проведении противовирусной терапии у больных циррозом в исходе HCV

98,7

О получавшие противовирусную терапию

начало наблюдения (рХ>,05)

наблюдения S» не получавшие (р<0,05) противовирусную

терапию

окончание

7,2

—Ополучавшие

противовирусную терапию

Динамика степени тяжести по шкале

* не получавшие MELD противовирусную у больных

-терапию

циррозом в исходе HCV

начало наблюдения (р>0,05) окончание наблюдения

(р=9,04)

Рисунок 7. Динамика АЛТ и степени тяжести цирроза печени в исходе HCV инфекции по шкале MELD

ПВТ при ЦП вирусной этиологии назначалась согласно международным рекомендациям. Следует подчеркнуть, что в самих рекомендациях отмечается недостаточная изученность этого вопроса. В результате анализа реальной клинической практики, у пациентов с ЦП в исходе HCV инфекции, получавших ПВТ, было достигнуто существенное снижение показателя AJ1T (рис. 7).

Сравнение среднего показателя по шкале MELD в группе пациентов, получавших противовирусную терапию (6,6; 95%ДИ:5,8-7,2), и без неё (7,2; 95%ДИ:6,5-7,9) на момент окончания наблюдения, отражает существенное различие данного показателя в группах (р=0,04) и более тяжёлую степень ЦП у больных, не получавших терапию. Таким образом, по степени тяжести ЦП по шкале MELD ухудшение состояния наблюдалось в группе, не получавшей противовирусную терапию (рис. 7).

Проведение противовирусной терапии дало устойчивый вирусологический ответ у 14,8% больных ЦП и только при генотипе 2/3 (табл. 3). Наиболее значимым фактором положительного ответа на противовирусную терапию являлся не 1-ый генотип вируса С (р<0,05), в то время как фактор вирусной нагрузки для 1-ого генотипа оказался статистически незначим. Для пациентов с не 1-ым генотипом вируса наличие исходно высокой вирусной нагрузки также не повлияло на благоприятный результат противовирусного лечения.

Таблица 3

Результаты противовирусной терапии у больных с HCV- ассоциированным циррозом печени (п=27), (%)

Результат лечения Генотип 1 Генотип 2 и 3 Р

Преждевременная отмена терапии 8 (44,4%) 95% ДИ: 13,7-50,1 3 (33,3%) 95% ДИ: 2,3-29,1 0,69

Отсутствие ответа 6 (33,3%) 95% ДИ: 8,6 - 42,2 1 (11,1%) 95% ДИ: 0,1 - 18,9 0,36

Устойчивый вирусологический ответ 0 (0%) 95% ДИ: 0-12,7 4 (44,4%) 95% ДИ: 4,1 -33,7 0,01

Рецидив во время терапии 4 (22,2%) 95% ДИ: 4,1 - 33,7 1 (11,1%) 95% ДИ: 0,1-18,9 0,64

При проведении лечения 11 больным (40,7%) терапия была преждевременно прекращена из-за развития тех или иных осложнений лечения в сроки от 6 до 14 недель. Таким образом, средняя продолжительность ПВТ составила 30,8 недели (от 6 до 48 нед.). Полной отмене препаратов предшествовала попытка снижения дозы пегилированного интерферона а-2. Поводом для снижения доз интерферона при проведении терапии являлось снижение уровня нейтрофилов в крови до 750/мм3 и/или тромбоцитов до 50 ООО мм3. Поводом для отмены ПВТ являлось снижение уровня нейтрофилов в крови до 500 мм3 и/или тромбоцитов до 45 000 мм3 [EASL Clinical Practice Guidelines: Management of hepatitis С virus infection, 2011]. Все причины преждевременного прекращения противовирусной терапии можно разделить на инфекционные (острая пневмония, грибковые поражения полости рта, герпетическая инфекция, постоянная высокая лихорадка с симптомами интоксикации, рожистое воспаление) и цитопенические (тормбоцитопения и нейтропения) (табл. 4).

Таблица 4

Причины снижения дозы и преждевременной отмены противовирусной терапии у больных с HCV- ассоциированным циррозом печени (n=l 1), (%)

Виды осложнений Снижение дозы Прекращение терапии % от общего числа больных

Критическая нейтропения 5 5 18,5% 95% ДИ: 6,3 - 38,1

Критическая тромбоцитопения 4 (из них 3 в сочетании с нейтропенией) 3 (в сочетании с нейтропенией) 11,1% 95% ДИ: 2,4-29,2

Инфекционные осложнения 0 6 22,2% 95% ДИ: 8,6-42,3

Таким образом, при оценке эффективности проведения противовирусной терапии у пациентов с HCV- ассоциированным ЦП был получен низкий процент устойчивого вирусологического ответа (14,8%) и только при не 1-ом генотипе вируса. Число инфекционных осложнений на фоне ПВТ - 6 чел. (22,2%) превышало их количество у пациентов без ПВТ — 3 чел. (10,0%), однако не было статистически значимым (р=0,17). На момент окончания терапии более тяжелую степень ЦП по среднему показателю шкалы MELD имели больные, не получавшие ПВТ (р=0,04), следовательно проведение противовирусного лечения позволило, как минимум, сохранить степень тяжести ЦП на прежнем

уровне, без дальнейшего прогрессирования заболевания, а в некоторых случаях, при достижении положительного ответа на ПВТ, достигнуть определенного его регресса.

Оценка эффективности и безопасности противовирусной терапии у больных ЦП в исходе хронической НВУ инфекции проводилась на группе, включавшей 37 больных ЦП из которых 16 чел. получали ПВТ (энтекавир 0,5мг/сут) и 21 чел. - ПВТ не получали. Срок наблюдения за больными составил 52 недели, хотя средняя продолжительность ПВТ составила 19,6 месяца (от 12 до 29 мес.). Включенная в анализ продолжительность противовирусного лечения определялась временем включения больных в исследование.

Динамика AJIT (е/л) при , 160,7-------

проведении противовирусной терапии у больных циррозом в исходе HBV

□ Получавшие противовирусную терапию

АЛТ до начала АЛТ на момент

наблюдения окончания

(р=0,22) наблюдения

(Р=0,32)

и Не получавшие противовирусную терапию

13,7

11,1

10.2

12

□ получавшие противовирусную терапию

ш не получавшие противовирусную терапию

начало окончание

наблюдения наблюдения (р-0,35) (р=0,01)

начало окончание

наблюдения наблюдения (р=0,99) (р=0,03)

Рисунок 8. Динамика АЛТ и степени тяжести цирроза печени в исходе HBV инфекции по шкале MELD и по Чайлд-Пью

На фоне проводимой терапии как только стандартной медикаментозной, так и добавления к ней противовирусного лечения (энтекавира) наблюдалось снижение уровня AJ1T, однако при сравнении средних показателей AJIT до начала терапии и по окончании наблюдения внутри группы, получавшей энтекавир, снижение было достоверным (р<0,05), а в группе сравнения снижение уровня AJIT было статистически незначимым (р>0,05). При изучении остальных лабораторных показателей было установлено, что в группе сравнения, показатели МНО и билирубина по окончании наблюдения стали достоверно выше (р<0,05), что говорит о постепенном прогрессировании заболевания (рис. 8).

В группе, не получавшей ПВТ, в процессе наблюдения отмечалось прогрессирование по тяжести заболевания (увеличение среднего показателя MELD с 11,1 до начала наблюдения до 13,7 по его окончании (р<0,01), а по Чайлд-Пью с 8,1 до 10,2 соответственно (р<0,01). При сравнении этих показателей между группами на момент окончания наблюдения больные группы, получавшей ПВТ, имели достоверно меньшую тяжесть ЦП по MELD (12,0 баллов) в сравнении с группой без ПВТ (13,7 баллов) (р=0,03). Такая же картина отмечалась при оценке указанных групп по Чайдд-Пью - 8,5 и 10,2 баллов соответственно (р=0,01) (рис. 8).

Таблица 5

Показатели уровня ДНК НВУ (коп/мл) в динамике (средняя величина±СО) у больных с НВУ ассоциированным циррозом печени

Показатели Группа больных, получавших противовирусное лечение, п=16 Группа больных, не получавших противовирусное лечение, п=21 Р

Уровень виремии на начало наблюдения 1906437,5± 3973949,7 3259554,3± 16482034,4 0,22

Уровень виремии через 6 мес. наблюдения 1918,8± 2985,3 36844,4± 165703,8 0,11

Уровень виремии на момент окончания наблюдения 3218,1± 7937,6 356338,1± 866118,0 0,02

Достижение как можно более низкого уровня ДНК НВУ в крови больного является крайне важным моментом для решения вопроса о возможности включения его в лист ожидания трансплантации печени. По окончании

наблюдения различие между группами по уровню определяемой ДНК HBV было достоверным (р=0,02) (табл. 5). Однако в обеих группах исчезновения HBsAg не было зарегистрировано ни у одного больного.

