Автореферат и диссертация по медицине (14.01.20) на тему:Оптимизация лечения гепаторенального синдрома у больных хронической печеночной недостаточностью

На правах рукописи

БЛОХИНА Наталья Викторовна

ОПТИМИЗАЦИЯ ЛЕЧЕНИЯ ГЕПАТОРЕНАЛЬНОГО СИНДРОМА У БОЛЬНЫХ ХРОНИЧЕСКОЙ ПЕЧЕНОЧНОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТЬЮ

14.01.20 - анестезиология и реаниматология

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

16 ОКТ 2014

Москва 2014 г.

005553355

005553355

Работа выполнена в Федеральном Государственном Бюджетном Учреждении «Учебно-научный медицинский центр» Управления Делами Президента Российской Федерации Научный руководитель:

доктор медицинских наук, профессор Пасечник Игорь Николаевич Официальные оппоненты:

Звягин Альфред Аркадьевич, доктор медицинских наук, профессор, Лауреат премии Правительства России, руководитель группы анестезиологии и реаниматологии отдела ран и раневых инфекций Института хирургии им. A.B. Вишневского.

Тимербаев Владимир Хамидович, доктор медицинских наук, профессор, заведующий отделением анестезиологии ГБУЗ « Научно-исследовательский институт скорой помощи имени Н.В. Склифосовского». Ведущая организация:

Российский национальный исследовательский медицинский университет имени Н. И. Пирогова.

диссертационного совета Д. 208.040.11 при Первом Московском государственном медицинском университете им. И.М. Сеченова (199991, Москва, ул. Трубецкая, д. 8, стр. 2)

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Первого МГМУ им. И.М. Сеченова (117997, Москва, Нахимовский проспект, д. 49)

Автореферат разослан « _2014 г.

Ученый секретарь диссертационного совета доктор медицинских наук

профессор Тельпухов Владимир Иванович

Защита состоится

часов на заседании

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ Актуальность темы. В настоящее время число больных с заболеваниями печени остается стабильно высоким. Основной причиной смерти пациентов с этой патологией является хроническая печеночная недостаточность (ХПечН) (Хазанов А.И. 2008; Ивашкин В.Т., Маевская М.В., 2011; Vizzutti F. et al., 2013). Пристального внимания у больных ХПечН заслуживает возникновение почечной дисфункции, сопровождающейся нарастанием явлений интоксикации и ухудшением прогноза заболевания (Пасечник И.Н., Кутепов Д.Е., 2009; Gines P., Schrier R.W., 2009; Angeli P., Morando F., 2010; Sola E. et al., 2013). Для обозначения этого состояния в литературе используется термин гепаторенальный синдром (ГРС).

В настоящий момент ГРС определяют как клиническое состояние, развивающееся у больных с хроническими заболеваниями печени, с выраженной печеночной недостаточностью и портальной гипертензией, характеризующееся нарушением функции почек, артериального кровообращения и активности эндогенной вазоактивной системы. При этом синдроме в почках развивается выраженное сужение сосудов, приводящее к снижению уровня гломерулярной фильтрации. Во внепеченочном кровотоке преобладает артериальная вазодилятация, ведущая к сокращению общего сосудистого сопротивления и артериальной гипотонии. Важно подчеркнуть, что диагноз ГРС правомочен только у больных с тяжелыми заболеваниями печени при отсутствии других причин возникновения почечной недостаточности (ПН) (Arroyo V., 1996). В настоящее время ГРС рассматривают как функциональное расстройство, поскольку нет характерного для него морфологического субстрата. При трансплантации почек больным хронической ПН от доноров с ГРС функция пересаженных почек восстанавливается (Davenport А., 2004).

В зависимости от интенсивности проявления ПН и прогноза выделяют два типа ГРС. Для ГРС 1-го типа характерно острое начало и прогрессивное

ухудшение функции почек. Данный тип ГРС проявляется быстро

з

нарастающей ПН и высокой летальностью в первые две недели от момента возникновения. Развитие ГРС 2-го типа обычно регистрируют у больных с тяжелым асцитом, рефрактерным к диуретикам, ПН при этом развивается медленно, ее обострение провоцируется инфекцией или кровотечениями, а средняя продолжительность выживания составляет 6 мес. Основную массу больных составляют пациенты с гепаторенальным синдромом 2-го типа (Fagundes С., Gines Р., 2012; Fabrizi F. et al„ 2013).

