Автореферат и диссертация по медицине (14.01.04) на тему:Цирроз печени, прогностическое значение клинико-вегетативных показателей

На правах рукописи

Баранова Евгения Николаевна

ЦИРРОЗ ПЕЧЕНИ, ПРОГНОСТИЧЕСКОЕ ЗНАЧЕНИЕ КЛИНИКО-ВЕГЕТАТИВНЫХ ПОКАЗАТЕЛЕЙ

14.01.04 - внутренние болезни

Автореферат

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук.

Барнаул- 2013

1 о ОКТ 2013

005534573

Работа выполнена в Государственном бюджетном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Кемеровская государственная медицинская академия.* Министерства здравоохранения Российской Федерации

Научный руководитель:

доктор медицинских наук Плотникова Екатерина Юрьевна

Официальные оппоненты:

Сас Евгений Иванович - доктор медицинских наук, Федеральное государственное казенное военное образовательное учреждение высшего профессионального образования .Военно-медицинская Академия имени С.М.Кирова* Министерства обороны Российской федерации. 2 кафедра терапии усовершенствования врачей, профессор

Лубянская Татьяна Григорьевна - кандидат медицинских наук. Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования -.Алтайский государственный медицинский университет- Министерства здравоохранения Российской Федерации, кафедра терапии и семейной медицины ФПК и ППС, ассистент

Ведущая организация: Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования ..Российский национальный исследовательский медицинский у ниверситет имени Н.И. Пирогова» Министерства здравоохранения Российской Федерации

Защита диссертации состоится * Об :•■ ноября 2013 г. в _ часов на заседании

диссертационного совета Д 208.002.01 при ГБОУ ВПО <,Алтайский государственный медицинский университет» Минздрава России по адресу: 656038. г. Барнаул, проспект Ленина, 40.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГБОУ ВПО «Алтайский государственный медицинский университет» Минздрава России (656031, г. Барнаул, ул. Папанинцев. 126)

Автореферат разослан _V>_2013 г.

Ученый секретарь диссертационного совета, доктор медицинских наук, профессор

Буевич Евгений Иванович

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы исследования

Циррозы печени (ЦГО занимают значительное место в структуре заболеваний органов пищеварения, оставаясь крайне актуальной социально-экономнческой и клннико-эпидемиологической проблемой здравоохранения всех стран мира. В настоящее время в мире заболеваемость циррозом печени составляет около 20-40 больных на 100 тыс. населения, и этот показатель неуклонно растет (NVHOSIS. 200S).

Доля вирусной этиологии циррозов печени (в-, исходе хронических гепатитов В, С. B+D > составляет от 10 до 23,5% всех циррозов (Подымова С.Д., 2005, Губергрш Н.Б., 2010, Ющук Н.Д., 2010). В последние годы увеличилось количество циррозов в исходе вирусного гепатита С до 30,3% (Строганова O.A., 2010, Бобров А.Н., 2011). Это согласуется с данными Европейской ассоциации по изучению болезней печени (.1999) о том, что ведущую роль в формировании цирроза печени играет хрошгческая инфекция вируса гепатита С, которая является причиной 40° о случаев цирроза печени lAiarsellin Р., 1999). И, видимо, не только этиологическим фактором определяется особенность течения цирроза печени, но и другими дополнительными регулирующими механизмами; которые не вполне изучены на настоящий момент.

В течение последних 50 лет для оценки тяжести цирроза печени и прогноза используется классификация Чайлд-Пью (Child-Pugh- Turcotte), которая может предсказать продолжительность жизни у пациентов с циррозом печени. Оценка в 10 баллов или больше связана с 50? о вероятностью смерти в течение 1 года (Pugh R.N.H.,1973).

С 2002 г. широко используемой системой оценки тяжести пациентов с заболеваниями печени стала шкала MELD (модель для конечной стадии заболевания печени. Model for end-stage liver disease), которая была предложена в Клинике Мэйо, с исчислением от 6 до 40 баллов. Шкала применяется для прогноза летальности у пациентов с декомпенсированными циррозами печени. Так, P.Kamath и соавт. (2001 г.) показали, что при количестве баллов по шкале MELD менее 20 трехмесячная летальность составила 27%, а при более 20 баллов — 76%. В настоящее время количество баллов по шкале MELD является приоритетным при определении неотложности трансплантации печени в США.

Вегетативная нервная система - часть нервной системы, которая управляет деятельностью внутренних органов, регулирует' процессы обмена веществ, состояние тканей и органов в ходе их приспособления к текущей деятельности организма в изменяющихся условиях окружающей среды,

возвращая функциональную систему к нормальному гомеостазу (Вейн A.M., 2003).

При формировании хронического заболеваши печени еще до развития цирроза происходит нарушение в нейрогуморальной вегетативной регуляции, выраженное напряжение регуляторных систем с целью поддержания гомеостаза. Отечественных работ по выявлению этих изменений чрезвычайно мало (Мехгиева O.A.. 2002. Ильм\-хина Л.В., 200S, Шашш О.Н., 2010, Ионцев В.И.,2011). Вегетативная дисфункция (БД) встречается при разных хронических заболеваниях печени, причем проявления ?того синдрома \штерсальны, независимо от причины, вызвавшей данное заболевание. Интерес к изучению этого синдрома возрос в течение последних 15-20 лет в связи с активным проведением операций по трансплантащш печени. За это время вегетативная дисфункция получила широкое признание как осложнение ЦП. и стала одной из важных причин развития и прогрессирования основных синдромов ЦП. Патофизиология вегетативных нарушений вторична по отношению к болезни печени и в значительной степени не изучена. Определенную роль могут играть иммунологические и метаболические нарушения, в результате которых снижается парасимпапиеекая и повышается симпатическая активность, которая частично объясняет означенные механизмы (Frith J., 2009). По данным иностранной литературы исследование вариабельности ритма сердца активно проводилось у больных с циррозом печени, причем выявлялась высокая частота встречаемости вегетативных дисфункций, выраженность которых была связана не с этиологией цирроза печени, а со степенью его тяжести (Dillon JF, 1994). Оценку вариабельности ритма сердца A. Somasundaram и соавт. (2009 год '! предложили использовать в качестве предиктора оценки тяжести больного с циррозом печени. А Fleckenstein J.F. и соавт. (1996) сделали вывод, что вегетативная нейропатия является независимым фактором риска смертности в случаях компенсированного и декомпенсированного цирроза.