Для оценки эффективности противовирусной терапии у больных ЦП в исходе хронической HBV+HDV инфекции в анализ было включено 34 чел. (из них 12 чел. получали противовирусную терапию - энтекавир 0,5 мг в день per os и 22 чел. - ПВТ не получали. Срок наблюдения за больными составил 52 недели, средняя продолжительность ПВТ составила 13,6 месяца (от 12 до 15 мес.). Продолжительность анализируемого противовирусного лечения определялась временем включения больных в исследование.

Динамика АЛТ (е/л) при проведении противовирусной терапии у больных циррозом в исходе НВУ+НБУ

69,9

48,1 56,6

64,7

АЛТ до начала АЛТ на момент наблюдения окончания

(р=0,79) наблюдения

(р<0,05)

□ Получавшие противовирусную терапию

* Не получавшие противовирусную терапию

Динамика степени тяжести у больных циррозом в исходе HBV+HDV

по шкале MELD поЧайлд-Лью

12,7

начало наблюдения (р=0,47)

16,4 □ получавшие

противовирусную : терапию

и не получавшие противовирусную' терапию

8,3

|

окончание наблюдения (р=0,26)

начало наблюдения (р=0,79)

окончание наблюдения (Р=0.33)

Рисунок 9. Динамика АЛТ и степени тяжести цирроза печени в исходе HBV+HDV инфекции по шкале MELD и по Чайлд-Пью

На фоне проводимой терапии в обеих группах, получавшей ПВТ и без нее, наблюдалась тенденция к снижению показателей АЛТ, однако только в группе, получавшей энтекавир, снижение было достоверным (рис.9).

При назначении энтекавира больным ЦП в исходе HBV+HDV инфекции с исходно определяемой ДНК HBV до начала терапии, клинически существенного улучшения состояния пациентов и уменьшения степени тяжести ЦП по классификациям MELD и Чайлд-Пью достигнуто не было (рис. 9). Этот факт подтверждается и данными по количеству умерших в группах пациентов, где также не было существенных различий: в ходе наблюдения 3 пациента из группы, не получавшей ПВТ, и 2 больных, получавших противовирусное лечение, умерли от осложнений ЦП (кровотечения из ВРВП - 3 чел. и печеночной комы - 2 чел.) (р=0,59). Все умершие пациенты состояли в листе ожидания пересадки печени.

Таким образом, при циррозе печени в исходе HBV+HDV инфекции с исходно определяемой ДНК HBV, противовирусная терапия не показана, поскольку не приводит к уменьшению степени тяжести цирроза.

Все больные с ЦП в исходе HBV+HDV инфекции, которым была выполнена трансплантация печени (7 чел.), с 3-его дня после операции получали ПВТ (энтекавир 0,5 мг 1 раз в день). Средний показатель исходной вирусной нагрузки по ДНК HBV до трансплантации составлял 45885,7±5876,0 коп/мл. Особенностью течения вирусной инфекции гепатита HBV+HDV во время первого года жизни больных после трансплантации печени по поводу ЦП в исходе HBV+HDV инфекции на фоне приема энтекавира, являлось то, что за весь период наблюдения не было получено ни одного положительного результата ПЦР к ДНК HBV, а исчезновение HBsAg к концу года наблюдалось у 5 чел. (71,4%). Вместе с тем, антитела к HDV определялись у 5 чел (71,4%), но ПЦР к РНК HDV была отрицательной у всех 6-ти обследованных больных. Таким образом, ПВТ у пациентов с ЦП в исходе HBV+HDV инфекции, проводимая после трансплантации, является эффективной.

Клинико-лабораторная динамика проявлений цирроза печени на фоне терапии альбуминовым диализом. Терапия с использованием молекулярной адсорбирующей рециркулирующей системы (МАРС) направлена на уменьшение выраженности клинических и лабораторных симптомов холестаза, гепаторенального синдрома и снижение частоты эпизодов и степени печеночной энцефалопатии. Основной задачей применения данной методики совместно со стандартной медикаментозной терапией хронической печёночной

недостаточности является возможность справиться с основными фатальными осложнениями ЦП, что в свою очередь позволяет большей доле пациентов дожить до трансплантации печени. После курса терапии в каждой исследуемой группе (получившей МАРС и в группе сравнения) было отмечено уменьшение доли пациентов с той или иной степенью клинических проявлений заболевания печени (табл. 6).

Таблица 6

Изменение доли больных с клиническими проявлениями цирроза печени до и после лечения в анализируемых группах (чел.)

Клинические проявления Группа, получавшая альбуминовый диализ п=25 Группа сравнения п=54 Р

до МАРС после МАРС до начала лечения после лечения

Печеночная энцефалопатия 22 (88,0%) 9 (36,0%) 40 (74,0 %) 38 (70,3%) <0,01

Желтуха 22 (88,0%) 10(40,0%) 44(81,4%) 38 (70,3%) <0,01

Асцит 18(72,0%) 13 (52,0%) 37 (68,5 %) 30 (55,6%) >0,05

Кожный зуд 16 (64,0%) 11 (44,0%) 40 (74,0 %) 39 (72,2%) <0,01

Гипертермия 9 (36,0%) 7 (28,0%) 26 (48,1 %) 22 (40,7%) >0,05

Периферические отеки 11 (44,0%) 9 (36,0%) 31(57,4%) 27 (50,0%) >0,05

р - между группами по окончании терапии

Альбуминовый диализ оказался более эффективным, чем стандартная терапия, в отношении желтухи, кожного зуда и печёночной энцефалопатии. С другой стороны, асцит, периферические отеки, гипертермия к концу лечения встречались у больных с одинаковой частотой в обеих группах независимо от проведенной терапии (р > 0,05).

Отдельный анализ эффективности МАРС в отношении симптомов печёночной энцефалопатии, проведен путем исследования теста связи чисел перед лечением и после в обеих анализируемых группах (табл. 7). Уровень печёночной энцефалопатии снизился в обеих группах (р = 0,04), но к концу

лечения показатели теста связи чисел у группы, получавшей МАРС, были достоверно ниже, чем в группе сравнения, и соответствовали I стадии печёночной энцефалопатии (р = 0,01).

Таблица 7

Изменение теста связи чисел у основной группы и группы сравнения (сек.)

Показатели Группа, получавшая альбуминовый диализ Группа сравнения

ДО после ДО после

Среднее значение теста связи чисел, сек. 111,7 74,9 118,1 108,2

Стандартное отклонение 47,2 28,6 16,2 30,1

Р 0,01 0,04

Примечание: р - рассчитана парным критерием Стьюдента, при сравнении показателей до и после лечения в основной группе и до и после лечения в группе сравнения. При сравнении обеих групп к концу лечения р = 0,01.

Анализ динамики биохимических показателей при применении МАРС в сравнении со стандартной медикаментозной терапией (табл. 8) показал, что проведение альбуминового диализа эффективно в отношении лабораторных проявлений синдрома холестаза (уровень билирубина, щелочной фосфатазы). Так при проведении альбуминового диализа уровень общего билирубина снизился в два раза (р<0,01), прямого билирубина - в 1,5 раза (р<0,05). Снизился уровень ГТТП (р < 0,05) и ЩФ (р < 0,05). Эффективность МАРС в удалении водорастворимых токсинов, маркером которых служит и креатинин, обусловлена диализно-фильтрационной составляющей метода.

При проведении альбуминового диализа отмечалась тенденция к снижению уровня креатинина (р < 0,05). Уровень холестерина, общего белка у основной группы не изменился (р > 0,05). При проведении только стандартной медикаментозной терапии у пациентов группы сравнения значимого изменения уровня общего билирубина не отмечено.

