Автореферат и диссертация по медицине (14.00.14) на тему:Лечение лимфогранулематоза у детей с использованием интенсивной полихимиотерапии и редуцированного облучения

Научно-исследовательский институт онкологии и медицинской радиологии Министерства здравоохранения Республики Беларусь

УДК 616-053.2/.5:616-006.442/.443]615.28

С Л

г и

} ? г"

Конопля Наталья Евгеньевна

Лечение лимфогранулематоза у детей

с использованием интенсивной полихимиотерапии и редуцированного облучения

14.00.14 — онкология

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Минск, 1996

Работа выполнена в Научно-исследовательском институте онкологии к медицинской радиологии Министерства здравоохранения Республики Беларусь.

Научный руководитель:

доктор медицинских наук, профессор Э.А. Жаврид

Научный консультант:

кандидат медицинских наук Н.В. Сачиако

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор Н.И. Крутилина доктор медицинских наук, профессор Н.Г. Ауд

Оппонирующая организация:

Научно-исследовательский институт онкологии им. проф. H.H. Петрова Министерства здравоохранения Российской Федерации (г. Ст.-Петербург).

нии совета по защите диссертаций ДОЗ.12.01 при Научно-исследовательском институте онкологии и медицинской радиологии МЗ Республики Беларусь (223052, г. Минск, пос. Лесной-2).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Научно-исследовательского института онкологии и медицинской радиологии МЗ Республики Беларусь.

Защита диссертации состоится

Автореферат разослан ** 71 " С Я 1996 г,

Учены:; секретарь совета по защит кандидат медицинских наух

Т,Г, Милспскан

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы диссертации

Улучшение эффективности химиолучевого лечения лимфогранулематоза у детей привело к увеличению числа излеченных больных. В процессе наблюдения оказалось, что лучевая терапия с использованием высоких доз и больших объемов облучения приводит к развитию тяжелых отдаленных последствий, которые нередко являются причиной шпалидности у излеченных больных. Установлено, что определенными отдаленными токсическими эффектами обладают также и некоторые цитостатические препараты. Б связи с этим разработка программ лечения, обладающих высокой эффективностью и не ухудшающих качества жизни излеченных больных в последующем, является актуальной необходимостью.

связь работы с крупными научными программами, темами

Работа выполнена в рамках социального заказа здравоохранения "Разработать метод химиолучевого лечения лимфогранулематоза у детей с использованием интенсивной полихимиотерапи» и редуцированного облучения" (№ гос. регистрации 1995401 от 3.05.95 г.)

Цель и задачи исследования

Целью настоящего исследована было:

разработать программу лечения лимфогранулематоза у детей с использованием интенсивной полкхикиотерапии и редуцированного облучения, которая позволила бы сохранить высокий лечебный эффект и качество жизни пациентов.

Для выполнения намеченной цели были сформулированы следующие задачи:

1. Оценить результаты лечения лимфогранулематоза у детей с использованием лучевой терапии по радикальной программе.

2. Изучить влияние лучевой терапии по радикальной программе на физическое и половое развитие детей.

3. Оценить эффективность разработанной программы химиолучевого лечения лимфогранулематоза у детей.

4. Изучить физическое и половое развитие детей, получавших лечение по разработанной программе.

5. Определить функциональное состояние щитовидной железы у детей, больных лимфогранулематозом, и его изменение в ходе лечения.

6. Изучить состояние сердечно-сосудистой системы и гемопоэза в процессе лечения по разработанной программе.

Научная новизна полученных результатов

• Впервые в Республике Беларусь разработана программа лечения лимфогранулематоза у детей, обеспечивающая безрецидивную выживаемость в течение 5 лет у 89 % больных.

• Установлена высокая эффективность режима химиотерапии, состоящего из схем СЬУРР и В-ЕЮРА, при лечении лимфогранулематоза у детей.