Имеющиеся данные свидетельствуют о целесообразности изучения наличия и степени выраженности вегетативных дисфункций у больных циррозом печени. В то же время данные об особенностях объективной оценки вегетативных дисфункций при помощи анализа вариабельности ритма сердца у больных с ЦП, особенно в отечественной медицине, крайне малочисленны, что обусловило актуальность настоящего исследования. В связи с изложенным представляется актуальным исследование состояния вегетативной нервной системы с применением метода математического анализа сердечного ритма, изучение адаптационных возможностей организма, прогнозирование риска

смерти у больных с циррозами печени вирусной этиологии разной степени тяжести.

Степень разработанности темы исследования.

До настоящего времени вопросы реакции ВИС при ЦП вирусной этиологии не изучались, не изучалась степень изменений показателей ВНС в зависимости от степени тяжести цирроза печени и их прогностическая значимость относительно вероятности смерти больных.

Цель исследования

Оценить клиническую и прогностическую значимость вегетативного статуса, адаптационные возможности у больных с циррозом печени вирусной этиологии.

Задачи исследования:

1. Изучить вегетативный тонус и вегетативную реактивность у больных с циррозом печени вирусной этиологии.

2. Оценить взаимосвязи вегетативного статуса и клинической картины у больных с циррозом печени вирусной этиологии.

3. Определить уровень корреляции параметров вегетативного статуса и клинической картины в зависимости от степени тяжести у больных с циррозом печени вирусной этиологии.

4. Выявить прогностическую значимость клинико-вегетативных показателей у пациентов с циррозом печени вирусной этиологии в зависимости от тяжести заболевания.

5. Составить прогностическое уравнение вероятности наступления смерти для пациентов с циррозом печени вирусной этиологии в зависимости от вегетативного статуса.

6. Оценить влияние препаратов разных фармакологических групп на вариабельность сердечного ритма у больных с циррозом печени вирусной этиологии.

Научная новизна

Впервые показано, что у пациентов с циррозом печени вирусной этиологии при любой степени компенсации имеются отклонения по всем уровням вегетативной регуляции - снижение парасимпатической регуляции, вазорефлекторных и барорефлекторных механизмов, ослабление активности подкорковых нервных центров, а также снижение гуморальной регуляции, смещение вегетативного гомеостаза в сторон)' преобладания симпатической нервной системы, более выраженную избыточную централизацию управления ритмом сердца.

Проанализирована группа умерших пащ1ентов. Впервые выявлено, что v \-мерших пациентов с циррозом печени вирусной этиологии в классе С выявлялись выраженное снижение вариабельности сердечного ритма, уменьшение парасимпатических влияний, и одновременное резкое повышение активности симпатической нервной системы.

Впервые проанализированы взаимосвязи параметров вегетативного обеспечения с тяжестью цирроза печени вирусной этиологии. Впервые представлено прогностическое уравнение для оценки тяжести и прогноза смерти пациентов с циррозом печени вирусной этиологии с использованием вегетативных показателей.

Впервые дана оценка влияния симпатолитических и гепатотропных препаратов на вегетативные параметры ритма сердца у пациентов с циррозом печени вирусной этиологии.

Теоретическая значимость работы

Разработан и предложен комплексный метод диагностики цирроза печени, включающий в себя не только исследования клинического характера (объективные данные, клинические, биохимические, вирусологические исследования крови, УЗИ, ФГДС>, но также оценку вегетативной нервной системы методом математического анализа сердечного ритма.

Установлена взаимосвязь между вегетативными особенностями и степенью тяжести цирроза печени вирусной этиологии, выявлены наиболее значимые прогностические показатели.

Практическая значимость работы

Установлено, что вариабельность сердечного ритма является прогностическим фактором прогрессирования и риска смерти больных с циррозом печени вирусной этиологии. Применение методики исследования вариабельности ритма сердца у больных циррозом печени вирусной этиологии позволит оценить степень адаптационных возможностей пациентов, строить прогноз относительно риска смерти и проводить индивидуальную коррекцию лечебных мероприятий.

Методология и методы исследования

Для решения поставленных задач проведено клиническое, лабораторное, инструментальное обследование 103 больных с вирусным циррозом печени. Объект исследования - больные, проходившие стационарное обследование и лечение в Государственном бюджетном учреждении здравоохранения «ГКБ№3 им. Подгорбунского М.И.» в гастроэнтерологическом отделении. Предмет исследования - комплексная методика диагностики и лечения больных циррозом печени вирусной этиологии и определение вариабельности

сердечного ритма при помощи программы «Корвег» (Плотникова Е.Ю. и соавт., Роспатент, свидетельство № 2000610883 от 08 сентября 2000 года). Достоверность полученных данных подтверждена методами математической статистики.

Положения, выносимые на защиту:

1. Клиническая картнна цирроза печени вирусной этнологии сопровождается уменьшением вариабельности ритма сердца, усиливающимся при нарастают степени тяжести цирроза печени.

2. Начальные проявления вегетативных нарушений при компенсированном циррозе- печени вирусной этиологии представлены смещением вегетативного гомеостаза в сторону преобладания влияний симпатической нервной системы и снижения вариабельности сердечного ритма.