Таблица 8

Изменения биохимических показателей крови больных циррозом печени на фоне терапии альбуминовым диализом и стандартной медикаментозной терапии (медиана; 25, 75 процентили)

Показатели биохимического спектра Группа, получавшая альбуминовый диализ Группа сравнения

ДО лечения по окончании лечения Р* ДО лечения по окончании лечения р** Р***

Креатинин, мкмоль/л 120,8 (60,6; 150,8) 70,9 (59,7;110,7) <0,05 110,1 (64,0; 163,9) 89,1 (54,0; 137,6) >0,05 >0,05

Билирубин общий, мкмоль/л 433,1 (309,7; 806,5) 231,0 (172,2; 456,5) <0,01 417,5 (258,4; 748,0) 388,6 (154,3; 441,8) >0,05 <0,05

ГГТП, е/л 282,7 (64,0; 603,1) 108,0 (54,0; 396,0) <0,05 331,0 (77,0; 687,0) 405,2 (85,0; 809,0) <0,05 <0,05

ЩФ, е/л 417,0 (170,0; 704,2) 198,0 (130,0; 463,1) <0,05 364,5 (112,0; 669,6) 488,8 (118,0; 735,6) <0,05 <0,05

Холестерин, ммоль/л 2,7(1,4; 6,7) 3,4(2,2; 5,9) >0,05 3,3 (2,2; 5,3) 4,0(2,6; 5,1) >0,05 >0,05

Общий белок, г/л 60,0 (52,0; 68,0) 56,9 (49,0; 69,0) >0,05 62,5 (51,0; 70,0) 64,0 (59,0; 71,0) >0,05 >0,05

АЛТ, е/л 160,0 (99,0; 372,0) 220,0 (112,1; 508,0) <0,05 151,0 (81,0; 312,0) 203,0 (147,0; 404,0) <0,05 >0,05

Примечание. Достоверная значимость рассчитывалась и-критерием Манна - Уитни; р* - при сравнении до и после лечения в основной группе; р**- при сравнении до и после лечения в группе сравнения; р*** - сравнение обеих групп на момент окончания терапии.

При изучении динамики клинических проявлений ЦП в зависимости от этиологии при проведении МАРС, было выявлено, что в группе, получавшей альбуминовый диализ при любой этиологии цирроза имелись пациенты, у которых интенсивность желтухи уменьшилась, однако достоверно больше таких больных было в подгруппе холестатического (71,4 %) и алкогольного циррозов (60,0%) (р<0,05). Доля больных, отмечавших уменьшение выраженности кожного зуда, в подгруппе с холестатическим циррозом (71,4 %), была достоверно выше, чем в подгруппах с другой этиологией, хотя и в других подгруппах наблюдались пациенты, у которых интенсивность зуда снизилась. Степень выраженности асцита, периферических отеков и гипертермии достоверно не различалась у больных с разной этиологией ЦП (р > 0,05). Таким образом, при оценке клинических изменений в группе больных, получивших МАРС, пациентов, у которых интенсивность желтухи уменьшилась, оказалось больше, с достоверными различиями в подгруппе с холестатическим и алкогольным циррозами печени. Интенсивность кожного зуда достоверно чаще снижалась в группе больных с холестатическим циррозом (р < 0,05), хотя имела тенденцию к снижению и в других подгруппах.

Выраженность асцита и периферических отеков при проведении альбуминового диализа у больных с разной этиологией ЦП не изменялась. При оценке изменений биохимических показателей крови на фоне лечения альбуминовым диализом, независимо от этиологии заболевания печени, максимальный эффект был достигнут в отношении уровня билирубина и креатинина. Другие лабораторные проявления синдрома холестаза (ГГТП, ЩФ) менялись незначимо, также не отмечено достоверных изменений при какой-либо этиологической форме. Таким образом, эффективность альбуминового диализа не зависела от этиологии ЦП.

Для изучения вопроса о количестве сеансов МАРС, необходимом для эффективной терапии больного с декомпенсацией ЦП, была исследована динамика показателей (медиан) общего билирубина, как наиболее показательного параметра в отношении холестаза, в зависимости от того, сколько сеансов МАРС получили пациенты.

Как следует из полученных данных (рис.10), уровень билирубина снижался максимально у больных, получивших один сеанс (р < 0,05). При проведении двух и трех сеансов МАРС максимальное снижение билирубина отмечалось после первого сеанса (р < 0,05).

• !

382 V13 N 8

379 \ \ N 310 305 !

К\ 268 «•«» - 278 !

кД 265 248 \ \

\ V"' \ 210 203 !

V 140 !

перед 1 сеансом МАРС после 1 сеанса МАРС перед 2 сеансом МАРС после 2 сеанса МАРС перед 3 сеансом МАРС после 3 сеанса МАРС

-х—1 сеанс —•—2 сеанса — —-3 сеанса

Рисунок 10. Динамика медиан общего билирубина в группах пациентов с одним, двумя и тремя сеансами МАРС, мкмоль/л

24,0%

9,3%

Группа, получавшая МАРС Группа, получавшая стандартную терапию

Рисунок 11. Доля больных, которым была выполнена трансплантация печени в группах, получавших и не получавших терапию МАРС (%) (р<0,05)

Особенно важным является факт того, что при дальнейшем наблюдении за пациентами доля больных, которым была выполнена пересадка печени, после МАРС была существенно больше 24,0%, чем в группе сравнения - 9,3% (р<0,05) (рис. 11).

Анализируя полученные данные по эффективности альбуминового диализа у больных с терминальной стадией хронической печёночной недостаточности, можно сделать вывод о его положительном влиянии на клинико-лабораторные признаки синдрома холестаза и на выраженность печёночной энцефалопатии. При этом эффективность альбуминового диализа не зависела от количества проведенных сеансов МАРС и проявлялась уже после первого сеанса. Эффективность также была одинаковой у пациентов с различной этиологией заболевания печени.

В результате проведенных исследований была разработана концепция оказания помощи больным циррозом печени, которая предусматривает организацию системы региональных специализированных гепатологических центров, в которых пациенты, страдающие ЦП, в зависимости от стадии заболевания изначально рассматривались бы как потенциальные реципиенты для трансплантации печени с проведением соответствующих мероприятий для оценки возможности ее проведения.

Оценка и сама технология ведения JIO состоит из следующих основных разделов:

1) обследование потенциального реципиента по разработанному протоколу на момент включения в J10,

2) наблюдение за реципиентом в динамике

3) выявление возникающих противопоказаний к трансплантации печени,

4) контроль степени ВРВ пищевода и желудка для своевременной их коррекции,

5) лечение возникающих состояний декомпенсации и осложнений ЦП,

6) постоянное вирусологическое обследование и решение вопроса о возможности противовирусной терапии в дотрансплантационном периоде,

7) оценка класса неотложности каждого включенного в JIO пациента по MELD и Чайлд-Пью.

ФГУ «Федеральный научный центр Трансплантологии и искусственных органов

Региональный специализированный ге патологический центр с полным

объемом медицинской помощи больным гепатологического профиля (в том числе трансплантация)

Рисунок 12. Концепция оказания помощи больным циррозом печени в условиях регионального специализированного гепатологического центра

Создание в каждом региональном специализированном центре листа ожидания пересадки печени позволит комплексно подходить к обследованию больного ЦП, его лечению (включая проведение ПВТ и, при необходимости, МАРС терапии), тщательному мониторированию больного.

Кроме того, это позволит создать единый лист ожидания трансплантации печени для территорий, окружающих ближайший трансплантационный центр, (рис. 12) и равномерно обеспечивать данной высокотехнологичной медицинской помощью всех больных, независимо от места их проживания.

ВЫВОДЫ

1. В Свердловской области отмечен рост заболеваемости по классу «болезни печени» (без учета вирусных гепатитов) с 2,6 на 1000 населения в 2005 г. до 3,3 на 1000 населения в 2010 г. Смертность от болезней печени составила в среднем 35,8 на 100 000 населения в год. 36,2% умерших в стационарах от болезней органов пищеварения, умерли от цирроза печени (ЦП). 77,1% больных ЦП находились в трудоспособном возрасте, 50,7% имели показания к трансплантации печени. Расходы на ведение больных с ЦП в стационаре ГБУЗ СОКБ №1 в 2010 г. составили 54,5 млн. рублей (206 тыс.

рублей на одного пациента).

2. 40,1% всех случаев ЦП занимал ЦП в исходе вирусных гепатитов, из них 3/4 - в исходе HCV инфекции. С годами наблюдался рост доли вирусной этиологии в структуре ЦП. Важное место также занимали холестатический (23,9%) и алкогольный (23,3%) ЦП. Среди больных ЦП, имевших показания к трансплантации, чаще регистрировались криптогенный, алкогольный ЦП и ЦП в

исходе HBV и HBV+HDV инфекции.

3. В лист ожидания трансплантации печени включено 196 (31,7%) больных из числа имевших показания к этой операции. Отказались от операции 57 чел. (9,2%), у 59,1% больных были выявлены те или иные противопоказания, среди которых преобладали алкоголизм и заболевания сердечно - сосудистой системы. 93 чел. (25,5%) не были включены в лист ожидания в связи со стабилизацией процесса, еще у 5,2% пациентов включению в лист ожидания препятствовали крайне тяжелые проявления декомпенсации ЦП.

