Автореферат и диссертация по медицине (14.00.14) на тему:Лечение метастазов сарком мягких тканей в легкие

РОССИЙСКАЯ ЛКЛД5ШШ ЩДЩфШСШ ИАУ11 ОНКОЛОГИЧЕСКИЙ НАУЧИШ ЦЕНТР

Г г П г- "

; I О и..

На правах рукописи

•>. V : ^ ■"^

Тепляков Валерий Вячеславович ЛЕЧЕНИЕ МЕТАСТАЗОВ САРКОМ МЯГКИХ ТКАНЕЙ В ЛЁГКИЕ ( 14.00.14 - онкология )

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Москва - 1993 г.

Работа выполнена в Онкологическом научном центре РА1Ш

НАУЧНЫЕ РУКОВОДИТЕЛИ:

доктор медицинских паук, профзссор

А. Т. Акшрао данов

доктор медицинских наук

В. Л, ГорОунова

ОФИЦИАЛЬНЫЕ ОППОНЕНТЫ:

доктор шдищшских наук, профессор

Д. Е Коюв

доктор шдищшских наук, Е И. Борисов

профессор

ВЩЩЕЕ УЧРЕЖДЕНИЕ: Каучно-исследоватедшшй институт онкологии ¡июни К Н. Штрова, г. .Салют - Петербург.

часов на еаседании специ&шзировашюго совета К. 001.17.01 при онкологической научном центре Российской АШ (115478, 1Ьеква, Каширское шоссе, 24).

О диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Онкологического научного центра Российской Ш1

Автореферат разослан « *С " / 1993 р.

Ученый секретарь специализированного совета

доктор медицинских наук, профессор А.Б.Сыркш»

.1993 г. в и. 00

Актуальность тем.

Злокачественные опухоли мягких тканей являются сравнительно редкой формой и составляют всего 0,8-2,6% от числа всех новообразований ( К.В.Даниель - Бек, 1979; tesa Zarate Enriguo et all., 1487 ). Результата лечения больных мягкотканньаш сар-гсэмами остаются малоутешительными: Tai: после только хирургического лечения 5-ти летняя выживаемость составляет от 27 до 62%, в среднем 50% ( JL Т. Кнып, II ИКострыба, 1972; Shlebor and Gracham, 1962; Hare, 1963; Shív et all., 1975; Task Force, 1987 ). Больные погибают преимущественно от отдалённых мот ас тазов, которые в 56 - 81% случаев локализуется в лйгких ( Л. Л. Климентов, 1971, В. А. Горбунова, 1976, Potter D. Л. et all., 1965 ).

В связи с этим, основным моментом в лечении Сольных саркомами мягких тканей, помимо оперативного лечения, является профилактика возникновения метастазов, а в случае их появления ~ эффэютнвная терапия.

В настоявшее время в лечении метастазов сарком мягких тканей в лёгкие нога не определены конкретные noiíasamra к выбору наиболее оптимального метода лечения.

Преимущественно молодой возраст пациентов, раннее метаста-вирование в лбгкие, неудовлетворительные до настоящего времени результаты лечения этого контингента Сольных, обусловливают актуальность проблемы.

Цель и задачи исследования.

, Обобщение и аналга материалов ОЩ PAW! преследовали главную цель - подведение итогов применявшихся ранее методов лечения, изучение их эффективности, определение наиболее эффективных методов терапии больных с лёгочным! метастазами мягютканных capjcovt и наиболее рациональных программ, направленных на улучшение результатов лечения этого тяяйлого контингента больных.

В связи с этим в работе были поставлены и решались следующие задачи:

1. Выделить наиболее эгИективида хишютерапевпгхескиз режимы для лечения больных с метастазами синовиальной capr.ot.iu в легкие.

Z. Изучить отдалённые результаты в оависнмостн от применяемого вида лечения и на <""шованик этих данных определить 'наиболее эффективный штод лечения больных с шгастаэаш! сшювиадь-

- з -

ной саркомы в лёгкие.

3. Обобщить опит хирургического лэиеши лёгочных ыотаста-зов мчгкогкашшх сарком, определить факторы влияющие на выживаемость у этих больных.-

4. изучить оф4окгивность и токсичность нового препарата араноаа в режима .монохимиоторапии у больных с лйгочгшш ш-тастазаш шг ¡сотканных сарком.

Научная новизна..

В -!астояк0й диссертационной ■ работе, посвящзнкой лечению лёгочных метастазов мягкоткашшх сарком и ооиовшшой па аиашто большого клинического материала показано, что:

1. Наиболее эффективными лекарственными. препаратам! для лечения больных с метаетаэами синовиальной саркош в лйгшш является адриаыицин и каршюмищш,:' а тагаз их комбинации о другими хтшогерапевтичеекищ средствами.

- 2. Определена прямая зависимость эффективности хишотора-пии от " линии химиотерапии " у больных с штастазаш синовиальной саркомы'в 'йтк.

3. Изучены отдалённые результаты в зависимости от пригоняемого вида лечения и на основании этих данных определено, что наиболее эффективным методом лечения больных с штсаг заии синовиальной саркомы в лёпеие является хишолучевая терапия.

4. Обо&фн опыт хирургического лечения дЗгочиьк метастазов .цягкоисанных сарком, определены факторы, влияна выживае-ыость у этих сольных.

5. Доказано, что при наличии показаний, хирургически! ш-тод лечения метастатического поражения -легких - является што-доы выбора.

6. Изучение эффективности нового препарата араноаа в раш-№ шно химиотерапии показало нецелесообразность его применения у больных с лёгочными метастазами шгкаткаяных сарком.

Практическая ценность.

Определение наиболее аффективных лекарственных средств и методов лечения лёгочных метастазов шгкоткалных сарком, определение факторов, влияющих на прогноз вшашаешети, сткрьшаат перспективу улучшения отдалённых результатов и окааут пошщь врачам - онкологам в лечении этого тяяйлого контингента больных.