• Доказано, что интенсивная индукционная полихимиотерапия создаёт условия для уменьшения объёма и доз облучения при проведении консолидирующей лучевой терапии без снижения эффективности лечения,

• Доказано, что заболевание лимфогранулематозом у детей приводит к нарушению функции гипофиз-тиреоидной системы и парафолликуляр-ных клеток щитовидной железы, которое усугубляется по мере про-грессирования процесса.

• На основании анализа динамики изменения уровня тиреоидных гормонов в ходе лечения установлено, что использованные схемы химиотерапии не нарушают биосинтеза этих гормонов, тогда как лучевая терапия на область шеи пр*водит к гипотиреозу, степень компенсации которого зависит от подведённой дозы облучения.

• Уровень кальцитонина в ходе полихимиотерапии и последующей лучевой терапии лимфогранулематоза у детей колеблется в довольно широких пределах, но после их проведения содержание кальцитонина в крови стабильно снижается в 2 раза.

Практическая значимость полученных результатов

Клиническая апробация разработанной программы лечения подтвердила её высокую эффективность и безопасность. В сроки наблюдения до 5 лет лучевая терапия в суммарных очаговых дозах 20 Гр в сочетании с интенсивной полихимиотерапией не привела к нарушению физического и полового развития детей. Вызванная облучением дисфункция гипофиз-тиреоидной системы, самостоятельно восстанавливается. Предложенная программа лечения применяется в клинической практике детского онкологического отделения НИИ онкологии и медицинской радиологии МЗ РБ.

Основные положения диссертации, выносимые на защиту

1. Применение редуцированного облучения в сочетании с интенсивной поли-химиотграпией не ухудшает эффективность лечения лимфогранулематоза у

детей. 5-летняя безрецидивная выживаемость достигнута у 89 % больных без развития существенных побочных эффектов в эти сроки наблюдения.

2. Развитие лимфогранулематоза у детей сопровождается дисфункцией гипо-физ-тиреоидной системы, в основе которой лежат: нарушение синтеза гор' монов в самой щитовидной железе и нарушение их метаболизма на периферии. В процессе предложенной химиотерапии происходит нормализация синтеза тиреоидных гормонов.

3. Лучевая терапия на область шеи приводит к гипотиреозу, глубина и сроки развития которого зависит от полученной суммарной очаговой дозы.

личный вклад соискателя

Автор принимала участие в разработке программы лечения лимфогранулематоза у детей. Проанализировала и систематизировала случаи заболевания детей лимфогранулематозом в 1969-1989 гг.; обследовала данную категорию пациентов. Курировала всех тематических больных лимфогранулематозом, леченных в 1990-1994 гг. Провела детальный анализ полученных данных.

Апробация результатов диссертации

Результаты диссертационной работы представлены:

• На I съезде детских онкологов-гематологов "Актуальные проблемы детской онкогематологии", Минск, 1993;

• На I белорусско-немецком симпозиуме, Минск, 1993;

• На VI научно-практической конференции онкологов Республики Беларусь, Минск, 1994;

• На II Международном симпозиуме лучевых диагностов в педиатрии "Значение и место лучевой диагностики в педиатрии", Минск, 1996;

• На 21 Международном Конгрессе ЕБМО, Вена, 1996.

Опубликованность результатов

По материалам диссертации опубликовано 10 печатных работ.

Структура и объём диссертации

Диссертация изложена на 112 страницах и состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, 5 глав результатов собственных исследований и их обсуждения, выводов и списка литературы. Список цитируемой литературы содержит 220 источников. Диссертация иллюстрирована 11 рисунками, 16 таблицами.

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

В основу разрабатываемой программы химиолучеиой терапии было по-ожеио:

1. Индукционная химиотерапия по схемам ChVPP и B-DOPA в альтернирующем режиме;

2. Лучевая терапия только на выявленные при первичной диагностике очаги поражения.

Схема ChVPP включала: хлорбутин бмг/м2 внутрь 1-14-й дни, инбластин 6 мг/м2 в/в 1-й и 8-й дни, прокарбазин 100 мг/м2 внутрь 1-14-й ,ни, прелнизолон 40 мг/м2 внутрь 1-14-й дни.