4. Расчетная потребность в пересадках печени составляет 15,3 операций на 1 млн. взрослого населения в год при фактическом числе - 3,3. 38,3% больных, включенных в лист ожидания, не дожили до операции, 25% выбыло из-за развития слишком большой степени декомпенсации цирроза печени. Наиболее частыми причинами смерти были кровотечения из варикозно расширенных вен пищевода и/или желудка (50,7%) и печёночная кома (45,3%).

5. У больных ЦП, у которых при включении в лист ожидания уровень MHO был больше 1,57, шансы на дожитие до операции были значительно ниже уже с первых дней пребывания в листе ожидания и в течение всего периода ожидания оставались ниже на 30-40% по сравнению с пациентами, имевшими

более низкие значения MHO.

6. У пациентов с HCV-ассоциированным ЦП проведение противовирусной терапии дало низкий процент устойчивого вирусологического ответа (14,8%) и только у больных с генотипом 2/3. Однако по окончании

терапии, независимо от генотипа, более тяжёлую степень декомпенсации ЦП по MELD имели больные, не получавшие противовирусную терапию (р=0,04). Причиной снижения доз и отмены терапии являлись критические тромбоцитопении (11,1%) и нейтропении (18,5%). Число инфекционных осложнений составило 22,2%.

7. В группе больных HBV-ассоциированным ЦП, получивших противовирусную терапию энтекавиром, по окончании наблюдения, в отличие от группы сравнения, были ниже уровень определяемой вирусной нагрузки ДНК HBV (р=0,02) и степень тяжести процесса по MELD (р=0,03) и по Чайлд-Пью (р=0,02).

8. Противовирусная терапия энтекавиром при циррозе печени в исходе HBV+HDV инфекции с исходно определяемой ДНК HBV не привела к улучшению состояния пациентов и уменьшению степени тяжести ЦП. Более того, наблюдалось прогрессивное ухудшение по MELD в сравнении с исходным (р<0,05). Вместе с тем, у пациентов, перенесших пересадку печени, отмечено благоприятное течение HBV+HDV инфекции на фоне продолжающейся противовирусной терапии.

9. Усиление стандартной медикаментозной терапии альбуминовым диализом (МАРС) при декомпенсированном ЦП позволило увеличить долю больных, доживших до трансплантации печени (24,0% против 9,3% в группе сравнения, р < 0,05). По окончании сеансов МАРС доля больных с желтухой, печёночной энцефалопатией и кожным зудом была существенно меньше (р<0,01), а уровни билирубина, ГТТП и креатинина - ниже (р < 0,05) по сравнению с пациентами на стандартной медикаментозной терапии. Эффективность МАРС не различалась у больных с разной этиологией ЦП. Эффект отмечался уже после первого сеанса.

10. Оптимизация исходов ЦП возможна только при новом концептуальном подходе к организации помощи этим пациентам, основанном на создании системы региональных гепатологических центров, объединённых единой технологией, включающей общие протоколы, единые принципы формирования листа ожидания трансплантации и высокотехнологичные методы терапии.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. При решении вопроса о возможности включения больных циррозом печени в лист ожидания трансплантации, целесообразно проводить обследование в определённой последовательности и при этом, в первую очередь, проводить исследования, направленные на исключение клинически значимых заболеваний сердечно-сосудистой системы и исключения хронического алкоголизма.

2. При определении очередности пересадки печени у больных, находящихся в листе ожидания трансплантации печени, при прочих равных условиях, преимущество должно отдаваться пациентам с уровнем MHO более 1,57.

3. Противовирусную терапию у пациентов с циррозом печени в исходе HCV инфекции и тяжестью цирроза класса А и В по Чайлд-Пью (показателем до 8 баллов) и по MELD до 10 баллов необходимо проводить независимо от генотипа вируса. На фоне ее проведения необходимо мониторировать появление инфекционных осложнений даже при отсутствии критической нейтропении.

4. Противовирусная терапия энтекавиром у больных ЦП в исходе HBV инфекции и определяемой ДНК HBV целесообразна независимо от степени тяжести ЦП. Назначение энтекавира больным ЦП в исходе HBV+HDV инфекции с исходно определяемой ДНК HBV до начала терапии, не целесообразно.

5. Больным с терминальной стадией ЦП, находящимся в листе ожидания трансплантации, независимо от этиологии заболевания, при уровне общего билирубина выше 250 мкмоль/л и/или II стадии печёночной энцефалопатии с целью увеличения продолжительности жизни и вероятности дожития до трансплантации печени, рекомендуется провести сеанс молекулярной адсорбирующей рециркулирующей системы. При этом обычно курсового лечения не требуется.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Bessonova E.N. Prevalence and clinical features of autoimmune liver diseases in the Sverdlovsk region, Russia / E.N. Bessonova, O.I. Jestkova, V.V. Bazamy, O.M.Lesnyak // 26th International Congreess of Internal Medicine. Abstracts.-Kyoto.-2002.-P.76.

2. Bazarny V.V. Laboratory findings in autoimmune liver diseases patients

in Sverdlovsk region, Russia / V.V. Bazarny, E.N. Bessonova, D.A. Mazein, O.M. Lesnyak // 6th Dresden Symposium on Autoantibodies «From Proteomics to Molecular Epidemiology: Relevance of Autoantibodies».-Conrad et al. (Eds). -Lengerich.-2002.-P.521.

3. Бессонова E.H. Распространенность аутоиммунных заболеваний печени среди населения Свердловской области / Е.Н.Бессонова, О.Ю. Жесткова, О.М. Лесняк, В.В. Базарный // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии и колопроктологии (Приложение №11; Материалы Восьмой Российской конференции «Гепатология Сегодня», 17-19 марта 2003 г., г. Москва).-2003,-T.XIII.-№1.-C.45.

4. Бессонова Е.Н. Опыт применения ПегИнтрона и Ребетола для лечения хронического гепатита С / Е.Н.Бессонова, И.А. Корнилова, Н.А. Осадчая, О.А. Лясникова // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии и колопроктологии (Приложение №11; Материалы Девятой Российской конференции «Гепатология Сегодня», 22-24 марта 2004 г., Москва).-2004 -T.XIV.-№1.-C.6.

5. Бессонова Е.Н. Трансплантация печени в лечении больных с терминальными стадиями болезней печени / Е.Н. Бессонова // Уральский медицинский журнал.-2006.-№3.-С.2-6.

6. Базарный В.В. Активность трансаминаз как маркер фиброза печени

при вирусном гепатите С / В.В. Базарный, Н.Б. Крохина, Е.Н. Бессонова, В.В. Беспалова, А.Г. Солодовников // Сборник научных трудов «Совершенствование медицинской помощи населению Свердловской области».-Екатеринбург: Чароид.-2006.-С.17.

7. Осадчая Н.А. Основные этиологические факторы цирроза печени за период с 2003 по 2005 гг. / Н.А. Осадчая, Е.Н.Бессонова // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии и колопроктологии (Приложение №27; Материалы Одиннадцатой Российской конференции «Гепатология Сегодня», 2729 марта 2006 г., MocKBa).-2006.-T.XVI-№l .-С.14.

8. Бессонова Е.Н. Опыт применения альбуминового диализа у больных

с терминальной стадией печёночной недостаточности / Е.Н.Бессонова, О.Е. Никифорова, С.В. Чужинов, В.А. Суханов // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии и колопроктологии (Приложение №27;

Материалы Одиннадцатой Российской конференции «Гепатология Сегодня», 2729 марта 2006 г., Москва).-2006.-Т.ХУ1.-№1.-С.76.

9. Климушева Н.Ф. Клинико - психологическая оптимизация лечения гастроэнтерологических больных / Н.Ф. Климушева, Н.В. Гафарова, Е.Н. Бессонова // Сборник научных трудов «Совершенствование медицинской помощи населению Свердловской области», Екатеринбург. Издательство

«Чароид».-2006.-С. 147-150.

10. Базарный В.В. Значение биохимических тестов в диагностике хронического вирусного гепатита С / В.В. Базарный, Н.Б. Крохина, Е.Н. Бессонова// Клиническая лабораторная диагностика.-2006.-№12.-С.14-16.

И. Бессонова Е.Н. Особенности течения токсического гепатита при отравлении суррогатами алкоголя на Среднем Урале / Е.Н.Бессонова, О.Е. Никифорова // Уральский медицинский журнал.-2007.-№5(33).-С.7-9.

12. Лясникова О.А. Смертность среди больных с терминальной стадией заболевания печени, находящихся в листе ожидания трансплантации печени / О .А. Лясникова, Е.Н.Бессонова, И.А. Корнилова // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии и колопроктологии (Приложение №30; Материалы Тринадцатой Двенадцатой Российской конференции «Гепатология Сегодня», 19-21 марта 2007 г, Москва).-2007.-T.XVII.-№1.-C5.