Объём и структура работа

Диссертация состоит из введения, пяти глав, заключения, выводов, указателя отечественной и зарубежной литературы и при-

локеиия. Работа изложена на 150 страницах машинописного текста, иллюстрировала 34 таблицами, 8 диаграммами и 7 рисунками.

Апробация диссертации состоялась на конференции онкологического научного центра Российской Академии медицинских наук.

Содоркяниэ работы .

Общая харзстеристнка гиииичесготе наблюдений.

В работе представлен детальный анализ результатов лечения 137 больных, наблюдавшихся в ОНЦ с 19S7 по 1992 г. г., с диагнозом " метастазы сарком мягких тканей в депшо ".

Эти болышо разделены наш на три группы: /Первая группа - 75 больных с метастазами синовиальной сар-ксмоы з лЭгкие получали химиотерапию и комбинированное лечение ( з:/т + л/т; л/т + х/т ).

Вторая группа - 32 больных, оперировании по поводу метастазов сарком.. i.mncux тканей в лёгкие.

Третья группа - 30 больных с кэтаставами сарком мягких Titaiisft в лйпше ползали лечение отечественным препаратом ара-иоза (• проивполное нитрозоиочевшш, II фаза исследования).

Во всех случаях имела место гистологическая верификация первичной' опухол1* и рентгенологическое подтверждение метастазов в лйгаю. Распродолш'.е болыш п эаь.'.оишети от морфологической структуры первичной опухоли, a raiose пола и возраста, представлено в таблице N 1.

Таблица 1.

Рзспрвдолотою бодазп« с 5.отг»етазада capjcosi шпак тютгай п jsanc» , по гаду, возрасту к > юрболэп."юскому нарммпу опухоли.

пол возраст

д020 21-

мух хен. 31- 41- ы- ы- итого

XGT го 40 50 60 70

Синовиальная саркома S1 55 18 31 30 18 7 3 107

Злокачественная фиб-

розная гистиопитома -1 4 - - г а а 1 8

5Мошосарком;л 1 4 - 1 2 2 - - 0

Шлиморфгокдеточпая 4

саркома - - 1 г 1 - 4

Липосаркома 2 1 - - г в - - 3

Зл. гемгшпюперицитома г 1 - и . - 1 - - о

Рабдомкосаркока 1 1 - 1 1 - - г

11' очно л 4 1 1 - 2 а - - 5

Всего со 72 10 35 за 30 ' 1 •1 137

■к прочие - 3 больше: с нейрогеншми сярконами я по 1 пациенту со оветлишточшй и веретено;поточной саркомами.

Соотношение мужчин и люнщаи было приблизительно одиншсовым - 65 .1 72 Сольных. Пик ваболеваемости по нашим материалам приходится на III - У декады жизни ( 75,2% больных ), что,отражает общую тенденцию шгкоткшшьк сарком поражать ладей молодого и зрелого возраста.

У 74% Оольньгх опухоль локализовалась в области ншших конечностей, причэм у 372 пациентов - в области бедра, что такюэ характерно для большинства сарком', а особенно для синовиальной .саркомы.

Двя характеристики распространённости и локализации метастатического процесса в дэпсих мы воспользовались классификацией IL Е Наговзкого ( 1951 ). В соответствии с этой классификацией у 46% больных метастазы были множественными, у 22,6% пациентов рентгенологически выявлялось единичное поражение лёлсих и у 31,4% больных метастазы были солнтарными. Двухсторонняя локализация метастазов была у 59% больных, а одностороннее поракэ-нио встречалось у 41% пациентов.

Распространённость опухолевого процесса к шменту начала лечения представлена в таблице N 2,

Таблица 2.

РесщюсщтаЗтосжь оиухоязааго щюцзсса.

Распространенность процесса Кол-во больных % соотношение

Только лёгочные ыегастазы 77 56,5

Легкие + первичная опухоль 13 0,4

Лёгкие + рецидивная опухоль 30 21,7

Легкие + другие оргечы и ткани 7 5,1

Лёгкие + рецидив + другие органы 0 6,5

и ткани

Лимфатические узлы средостения 1 0,8

Всего 137 100

Средний безметастатический период составил 34,6 месяца. В вависишсти от морфологического варианта опухоли, чувствительности ей к хишо- или лучевой терапии, общего состоянии больного и распространённости опухолевого процесса подбиралась методика лечения. У 65,6% больных была использована химиотер тия, комбинированное лечение получили 21,9% пациентов, у 11,7% больных применялось хирургическое удаление штастазов и комплексное лечение получили 1,5% больных.

- б -

Химиотерапии и хшюлучевое лечение метастазов синовиальной саркомы в лёпсие.

Из 75 больных с метастазами синовиальной саркомы в лёгкие 60 получили хшнотерапию и 15 хишодучевое лечэние.

В общей с.тожгости 75 Сольный проведен 281 курс химиотерапии. Эффект и побочные проявления оценивался по классифшсации Е03, принятой в 1077 г, в Турине ( Л. Е Гар:ш, ЕII. Трапезников, 1973 ).

ЗЗмюгорапия проводилась ¡сак в режиме шпрхимиотератш, так и комбинацией нескольких препаратов - полихишгатерапш.

Шшжшшгерагнш в качестве основного вида лечения получили 11 больных. 4 больном проведено лечение адриашщнгам, 3 пациента» - каршшоикцгаюм и у 4 болыш лечение проводилось препаратами, рззработашпжи в НИИ экспериментальной диагностики н ■херапия опухолей РАШ, з раысах первоначального клинического изучения. Однако при I $аге исследовашшй эти препараты оказались неоФХ^ктпвш/ш л били сняты с дальнейшего клинического ноучеша. Эхо следувдю лекарственные средства - вариамицин, стеряцнт, логлюфоя.

У 1 ( 9,1;. ) больного получен частичный эффест, продолжительностью 8 недель, от применения каршпомицзш& У остальных 5 ( 45,45% ) Сольных лечение завершено с оценкой - без эффекта и у 5 С 45,45% ) - прогрессировали^. Общая эффективность данного вида лечения - 9, IX, а без учёта препаратов, проходивших I фазу исследований - 14,32.