3. При нарастании тяжести цирроза печени вирусной этиологии происходит срыв адаптации в виде ослабления парасимпатической регуляции, гуморальной регуляции, снижения вазорефлекторных и барорефлекторных механизмов, ослабления активности подкорковых нервных центров с одновременным выраженным перенапряжением симпатической нервной системы.

4. У пациентов с лучшей вариабельностью сердечного ритма наблюдается лучший прогноз для жизни, при снижешш вариабельности ритма сердца прогноз значительно ухудшается.

Степень достоверности результатов

Статистическая разработка результатов исследования была осуществлена с помощью пакета программ БТАИБИСА 6.0. Для решения задач были использованы методы корреляционного анализа по Спирмену с ранжированием предикторов и построением дерева класс ификащш с применением метода дискрнминантного одномерного ветвления для категориальных и порядковых предикторов, а также и регрессионного пошагового линейного анализа для определения вероятности смерти. Оцешшалась достоверность различий абсолютных и относительных показателей с использованием коэффициентов множественной регрессии, критериев «Т» и «г» Стьюдента и критерия Манна-Уитни. Различия между параметрами сравнения считались статистически различными при р<0,05.

Апробация результатов исследования

Материалы диссертации докладывались па IX (Иркутск 2011г.), XII (Красноярск 2012) и XIII (Улан-Удэ 2013г.) Восточно-Сибирских гастроэнтерологических конференциях с международным участием, I (2011 г) и

II (Чита, 2013 г.) Забайкальских конференциях «Актуальные проблемы гастроэнтерологии», на XV Юбилейной и XVI Всероссийских научно-практических конференциях СО РАМН, ФГЛПУ «НКЦОЗШ» (Ленинск-Кузнецкий, 2011, 2012): на XII интернациональном Евроазиатском Конгрессе хирургии и гастроэнтерологии (Баку, 2011); на XIV Красноярской краевой гастроэнтерологической конференции (2012г)., на XVIII Российской Гастроэнтерологической Неделе, (Москва, 2012 г.): на Бурятской гастроэнтерологической конференции -Современные принципы диагностики и лечения гастроэнтерологических заболеваний (Улан-Удэ 2013г.): на 15-м Юбилейном Международном Славяно-Балтийском научном фор\-ме '-.Санкт-Петербург - Гастро-2013»: на расширенном заседании апробационной комиссии по специальности -/внутренние болезни» ГБОУ ВПО КемГМА от 02.07.2013.

Публикации

По материалам диссертации опубликовано 19 печатных работ, в том числе в журналах, рекомендованных ВАК для публикации материалов диссертаций на соискание ученой степени кандидата медицинских наук - 4, 2 методические рекомендации.

Внедрение результатов исследования

Результаты диссертационной работы используются в областном гепатологическом центре МБУЗ ГКБ №3, клинико-диагностическом центре ГОУ ВПО КемГМА Минздрава РФ. Внедрены в учебный процесс кафедр поликлинической терапии и ОВП, подготовки врачей первичного звена здравоохранения и скорой помощи ГБОУ ВПО КемГМА Минздрава РФ. Данные диссертационной работы использованы при составлении методических рекомендаций, утвержденных ДОЗН АКО. Материалы исследования вошли в учебно-методические пособия, посвященные проблемам цирроза печени.

Лнчнын вклад автора

Разработка концепции комплексного обследования пациентов, объективный осмотр, проведение анкетирования и обработка анкет, исследование вегетативного статуса, консультирование и консервативное лечение пациентов, сбор материалов, их систематизация, анализ и статистическая обработка, написание статей, тезисов, монографий, докладов и диссертации выполнены лично автором.

Объем и структура диссертации

Диссертация изложена на 145 страницах машинописного текста. Состоит из введения, аналитического обзора литературы, описания материалов и методов исследования, глав собственных исследований, их обсуждений и

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ Материал и методы исследования

Работа проводилась в клиниках кафедры госпитальной терапии и клинической фармакологии и кафедры постдипломной подготовки врачей первичного звена здравоохранения Кемеровской Государственной Медицинской Академии, на базе отделения гастроэнтерологии МБУЗ ГКБ № 3 им. Подгорбунского г. Кемерово.

Для выполнения задач исследования обследовано 103 пациента с циррозом печени (ЦП) вирусной этиологии, в возрасте от 20 до 70 лет. Контрольную группу составили здоровых 35 пациентов аналогичного пола и возраста.

С целью установления диагноза и причинных факторов, которые привели к болезни, использовались следующие клинические методы: сбор жалоб, анамнез заболевания, анамнез жизни, оценка преморбидного фона, объективное обследование органов и систем больного. Клиническое обследование включало в себя общий анализ крови, общий анализ мочи, биохимические анализы крови, электрокардиографию, эзофагогастродуоденоскопию, ультразвуковое исследование органов брюшной полости, вирусологическое обследование на маркеры вирусных гепатитов В, С, Д методами ИФА и ПЦР. Для оценки печеночной энцефалопатии использовался тест связи чисел Рейтана.

Для изучения частоты клинических проявлений, наличия и выраженности вегетативной дисфункции пациенты были разделены на 3 группы в зависимости от степени тяжести цирроза печени по критериям СЫИ-Ри§Ь.