13. Бессонова Е.Н. / Эффективность эндоскопического дотирования варикозно расширенных вен пищевода при циррозе печени // Е.Н.Бессонова, Ю.А. Глазырина, Н.А. Осадчая // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии и колопроктологии (Приложение №30; Материалы Двенадцатой Российской конференции «Гепатология Сегодня», 19-21 марта 2007 г., Москва).-

2007.-T.XVII.-№l .-С.6.

14. Никифорова О.Е. Оценка эффективности применения альбуминового диализа у пациентов с печёночной недостаточностью, как исходом холестаза механического генеза и холестазом при диффузном поражении печени / О. Е. Никифорова, Е.Н.Бессонова, C.B. Чужинов, В.А. Суханов // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии и колопроктологии (Приложение №32; Материалы Тринадцатой Российской конференции «Гепатология Сегодня», 1719 марта 2008 г., Москва).-2008.-Т.ХУШ.- №2.-С.4.

15.Bessonova E.N. Two cases oforthotopic liver transplantation using liver graft of opistirkhosis patients / E.N. Bessonova, M.I. Prudkov, I.Y. Serebryakov, B.V. Fadin // XXII International Congress of the Transplantation Society,8-10 Aug.2008. Sydney.-Abstracrs.-2008.-P.145.

16. Гаренских Н.В. Особенности гуморального иммунитета при циррозе печени / Н.В. Гаренских, Е.Н.Бессонова, Н.С. Береснева, В.В. Базарный // Лабораторная медицина в свете Концепции развития здравоохранения России до 2020 года (Труды научно-практической конференции, 28-30 сентября 2009 г.,

Москва).-2009.-С.77-78.

17. Прудков М.И. Первый опыт ортотопической трупной трансплантации печени в Екатеринбурге / М.И. Прудков, О.Г. Орлов, Б.В. Фадин, С.Ю. Алферов,

E.H. Бессонова, Н.Ф. Климушева, A.J1 Левит // Вестннк уральской медицинской академической науки.-2009.-№3.-С.119-123.

18. Осадчая H.A. Оценка уровня холестерина крови у больных хроническим вирусным гепатитом С в сопоставлении с генотипом вируса и результатами биопсии печени / H.A. Осадчая, О.Ю. Жесткова, E.H. Бессонова // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии и колопроктологии (Приложение № 33; Материалы Четырнадцатой Российской конференции «Гепатология Сегодня», 16-18 марта 2009 г., Москва).-2009.-Т.Х1Х,-№1.-С.149.

19. Гаренских Н.В. Клинико - диагностическое значение иммунологических показателей у больных циррозом печени различной этиологии / Н.В. Гаренских, E.H. Бессонова, В.В. Базарный // Клиническая лабораторная диагностика.-2011.-№3.-С.45-46.

20. Строганова O.A. Этиологическая структура цирроза печени и её динамика за период 1999-2008 гг. по данным Свердловского областного гепатологического центра / O.A. Строганова, E.H. Бессонова, О.М. Лесняк // Уральский медицинский журнал.-2010.-№01(66).-С.19-22.

21. Никифорова O.E. Возможности использования альбуминового диализа при терминальной печёночной недостаточности у больных с хроническими заболеваниями печени / O.E. Никифорова, E.H. Бессонова, О.М. Лесняк // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии и колопроктологии.-2010,-Том 20,- №4.-С.29—35.

22. Бессонова E.H. Поражения верхних отделов желудочно-кишечного тракта как одна из причин анемии у больных циррозом печени / E.H. Бессонова, O.A. Строганова, O.E. Никифорова // Уральский медицинский журнал.- 2010.-№07(72).-С.108-111.

23. Бессонова E.H. Опыт создания листа ожидания трансплантации печени в Екатеринбурге / E.H. Бессонова, И.А. Корнилова, O.A. Строганова, IO.A. Глазырина, Н.Ф. Климушева // Вестник Трансплантологии и Искусственных органов.- 2011.-Том ХШ.-№4.-С.48-53.

24. Бессонова E.H. Анализ структуры категории больных с терминальной стадией хронического заболевания печени, находящихся в листе ожидания трансплантации печени / E.H. Бессонова, И.А. Корнилова Вестник Уральской Медицинской Академической Науки.-2011.-№4.-С.24-26.

25. Глазырина Ю.А. Эффективность длительного применения ингибиторов протонной помпы у пациентов с циррозом печени, в профилактике кровотечений из ВРВП / Ю.А. Глазырина, Е.Н.Бессонова, О. Е. Никифорова, O.A. Строганова, О.Ю. Жесткова // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии и колопроктологии (Приложение №37; Материалы Шестнадцатой Российской конференции «Гепатология Сегодня», 21-23 марта 2011 г., Москва).-2011,-Т.ХХ1.-№1.-С.22.

26. Корнилова И.А. Течение хронической вирусной инфекции HBV+HDV у пациента, перенесшего ретрансплантацию печени (клиническое наблюдение) / И.А. Корнилова, E.H. Бессонова, O.E. Никифорова, O.A. Строганова, и др. //

Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии и колопроктологии (Приложение №37; Материалы Шестнадцатой Российской конференции «Гепатология Сегодня», 21-23 марта 2011 г., Москва).-2011 ,-Т.ХХ1.-№1 .-С.98.

27. Строганова O.A. Маркеры гепатита HBV+HDV у больных, перенесших трансплантацию печени по поводу цирроза печени В+Д этиологии / O.A. Строганова, E.H. Бессонова, Ю.А. Глазырина, H.A. Осадчая, и др. // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии и колопроктологии (Приложение № 37; Материалы Шестнадцатой Российской конференции «Гепатология Сегодня», 2123 марта 2011 г., Москва).-2011.-Т.ХХ1.-№1.-С.11.

28. Никифорова O.E. Улучшение показателей гемостаза при проведении альбуминового диализа у больных с терминальной стадией хронических заболеваний печени / O.E. Никифорова, Е. Н. Бессонова, O.A. Строганова, О.Ю. Жесткова, и др. // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии и колопроктологии (Приложение №37; Материалы Шестнадцатой Российской конференции «Гепатология Сегодня», 21-23 марта 2011 г., Москва).-2011.-T.XXI .-№ 1 .-С.262.

29. Никифорова O.E. Особенности гемостаза при проведении альбуминового диализа у больных с терминальной стадией хронических заболеваний печени / O.E. Никифорова, E.H. Бессонова, О.М. Лесняк // Вестник уральской медицинской академической науки.- 2011.-№1(33).-С.44-47.

30. Бессонова E.H. Опыт лечения возвратной инфекции вирусом гепатита С после трансплантации печени / Е.Н.Бессонова, В.Е.Сюткин, О.И. Андрейцева, A.B. Чжао // Уральский медицинский журнал.-2011.- №06(84).-С.45-52.

31. Бессонова E.H. Возможности противовирусной терапии у больных с циррозом печени в исходе HCV инфекции / E.H. Бессонова // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии и колопроктологии.-2011.- Том 21.-№4.-С.43-51.

32. Бессонова E.H. Заболевания сердечно - сосудистой системы у больных цирозом печени, имеющих показания для её трансплантаци / Е.Н.Бессонова, И.А. Корнилова, O.A. Строганова, Ю.А. Глазырина, H.A. Осадчая // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии и колопроктологии (Приложение № 39; Материалы Семнадцатой Российской конференции «Гепатология Сегодня», 1921 марта 2012 г., Москва).-2012.-Т.ХХИ.-№2.-С.55.

33. Кузнецов П.Л. Взаимосвязь предикторов эффективности комбинированной противовирусной терапии с проявлениями синдрома эндогенной интоксикации у пациентов с хроническим вирусным гепатитом С / ПЛ. Кузнецов, В.М. Борзунов, E.H. Бессонова, B.C. Удилов, Е.В. Рузанов // Уральский медицинский журнал.-2011.-№04(82).-С.141-145.

34. Кузнецов ПЛ. Синдром эндогенной интоксикации при течении острого и хронического вирусного гепатита В с внепеченочными проявлениями / ПЛ. Кузнецов, В.М. Борзунов, E.H. Бессонова, Е. В. Рузанов, Д.В. Русляков // Вестник Уральской Медицинской Академической Науки.- 2011.- №4.-С.24-26.

35. Бессонова E.H. Основные причины развития критически тяжелого состояния, препятствующие включению пациентов в лист ожидания трансплантации печени / Е.Н.Бессонова, И.А. Корнилова, O.A. Строганова, Ю.А. Глазырина, H.A. Осадчая // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии и колопроктологии (Приложение № 39; Материалы Семнадцатой Российской конференции «Гепатология Сегодня», 19-21 марта 2012 г., Москва)-2012 -Т.ХХП.-№2.-С.54.