Побочные эффекты, связашкз с приёмом хишютерапевтическнх средств, отмечена у 7 ( G32 ) больных и быт характерны для нрамэизпшк: препаратов. Они не препятствовали проведению повторных курсов лечения. Отсроченная лейкотромЗоцитспеиия 1-11 степени попитась у Л ( 26% ) больных. Тошнота, рвота на введешь препарата ^яа у 7 ( 63К ) болышх. Повышение аминотраисфе-раз 1 степени отмечено у 1 (' ОХ ) пациента. Кзрдиотоксичкость адриашщша л глрыпномнцнна проявлялась в виде тахикардии и болей: а . области сердца у Z (18%) больных, причём отрицательной динамики па-ЭКГ не зарегистрировало.

Средняя шшшаешеть в этой группе Сольных 40,3 месяца, четирЗхлетпяя выживаемость - 21,4% (5 лет не прогчл ни один больной ).

Полихимиотерапия проведена 33 больнш. Лечение отазалось аффективным у 6 ( 18,2% ) Сольных ( полный эффект у одного Сольного, продолжительностью 2 года 11 месяцев, получен от применения схеш CYVADIC и частичные эффекты у 5 больных,. продол-«дельностью от 5 до 32 недель, получены ' от применения схем CYVADIC, ADact, CKäiP, V0C. У 15 ( 45.5% ) больных лечение завершено с оценкой без эффекта и у 12 ( 36,3% ) - прогрессирова-ние.

«

В овя8и с тем, что у одно. о и того ню больного при .отсутствии эффекта на проведение химиотерапии происходили пзш-нения схем химиотерапии при последующих курсах, ш пршзшши при оценке эффективности понятие "линия химиотерапии". Тш?» например, если после одного или нескольких курсов лечаши ад-риамицгаюм у больного отмечалось прогрессировав!-© шгамши-чоского процесса и последующая терапия проводилась по схема САР, а в дальнейшем изменялась на CYVADIC, то адрнашщии рассматривался как препарат 1-ой «шиш, схеыз С,!Р - 2-ой лш-га, схема CYVADIC ' - З-efl линии и т. д.. При анализе эффективности шшшшотерагаш в зависимости от "лиши химиотерапии" выявлена следующая закономерность: 5 из 6-ти эффектов получены на 1-oft " линии " и толыи 1 частичный аффект получен на 8-ой " дияш химиотерапии ". При последующи сменах схсш лечения. эффективности не отмечено. Общая эффективность шлихимиотератш соста-.вила 18,2%.

В процессе лечения у 26 ( 79% ) больных отшчс-оы побочнш эффекты, связанные с приёмом химиотерапевтичесгсих 'срадст Отсроченная лейко- л троыбоцитопения I - III степени бша у 11 ( 23% ) больных. Повышение ашшотрансфераз I-H станешь билирубина I степени отмечено у 4 ( 12% ) больных. Еелудочно - }си-дачные проявления токсичности выражались в диарее,, тоешото и рвоте I - III степени у 26 ( 79% ) пациентов. Судорогзшй синдром на введение платидиама был у 1 ( 3Z ) пациента Есш в области сердца и тахикардия преходящего характера, но требовавшие дополнительных лечебных мероприятий, отмечены у 6 ( 18£ ) больных. Отрицательная динамика со стороны ЭКГ в виде дистрофи-ч :ких изменений миокарда носила отсроченный характер и проявилась у 4 ( 12 % ) больных черев-8 - 12 недель после ошг'ашк лечения повторными курсами химиотерапии, вклотахвдш адриаг/лодш и карыиношцин. У 4-х больных из - ¡за токсических проявлений лечение прерывалось, однако в дальнейшем, после проведения кар-регируюших мероприятий ига смены препаратов, было продолжено.

Средняя вшкиваемость Сольных в этой группе 80,23 меспиа. 5-ти летняя выживаемость составила 71,1%.

Сочетание поли- :i шнохишгагерапии было у 16 болыгкх. Частичный зффзкт длительностью 4 недели получен толы» у 1 ( 6,25% ) больного поело лечения адриамгащном. С оценкой без зффэкта so .тага завершено у 6 ( 37,5% ) больных и прогрессиро-гашгс - у 9 С 50.25% ) пациентов.

Эффективность химиотерапии н группе больных, получавших комбинации поли- и иопохимкотералпи, составила 6,25%. Столь низкую эффективность опять хз майю объяснить использование!,« в дочошш 7 пациентов препаратов, проходивших I фазу клинического изучения и показавши: бесперспективность их применения у больных с диесемгнировашшш Формами сшювиалыюй саркомы. Без учета группы больных, получивших это лечение, эффективность составляет 11,1%,

Побочные эффекты, связанные с проводимой химиотерапией, отмечены у 14 ( 87,5% ) больных. Лейгсотромбоцитопения I - III степени развилась у 5 ( 31% ) пациентов и была как правило отсроченной. У одного больного л связи со стойким снижением лейкоцитов до 1,5 х 1СГЗ после лечения по схеме СШР химиотерапия не проводилось в точение 2 месяцев. Повышение ашиютрансфе- ' раз и билирубип в биохимических'показателях крови I - II степени отшчано у 3 ( 18,7 % ) больных, у 1 пациента это не позволило проводить дальнейшее лечение. Тошнота, рвота I - III степени, диарея I - II степени была у 14 ( 87,5 % ) больных. Боли в" области сордца и тахикардия, как непосредственное побочное» действие адриашщэдз и карминомицина, носила преходящий характер. Эти явления были у 4 ( 25% ) пациентов. Отрицательная дикшнкх со стороны SHT в виде дистрофических изменений миокарда отшчэна у 2 (12,5 Z) Сольных и била отдаленной. У 1 ( 6,25% ) больного отмечено суяениэ полей зрения после лечения каршшо-шщшои, которое восстановилось самостоятельно через 10 дней. Б дальнейшем лечение проводилось по измененной схеме.