У всех исследуемых изучалась вариабельность ритма сердца в покое и активном ортостазе с помошью программы «Корвег». Вычислялись показатели, характеризующие активность различных звеньев вегетативной нервной системы: Мо - мода; АМо - амплитуда моды; ВР - вариационный размах. Оценивался спектральный состав ритма сердца: НР - дыхательные волны, ЬР — медленные волны первого порядка, УЬР - медленные волны второго порядка. Вычислялись индексы, характеризующие соотношения первичных показателей: ИН - индекс напряжения; ИВР - индекс вегетативного равновесия; КОП — коэффициент ортостатической пробы.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЙ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Клинические исследования

В исследование вошли 62 мужчины (53,9%) и 53 (46,1%) женщины. При установлении этиологии чаще выявлялся цирроз печени в исходе вирусного гепатита С (64,3%). Жалобы вегетативного характера статистически значимо

чаще предъявляли пациенты с декомпенсированным циррозом печени в виде слабости, быстрой утомляемости (93,9%), снижения трудоспособности (81,8%), головокружения в ортостазе (75,7%), нарушения сна (63,6%), снижения памяти, внимания (57,6%), нарушения мочеиспускания (69,7%), чередования запора и поноса (60,6%). По результатам клинических и лабораторных исследований с учетом уровня билирубина, альбумина, протромбинового индекса, асцита и печеночной энцефалопатии пациенты были распределены на 3 группы в зависимости от степени тяжести цирроза печени (Таблица 1). Выраженность асцита и печеночной энцефалопатии отражены в Таблице 2.

Таблица 1 - Распределение пациентов с вирусным циррозом печени по степени тяжести по классификации СЫМ-Ри§Ь_

Класс по СЫЫ-РиеЬ • Класс А 1 Класс В Класс С

Баллы (средний) ! 5,5 | 8,1 12,7

Количество пациентов I 36 | 34 | 33

Таблица 2 - Асцит и печеночная энцефалопатия у пациентов с циррозом печени вирусной этиологии

Параметры Класс А, п=36 Класс В, п=34 Класс С, п=33

Абс. 0 ' /0 Абс. % Абс. %

Асцит

Отсутствует 35 97,2 21 61,7* 0 0

Умеренный 1 2,8 13 38,3* 13 39,4*

Выраженный 0 0 о 0 20* 60.6*

Печеночная энцефалопатия

Отсутствует 26 72,2 3 8,8* 0 0

Латентная 6 16,7 18 52 9* 8 24,2

Умеренная 4 11,1 13 38,3* 20 60,6*

Выраженная 0 0 0 0 5 15.2*

Примечание: *- р<0,05 в сравнении с классом А.

Особенности вегетативной регуляции у пациентов с циррозом печени вирусной этиологии

Исследование частотного анализа сердечного ритма выявило преобладание симпатического влияния в покое и усиление его при нагрузке, а также ослабление влияния парасимпатического отдела вегетативной нервной системы. Спектральный анализ вариабельности ритма сердца выявил отклонение по всем уровням вегетативной регуляции —

Особенности вегетативной регуляции у пациентов с циррозом печени вирусной этиологии

Исследование частотного анализа сердечного ритма выявило преобладание симпатического влияния в покое и усиление его при нагрузке, а также ослабление влияния парасимпатического отдела вегетативной нервной системы. Спектральный анализ вариабельности ритма сердца выявил отклонение по всем уровням вегетативной регуляции -снижение парасимпатической регуляции, вазорефлекторных и барорефлекторных механизмов, а также снижение гуморальной регуляции. Исследование частотного и спектрального анализов сердечного ритма отражено в Таблице 3.

Таблица 3 - Показатели частотного и спектрального анализа сердечного ритма при циррозе печени, в положении лежа и активном ортостазе, М±т _

Вегетативные Контроль показатели ! N=35 М+т Класс А, Класс В, N=34 N=36 М+т М±т Класс С, N=33 . М±т

АМовпокое ! 18.7±0.24 37,37-1.42* : 42,22-1,85*** 60,36+10,95*** -

АМо в ортостазе | 22±0,64 38.68-2,06* 43,51-1,11*** 61.06-9.97***

ВР в покое , 0,33+0,01 0.11+0,02* ^ 0,11-0,01* 0,05+0,01***

ВР в ортостазе , 0,29±0.01 0,14+0,02* : 0,08+0,02*,** 0,06+0,03*'**

ОТ в покое 0,29+0,03 0.14+0,02* ] 0,12-0,03* 0,08+0,02*'**

НИ в ортостазе 0,47±0,01 0,22+0,03* | 0,13-0,03 0,1-0,05***

в покое I 0,42±0,02 0,14+0,02* | 0,11-0,04* 0,07+0,02***

ЬБ в ортостазе 0,35+0,01 0,13+0,03* 0.12+0.01* 0,06+0,01***

в покое 0,41±0,04 0,12+0,02* 0,09-0.03* 0.06+0,02*'**

УЛР в ортостазе 0,17+0,01 0,09+0,01* 0,06+0,01*'** 0,05+0,01*'**

ИН в покое 31,7913,42 339,62+35,25* 438,44+30,89*'** 970,85+302,15***

ИН в ортостазе 47,37±4,88 343,79+55,21* 549,97+80,89*'* * 1375,61+489,93*' **

ИВР в покое 55,7±6,33 545,11+30,02* 658,05+45,67*'* * 1246,12+334,76*' **

ИВР в ортостазе 63,24+5,91 317,54+122,11 * 711,53+145,23*'* * 1441,32+527,47*'* *

КОП 1,8610,22 1,35+0,11* 1,5+0,14 1,51+0,14

Примечания: *- р<0,05 в сравнении с контролем ; **- р<0,05 в сравнении с классом А.

Индексы регуляторных систем вегетативной нервной системы (индекс напряжения и индекс вегетативной регуляции) статистически значимо указывали на преобладание симпатикотонии в покое и в активном ортостазе.

Исходный вегетативный тонус в группе контроля был ближе к умеренной (30,3? о) и выраженной ваготонии (42,2? о), а вегетативная реактивность незначимо (р<0,05) чаще была нормальной или гиперсимпатикотонической (39,4?о-30,3?о). В группах пациентов с ЦП в классе А достоверно чаще наблюдалась эйтония (47.3? о) с тенденцией к умеренной и выраженной симпатикотонии (19,5° о и 25? о i; по мере утяжеления ЦП в группе В преобладает умеренная и выраженная симптикотония (26,4?о и 32,4?о), а в группе С - выраженная симпатикотония (S4,9?o'i.