36. Бессонова E.H. Зависимость ответа на противовирусную терапию у больных с HCV- ассоциированным цирозом печени от генотипа вируса / Е.Н.Бессонова, И.А. Корнилова, O.A. Строганова, Ю.А. Глазырина, H.A. Осадчая // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии и колопроктологии (Приложение №39; Материалы Семнадцатой Российской конференции «Гепатология Сегодня», 19-21 марта 2012 г., Москва).-2012.-Т.ХХ11.-№2.-С.54.

37. Бессонова E.H. Этиологическая характеристика группы больных компенсированным цирозом печени / Е.Н.Бессонова, И.А. Корнилова, O.A. Строганова, Ю.А. Глазырина, H.A. Осадчая // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии и колопроктологии (Приложение № 39; Материалы Семнадцатой Российской конференции «Гепатология Сегодня», 1921 марта 2012 г., Москва).-2012.-Т.ХХ11.-№2.-С.55.

38. Никифорова O.E. Динамика уровня общего билирубина до и после терапии МАРС в зависимости от этиологии цирроза печени / O.E. Никифорова, Е.Н.Бессонова, И.А. Корнилова, O.A. Строганова, Ю.А. Глазырина, H.A. Осадчая // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии и колопроктологии (Приложение №39; Материалы Семнадцатой Российской конференции «Гепатология Сегодня», 19-21 марта 2012 г., Москва).-2012.-Т.ХХ11.-№2.-С.59.

39. Бессонова Е. Н. Кровотечения из варикозно расширенных вен пищевода и желудка как причина смерти больных, имеющих показания для пересадки печени / Е.Н.Бессонова, И.А. Корнилова, O.A. Строганова, ЮЛ. Глазырина, H.A. Осадчая // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии и колопроктологии (Приложение №39; Материалы Семнадцатой Российской конференции «Гепатология Сегодня», 19-21 марта 2012 г., Москва)-2012-Т.ХХН.-№2.-С.55.

40. Бессонова E.H. Изменение этиологической структуры цирроза печени с 2005 по 2010 год в Свердловской области / E.H. Бессонова // Медицинский вестник Северного Кавказа.- 2012,- №2(26).-С.52-54.

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

HBV - вирус гепатита В

HCV - вирус гепатита С

HDV - вирус гепатита D

MELD - Model of End Stage Liver Disease

АД - артериальное давление

AJIT - аланиновая аминотрансфераза

ACT - аспаргиновая аминотрансфераза

ВИЧ - вирус иммунодефицита человека

ВРВП - варикозно-расширенные вены пищевода

11 "НІ - гаммаглутамилтранспептидаза

ДИ - доверительный интервал

ДНК - дезоксирибонуклеиновая кислота

J10 - лист ожидания

МАРС - Молекулярная адсорбирующая рециркулирующая

MHO - международное нормализованное отношение

ПВТ - противовирусная терапия

РНК - рибонуклеиновая кислота

САД - среднее артериальное давление

ЩФ - щелочная фосфатаза

ЦП - цирроз печени

БЕССОНОВА ЕЛЕНА НИКОЛАЕВНА

КОМПЛЕКСНЫЙ ПОДХОД К ОПТИМИЗАЦИИ ПОМОЩИ ПАЦИЕНТАМ С ЦИРРОЗОМ ПЕЧЕНИ НА ОСНОВЕ СОВРЕМЕННЫХ ТЕХНОЛОГИЙ В УСЛОВИЯХ РЕГИОНАЛЬНОГО СПЕЦИАЛИЗИРОВАННОГО ГЕПАТОЛОГИЧЕСКОГО ЦЕНТРА

14.01.04-внутренние болезни

Автореферат диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук

Автореферат напечатан по решению профильной комиссии ГБОУ ВПО УГМА Минздравсоцразвития России от 12.09.2012 г.

Подписано в печать 12.09.2012 г. Формат 60x84 1/16 Усл. печ. л. 2,0. Тираж 100 экз. Заказ № 270. Отпечатано в типографии ГОУ ВПО УГМА Минздравсоцразвития России, г. Екатеринбург, ул. Репина, 3.

Актуальность проблемы

Заболевания печени занимают одно из основных мест среди причин нетрудоспособности населения [194, 199, 232]. Они входят в десятку наиболее частых причин смерти [17, 25], а уровень смертности при развитии печеночной недостаточности остается высоким, несмотря на современные достижения интенсивной терапии [18, 223]. Около 30% от общего числа больных с хроническими диффузными заболеваниями печени, находящихся на лечении в специализированных стационарах России, составляют пациенты с циррозом печени [21].

По данным эпидемиологических исследований, проведенных в различных регионах мира, наиболее частыми причинами развития цирроза печени являются хроническая интоксикация алкоголем и вирусные гепатиты [33, 43]. Вместе с тем, данные по эпидемиологии и этиологической структуре цирроза печени в России отсутствуют, что осложняет понимание закономерностей развития заболевания на территории нашей страны, не позволяет планировать необходимые объёмы и очерчивать основные направления развития специализированной медицинской помощи больным с циррозом печени и их профилактики. Финансовые затраты на ведение пациентов с циррозом в нашей стране не оценивались.

Во всем мире общепринятым методом лечения пациентов с терминальной стадией заболевания печени стала трансплантация донорского органа [156, 201, 229]. В ряде центральных научно-исследовательских учреждений России в последние годы также успешно внедрена методика пересадки печени. При этом опыт подобных операций в учреждениях практического здравоохранения крайне скуден, в Российской Федерации не существует единого подхода к организации медицинской помощи данному контингенту больных, а опытом ведения листа ожидания трансплантации обладают единичные центры. К таким центрам относится областной гепатологический центр на базе ГБУЗ «Свердловская областная клиническая больница №1», обладающий уникальным для учреждений практического здравоохранения России, опытом оказания всего возможного объема лечения гепатологических больных, включая и трансплантационную помощь.

Важной и сложной задачей ведения больного с декомпенсированным циррозом печени является тщательная оценка пациента пр и включении в лист ожидания трансплантации, поскольку ее успешный исход требует оптимального выбора реципиента и оптимального выбора времени операции [55]. Предварительное обследование и мониторинг пациентов, имеющих показания для трансплантации, требует больших затрат.

Изучение структуры патологии, являющейся противопоказанием для включения в лист ожидания пациентов с циррозом печени, а также анализ движения пациента в листе ожидания в нашей стране не проводилось, так как опыт подобной работы в России в настоящее время пока небольшой. Изучение этих данных позволило бы построить соответствующий порядок необходимых исследований для оптимального отбора больных при включении в лист ожидания и эффективной работы трансплантационного центра.

Поиск консервативных методов лечения, которые позволили бы больному дожить до трансплантации, является актуальным для современной медицины. Одной из составляющих такого подхода является противовирусная терапия. Так, достижение вирусологического ответа при противовирусном лечении существенно снижает риск рецидива НСУ инфекции при НСУ-ассоциированном циррозе печени после операции [100, 101, 108]. Из-за недостаточного количества исследований, разнородности исследуемых групп по степени тяжести процесса, различной длительности наблюдения за больными, в настоящее время не представляется возможным сделать вывод о том, эффективна ли противовирусная терапия в отношении уменьшения степени тяжести цирроза печени, а также являются ли осложнения, развившиеся на фоне терапии, частью естественного течения заболевания или следствием проводимого лечения. Российских работ по изучению эффективности противовирусной терапии у больных циррозом печени в исходе HCV инфекции крайне мало [7].

Достижение вирусологического ответа во время противовирусного лечения HBV такж е существенно снижает риск рецидива HBV инфекции после операции [150, 151]. Следует заметить, что российских исследований по изучению эффективности противовирусного действия аналогов нуклеозидов, в частности, энтекавира, у больных с декомпенсированным циррозом печени в исходе HBV инфекции не проводилось. Также неизученным остается вопрос о целесообразности, безопасности и эффективности противовирусной терапии у больных декомпенсированным циррозом печени в исходе B+D вирусной инфекции с определяемым уровнем виремии по HBV.

Среди экстракорпоральных методов терапии печеночной недостаточности наиболее эффективным признана молекулярная адсорбирующая рециркулирующая система (МАРС), которая была разработана в качестве детоксикационной терапии при острых заболеваниях печени, протекающих с печеночной недостаточностью. В настоящее время накапливается первый опыт применения альбуминового диализа при хронической печеночной недостаточности [2, 3, 28], и окончательный вывод о целесообразности его использования у пациентов с декомпенсированным циррозом печени не сделан.