Средняя вь».дваемость больных составила 72,36 месяца. 5-ти летняя выживаемость 53%.

Химиолучовая терапии проявлена 15 больным. Эффект достигнут у 10 ( G6,7% ) пациентов. Последовательность применения лучевой и химиотерапии были различными. 4 больным лечение начато с лучевой терапии. О с.льнкм - с химиотерапии. После лучевой терапии у 1 пациента получен полный эффект , подключение химио-терапий О®) у 2 болмшх поволило получить частичные зЭДвкты.

Шале химиотерапии у 1 Сольного достигнут частичный эффект, а дополнительная лучевая терапия привела вщ$ у 2 больных к полной, и у 3 - к частичной регрессии метастазов . Параллельно химиотерапия и лучевое лечение метастазов в лёгких пррведены 3 пациентам, у 1 больного помучен частичный эффект от комбинаций лучевой терапии и химиотерапии по схеме СЛУ. Длительность ремиссий у этих больных составила от 1,5 до 26 месяцев.

Первоначальная схема химиотерапии ( так называемая 1-я " лини: химиотерапии ") вызвала ютпчиую регрессию метастазов . у 3 больных и 1 частичная регрессия отмечена на 2-ой " лиши химиотерапии ". Последующая смена препаратов и их тмбзшаций оказалась неэффективной.

Таким образом, из 15 Сольных, получивших хюишуцевое лечение по поводу метастатического поражения лёгких» полный аффект отмечен у 3 больных, частичный эффокт у V пациентов, о оценкой без эффекта леченда зава разно у 2 больных и прогрессировать у 3 пациентов. общая эффективность данного вида лэчошш - 66,7%. "

Побочные эффекты, связанные с проводимой тшогерапней, отмечены у 13 ( 86., 7% ) пациентов и били характерны да приманённых препаратов - тошнота и рвота I - Ш степени ш ла шсго у 13 ( №,77. ) больных, гематологическая токзшюсть в виде лейкотромбоцитопенкл I - П степени отшчзна у б £ ¿02 ) боль-,аых, повышение ашнотрансфэраз I степени было у 2 С 13,3% ) пациентов, боли в области сердца, тахикардия,- отрицательная дша-ми!са со стороны ЭКГ - у 2 { 13,3% ) больных. 'Шбочыш еффегаы не препятствовали проведению повторных ьтроов дечэпш у ьис: больных.

Побочные аффекты лучевой терапии в виде неглубоких лейкопений, умеренных температурных реакций н рвота яаблвдшшсь у 46,7% больных. Взс?лучевые пульмопити развились у 3 ; 202 ) пациентов и были отсроченными. Надо отмзтить, что у этих больпих лучевая терапия на легкие проводилась неоднократно и суммарная очаговая доза превысила или равнялась 50 гр.'

Средняя выживаемость больных в группе химкодтчевой тераша: составила 81,2 месяца. 5-ти летняя выживаемость 85,7%.

Оценивая эффективность консервативных методов лечения у больных с метастазами синовиальной саркомы в дагкт вшс^ено, что у 66,7% больных эффективным оказалось комбинированное хш,ш-олучевое лечение. Однако судить о предпочтительной последовательности методов затруднительно кз - ва малого числа пациеи-

TOB,

Общая эффективность химиотерапии во всех 3-х группах больных получавших химиотораи» составила 14,7% ( без учёта эффекта от комбинации хишолучевого лечения ).

Наиболее эффективными лекарственными средствами сказались адриамицин л кзрншюмицин, а тают их тоыбинадии с другими хи~ мштераяовтичесшши препарата)«!. Обаая эффективность лечения этшя! препарата!.!» -12%.

87%- эффектов достигнуто от химиотерапии 1-оП " линии ", т.е. основное число эффектов наблюдалось в процессе применения первоначальной схемы химиотерапии. 13% эффектов получено на 2-ой " лшши " , а последующая смена препаратов и их комбинаций во всех случаях оказалась неэффективной. Однако, это не означает, что в случав отсутствия эффекта от проведанной химиотерапии дальпейсео лечение проводить не целесообразно. Повторные курсы зачастую позволял! получить длительную стабилизацию метастатического процесса, что объясняет неплохие результаты 5-ти летней вшшаешстн при низкой эффективности химиотерапии.

Что касается отдалённых результатов лечения, то средняя выживаемость больных, получавших монохиюютерапи», достоверно ниже, чем в группах больных, получавших химнолучевоё лечение и icoMömtamoi яош и полихимиотерапки ( р => О'.ОЗ и р » 0,05 ). Сравнивая иекду собой остальные группы лечения, мы не получили статистически достоверной разницы средней выживаемости больных ( р > 0,05 ).

Наибольшая 5-ти летняя выживаемость - в группе больных, получавших химиолучевое лечение, - 86,7%. Наименькая - у больных, получавших шнохимиотерашш. !1н один из 11 больных не про-гял.5 лет. 4-х летняя вьшюаемость в этоП группе - 21,4%. 5-ти летняя выживаемость больных в {зависимости от проводимого лечения представлена на диаграмме N 1.

Необходимо отметить, что выживаемость больных напрямую связана с обя;ел эффективностью применённого метода лечения. Как видно из диаграммы М 2, 5-ти летняя выживаемость визе у больных, получавшее химиолучешо лечение и полихнмиотерапию ( общая эффективность 66,72 и 18,2% ) и ниже у бо.*\них, получивших комбинацию поли- и монохимиотерапии и только монохимиотерапи» ( обит эффективность 6.25Z и 9,1%),

- il -

Диаграмма H 1.

ШТИЛИТЛЯЯ ВЫЖИВАЕМОСТЬ вольных

в зависимости от вида яечишя

100 г л

m¡!°

..mpo

.-X M «0

P

Диаграмма H 2.'