Комплексное лечение больных с ГРС включает диету, введение кристаллоидных и коллоидных растворов, инфузию альбумина, препаратов с вазоконстрикторным эффектом. Большинство лекарственных средств назначаются с целью стабилизации системной гемодинамики и нормализации почечного кровотока (Angeli P., Morando F., 2010; Wadei Н.М., Gonwa Т.А., 2013). Однако стандартная терапия ГРС практически не влияет на выживаемость (Davenport А., 2004). В связи с неэффективностью медикаментозной терапии и наличием ПН у больных ГРС стали широко использовать различные виды экстракорпоральных методов лечения (ЭМЛ): гемодиализ, гемофильтрация (ГФ) или ее разновидность - продленная вено-венозная ГФ (ПВВГФ) - и их комбинации. Однако результаты применения ЭМЛ получили противоречивые оценки, что связано с развитием осложнений и недостаточной эффективностью (Briglia А.Е., Anania F.A., 2002; Gonwa Т., Wadei Н., 2012). Несмотря на отдельные положительные лабораторные и клинические эффекты, использование какого-либо из этих методов существенно не влияет на летальность пациентов с ГРС. Одной из причин высокой смертности является лишь частичное замещение вышеперечисленными методами дезинтоксикационной функции печени и почек.

Из-за неудовлетворительных результатов лечения больных ХПечН и ГРС предпринимались попытки сочетания вышеуказанных ЭМЛ с целью снижения числа нежелательных явлений и повышения выведения альбуминсвязанных токсинов. Результатом этих исследований стала

4

разработка альбуминового диализа или Молекулярной Адсорбирующей Рециркулирующей Системы (МАРС). МАРС является комбинацией диализа и сорбции, используемой для удаления альбуминсвязанных и водорастворимых токсических продуктов. Применение альбумина в качестве специфического молекулярного адсорбента позволяет удалять желчные кислоты, билирубин, триптофан, жирные кислоты с короткой и длинной цепью, бензодиазепиноподобные субстанции, являющиеся основными компонентами эндогенной интоксикации при ХПечН (Mitzner S.T. et al., 2000). При проведении альбуминового диализа у больных с ХпечН отмечено снижение выраженности энцефалопатии, улучшение синтетической функции печени и снижение уровня азотистых шлаков (Stange J. et al., 2002). В связи с этим, представляется интересным изучить влияние МАРС как компонента ЭМЛ на течение ГРС у больных с ХПечН.

В последнее время для оценки тяжести состояния больных ХПечН и прогноза выживаемости стала использоваться шкала MELD (Model for EndStage Liver Disease) (Katoonizadeh A. et al., 2007). В систему MELD включены три лабораторных показателя: уровень креатинина, содержание билирубина и протромбиновое время, независящие друг от друга. Установлено, что в сравнении с распространенной классификацией Чайлда-Пью, система MELD отличается более точной количественной оценкой тяжести цирроза. В исследованиях на большом количестве больных ХПечН была доказана прогностическая значимость этой шкалы (Wiesner R. et al., 2003; Teneva B.H., 2012). Учитывая включение в MELD показателя уровня креатинина, целесообразно оценить ее прогностические возможности у больных ГРС и ХПечН.

Эти обстоятельства послужили основанием для проведения настоящей работы.

Цель исследования: оптимизация результатов лечения больных с гепаторенальным синдромом на основе использования методов экстракорпоральной детоксикации.

В соответствии с целью исследования были определены следующие задачи:

1. Изучить основные параметры гомеостаза у больных с гепаторенальным синдромом при консервативной терапии.

2. Исследовать влияние экстракорпоральных методов лечения на течение гепаторенального синдрома.

3. Сравнить эффективность альбуминового диализа у больных с гепаторенальным синдромом с продленной вено-венозной гемофильтрацией.

4. Разработать оптимальные схемы лечения гепаторенального синдрома.

Научная новизна. В представленной работе впервые в клинических

условиях было проведено сравнительное изучение эффективности медикаментозной терапии ГРС и различных эктракорпоральных методов лечения, в том числе и альбуминового диализа.

Установлено, что медикаментозная терапия, включающая переливание раствора альбумина, а также дополнительное введение почечных доз допамина, не влияет на выживаемость больных ГРС при ХПечН.

Использование ПВВГФ улучшает почечную функцию у больных ГРС в ближайшем после процедуры периоде, снижение летальности наблюдается только на 7-8-е сутки от начала лечения.

Впервые показано, что применение МАРС у больных ГРС приводит к стабилизации гемодинамики, улучшению синтетической функции печени и почечной функции, уменьшению выраженности отечно-асцитического синдрома.

Впервые установлено, что включение в комплексную терапию ГРС альбуминового диализа приводит к уменьшению 30-дневной летальности.

На основе полученных данных, динамического исследования и сравнительного анализа основных параметров гомеостаза сформулирована и обоснована возможность и целесообразность применения альбуминового диализа у больных с гепаторенальным синдромом.

6

Практическая значимость работы. В настоящее время МАРС является наиболее эффективным и безопасным экстракорпоральным методом лечения ГРС у больных ХПечН.

В условиях МАРС-терапии наблюдается улучшение почечной функции, что проявляется коррекцией водно-электролитного обмена, снижением уровня креатинина и мочевины, возрастанием объем диуреза. Одновременно улучшается синтетическая функция печени и уменьшаются явления цитолиза и холестаза.