Показатели состояния системы регуляции сердечного ритма

У пациентов в классе В и С с достигнутым клиническим и лабораторным улучшением на фоне лечения отмечались менее выраженные явления дезадаптации, статистически значимые (р<0,05) лучшие показатели вегетативного обеспечения.

Результаты вегетативного обеспечения после комплексного лечения с применением адеметионина, орнитина-аспартата отражены в Таблице 4.

Статистический анализ результатов исследования

При вычислении коэффициентов корреляции между вегетативными признаками и тяжестью цирроза печени в баллах по Child-Pugh, нами были получены, многочисленные корреляционные связи по 25 признакам из 58: в положении лежа средне положительно коррелируют с баллами по Child-Pugh значения ЧСС, <>=0,61, р<0,05); АМо, (г=0,46, р<0,05) ; ИНС, (г=0,49, р<0,05); ИВР, (г=0,46, р<0,05) ; ПАПР1 (г=0,55, р<0,05) ; ИНД Ц, (г=0,5, р<0,05) ; Сумм эф, (г=0,63, р<0,05) ; ВГ, (г=0,44, р<0,05).

В положении стоя корреляционная зависимость средней силы с тяжестью цирроза печени в баллах по Child-Pugh выявлена у следующих параметров: ЧСС2 (г=0,51, р<0,05); АМо2 (г=0,48, р<0,05); ИНС2 (г=0,55, р<0,05); ИВР2 (i=0,53, р<0,05); ПАПР2 (г=0,54, р<0,05); ИНД Ц2 (г=0,55, р<0,05); Сумм эф; (i=0,37, р<0,05); ВГ2 (г=0,42, р<0,05), .ЛРС2 (г=0,51, р<0,05).

Средне отрицательно коррелируют с баллами по Child-Pugh в покое: Ме, (г= - 0,58, р<0,05) , Mo, (г= - 0,58, р<0,05), МАК 3Hi (г= - 0,56, р<0,05) и VLFi (г= - 0,39, р<0,05). Средне отрщательно коррел!фовали с баллами по Child-Pugh в активном ортостазе: Ме2 (г= - 0,46, р<0,05); Мо2 (г= - 0,45, р<0,05); МАК ЗН2 (г= - 0,5, р<0,05); и VLF2 (г= - 0,46, р<0,05).

Таблица 4 - Показатели сердечного ритма у пациентов с вирусным циррозом печени до и после лечения.

Вегетативные показатели Класс А, N=15 М+т Класс В, N -18 М+т КлассС, N=19 М±т

до лечения после лечения до лечения после лечения до лечения после лечения

АМо, 37,37+1,42 32,11+2,02* 42,22+1,85 36,1112,11** 60,3614,12 46,2214,25***

АМо3 38,68+2,06 32,33+2,12* 43,51+1,11 39,05+1,82** 61,06+3,55 48,47+4,02***

ВР, 0,11+0,02 0,17+0,02* 0,11+0,01 0,13 №,02 0,05+0,01 0,08+0,01***

ВР2 0,14+0,02 0,16+0,02 0,08+0,01 0,12+0,01** 0,13И),01** 0,06+0,01 0,09+0,01***

Ш, 0,12+0,02 0,15+0,02 0,09+0,01 0,0510,02 0,07+0,02

НБг 0,09+0,01 0,11+0,02 0,06+0,01 0,110,01** 0,05+0,01 0,08+0,01***

Пм 0,14+0,02 0,16+0,02 0,11+0,04 0,13+0,02 0,07+0,02 0,09+0,02

1*2 0,13+0,03 0,15+0,02 0,12+0,01 0,13+0,02 0,06+0,01 0,09+0,01***

У1Т, 0,14+0,02 0,18+0,02 0,1210,02 0,1410,02 0,08+0,02 0,09+0,02

У1Т2 0,22+0,03 0,024+0,02 0,13+0,02 438,44+30,89 0,1410,03 0,1+0,05 0,11+0,03

ИН, 339,62+35,25 227,45+26,67* 362,76+17,01** 423,43126,44" " 970,85+63,12 788,21+51,47***

ИН2 343,79+55,21 231,12+24,38* Г~549,97+80,89 1375,61+75,24 1156,32+66,38***

ИВР, 545,11+30,02 412,76+26,58* 658,05+45,67 522,45+34,29** 1246,12+58,76 1066,36+56,53***

ИВР, 317,54+122,11 309,34+76,31 711,53+15,23 658,36 (12,95** 1441,32+37,47 1332,45+34,81***

коп 1,35+0,11 1,3610,18 1,510,14 1,49+0,11 1,5110,14 1,51+0,11

Примечания:*- р<0,05 в сравнении с контролем ; **- р<0,05 в сравнении с классом А; ***- р<0,05 в

сравнении с классом В

Для определения значимости предикторов в дифференциации пациентов на классы ABC по Child-Pugh проведено ранжирование предикторов по шкале от 0 до 100. Максимальная значимость в дифференциации пациентов отмечалась по значению ПАПР, (100 у.е.). Кроме того, высокая значимость наблюдалась по значениям АМо, (S4 у.е.). МО] (78 у.е.), 4CCi (77 у.е.), Ме( (74 у.еЛ Moi (74 у.е.) и ряд других. Интересно, что из показателей кардиоинтервалографии наибольшую значимость, как правило, имели значения до проведения ортостатической пробы (Рисунок 1).

В качестве метода прогнозирования параметров оценки вариабельности ритма сердца и классификации классов .ABC использовались ■■деревья классификации», с применением метода дискриминантного одномерного ветвления для категориальных и порядковых предикторов. В качестве критериев точности прогноза взяты равные цены неправильной классификации объектов и априорные вероятности, пропорциональные размерам классов зависимой переменной. Остановка . ветвления производилась по правилу отсечения по ошибке классификации, при этом минимальное число неправильно классифициру емых объектов принималось равным 12, величина стандартной ошибки - 1,0. Оценка оптимальности полученного дерева классификации проводилась %-кратной кросс-проверкой с числом случайных выборок равным 3. Получено - дерево классификации» значимости предикторов в дифференциации пациентов на классы А, В. С по Child-Pugh с 10 ветвлениями и 11 терминальными вершинами (Рисунок 2).