ОБЩАЯ ЭФФЕКТИВНОСТЬ

Iii ИКОТЕ?АЛИИ И ХН1Ш0ЛУЧЕВ0ГС ЛЕЧЕШШ

Щ ионо IT Ш поли хт Шполя+ионо 0 7ЛШ

Татем образом лочзнпе больных с диссеменированными формами синовиальной саркомы целесообразнее'. проводить с применением по-лихнмиотерагош, используя коыбшгацш препаратов, в!слючаю:цне ад-риш.гздш или глрмшошщш. Сочетание полихимпотерапии и лучевой терапии на метастазы в аёггах значительно улучпают результаты лечения к ^©лпчивакг продолжительность икни больных.

йтрургичоскоо и комбинированное лечение метастазов capico» мягких Ticaiîeft в лйгкие.

. Хфургнческоэ лечения лёгочных метастазов мяпсоткаиных сарком и ого комбшкщня с химиотерапией и лучевым воздействием на метастазы выполнено 32 больным.

- Гистолог ическоо строение опухолей было следующим: у 15 больных выявлена сшювиадьная саркома, 4 пациента имели злокачественную фиброзную гистиоцитому, 5 - лейомносаркому, 3 - .ли-пзсзркому. У 2 больных била полкморфцоклеточная саркома и по 1 больному - иейросаркома, лейрофиЗросаркома, злокачественная гэ-1лонпэдпор:щитон'1.

23 Сольных- имели солптаршэ метастазы, у 4 они били едн-

ШШЦМН И У 1 бОЛЬНОГО - ННОЗГПСТШШЫШ.

Срокн воз; кновонш метастазов в лйпшх колебались от 7 до 173 месяцев, . а среднее время появления .. метастазов составило 4D.3 месяцев. У 2 больных метастазы выявлены до начала лечении першгчпой опухоли.

Соответственно методам лечения первичного метастатического процесса в Jtërrcix больные распределились па следующие группы: 10 (ЕШ) пациентам проведено только оперативное лечение, И (34,6% ) больных полу шли комбинацию химиотерапии- и хирургического метода'лечения; ютмбншщия химиотерапии, лучевого и хирургического методов применялась у 2 ( б.БХ ) пациентов и лучевая терапия! л оперативное удаление метастазов у 3 ( 0% ) боль-гол. • '

Предоперационную хшютерсигню получили 11 больших. Частичный гнЭДогст продолжительностью -1 недели получен у 1 больного от проведенной химиотерапии по схеме CAY. Стабилизация процесса била у 9 Сольных и у 1 больного отмечено прогроссиротанио ш-таотатичзегаго процесса в лйгшгс.

Предоперационная лу -><эаая торалия проведена 3 f ^льним. У 1 га гик получена частнчпач регрэссия метастазов, а у 2 других -

стабшшеащш процесса.

Предоперационная комбинация хндаолучовой терапии была у 2 больил, у одного из которых отмечен частичный эффект, а у другого стабилизация.

В дальнейшем все;,! больным выполнены различного объёма оперативные вмешательства на ыегастазы в легши. Количество удаленных метастазов у одного и того же больного колебалось от 1

ДО б.

Таблица 3.

Обх&м п радакалыюегь оюращш но повода шхаетазаз в лйгкис щт трюмном »тасгахкчаиюи процесса.

Объйы операций Кол-во Радикально

больных опери-1Ш

Клиновидная резекция 13 12

Плоскостная резекция 6 Б

Лобоктомш 8 8

Билобэктоьш 1 1

Лобзктомкя + сетштзвтошя 2 2

Иссечение uevr ^таза плевральной 2

полости 1

Иссечение метастаза плевральной 1 1

полости + плоскостная ревекдая

Итого 33* £9

л - у 1 больного с интервал®! в 2 недели на левом лйгшл выполнена плоскостная резекция, а на правой - кашовидкаа рз-^екция лёгкого.

Как видно из таблицы 3, наиболее частил видом операцшг била клиновидная резекция лёгкого. Из 13 операций 12 бюш радикальными. У одного больного с интервалом в 2 недели бшш уг1йде~ ны метастазы из правого и левого л8гкого посредством кшкшид-ной и плоскостной резе!адай.

Добэктошш выполнена 8 больным. Из б плоскостных ревекщй легкого 5 носили радикальный характер. Иссечоюю ызтастааи плевральной полости имело иеато у 2 больных, в 1 случае операция была нерадикальной. 4 больныы вьшолнены операции билобэкто-иия, лобэкгомия с езгмеитэктошей и иссечение метастаза плевральной полости с плоскостной резекцией легкого. Все операцш н-оили радикальный характер.

Осложнения после операций на дйгких отмочены у 12,5% вольных - это нагноение раны, нагноение раны с пневмонией, лигатурный свищ в области послеоперационного рубца и обострение язвен ной болезни 12-ти третной кишки с язвенным кровотечением, ico торое остановлено консервативными мероприятиям. Ни один пэди

- 14 - -

ент не скончался непосредственно во время и поело операции.

Таким образом, при первичном хирургическом вмешательстве на лёгочные" метастазы ревектабельноеть, по нашим материалам, составила Й7Х. Радикально оперированы 20 ( 91% ) больных.

'Средний беаметастатичесшШ период в группе больных, получавших предок .щионноо комбинированное и комплексное лечение, составил 11,7 месяца Л в группе больных, получавших только хи-рургпчеисое лечение, - 14,3 месяца. Сравне. .¡е показателей беа-мстастатичсского периода в этих группах больных статистически но достоверно ( р - 0,1 ). Зто вероятно объясняется разнородностью групп больных по гистологическому строению и применённым методам лечения. Средняя продолжительность жизни у больных, оцдр!фоваиных 1 рае, составила 84,6 месяца, а после операции -35,6 месяца.

Резекции повторных и рецидивных легочных метастазов выполнены у 7 больных. 2 из ¡пи оперированы трижды.

Таблица 4.