Применение ПВВГФ приводит к уменьшению летальности больных ГРС только на 7-8-е сутки. Использование МАРС-терапии сопровождается снижением летальности, как на 7-8-е сутки, так и на 30-е сутки от начала лечения.

На основе шкалы MELD возможно прогнозирование летальности у больных ГРС при консервативной терапии. Использование ЭМЛ для лечения больных ГРС требует дополнительного вычисления тяжести состояния после процедуры детоксикации.

Применение альбуминового диализа у больных ГРС и ХПечН позволяет подготовить их к операции трансплантации печени.

Внедрение результатов работы. Результаты настоящего исследования внедрены в повседневную практику кафедры анестезиологии и реаниматологии ФБГУ «УНМЦ» УД Президента РФ, а также стационаров МЦ УД Президента РФ. Материалы диссертации используются при чтении лекций по проблемам лечения печеночной недостаточности слушателям курсов усовершенствования врачей МЦ УД Президента РФ и для проведения занятий с ординаторами и аспирантами кафедры анестезиологии и реаниматологии ФГБУ «УНМЦ» УД Президента РФ.

Апробация. Основные положения работы представлены и обсуждены на XIII сессии Московского научного общества анестезиологов и реаниматологов в Голицино в 2012 г.; на Восьмой международной конференции «Актуальные аспекты экстракорпорального очищения крови в

7

интенсивной терапии», 31 мая 2012, Москва, на совместной конференции кафедры анестезиологии и реаниматологии ФГБУ «УНМЦ» УД Президента РФ и отделения анестезиологии и реаниматологии ФГБУ «Клиническая больница» УД Президента РФ 23 октября 2013 г.

Личный вклад автора. Автору принадлежит ведущая роль в выборе направления исследования, анализе и обобщении полученных результатов. В работах, выполненных в соавторстве, автором лично проведено моделирование основных процессов, мониторинг основных параметров, аналитическая и статистическая обработка, научное обоснование и обобщение полученных результатов. Вклад автора является определяющим и заключается в непосредственном участии на всех этапах исследования: от постановки задач, их экспериментально-теоретической и клинической реализации до обсуждения результатов в научных публикациях и докладах до их внедрения в практику.

Публикации. По теме диссертации опубликовано 9 печатных работ, включая 4 работы в журналах, рекомендованных ВАК.

Соответствие паспорту научной специальности. Анестезиология и реаниматология -область науки, занимающаяся теоретическим обоснованием и практической разработкой методов зашиты организма от чрезвычайных воздействий в связи с хирургическими вмешательствами, а также критическими, угрожающими жизни состояниями, вызванными различными заболеваниями, травмами, отравлениями. Диссертация соответствует паспорту научной специальности.

Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на 111 страницах машинописного текста и состоит из введения, четырех глав, заключения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы. Работа иллюстрирована 15 таблицами и 13 рисунками. Библиографический указатель включает 199 источника, из них 45 отечественных и 154 зарубежных авторов.

Основные положения, выносимые на защиту:

a) формирование гепаторенального синдрома у больных хронической печеночной недостаточностью ассоциировано с печеночной недостаточностью и снижением синтетической функции печени;

b) консервативная терапия ГРС малоэффективна;

c) включение продленной вено-венозной гемофильтрации в программу лечения приводит к улучшению клинико-лабораторных показателей при ГРС;

d) комплексное лечение ГРС с назначением МАРС-терапии улучшает основные показатели гомеостаза у больных ГРС и увеличивает 30-дневную выживаемость.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ Общая характеристика клинических наблюдений В настоящей работе анализируются результаты комплексного обследования и лечения 92 пациентов (64 мужчин и 28 женщин) с ХПечН и ГРС. Возраст больных колебался от 28 до 73 лет. Основная масса больных была в возрасте 41-60 лет.

Диагноз ГРС был установлен на основании критериев Международного клуба асцита (Salerno F. et al., 2007): цирроз печени с асцитом(1), концентрация креатинина в сыворотке более 133 ммоль/л (1,5 мг/дл)(2), отсутствие положительной динамики в уровне креатинина (<133 ммоль/л) в течение 2 дней после отмены диуретиков и восполнения объема циркулирующей крови раствором альбумина из расчета 1 г/кг массы тела, максимально 100 г/кг)(3), отсутствие шока(4), отсутствие назначения нефротоксических лекарственных средств(5), отсутствие паренхиматозного заболевания почек, проявляющегося протеинурией более 500 мг/сут,гематоурией более 50 клеток в поле зрения и/или изменениями при ультразвуковом обследовании(б).

Необходимо отметить, что диагноз ГРС устанавливался не в момент поступления больного в стационар с явлениями ПН, а только после

9

исключения иной почечной патологии (пиелонефрит, гломерулонефрит и т.д.) и восполнения объема циркулирующей крови.