Все вышеизложенное определило цель данного исследования: на основе современных технологий разработать и обосновать концепцию ведения больных циррозом печени в условиях регионального специализированного гепатологического центра, направленную на оптимизацию исходов заболевания.

Задачи исследования:

1. Изучить основные эпидемиологические характеристики цирроза печени в Свердловской области по данным официальной статистики и обращаемости больных за медицинской помощью.

2. На основе анализа регистра больных циррозом печени областного гепатологического центра дать развернутую клинико-этиологическую характеристику цирроза печени в Свердловской области и оценить долю пациентов, имеющих показания для трансплантации печени.

3. Провести комплексный анализ группы пациентов листа ожидания трансплантации печени с оценкой ведущих причин и факторов, оказывающих влияние на движение пациента в листе ожидания, и состояний, требующих особого внимания при мониторировании.

4. С помощью многофакторного анализа дожития создать прогностическую модель летального исхода у пациента с циррозом печени, находящегося в листе ожидания трансплантации.

5. Провести серию клинических анализов влияния противовирусной терапии на ведущие клинические и лабораторные параметры, отражающие состояние функции печени, у пациентов с НСУ и НВУ-ассоциированным циррозом печени, а также при циррозе печени в исходе НВУ+НГОУ инфекции.

6. Определить эффективность и отработать технологию проведения альбуминового диализа у больных с декомпенсированным циррозом печени.

7. На основе полученных данных предложить концепцию ведения больного циррозом печени в условиях территориального специализированного гепатологического центра.

Научная новизна

Впервые на территории крупного региона Российской Федерации описаны клинические, эпидемиологические и этиологические закономерности цирроза печени. Показано, что заболевание поражает преимущественно лиц трудоспособного возраста, сопровождается высокой смертностью и влечет большие финансовые затраты. Определены затраты на оказание специализированной стационарной помощи больным циррозом печени. Продемонстрировано, что так же, как и в других странах, в РФ цирроз печени развивается преимущественно в исходе вирусных гепатитов и алкогольного поражения печени.

Проведенный анализ группы пациентов листа ожидания трансплантации печени позволил оценить долю потенциальных реципиентов от общего числа больных, имеющих показания к трансплантации печени. Изучена структура заболеваний и состояний, послуживших противопоказанием для включения в лист ожидания. Доказано, что продолжительное пребывание пациентов в листе ожидания вследствие низкой оперативной активности приводит к развитию у большой их части тяжелых осложнений цирроза печени, приводящих к смерти. Впервые в РФ определена потребность в операциях по трансплантации печени, составляющая 15,3 операции на 1 млн. взрослого населения.

Предложена прогностическая модель летального исхода у пациента с циррозом печени, находящегося в листе ожидания трансплантации, основанная на определении исходного уровня MHO.

В серии клинических анализов, проведенных на группах пациентов с HCV и HBV-ассоциированным циррозом печени, продемонстрировано позитивное влияние противовирусной терапии на динамику шкалы тяжести декомпенсации цирроза печени по MELD. Вместе с тем, установлено, что при 1 генотипе вируса HCV вирусологический ответ на противовирусную терапию у данной категории больных отсутствует. При сочетании HBV и HDV инфекций проведение противовирусной терапии не имеет смысла, поскольку не оказывает влияния на клинико-лабораторные параметры цирроза печени. Показано благоприятное течение НВУ+НБУ инфекции у больных после операции трансплантации печени на фоне продолжающейся противовирусной терапии.

Определена роль альбуминового диализа при ведении пациентов с декомпенсированным циррозом печени, заключающаяся в уменьшении доли больных с желтухой, печеночной энцефалопатией и кожным зудом и снижении уровней общего, прямого билирубина, ГГТП и креатинина по сравнению с группой, получавшей стандартную медикаментозную терапию. Пациенты, получившие альбуминовый диализ, имели также больше шансов дожить до трансплантации печени.

Практическая значимость

Проведен анализ этиологической структуры цирроза печени, который продемонстрировал преобладание цирроза печени в исходе вирусных гепатитов и алкогольного поражения, что диктует необходимость комплексных профилактических мероприятий, как минимум, на уровне региона, направленных на профилактику инфекций, вызванных вирусами гепатита, а также снижения уровня употребления алкоголя населением.

Подсчитаны цифры ежегодной потребности в трансплантации печени, которые могут использоваться органами управления здравоохранением при планировании развития трансплантационной помощи.

Доказано, что лист ожидания трансплантации печени является неотъемлемой составной частью системы ведения больных с декомпенсированным циррозом печени, и обоснована необходимость его внедрения в крупных многопрофильных больницах с целью оптимизации помощи больным с декомпенсированным циррозом. Определены основные требования и показатели, нуждающиеся в мониторировании.

Обоснована целесообразность включения противовирусной терапии в протоколы стандартной медикаментозной терапии больных с НСУ- и НВУассоциированным циррозом печени. Отработаны показания и противопоказания к такой терапии, что позволит более точно определять группы пациентов, у которых будут достигнуты наилучшие результаты лечения.

Предложена методика альбуминового диализа в качестве технологии борьбы с критическими проявлениями декомпенсации цирроза печени, позволяющей уменьшить проявления печеночной энцефалопатии, выраженность желтухи и кожного зуда, снизить цифры измененных лабораторных показателей и части больных - дожить до трансплантации печени.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Цирроз печени - распространенное заболевание, поражающее преимущественно лиц трудоспособного возраста и определяющее высокую смертность и большие экономические затраты при ведении больных. Этиологическая структура цирроза печени в РФ не отличается от зарубежных данных.

2. В лист ожидания пересадки печени включается только 1/3 пациентов, имеющих к ней показания. Основной причиной отказа являются противопоказания к операции, среди которых ведущее место занимают алкоголизм и сопутствующие тяжелые заболевания сердечно-сосудистой системы. Каждый четвертый пациент не включен в лист ожидания в связи со стабилизацией процесса.

3. Чем дольше пациент находится в листе ожидания, тем больше вероятность его выбытия в связи с развитием осложнений и заболеваний, препятствующих операции. Самыми частыми причинами смерти являются кровотечения из варикозно расширенных вен пищевода пищевод а/желудка и печеночная кома. Шансы на дожитие до трансплантации ниже у пациентов с уровнем международного нормализованного отношения (MHO) больше 1,57.

4. Противовирусная терапия у пациентов с HCV- и HBV-ассоциирован-ным циррозом печени обладает удовлетворительным профилем безопасности и положительно влияет на уровень определяемой вирусной нагрузки и степень декомпенсации цирроза по шкале Model of End Stage Liver Disease (MELD).

5. При циррозе печени в исходе HBV+HDV инфекции с исходно определяемой ДНК HBV противовирусная терапия не показана, поскольку не приводит к уменьшению степени тяжести цирроза печени. Вместе с тем, противовирусная терапия у этих пациентов, проводимая после пересадки печени, эффективна.

6. Включение в пр ограмму ведения б ольных с декомпенсированным циррозом печени сеанса альбуминового диализа оказывает положительное влияние на клинические и лабораторные проявления тяжести заболевания и позволяет пациентам дожить до трансплантации печени.

Апробация работы

Основные положения диссертации доложены и обсуждены на Российской конференции «Гепатология сегодня» (Москва, 2011); Российской научно-практической конференции «Осложнения цирроза печени» (Суздаль, 2008); Российской научно-практической конференции «Хочу все знать про вирусный гепатит» (Москва, 2006, 2008, 2009, 2010); Научном обществе гастроэнтерологов России (Екатеринбург, 2009); Выездном совещании Совета Федерации по социальной политике «Состояние оказания медицинской помощи больным вирусными гепатитом и циррозом вирусной этиологии» (Екатеринбург, 2012); V, VI, VII, VIII, IX, X, XI Ежегодной региональной научно-практической конференции «Современные аспекты гепатологии» (Екатеринбург, 2006, 2007, 2008, 2009, 2010, 2011, 2012); XVIII международном съезде терапевтов (Киото, 2002); IX научно-практической конференции «Гастродни на Урале» (Екатеринбург, 2008); Всероссийской конференции «Тр ансплантация печени в России: 20 лет спустя» (Москва,

2010); Междисциплинарной научно-практической конференции «Большие синдромы в гастроэнтерологии» (Челябинск, 2010); Региональной научно -практической конференции «Клинические аспекты трансплантации органов» (Екатеринбург, 2011); Региональной научно-практической конференции «Актуальные вопросы трансплантации печени» (Екатеринбург, 2012); Областной научно-практической конференции «Современные подходы к противовирусной терапии хронических вирусных гепатитов и циррозов» (Нижний Тагил, 2008); Научно-практической конференции «Гепатоцеллюлярная карцинома в терапевтической практике» (Екатеринбург, 2010); Региональной конференции «Терапевтический форум» (Екатеринбург, 2010); Областной научно-практической конференции гастроэнтерологов «Мне нравится, что вы больны не мной» (Челябинск,

2011); Региональном консультативном совете гепатологического форума (Екатеринбург, 2008); Городской научно-практической конференции гастроэнтерологов «Современные рекомендации в гастроэнтерологии» (Екатеринбург, 2010).