Оба5м л радшсалыгость операций по поводу штпетазов р. лйгкнх при вновь вдаюашнх п реи? сдано« г-ет&етанах.

Объйм операций Кол-во Кол-во Радикальные

больных операций операции

Клиновидная резекция 1 1 -

Плоскостнач+кдиноввдная резекции 1 1 1

Л0бЭ!£Т0!Дт 1 1 1

Резекция доли легкого 1 1 1

Удаление оставшейся доли лёгкого

с резекцией бифуркаци: трахеи 1 1 1

Иссечение хасгаза плевральной 4 2

полости 2

Итого 7 9 6

Количество удадёниь • метастазов у одного и того же больного ¡колебалось от 1 до . 4, По объёму оперативные вмешательства были следующими: 1 больному произведена клиновидная резекция лёгкого, которая носила нерадикальный характер. У другого боль-н го выполнены плоскостная и клиновидная резекции лёгкого по поводу единичных метастазов, операция нечла радикальный характер. У 3 больных были следуадие оперативные вмешательства - ло-бЗ!5ТОШ1Я, удаление оставшееся доли лёгкого с резекцией бифуркации трахеи и резекция доли лёгкого. Все операции сделаны радикально. Иссечение метастазов плевральной полости выполнено 2 больным, причём оба больных оперированы по 3 раза. У одного больного обе повторные операции были нерадикальными, т. к. реци-

диви появились через 9 и 3 месяца после иссечений метастазов. Второму больному обе операции были выполнены радикально.

Осложнения после повторных оперативных вмешательств были у 2 ( 28,5%. ) больных. У од: 1й больной было внутриплавральков кровотечение, развивиееся в первые сутки после резекции верхней доли лёгкого. Больной произведена реторакстошга и остановка кровотечения. На 3-е сутки посла операции рана нагноилась, а тагае развились явления нарушения кровообращения в стволе мозга преходящего характера, что было связано с гипоксичасгашн изменениями дисвдркуляторного характера.. У другого больного ¡¡шло место нагноение раны, причём подобное осложните было и после первой торакотойяш. Йи один больной не скончался иепосрэдствен-но во время и после хирургического вмешательства.

При повторных хирургических вмешательствах по поводу лёгочных метастазов реаагстабельность составила 90%. 7 ( 78% ) ш. 9 выполненных операций были радикальными.

Средний безматастагкческий период в группе гурвторцо .оперированных больных составил 17,6 шсящ. Средняя- продолжительность жизни 153,9 месяцев, после 1 опорации - 80;4 месяца, а после повторного хирургического вмешательства - 29,7 месяцев.

Суммируя вышеизложенное видно, что 32 больным по поводу метастатического поражения лёгких в обцей сложности .выполнено 43 оперативных вмешательства. Из них 36 ( 83,7% ) были радикал? "ьгш!. Резекгабельность составила 95,ЗХ. Осложнения были после 6 ( 14% ) операций.

Средняя продолжительность ' жизни в целом пооле коыбшшро-вшшого и комплексного лечения составила 57,0 месяца, а после только хирургического 31,1 месяца. Сравнений приподошхых данных статистически недостоверно ( р - 0,9 ). Эго очевидно объясняется разнородностью групп по гистологическому строению опухолей и, соответственно, по клштскому гечошш и тородзвтп-чоским подхода«. Средняя продолжи* пыюсть жиш пооле хирургического вмешательства в этих группах Сошш составила соответствен..о Бб.е месяца и 28,5 шеядав.

5-ти лэтппл выживаемость больных поело хирургического лечения составила г >,42, а пос :е комбинированного и иошшкопого видов Д0Ч..НКЯ 64.6Х С р « 0,7 ).

Из 32 оперированных больных после операций по поводу ш-тост-;-!ов в лёгкие чкивы без признаков рецидива к штгютааоа 10 пациентов в срок« от <0 месяцев до 4 лот 4 месяцев, уузрли - 16 сольных в сроки от б месшв до 3 лет 4 месяцев и 6 больных вы-

Ошш ив-под наблюдения, причём 5 из них с генераливациегг процесса в оро!С1 от 10 месяцев до 5 лет 10 месяцез.

5-ти летняя выживаемость больных, оперированих 1 раз пи поводу метастатического поршкзшш лёгких, от момента начала лечения первичпоп опухоли составила 6-1,72; по сравнению со 100Х у больных, опер1..-*я5яшшх 2 и 3 раза.

Диграмма N 3.

ПЯТИЛЕТНЯЯ ВЫЖРГЛАШЮСТЬ вольных

с учетом ютлнтастпа- шекраций на. легких

Послеоперационная 5-ти летняя вьшваемость больных, опери-рсвшшнк 1 раз, составила 24,5% по сравнению с 57,1% у больных, оперированных 2 и 3 раза (р > 0,05).

^.аграмыа М 4.

ПОСЛЕОПЕРАЦИОННАЯ ВЫЖИВАЕМОСТЬ НОЖНЫХ с атаитом количества опжрадий па. легких

Изучение прогностических факторов - временной интервал от момента начала лечения до появления метастазов и время удвоения опухоли ( ВУО ), - показало, что в группе больных, у ¡соторих метастазы возникли в первые 12 месяцев, средняя продолжительность жизни составила 14,4 месяца, в то время как больные с метастазами, возникшими после 1 года, имеют среднюю продолжительность жизни 52,2 месяца ( р - 0,001 ). Нами не получено ста-; тистически достоверной разницы в средней выживаемости у больных с ВУО <« 20 дней и с ВУО > 20.

Сравнивая зависимость времени возникновения метастазов от ВУО, выявлено, что достоверно чаще возникают метастазы в сроки до года у больных с ВУО <« 20 дней ( р < 0,05 ). Так ыэгаставы появишься в первые 12 месяцев у 80% больных имели ВУО <» 20 дней. Средняя продолжительность жшзни в этих группах больных составила соответственно 11,6 месяца и 103 месяца ( р » 0,003).