Всем пациентам, поступившим в стационар, проводили консервативную медикаментозную терапию (МТ), направленную на купирование проявлений ХПечН. Однако в лечение были внесены определенные коррективы, связанные с развитием ГРС. В диете ограничивали содержание белка до 1 г/кг, при прогрессировании печеночной энцефалопатии до III-IV степени - до 20-30 г/сут. Калорийность питания составляла около 2000 ккал/сут. Инфузионная терапия осуществлялась кристаллоидными и коллоидными растворами (под контролем центрального венозного давления) с целью восполнения объема циркулирующей крови. Профилактика инфекционных осложнений и подавление кишечной микрофлоры достигались назначением ципрофлоксацина. Диуретические препараты были отменены. Также отказались от назначения лактулозы и L-орнитин-аспартата.

Все пациенты были разделены на группы. Пациентам первой (контрольной) группы (п=27) проводили МТ. Кроме того, всем обследованным пациентам назначали раствор альбумина: в 1-й день - 1 г/кг массы тела, далее - 20 г/сутки в течение 10 дней. Пациентам второй группы (п=23) дополнительно назначали допамин в «почечной дозе» - 5 мкг/кг/мин в течение 7 дней. У больных третьей группы (п=21) МТ сочетали с ПВВГФ. Больным четвертой группы (п=21) МТ сочетали с сеансами МАРС-терапии.

ПВВГФ проводили на аппарате Prisma (Gambro, Швеция) с использованием комплекта Prisma Ml00 Set (AN 69) и монитора для острого диализа ADM/ABM-08 (Fresenius, Германия) с диализатором Н-6 (Gambro, Швеция). Для замещения удаляемого фильтрата и диализа использовались стерильные пакетированные растворы фирмы Gambro (Швеция). Скорость кровотока составляла 150—200 мл/мин. Объем субституата и эффлюента зависел от темпа диуреза и степени гипергидратации. Было проведено 52 ПВВГФ от 1 до 5 процедур каждому пациенту с интервалом 1-3 дня в

ю

зависимости от степени гидратации больного, темпа диуреза и показателей азотемии. Продолжительность процедур составила от 12 до 48 часов.

Для проведения альбуминового диализа мы использовали аппарат «искусственная почка» «Р-4008В» и «Р-4008Е» (Фрезениус, Германия) и дополнительное устройство для работы альбуминового контура - монитор МАРС (Тераклин, Германия). Эктракорпоральный контур монитора МАРС перед процедурой заполнялся 600 мл 20% альбумина.

Средняя продолжительность процедуры - 8,7±2,2 ч. Интервал между процедурами МАРС - 12 часов. Общее количество процедур - 28. В качестве антикоагулянта для поддержания работы экстракорпорального контура применяли гепарин дозе 5-8 ед/кг/час или фрагмин в виде болюсного введения в артериальную магистраль из расчета 5-10 МЕ/кг с последующим введением по 4-5 МЕ/кг/час.

Методы исследования

Для решения поставленных в работе задач и контроля за состоянием параметров гомеостаза нами был использован комплекс клинических и инструментально-лабораторных методов, принятых при обследовании пациентов с ХПечН и ГРС. В ходе исследования проводилась оценка клинического состояния больных с использованием общих методов (расспрос, осмотр, физическое обследование).

2.2.1. Для контроля показателей гемодинамики измеряли систолическое артериальное давление (АДс) и диастолическое артериальное давление (АДд), частоту сердечных сокращений (ЧСС). По общепринятой формуле рассчитывали среднее артериальное давление (САД = (АДс - АДд)/3 + АДд).

2.2.2. Для изучения функционального состояния печени измеряли концентрацию общего белка и альбумина, общего, прямого и непрямого билирубина, уровень холестерина, активность аланинаминотрасферазы (АлТ), аспартатаминотрансферазы (АсТ). Определение всех биохимических

показателей проводили на автоматическом анализаторе KONE - LabPro (Финляндия).

2.2.3. О состоянии почечной функции судили по объему и темпу почасового диуреза, содержанию мочевины, креатинина, калия, натрия. Выполняли общий анализ мочи. Электролитный состав плазмы исследовали на автоматическом анализаторе КОС Phoxplus (США).

2.2.4. Для оценки системы гемостаза определяли международное нормализованное отношение (MHO) на коагулометре «Астра» (Россия).

2.2.5. Тяжесть состояния больных ХПечН и ГРС оценивали по шкалам Чайлда-Пью и MELD, прогнозируемую летальность рассчитывали по шкале MELD:

MELD (в баллах) = 10х(0,957х1о§е[креатинин мг/дл] + 0,378х1о|»е[билирубин мг/дл] + 1/120хк^е[протромбиновое время] +0,643 хэтиология цирроза [0 - алкоголь, холестаз, 1- другая этиология].

Для показателей, обсуждаемых в работе, приведены нормальные значения, которые были установлены при обследовании 15 здоровых доноров, сопоставимых по возрасту с обследованными пациентами.

Пробы крови для лабораторного контроля исследуемых показателей у всех пациентов брали при установлении диагноза ГРС (до начала лечения) на 7-8-е сутки и 30-е сутки проводимой МТ или терапии с применением ЭМЛ.