При анализе данной схемы видно, что первое ветвление осуществлено по ЧСС в покое <=87,813; большее значение ЧСС выявлялось у 25 пациентов; из них (второе ветвление) показатель автокорреляции в покое > 0,90478 был у 23 пациентов, которые относились к классу- С по Child-Pugh; у остальных далее ветвление - по значению медленных волн второго порядка в ортостазе (VLF;), вариационному' размаху- в ортостазе (ВАР РА;), дисперсии в ортостазе (ДИСПз), эксцессу- в покое (ЭКСЦ0 эксцессу в ортостазе (ЭКСЦ;), и далее по минутному объему кровообращения (МОК) и показателю Моды в ортостазе.

Полученное «дерево классификации» по разграничению данных параметров в определенном последовательном порядке позволяет делать правильный прогноз отнесения к тому или иному классу тяжести (классы А, В, С по Child-Pugh) по значению показателей математического анализа ритма сердца в 73% у пациентов с циррозом печени вирусной этиологии.

Ранжирование по шкале от 0=ниэкая значимость до 10 О =вы со кая

100 80 60

?

^ 40 20 О

1 5 9 1 3 17 21 25 29 33 37 41 45

П редиктор

Примечания: I - пульсовое давление; 2 - среди едиными чее кое давление; 1 - ,чину пили оГп.ем кровообращения; 4 - математическое ожидание к покос; 5 - математическое ожидание в ортоетазе; 6 - частота сердечных сокращений в покое; 7 - чистота сердечных сокращений в ортоетазе; 8 - среднее кналратическое отклонение в покое ; 9 - среднее квздратическое отклонению ортоетазе; 10 - дисперсия в покос; 11 ■ - дисперсия в ортоетазе; 12 - асимметрия в покое; 13 - асимметрия в ортоетазе; 14 - 'жснесс в покое; 15 - эксцесс в ортоетазе; [б -медиана в покое; 17 - медиана в ортоетазе; 18 - мода в покое; 19 - в мода ортоаазе; 20 - амплитуда моды н покое; 21 - ам!титула моды а ортоетазе; 22 - коэффициент вариации в покое.; 23 - коэффициент вариации в ортоетазе; 24 - вариационный размах в покое; 25 вариационный размах в ортоетазе; 26 - минимальное значение в покое; 27 - минимальное значение а ортоетазе; 28 - максимальное значение в покос; 29 - максимальное значение в ортоетазе ; 30 дыхательные волны н покое (ИГ|); 31 - дыхательные волны в ортоетазе (НГг); 32 -медленные волны первого порядка в покое (I_.Fi); 33 - медленные волны первого порядка в ортоетазе (Ь!-\): 34 медленные волны второго порядка в покое (VЕ.Р[); 35 - медленные волны второго порядка в ортоетазе 36 - индекс напряжения (ИН) регуляторных систем в покое; 37 индекс напряжения (ИК) регуляторных систем в ортоетазе; 38 -

автокорреляция а покое; 39 - автокорреляция в ортоетазе; 40 - индекс вегетативного равновесия в покое; 41 индекс вегетативною равновесия в ортоетазе; 42 - показатель адекватности процессов регуляции в покое; 43 - показатель адекватности процессов регуляции в ортоетазе; 44 индекс централизации в покое; 45 - индекс централизации к ортоетазе; 46 -вегетативный показатель ритма в покос; 47 - вегетативный показатель ритма в ортоетазе; 48 коэффициент ортопроЬы.

Рисунок 1. Значимость предикторов в дифференциации пациентов на классы оценки тяжести цирроза печени А, В, С

и 77

50

46

.18;

.34

70

39

27

рз

1 00

84

74 74

45

38

П20

И 5

20

54

6Э38

5757 58

I 40

35

44

55

40

|зсР1

48 48

27

34

43

66

56 56 48

: 4 4

• 35

Рисунок 2 - «Дерево классификации» степени тяжести цирроза печени вирусной этиологии.

С учетом измерений, выявленных у умерших во время госпитализации больных, рассчитано прогностическое уравнение вероятности наступления смерти для пациентов с циррозом печени вирусной этиологии:

V = 41,02 + (0,609 * КО ВАР:) + (0,0003 * ИВР,) + (-0,035 * ЭКСЦ.) + (-11,21 * VLF,) + (-43,30 - АВТОК:) + (-0,015 * АМо,)+ (-0,212 * КО) +

(-0,013* ЧСС,),

где Y - вероятность смерти, от 0 до 1, позволяет предположить 59% вероятности смерти. Увеличение КО ВАР; на 1 единицу ведет к увеличению вероятности смерти на 60,9? о, ИВР2 - на 0,03%. С другой стороны, увеличение ряда показателей на 1 единицу ведет к снижению вероятности смерти: ЭКСЦ- -на 3,5%. VLF; - в 11,21 раза, АВТОК; - в 43,30 раза, A Mo. - на 1.5%. КО - на 21,29-ь, ЧСС, -1,3%.

ВЫВОДЫ

1. У пациентов с циррозом печет! вирусной этнологии выявлено отклонение по всем уровням вегетативной регуляции - снижение парасимпатического тонуса и реактивности, вазорефлекторных и барорефлекторных механизмов, ослабление активности подкорковых нервных центров, а также снижение гуморальной регуляции, смещение вегетативного гомеостаза в сторону преобладания симпатической нервной системы.