Нопоср&дотвоиннз результаты лечения арянозой .метастазов сарком мягких тканей в лйгкг:е.

Учитывая данные 1 - 11 фазы 1«шшческого изучения нового производного китровомочэвины - аршгази у больных с саркомам! матки и аигиолейомиосаркоыами, свидетельствующие о возможной эффективности препарата у этой группы больных, отдельным втапоы наши работу било изучение непосредственной эффективности ара-нозы у 30 больных с метастазами сарком мягких тканей в легкие. Преимущество отдавалось пациентам, ранее но получавши лотения по поводу метастатического поражения лёгких.

V всех больных диагноз был верифицирован морфологически. По своему гистологическому строению саркомы распределились следующим образом: синовиальная саркома имела место у 16 пациентов, злокачественная фиброзная гиетноцитома у 4 больных, поли-дарфиоклеточная саркома у 2 больных, злокачественная гемангио-перициго: . у 2 больных, рабдомиосаркома у г пациентов. Лэйоми-осарком», злокачественная иванс,„а, светлоклаточная и веретекок-леточная саркош -, по 1 болыгчу.

Расп* ютранднность опухолевого процесса представлена в таблице N 5.

Таблица 5.

Раслростршйшюсть опухолевого процесса к шмопху начала лочонкя аралшой.

' Распространённость процесса Кол-во % соот-

больных ношение

Только лЭгочиыэ метастазы ■ 13 44

ЛЗггае + первичная опухоль 2 7

лапте + рецидивная опухоль 9 29

Лёгкие + другие органы и ткани 2 7

ЛЭггаго + рецидив +■ лимфоузлы +

мя'пше тим 2 7

ЛЭпше + рецидив + лимфоузлы- 1 3

Лимфоузлы средостения 1 3

Всего 30 100Х

Для лечения Сольных использовалась аракоза з лиофилизиро-ваниой форме во флаконах по 0,5 гр. Разовая лоза препарата 600

- 600 иг/ 1.й ( 1 - 1,5 гр } вводилась внутривенно, трёхкратно,' ежедневно или через день. Непосредственно перед введением со-держшзэ флакона растворялось в 20 мл 5% раствора глюкозы. Интервалы между курсаш были от 3,5 до 4,5 недель. Препарат вводился п двух релашах: егадшзвио - у Ч больных и черев день у -16 пациентов.

Клинический зфчккт был оценен у всех 30 больных, которым в oöneft сложности было проведено 44 курса лечения араноаой. В "а-висишсти от эффективности пациенты получили от 1 мо 3 курсов.

Полного аффекта и частичной регрессии метастазов > 50% не получено ни у одного больного. Частичная регрессия < 50Z полу

- 'ена у 3 ( 10% ) больных. Длительность ремиссии составила от 4 до 9 недель. Стабилизация процесса была у 7 ( 23% ) больных длительностью от 4 до 30 недель. У остальных 20 (67%) пациентов лечение завершено с оценкой прогрессировать.

Переносимость препарата была вполне удовлетворительной. Побочные эффекты оценены у всех 30 больных и были следующими: у ?oZ больных преобладали кзлудочно - шгечные проявления токсичности препарата, выражавакеея в тошото, рвоте I - 311 степени. Диаррея I с -епепи наблюдалась у ЗбХ больных. Гематологическая токсичность аракозн была отсроченной и проявлялась на 3 - 4 неделе после введения препарата в виде лейкопении II - III - IV степени у 13%. больных и тромбоцитопешш I и IY степени у 6% па-

пиентов. Только у одного больного леШютро^оцитопения била глубокой н потребовала госпитализации в гематологическое отделение. Погсазатели крови были восстановлены до нормальных цифр в течение 2-х недель проведением соответствующей терапии. Случаев анемии ие отмечено. Общая слабость, связанная с введением препарата, отмечалась у 26% больных и била преходящей. Повышение траисашназ I - II степени, пирогенные реакции II степени, ги-иербшшрубинемия, боли по ходу кишечника, алопеция, обморочное состояние, носовое кровотечение и ломота в суставах имели место у 3 - 6Х больных и были проходящими, ие требующими проведения дополнительных лечебных мероприятий.

Зависимости келудочш-кишчной и гематологической токсичности от режима введения араяозы не отмечено.

Таким об. шом, II фаза клинического изучения аранозы у больных с метастазами сарком мягких -тканой, в лёгкие ползала неэффективность препарата для лечения больных данной патологией.

Попытка использования препарата в комбинации с платидпамоы и винкристшгом у 2 больных дала обнадезшвшициз-результаты. У одной больной нами получйна " частичная регрессия " метастазов < 50Х продолжительностью 4 недели. У второй больной после проведенного лечения метастазы в лёгких и эксеудативнкй' плеврит перестали определяться, йина боз признаков рецидива и мзтаста-вов на протяжении 14 месяцев. Набор больных для исследования эффективности этого режима лечения продолжается.

Подводя итог нашей работы, необходимо сказать, что безусловно в ной не удалось разрешать все многообразные проблемы, касаицдеся лечения такого тяжелого контингента больных, как пациенты с лйгочпыми метастазами сарком мягких тканей. Тем не менее,' в результате выполненного исследования представилось возможным определить наиболее аффективные способы лачония, позволяющие но только добиться непосредственного ближайгзго-аффекта, но и продлить жизнь больных.

Из хтсергативных методов лечения наиболее эффективным оказался комбинированный - хьшюлучевая терапия, позволившая подучить эффекты :г ю иэ 15 больных с средней продолжительностью р ■ миссий 8 месяцев и средней льшшаемостью 81,2 месяца.

Анализ отдельных схем и режимов пол;- и монокишотерашш не *чаш$д преимуществ каик - либо из них, да исключением комбинаций, содержащих ашравдкшшовыэ ан. ибиотики адрпамицип и каршмошщи.