В качестве критериев эффективности терапии использовали: клинико-лабораторные показатели, тяжесть состояния по шкале MELD и продолжительность жизни больных ГРС.

Полученные данные обработаны методами вариационной статистики. Для каждого вариационного ряда рассчитывали среднюю арифметическую (М), ошибку средней арифметической (ш), стандартное отклонение (5), критерий Стьюдента (t). Статистическую обработку данных проводили на IBMPC-совместимом компьютере с помощью статистического расширения программы MicrosoftExcel. Величины средних значений признаков указаны в

границах М± 8. Степень изменения признака считали достоверной при величине возможной ошибки (р) меньше 0,05.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЙ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

При поступлении больных с ХПечН в стационар явления почечной дисфункции диагностировались примерно у 15% пациентов. Однако в исследование было включено лишь 92 пациента. Это составило 61% от всех больных, имеющих сочетанную печеночно-почечную недостаточность. У 69 пациентов ГРС соответствовал 2 типу, у 23 тип ГРС определить не удалось из-за трудностей сбора анамнеза. В процессе диагностики мы убедились, что тип ГРС удается определить не всегда, что связано с трудностями сбора анамнеза и выявления длительности повышения уровня креатинина. Поэтому при обсуждении результатов мы сознательно не акцентируем внимание на типе ГРС. Такая точка зрения оправдана вышеперечисленными аргументами, аналогичный подход достаточно широко используется в исследованиях (Поликарпова Т.С., 2009).

У всех пациентов наблюдались признаки ХПечН. Больные жаловались на вялость, эпизоды раздражительности, нарушение ритма сна и бодрствования, кожный зуд. При осмотре: эктеричность склер и желтушность кожных покровов, увеличение объема живота за счет асцита и расширение вен передней брюшной стенки. При пальпации выявлялись увеличение печени и селезенки. При лабораторном исследовании: снижение белково-синтетической функции печени, явления цитолиза и холестаза, повышение в плазме крови креатинина, мочевины, калия, снижение натрия. Объем диуреза был уменьшен.

По классификации Чайдла-Пью все больные ГРС и ХПечН относились к классу С, средний балл составил 13,5±2,1. При оценке тяжести больных по шкале MELD средний балл составил 31,2±3,9, прогнозируемая 7-и и 30-ти дневная летальность соответственно составляла 25,0%, и 87,5% (Katoonizadeh А. et al., 2007; Teh S.H. et al., 2007). Исходных различий по группам в

13

исследуемых параметрах не было. В дальнейшем в соответствии с поставленными задачами мы оценили эффективность различных методов лечения ГРС.

При анализе показателей гемодинамики до начала лечения у всех больных регистрировали характерный для ПечН синдром «вазодилятации на фоне гипердинамии». Динамика показателей САД и ЧСС в процессе лечения представлена на рис. 1 и 2.

Рис. 1. Изменение САД у больных ГРС в процессе лечения (* - р<0,05 в сравнении с нормой, ** - р<0,05 в сравнении с исходными значениями, *** - р<0,05 в сравнении с другими группами).

На 7-8-е сутки от начала лечения у больных 1-й группы САД и ЧСС оставались на прежнем уровне, достоверно не изменяясь. У больных 2-й группы, получавших допамин, отметили возрастание САД до нормальных значений. В третьей группе после проведения сеансов ПВВГФ САД превышало исходные значения, однако было ниже, чем у больных, которым назначили допамин. Одновременно ЧСС в 3-й группе была меньше, чем 1-й и 2-й группах. У больных 4-й группы на этом этапе исследования отмечали повышение давления до нормальных значений и снижалась ЧСС. Причем САД у больных этой группы было выше, чем у больных 1-й группы, а ЧСС меньше, чем в остальных группах.

Рис. 2. Изменение ЧСС у больных ГРС в процессе лечения (* - р<0,05 в сравнении с нормой, ** - р<0,05 в сравнении с другими группами).

На 30-сутки САД в 1-й, 2-й и 3-й группах возвращалось к исходным значениям, однако в 4-й группе оно было достоверно выше и не отличалось от нормальных значений. Одновременно в 4-й группе зарегистрировали меньшие значения ЧСС, в сравнении с остальными группами.

До начала лечения у больных ХПечН и ГРС отмечались гипопротеинемия, гипоальбуминемия и снижение MHO, что свидетельствовало о снижении белково-синтетической функции печени. У больных 1-й группы, получавших стандартную медикаментозную терапию, положительной динамики в обсуждаемых параметрах мы не увидели.

Аналогичная картина наблюдалась и у пациентов 2-й группы, а также при включении в комплексную терапию ПВВГФ. У больных 1-й и 2-й групп отсутствие изменений в показателях, характеризующих функцию печени, вполне прогнозируемо и связано с неэффективностью консервативной терапии.