Первичная экспертиза работы проведена на межкафедральном заседании кафедр семейной медицины и кафедры терапии ФПК и ПП и заседании Проблемной комиссии по внутренним болезням ГБОУ ВПО «Уральская государственная медицинская академия» Минздравсоцразвития России (Екатеринбург, 2012).

По теме диссертации опубликовано 40 работ, из них 16 статей в центральных рецензируемых журналах, входящих в перечень ВАК Министерства образования и науки Российской Федерации. Издано учебно-методическое пособие «Лабораторная диагностика цирроза печени» (издание ГБОУ ВПО УГМА Минздравсоцразвития России 2012 г.), зарегистрирован патент на изобретение №2307354 «Способ оценки степени фиброза печени при хроническом вирусном гепатите С».

Внедрение результатов исследования

Основные положения диссертации используются в ГБУЗ «Свердловская областная клиническая больница №1», Клинике ГБОУ ВПО «Челябинская государственная медицинская академия» Минздравсоцразвития России, ГБУЗ «Челябинская областная клиническая больница», ГАУЗ Тюменской области «Консультативно - диагностический центр», а также в учебном процессе на кафедре терапии факультета повышения квалификации и профессиональной переподготовки ГБОУ ВПО «Уральская государственная медицинская академия» Минздравсоцразвития России. Утвержден и введен в действие территориальный стандарт «Клинико-организационное руководство по оказанию медицинской помощи больным хроническими вирусными гепатитами» от 24.12.2004г. приказ Министерства здравоохранения Свердловской области №886-п разработанный на основе материалов данного исследования.

Объём и структура диссертации

Диссертация изложена на 297 листах текста компьютерной верстки и состоит из введения, обзора литературы, главы «Материалы и методы исследования», 4 глав собственных исследований, обсуждения полученных результатов, выводов, практических рекомендаций и библиографии включающей 306 источников, в том числе 63 отечественных и 243 зарубежных авторов. Диссертация иллюстрирована 64 таблицами, 49 рисунками и 4 клиническими примерами.

ВЫВОДЫ

1. В Свердловской области отмечен рост заболеваемости по классу «болезни печени» (без учета вирусных гепатитов) с 2,6 на 1000 населения в 2005 г. до 3,3 на 1000 населения в 2010 г. Смертность от болезней печени составила в среднем 35,8 на 100 000 населения в год. 36,2% умерших в стационарах от болезней органов пищеварения, умерли от цирроза печени (ЦП). 77,1%) больных ЦП находились в трудоспособном возрасте, 50,1% имели показания к трансплантации печени. Расходы на ведение больных с ЦП в стационаре СОКБ №1 в 2010 г. составили 54,5 млн. рублей (206 тыс. рублей на одного пациента).

2. 40,1% всех случаев ЦП занимал ЦП в исходе вирусных гепатитов, из них 3/4 - в исходе НСУ инфекции. С годами наблюдался рост доли вирусной этиологии в структуре ЦП. Важное место также занимали холестатический (23,9%) и алкогольный (23,3%>) ЦП. Среди больных ЦП, имевших показания к трансплантации, чаще регистрировались криптогенный, алкогольный ЦП и ЦП в исходе НВУ и НВУ+НЕ)У инфекции.

3. В лист ожидания трансплантации печени включено 196 (31,7%) больных из числа имевших показания к этой операции. Отказались от операции 57 чел. (9,2%), у 59,1%) больных были выявлены те или иные противопоказания, среди которых преобладали алкоголизм и заболевания сердечно - сосудистой системы. 93 чел. (25,5%) не были включены в лист ожидания в связи со стабилизацией процесса, еще у 5,2% пациентов включению в лист ожидания препятствовали крайне тяжелые проявления декомпенсации ЦП.

4. Расчетная потребность в пересадках печени составляет 15,3 операций на 1 млн. взрослого населения в год при фактическом числе - 3,3. 38,3%) больных, включенных в лист ожидания, не дожили до операции,

25% выбыло из-за развития слишком большой степени декомпенсации цирроза печени. Наиболее частыми причинами смерти были кровотечения из варикозно расширенных вен пищевода и/или желудка (50,7%) и печёночная кома (45,3%).

5. У больных ЦП, у которых при включении в лист ожидания уровень MHO был больше 1,57, шансы на дожитие до операции были значительно ниже уже с первых дней пребывания в листе ожидания и в течение всего периода ожидания оставались ниже на 30-40% по сравнению с пациентами, имевшими более низкие значения MHO.

6. У пациентов с HCV-ассоциированным ЦП проведение противовирусной терапии дало низкий процент устойчивого вирусологического ответа (14,8%) и только у больных с генотипом 2/3. Однако по окончании терапии, независимо от генотипа, более тяжёлую степень декомпенсации ЦП по MELD имели больные, не получавшие противовирусную терапию (р=0,04). Причиной снижения доз и отмены терапии являлись критические тромбоцитопении (11,1%) и нейтропении (18,5%). Число инфекционных осложнений составило 22,2%.

7. В группе больных HBV-ассоциированным ЦП, получивших противовирусную терапию энтекавиром, по окончании наблюдения, в отличие от группы сравнения, были ниже уровень определяемой вирусной нагрузки ДНК HBV (р=0,02) и степень тяжести процесса по MELD (р=0,03) и по Чайлд-Пью (р=0,02).

8. Противовирусная терапия энтекавиром при циррозе печени в исходе HBV+HDV инфекции с исходно определяемой ДНК HBV не привела к улучшению состояния пациентов и уменьшению степени тяжести ЦП. Более того, наблюдалось прогрессивное ухудшение по MELD в сравнении с исходным (р<0,05). Вместе с тем, у пациентов, перенесших пересадку печени, отмечено благоприятное течение HBV+HDV инфекции на фоне продолжающейся противовирусной терапии.

9. Усиление стандартной медикаментозной терапии альбуминовым диализом (МАРС) при декомпенсированном ЦП позволило увеличить долю больных, доживших до трансплантации печени (24,0% против 9,3% в группе сравнения, р < 0,05). По окончании сеансов МАРС доля больных с желтухой, печёночной энцефалопатией и кожным зудом была существенно меньше (р < 0,01), а уровни билирубина, ГГТП и креатинина - ниже (р < 0,05) по сравнению с пациентами на стандартной медикаментозной терапии. Эффективность МАРС не различалась у больных с разной этиологией ЦП. Эффект отмечался уже после первого сеанса.

10. Оптимизация исходов ЦП возможна только при новом концептуальном подходе к организации помощи этим пациентам, основанном на создании системы региональных гепатологических центров, объединённых единой технологией, включающей общие протоколы, единые принципы формирования листа ожидания трансплантации и высокотехнологичные методы терапии.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. При решении вопроса о возможности включения больных циррозом печени в лист ожидания трансплантации, целесообразно проводить обследование в определённой последовательности и при этом, в первую очередь, проводить исследования, направленные на исключение клинически значимых заболеваний сердечнососудистой системы и исключения хронического алкоголизма.

2. При определении очередности пересадки печени у больных, находящихся в листе ожидания трансплантации печени, при прочих равных условиях, преимущество должно отдаваться пациентам с уровнем MHO более 1,57.

3. Противовирусную терапию у пациентов с циррозом печени в исходе HCV инфекции и тяжестью цирроза класса А и В по Чайлд-Пью (показателем до 8 баллов) и по MELD до 10 баллов необходимо проводить независимо от генотипа вируса. На фоне ее проведения необходимо мониторировать появление инфекционных осложнений даже при отсутствии критической нейтропении.

4. Противовирусная терапия энтекавиром у больных ЦП в исходе HBV инфекции и определяемой ДНК HBV целесообразна независимо от степени тяжести ЦП. Назначение энтекавира больным ЦП в исходе HBV+HDV инфекции с исходно определяемой ДНК HBV до начала терапии, не целесообразно.

5. Больным с терминальной стадией ЦП, находящимся в листе ожидания трансплантации, независимо от этиологии заболевания, при уровне общего билирубина выше 250 мкмоль/л и/или II стадии печёночной энцефалопатии с целью увеличения продолжительности жизни и вероятности дожития до трансплантации печени, рекомендуется провести сеанс молекулярной адсорбирующей рециркулирующей системы. При этом обычно курсового лечения не требуется.

269