2. Тяжесть течения цирроза печени прямо пропорционально коррелирует с выраженностью вегетативной дезадаптащш, проявляющейся у пациентов с циррозом печени вирусной этиологии значительным снижением вариабельности сердечного ритма, резким повышением активности симпатической нервной системы, явлениями перенапряжения активности регуляторных систем.

3. Между показателями вегетативного статуса и оценкой тяжести состояния пациента с циррозом печени в баллах по Чайлд-Пью выявлены множественные корреляционные связи средней силы, анализ которых с помощью разработанной корреляционной матрицы позволяет повысить объективность и информативность оценки прогноза течешм цирроза печени вирусной этиологии.

4. Показатели вариабельности сердечного ритма являются прогностически значимыми у пациентов с циррозом печени вирусной этиологии и зависят от тяжести заболевания.

5. Прогностическое уравнение вероятности наступления смерти для пациентов с циррозом печени вирусной этиологии Y = 41,02 + (0,609 * КО ВАР:) + (0,0003 * ИВР2) + (-0,035 * ЭКСЦ2) +(-11,21 * VLF2) + (-43,30 *

АВТОК.) + (-0,015 *А Мо<)+ (-0,212 * КО;) +(-0,013* ЧСС,), где У -вероятность смерти, от 0 до 1, позволяет предположить 59?ь вероятности смерти.

6. Использование неселективного В-блокатора ^пропранолола) снижает частоту сердечных сокращений, но не влияет на вариабельность сердечного ритма. Комплексное применение неселективных В-блокторов вместе с нейротропными гепатопротекторамп (адеметионин, 1_-оринитин-1_-аспартат) является перспективным направлением коррекции адаптационных возможностей у пациентов с циррозом печени вирусной этиологии.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Необходимым компонентом обследованпя больных с циррозом печени вирусной этиологии должно стать проведение комплексной оценки вегетативного статуса с помощью исследования вариабельности сердечного ритма для уточнения адаптационных возможностей организма.

2. Лицам с декомпенсированным циррозом печени, находящимся на стационарном лечении, показано определение вероятности смерти по предложенному прогностическому уравнению с целью коррекции терапевтических мероприятий.

3. При высоком индексе прогноза смерти для улучшения адаптационных возможностей пациентов показано назначение в максимально переносимых дозах сочетания В-блокаторов п гепатопротекторов с нейротропным действием (адеметионин, Ь-оринитин-Ь-аспартат).

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦ1Ш Статьи в журналах, рекомендованных ВАК.

1. Оценка эффективности пантопразола в составе комплексной терапии декомпенсированного цирроза печени, осложненного эрозивно-язвенным поражением гастродуоденальной зоны / А. А. Самсонов, М. В. Краснова, Е. Н. Баранова и др. // Фарматека. - 2012. - № 10. - С. 64-67.

2. Вегетативный статус у пациентов с циррозом печени / Е. Ю. Плотникова, Е. Н. Баранова, С. А. Максимов // Вестник национального медико-хирургического центра им. Н.И. Пирогова. -2013. - Т. 8, № 2. - С. 52-57.

3. Выраженность адаптационных нарушений при циррозе печени / Е. Ю. Плотникова, Е. Н. Баранова, С. А. Максимов и др. // Клинические перспективы гастроэнтерологии, гепатологии. —2013. — № 3. - С. 10-17.

4. Состояние вегетативной нервной системы при циррозе печени вирусной этиологии / Е. Ю. Плотникова, Е. Н. Баранова, М. В. Краснова и др. // Лечащий врач. - 2013. - № 2. - С. 38^14.

Статьи, тезисы, материалы конференций

5. Спектральный анализ вариабельности ритма сердца в оценке вегетативной регуляции у пациентов с циррозом печени вирусной этиологии / Е. Ю. Плотникова, Е. Н. Баранова, М. А. Шамрай и др. // Вегетативные расстройства в клинике нервных и внутренних болезней: III Научно-практическая конференция с международным участием. - М., 2010. - С. 99.

6. Вегетативный статус у пациентов с циррозом печени вирусной этиологии / Е. Ю. Плотникова, Е. Н. Баранова, М. В. Краснова н др. // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологпи. колопроктолопш. - 2011. - Прил. № 37. - С. 48.

7. Сравнительный анализ летальности от циррозов печени в промышленном центре Западной Сибири / ЕЛО. Плотникова, В. Н. Золотгаша. Е. Н. Баранова и др. // Клинико-эпидемиологические и этно-экологические проблемы заболеваний органов пищеварения: материалы XI ВосточноСибирской гастроэнтерологической конференции с международным Участием и Забайкальской конференции «Актуальные проблемы гастроэнтерологии-.. -Красноярск, 2011. - С, 169-176.

8. Индексы регуляторных систем вегетативной нервной системы в оценке вегетативной регуляции у пациентов с циррозом печени вирусной этиологии / Е. Ю. Плотникова, Е. Н. Баранова, М В. Краснова и др. // XXXVII Сессия ЦНИИ гастроэнтерологии, XI съезд Намного общества гастроэнтерологов России «Патология органов пищеварения и ассоциированные с ней заболевания. Проблемные вопросы и пути решения» : тезисы докладов. - М., 2011. - С. 76.

9. Indicators of regulatory systems of the vegetativ nervous system in patient with hepatic cirrohosis of nonalcoholic ethiology / E. Y. Plotnikova, E. N. Baranova, M. V. Krasnova et al. /'/ Abstracts of XII International Euroasian Congress of surgery and gastroenterology. - Baku, 2011. - P. 174.

10. Оценка вегетативной регуляции v пациентов с циррозом печени различной этиологии / Е. Н. Баранова, Е. Ю. Плотникова, М. В. Краснова и др. // Многопрофильная больница: проблемы и решение: материалы XV Юбилейной Всероссийской научно-практической конференции - Ленинск-Кузнецкий, 2011. - С. 213.