Рис. 3. Динамика содержания альбумина в плазме больных ГРС в процессе лечения (* -р<0,05 в сравнении с другими группами).

Необходимо заметить, что в процессе лечения во всех группах назначались раствор альбумина и свежеразмороженная плазма. Однако у больных 1-й, 2-й и 3-й групп сохранялась повышенная кровоточивость в месте инъекций, наблюдали образование гематом при перекладывании больных. Также в этих группах не наблюдали динамику MHO в процессе лечения (рис 4).

У пациентов 4-й группы использование альбуминового диализа сопровождалось возрастанием уровня общего белка и альбумина на всех этапах исследования (рис. 3), причем обсуждаемые показатели достоверно превышали значения в других группах. Аналогичная динамика была и при исследовании MHO, значения которого были существенно меньше у больных 4-й группы в сравнении с остальными (рис. 4). Одновременно с изменениями MHO у больных 4-й группы уменьшалась кровоточивость.

Рис. 4. Динамика MHO у больных ГРС в процессе лечения (* - р<0,05 в сравнении с другими группами).

Подтверждает улучшение синтетической функции печени у больных 4-й группы и уменьшение MHO, т.к. этот показатель отражает в том числе и состояние VII фактора свертывающей системы крови, время полужизни которого составляет всего 7 часов (Морозов Ю.А. и соавт., 2013).

Проведение альбуминового диализа позволяет удалять из кровеносного русла токсины, и тем самым улучшать условия для регенерации гепатоцитов (Khuroo M.S., Farahat K.L., 2004; Hassanein T.I. et al„ 2007). У больных всех групп на 7-8-е сутки лечения регистрировали уменьшение явлений цитолиза и холестаза, что проявлялось снижением активности ферментов АлТ (рис 5.)

и АсТ, а также уменьшением концентрации общего билирубина (рис. 6).

16

150

* * *

•Д/л ■ группа

50 ■ л-и группа

до лечения 7-8 сутки 30-е сутки

Рис. 5. Динамика активности АлТ у больных ГРС в процессе лечения(* - р<0,05 в сравнении с исходными данными, ** - р<0,05 в сравнении с другими группами).

В 1-й и 2-й группах эти эффекты связаны с проведением инфузионной терапии. Аналогичные результаты получены и у больных 3-й группы. У больных 4-й группы на 7-8-е сутки активность ферментов и уровень общего билирубина были ниже, чем в группах сравнения, однако, эти различия не были достоверными.

На 30-е сутки у больных первых трех групп показатели цитолиза и общего билирубина не отличались от исходных значений. У больных 4-й группы значения этих параметров не отличались от предыдущего этапа и были ниже, чем в группах сравнения.

Кроме того, в клинической картине наблюдали уменьшение желтушности кожных покровов, интенсивности зуда. Таким образом, использование альбуминового диализа позволяло уменьшить выраженность цитолиза и холестаза у больных ХПечН и ГРС. При этом эффект лечения сохранялся во время всего периода наблюдения.

до лечения_7-8 сутки_30-е сутки

Рис. 6. Изменение уровня билирубина у больных ГРС в процессе лечения (* - р<0,05 в сравнении с исходными данными, ** - р<0,05 в сравнении с другими группами).

До начала лечения у всех больных имелись признаки гипергидратации и ПН. При осмотре отмечалась отечность лица, пастозность или отечность нижних конечностей. При лабораторном контроле выявили повышение уровня креатинина и мочевины, гиперкалиемию и гипонатриемию. Объем диуреза был снижен.

В процессе лечения у больных 1 -й группы на 7-8-е сутки не наблюдали улучшения в клиническом состоянии и лабораторных показателях, уровень креатинина (рис. 7) и мочевины в плазме крови не снижался. По прежнему регистрировалась гипонатриемия (рис. 8) и гиперкалиемия. Диурез не увеличивался.

Рис. 7. Изменение уровня креатинина у больных ГРС в процессе лечения(* - р<0,05 в сравнении с исходными значениями, ** - р<0,05 в сравнении с другими группами).

К 30-м суткам состояние пациентов ухудшалось, нарастали явления гипергидратации. В анализах обнаружили увеличение концентрации креатинина, мочевины и калия в плазме крови. Объем мочеотделения уменьшался, к 30-м сутки отмечалась отрицательная динамика.

Стоит заметить, что включение в медикаментозную терапию низких доз допамина (2-я группа) не влияло на функцию почек. Изучаемые показатели не отличались от результатов больных 1-й группы. Следовательно, существующая МТ не эффективна при ГРС.

У пациентов, которым проводили ПВВГФ, наблюдали уменьшение отеков, выраженности гидроторакса и асцита.

Рис. 8. Изменение концентрации натрия в плазме крови у больных ГРС в процессе лечения. (* - р<0,05 - в сравнении с исходными данными, ** - р<0,05 в сравнении с другими группами).