- 20 -

Эффективность хтягатералии оказалась ннзкой - 14,72, что вероятнее всего связано с обширной распространённостью опуходе вого процесса. Таге, у 532 больных в момент начала лечения метастазов в лёгких, имелась и первичная опухоль или её рецидивы и или метастазы в другие органы и ткани. У 57,3% больных метастазы в логкп* были множественными и в 80Х случаев били пора-кепы оба лёгких. У некоторых пациентов лечение проводилось низ-юнга дозами химиопрепаратов и количество поь горных курсов химиотерапии не превышало одного - двух. Кроме того у 17 больных лечение проводилось, в плане первоначального клинического иву-чения, с использованием препаратов, разработанных в НИИ экспериментальной диагностики и терапии опухолей РАШ. I фаза изучения показала неэффективность этих лекарственных средств в режимах моиохимиотершш; и в комбинации с другими препаратами у больных с диссеменированвыш формами синовиальной саркомы, на основании чего эти препараты были сняты с дальнейшего клинического изучения.

Хирургическое лечение метастатического процесса в лёгких у больных, оперированных 1 раз, позволило достигнуть среднего бевмэтастатпческого периода 13 месяцев и средней продолжительности жизни 84,6 месяца. Пятилетняя послеоперационная выживаемость составила 25,5%. В группе бс ьньпе, оперированных 2 и 3 раза, средний безметастаигческий период составил 17,6 месяца, а средняя продолжительность лизни 153,9 месяца. Пятилетняя послеоперационная выживаемость составила 57,1%. Приведенные дан ю показывают, чти хирургическое лечение метастатического процесса у больных с ыягкотканными саркома».« является методом выбора, а повторные оперативные вмешательства при рецидивных и вновь воз-"».лгапих метастазах, значительно увеличивают продолжительность агаки больных.

II фаза изучения эффективности аранозы у больных с дк ыэнированпши формами сарком мягких тканей показала неэффективность препарата у больных с этой патологией._ Непосредственная токсичность аранозы чаще всего проявляется в виде тошноты и рвота Отсроченная гематологическая токсичность проявляется в видэ неглубоких лейкотромбоггаопениях.

Комбинация аранозы с платидиаыом и винкристином позволила добиться полной ремиссии у 1 больной в течение 14 месяцев. Изучение эффективности этого реяима продолжается.

Выводи

1. Хирургическое лечение метастазов сарком мягких тканей в лёгкие, как основной метод, является методом выбора. 5-ти летняя выживаемость в этой группе больных составила 64,72, а послеоперационная 5-ти летняя выживаемость соответственно 24,5%.

2. Повторные операции при вновь возникших и рэцлдмшых метастазах значительно увеличивает продолжительность »лаки больных. 5-ти летняя вшшваетсть в этой группе составила 100?:, а послеоперационная 5-ти летняя выживаемость - 57,1%.

о. Лечение больных с дтсеыенироваЕКйй формам! сшювиаль-ной саркош целесообразнее проводить о Ершшшиом коШшацш полихишшерапии и лучевой терапии, что значительно улучшает результаты лачошш и увеличивает продолжительность гшзни больных. Обица эффективность этого вида лечения ~ 60,7%. 5-ти летняя вшйваемость составила 86,7%.

4. ш методов хшиот&рйгаш, у больных с шгастазами синовиальной саркомы в легкие, наиболее аффективна полпхштврапия с использованием препаратов, вшшчаюшнх антрацжсшш. При обп;ой э<М»ктивкосги химиотерапии 14,7%, 122 .-эффектов пр;шэдптся на схемы с антрацшишаш.

с>. Эффективность химиотерапии напряьгув связана с " линией - химиотерапии,". Его иепосредствешшс эффекты - 87%, в основном получены на 1-ой " линии химиотерапии '", 13% эффектов получены на 2-ой " линпн химиотерапии Шследующая сюиа препаратов и их комбинаций во всех случаях оказалась- неэффективной.

6. Выживаемость Сольных прямо пропорциональна общей эффективности пришнйнпой шгодики лечения. Чем выше эффективность лечения, тем вше выживаемость больных, получивших зто лечение.

7. Продолжительность шкшн больных с метастглаш саркоц мягких глсаной а лёгкие тем болыта, чем больше срок от .момента начала ...чения опухоли до метастатического поражения лЗгких. Средняя продолжительность жизни-в группе больных с метастазами, возникший до 1 ?ода, составила 14,4 месяца, в то время как оольные с тастазами, возникшими по^ле 1 года, имеют сродиш продолжительность жизни 52,2 месяца ( р » 0,001 ).

р. Достоверно чаще возникают метастазы в срок: до года у больных с " временем удвоения опухо. л " ( ВУО ) <- 20 дней

{ р< 0,0й ). Так штастави появившиеся в первые 12 мееяцеи , 80% болышх имели ЕУО <= 20 дней. Средняя продолжительно».-!1 лшзни в атих группах больных составила соответственно 11,1 месяца и 103 месяца ( р - 0,003).

0. П фаза клинического научения зффеетивности араноак ( производное шгтрозомочэвлны ) у больных с метастазами сарком мяпдах тканей в лВгкие показала неэффективность препарата для лечения больных данной патологией. Нэдкьле^ выраженным не посредственны!-! побочный эффектом является токсическое вон действие аранозы на велудочно-кшечный траст, проявляющееся ¡-тошноте и рвоте. Отсроченная гематологическая токсичность вира тается преимущественно в неглубокой лейкотромбоцитопенни.

СПИСОК РАБОТ, ОПУШКОВШШ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Комбинированное и х1фургическое лечение мзтаставсв сар ком мягких тканой в депзде. Кн. Прогресс в лечении алокачест венных новообразований, тезисц доклада. Чимкент, 1991 г., стр. 164 - 169 ( соавт. Стефанков С. К , Алексеева Т. Р. ).

2. Результаты лечения аранозой метастазов саргом мягки > Т!шней в леггаш. В сб. Химиотерапия опухолей. Вып. 58, Ь1.< Шсква, 1802 Г., стр. 186 - 190.