11. Вариабельность сердечного ритма у пациентов циррозом печени вирусной этиологии / Е. Н. Баранова, Е. Ю. Плотникова, М. В. Краснова и др. // Многопрофильная больница: проблемы и решения: материалы XVI

Всероссийской научно-практической конференции - Ленинск-Кузнецкий, 2012. - С. 236-237.

12. Оценка состояния адаптационных механизмов у пациентов с неалкогольным циррозом печени / Е. Н. Баранова, Е. Ю. Плотникова, М. В. Краснова и др. // Российский журнал гастроэнтеролопш, гепатолопш, колопроктологии. - 2012. - Прил. № 39. - С. 54.

13. Сравнительный анализ вегетативного обеспечения у пациентов с циррозом печени неалкогольной этиолопш / Е. Н. Баранова, Е. Ю. Плотникова, М. В. Краснова и др. // Клинико-эиидемиологические и этно-экологические проблемы заболеваний органов пищеварения: материалы XII ВосточноСибирской гастроэнтерологической конференщш с международным у частием и 14-й Красноярской краевой гастроэнтерологической конференщш -Красноярск, 2012 - С. 110-114.

14. Спектральный анализ вариабельности ритма сердца в оценке вегетативной регулящш у пациентов с неалкогольным циррозом печегат / Е. Н. Баранова, Е. Ю. Плотникова. М. В. Краснова и др. // XXXVIII Сессия ЦНИИ гастроэнтерологии, XII съезд Нау~чного общества гастроэнтерологов России «Патология органов пищеварения и асеощшрованные с ней заболевания. Проблемные вопросы и пу ти решения»: тезисы докладов. -М., 2012. - С. 39.

15. Сравнительный анализ вегетативного обеспечения у пациентов с циррозом печени виру сной этиолопш / Е. Н. Баранова, Е. Ю. Плотникова, М. В. Краснова и др. // Российский журнал гастроэнтеролопш, гепатолопш, колопроктологии. - 2012. - Прил. № 40. - С. 71.

16. Этиологические факторы заболеваний вирусными циррозами печени / Е. Н. Баранова, Е. Ю. Плотникова, М. В. Краснова и др. // Клшшко-эпидемиологические и этно-экологические проблемы заболеваний органов пищеварения: материалы XIII Восточно-Сибирской гастроэнтерологической конференции с международным участием. Бурятской гастроэнтерологической конференщш «Современные принципы диагностики и лечения гастроэнтерологических заболевании и II Забайкальской конференции «Актуальные проблемы гастроэнтеролопш». -Чита, 2013. -С. 112—121.

17. Роль I,- орнитина-Ь-аспартата в лечении печеночной энцефалопатии / Е. Ю. Плотникова, М. В. Краснова, Е. Н. Баранова и др. // Клинико-эпидемиологические и этно-экологические проблемы заболеваний органов пищеварения: материалы XIII Восточно-Сибирской гастроэнтерологической конференщш с международным участием. Бурятской гастроэнтерологической конференщш «Современные принципы диагностики и лечения

гастроэнтерологических заболеваний и II Забайкальской конференции «Актуальные проблемы гастроэнтерологии», - Чита, 2013. - С. 121-135 .

1S. Состояние систем регуляции сердечного ритма у пациентов с циррозом печени вирусной этиологии / E.H. Баранова, Е. Ю. Плотникова, М. В. Краснова и др. // Гастроэнтерология Санкт-Петербурга: материалы XV-ro Юбилейного Международного Славяно-Балтийского на\~чного форума «Санкт-Петербург-Гастро-2013->. -СПб., 2013. -№ 2. -МЗ-М4.

19. Вариабельность ритма сердца как предиктор оценки тяжести больного с циррозом печени / Е. Н. Баранова, Е. Ю. Шотшпсова, М. В. Краснова // Российский журнал гастроэнтеролопш, гепатолопш. колопроктолопга. - 2013. - Прил. № 40. - С. 24.

Список сокращений

вне - Вегетативная нервная система

ЦП - Цирроз печени

мок - Минутный объем кровообращения

ЧСС, - Частота сердечных сокращений в покое

ЧСС: - Частота сердечных сокращений в ортостазе

MOi - Математическое ожидание в покое

ДИСПл - Дисперсия в ортостазе

ЭКСЦ; - Эксцесс в покое

ЭКСЦ: ~ Эксцесс в ортостазе

Ме, - Медиана в покое

Ме; - Медиана в ортостазе

МО! - Мода в покое

Мо2 - Мода в ортостазе

АМО; - Амплитуда моды,% в покое

АМхЪ - Амплитуда моды,% в ортостазе

КО ВАР2 - Коэффициент вариации, % в ортостазе

ВАР РА; — Вариационный размах в ортостазе

МАК 3Hi - Максимальное значение в покое

МАКЗН; - Максимальное значение в ортостазе

vlf, - Средняя мощность медленных волн 2 порядка в покое

vlf2 - Средняя мощность медленных волн 2 порядка в ортостазе

ИНС, - Индекс напряжения регуляторных систем в покое

ИНС; - Индекс напряжения регуляторных систем в ортостазе

АВТОК, - Автокорреляция в покое

АВТОК2 - Автокорреляция в ортостазе

ИВР1 то - Индекс вегетативного равновесия в покое

ИВР; - Индекс вегетативного равновесия в ортостазе

ПАПР1 - Показатель адекватности процессов регуляции в покое

ПАПР; - Показатель адекватности процессов регуляции в ортостазе

ИНД Ц, - Индекс централизации в покое

ИНД1Ь - Индекс централизации в ортостазе

КО - Коэффициент ортопрооы

Сумм эф] - Суммарный эффект регуляции в покое

Сумм эф; - Суммарный эффект регуляции в ортостазе

ВТ, - Вегетативный гомеостаз в покое

ВГ: - Вегетативный гомеостаз в ортостазе

АРС; - Активность регуляторных систем в ортостазе