В лабораторных показателях отметили снижение уровня креатинина и мочевины (эти показатели были достоверно ниже в сравнении с 1-й и 2-й группами). Кроме того, отметили возрастание в плазме концентрации натрия и снижение калия (р<0,05 в сравнении с 1-й и 2-й группами). Возрастал объем суточного диуреза (рис. 9). Однако эффект ПВВГФ был кратковременным.

до лечения 7-8 сутки 30-е сутки

Рис. 9. Объем суточного диуреза у больных ГРС в процессе лечения (* - р<0,05 в сравнении с исходными данными, ** - р<0,05 в сравнении с другими группами).

У больных 4-й группы на 7-8-е сутки от начала лечения наблюдали улучшения в клинической картине, в лабораторных анализах регистрировали уменьшение уровня азотемии, повышение концентрации натрия в плазме, снижение уровня калия. Также происходило достоверное увеличение диуреза. Выявленные изменения обусловлены наличием в МАРС системы диализа. Однако на 30-е сутки обнаружили, что у больных 4-й группы

19

достоверно ниже уровень креатинина, мочевины, калия и достоверно выше натрия. Также в группе альбуминового диализа был больше объем диуреза.

При использовании МАРС эффект детоксикации сохранялся и на 30-е сутки. При анализе смертности пациентов ХПечН и ГРС мы сравнивали фактическую летальность с расчетной по шкале MELD. До начала лечения тяжесть состояния по шкале MELD составила 31,2±3,9 ожидаемая 7-и и 30-ти дневная летальность соответственно составляла 25% и 87,5%.

У больных 1-й группы на 7-8-е сутки летальность составила 22,5%, а на 30-е - 81,4%, что совпадало с расчетной летальностью по шкале MELD (рис.10).

Рис. Ю.Показатели летальности у больных ГРС (* - р<0,05 в сравнении с прогнозируемой по шкале MEL.D, ** - в сравнении с остальными группами).

У больных 2-й группы летальность на 7-8-е сутки составила 21,8%, а на 30-е - 78,3% и также достоверно не отличалась от ожидаемой. У больных, где в комплексную схему лечения была включена ПВВГФ, летальность на 78-е сутки составила 14, 3% и была достоверно ниже, рассчитанной до начала лечения. Вместе с тем на 30-е сутки в 3-й группе летальность составила 76,1 % и не отличалась от прогнозируемой. У больных 4-й группы реальные показатели летальности на 7-8-е сутки и 30-е сутки составили соответственно 5,8% и 33,3%. Эти показатели были достоверно ниже прогнозируемых на основе шкалы MELD, также летальность в 4-й группе была ниже, чем 3-й группе.

Подтверждением полученных результатов лечения служит тяжесть состояния больных на 30-е сутки, оцененная по шкале MELD. У больных 1-й,

Подтверждением полученных результатов лечения служит тяжесть состояния больных на 30-е сутки, оцененная по шкале MELD. У больных 1-й, 2-й и 3-ей групп этот показатель составил соответственно 34,9±4,1, 34,8±4,0 и 34,5±4,1 балла, у пациентов 4-й группы он был достоверно ниже — 23,1±2,8 балла. Соответственно у пациентов, получавших альбуминовый диализ, уменьшалась прогнозируемая летальность и улучшался прогноз.

Таким образом, стандартная МТ и лечение с включением низких доз допамина не влияли на летальность. Использование ПВВГФ снижало летальность на 7-8-е сутки, однако эффект от терапии был кратковременен и на 30-е сутки состояние пациентов прогрессивно ухудшалось. Применение МАРС терапии было самым эффективным, в этой группе летальность была достоверно ниже, чем в группах сравнения как на 7-8-е сутки, так и на 30-е.

ВЫВОДЫ

1. Медикаментозная терапия гепаторенального синдрома у больных хронической печеночной недостаточностью неэффективна. Включение в комплексную терапию низких доз допамина не сопровождается улучшением клинической картины и не влияет на выживаемость больных гепаторенальным синдромом.

2. Отсутствие значимого и стабильного эффекта медикаментозной терапии у больных гепаторенальным синдромом диктует необходимость применения экстракорпоральных методов лечения.

3. Использование продленной вено-венознойгемофильтрации приводит к кратковременному, связанному с процедурой, улучшению водно-электролитного обмена и снижению летальности на 7-8-е сутки от начала лечения.

4. Применение молекулярной адсорбирующей рециркулирующей системы у больных гепаторенальным синдромом сопровождается стабилизацией гемодинамики, улучшением синтетической функции печени и уменьшением отечно-асцитического синдрома.

5. На фоне использования альбуминового диализа наблюдается улучшение функции почек, что проявляется снижением концентрации азотистых шлаков и возрастанием объема диуреза.

6. При использовании молекулярной адсорбирующей рециркулирующей системы происходит достоверное снижение летальности как на 7-8-е сутки, так и на 30-е сутки от начала лечения.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. При формировании гепаторенального синдрома у больных хронической печеночной недостаточностью показано включение в комплексную терапию эктракорпоральных методов лечения: молекулярной адсорбирующей рециркулирующей системы или продленной вено-венозной гемофильтрации.

2. С целью достижения наибольшего эффекта лечения гепаторенального синдрома рекомендовано включение в комплексную терапию молекулярной рециркулирующей адсорбирующей системы.

3. Основными показаниями для использования альбуминового диализа у больных с гепаторенальным синдромом являются:

- отечно-асцитический синдром;

- олигоанурия (снижение темпа диуреза менее 0,5 мл/кг/ч за 12 часов);

- концентрация креатинина в сыворотке крови более 250 мкмоль/л;

- гипонатриемия (снижение натрия в сыворотке крови менее 130 ммоль/л).

4. Продолжительность процедуры альбуминового диализа составляет 8 часов, интервал между процедурами — 12 часов.

5. Оценка эффективности использования молекулярной адсорбирующей рециркулирующей системы должна быть основана на данных мониторинга:

показателей гемодинамики: частота сердечных сокращений и

среднее артериальное давление;

- показателей, характеризующих функцию почек: уровень креатинина и мочевины в плазме крови, объем диуреза;

- биохимических параметров: содержание альбумина, уровень международного нормализованного отношения, активности аланинаминотрансферазы и аспартатаминотрансферазы, концентрации общего билирубина.

6. Проведение альбуминового диализа должно быть начато максимально рано после установления диагноза гепаторенального синдрома. Продленную вено-венозную гемофильтрацию целесообразно выполнять только при невозможности проведения альбуминового диализа.

Публикации по теме диссертации.

1. Кутепов Д.Е., Пасечник И.Н., Попов A.B., Блохина Н.В. Применение экстракорпоральной поддержки у пациентов с терминальной стадией хронической печеночной недостаточности. Материалы XII сессии МНОАР, Голицыно, 2011. - С. 27-28.

2. Кутепов Д.Е., Пасечник И.Н., Попов A.B., Блохина Н.В. Возможности современной терапии гепаторенального синдрома. // Клиническая нефрология. - 2011. - № 3. — С. 53-56.

3. Кутепов Д.Е., Блохина Н.В., Талызин П.А., Пасечник И.Н. «Возможности современной терапии гепаторенального синдрома». Материалы XIII сессии МНОАР, Голицыно, 2012. - С. 21.

4. Кутепов Д.Е., Блохина Н.В., Пасечник И.Н. Возможности экстракорпоральной терапии гепаторенального синдрома. Восьмая международная конференция «Актуальные аспекты экстракорпорального очищения крови в интенсивной терапии», 31 мая-1 июня 2012, Москва. Сборник материалов. - С. 38-39.

5. Кутепов Д.Е., Блохина Н.В., Пасечник И.Н. Влияние МАРС-терапии на сроки выживаемости больных с циррозом печен. Восьмая международная конференция «Актуальные аспекты экстракорпорального очищения крови в интенсивной терапии», 31 мая-1 июня 2012, Москва. Сборник материалов. - С. 41-42.

6. Блохина Н.В., Кутепов Д.Е., Пасечник И.Н. Изменение гемодинамики после МАРС-терапии у пациентов с циррозом печени. Материалы Восемнадцатой Российской гастроэнтерологической недели 8-10 октября 2012, Москва. Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. 2012. - № 5. Приложение 40. - С. 72.

7. Пасечник И.Н., Кутепов Д.Е., Зверев К.В., Блохина Н.В. Гепаторенальный синдром: состояние проблемы и перспективы лечения. // Российские медицинские вести. - 2013. - № 1. — С. 10-15.

8. Кутепов Д.Е., Блохина Н.В., Пасечник И.Н. Повторное применение молекулярной рециркулирующей адсорбирующей системы у больных с декомпенсацией цирроза печени. // Медицинский альманах. - 2013. - № 1.-С. 52-54.

9. Блохина Н.В., Пасечник И.Н. Гепаторенальный синдром: современные возможности терапии. // Хирургия. - 2013. - № 8. - С. 81-85.

Список основных сокращений.

АлТ — аланинаминотрансфераза АсТ - аспартатаминотрасфераза ГРС - гепаторенальный синдром ГФ - гемофильтрация

МАРС - молекулярная адсорбирующая рециркулирующая система

MHO - международное нормализованное отнощение

МТ - медикаментозная терапия

ПВВГФ - продленная вено-венозная ГФ

ПН — почечная недостаточность

САД - среднее артериальное давление

ХПечН - хроническая печеночная недостаточность

ЧСС — частота сердечных сокращений

ЭМЛ - эктракорпоральные методы лечения

MELD - Model for End-Stage Liver Disease

Заказ №140929

Подписано в печать 29.09.2014 _Объем 1.0 п.л._

Тираж 100 экз.

Типография «Принт-Сервис» 125481, г. Москва, ул. Туристская, д.27, корп.1 Тел. 8(495) 496-07-37