Схема B-DOPA включала: блеомицин 4 мг/м2 в/в 2-й и 5-й дни, инкристин 1.5 мг/м2 в/в 1-й дель, дькарбазин 150 мг/м2 в/в 1-5-й дни, адриа-|ицин 60 мг/м2 в/а 1-й день, преднизолон 40 мг/м*2 внутрь l-5-ii дни.

Больным IA и IIA стадии лимфогранулематоза, за исключением вари-нта лимфоидное истощение, проводилось 2 курса химиотерапии: первый — ChVPP, второй — B-DOPA. Интервал между курсами 2 недели. Больные ПБ, ПА/Б, IVA/Б получали 6 курсов полихимиотерапии. Интервал между курса-1и 2 недели полихимиотерапии.

При выборе химиотерапии учитывались как эффективность каждой ;омбинации, так и токсичность входящих отдельных компонентов. Обе ис-юльзуемые нами схемы ChVPP и B-DOPA являются, по имеющимся данным, :ысокоэффективцыми (Н. Ekert et al., 1988; G. Bonnadonna et al.,1992; O. )berlin et al., 1992). В предлагаемых нами режимах химиотерапии исключены [лкилирующие препараты циклофосфан и эмбихин, что значительно снижает шск вторичных лейкемий (А.Т. Meadows et al., 1985; С. Eng et al., 1993; J.В. techier et al., 1992; L.L. Robison, S.A. Meeten, 1993). Альтернирующий режим фименения схем в 2 раза снижает опасность специфической тестикулярной ■оксичности прокарбазина (G. Schellong et al., 1988; L.H. Bramswig et al., 1990). 'иск развития кардиопатий и фиброза легких при применении суммарных доз 1дриамицина(180 мг/м2) и блеомицина (12 мг/м2), используемых в наших схемах, может рассматриваться как очень низкий.

Суммарная очаговая доза на каждый очаг определялась в зависимости >т эффекта предшествующей химиотерапии. При полной регрессии очага лу-1евая терапия "проводилась а СОД 20 Гр, при частичной регрессией более г0% — 30 Гр, а при частичной регрессией менее 70% — 40 Гр. Облучение пер-шчно пораженных экстралимфатических органов при полной регрессии опу-соли не применялось, за исключением костей скелета. Уменьшение дозы и чис-ia очагов облучения имеет целью снижение частоты таких отдаленных осложнений как нарушения роста скелета и атрофии мягких тканей в области цеи и плеча. Не исключается, что частота клинически констатируемых нару-

шений функции щитовидной железы, легких, почек и других органов должна также снизиться.

Терапевтический подход, при котором лучевая терапия проводится только на очаги поражения, не является принципиально новым. Доказано, чтс такой вариант лучевого лечения совместно с химиотерапией с высокой вероятностью предохраняет от появления локальных рецидивов и не оказывает отрицательного влияния на отдаленные результаты (С.В. Канаев и др. 1988; Б.А Колыгин 1990; D. Lange et а!., 1983; В. Jereb et а!., 1984; О. Oberlin et а!., 1985, 1988; S. Donaldson, 1985; F. Fossati-Bellani et ah, 1987; V. Vecchi el ah, 1987; J. Rosental et ah, 1994).

Что касается снижения используемых очаговых доз, то в литературе имеются отдельные сведения, когда положительный эффект достигается при дозе 20 Гр, а у маленьких детей — и при более низких дозах облучения (R.D.T. Jenkin et ah, 1982; J. Lemerle et ah, 1989).

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Материалом для исследования послужили данные о 121 ребенке с впервые диагностированным и морфологически подтвержденным лимфогранулематозом, за период с 1969 по 1994 гг. Разработанный метод лечения применен в 1990-1994 гг. у 63 детей в возрасте от 4 до 15 лет (основная группа). Из них 1А стадия имела место у 5 детей, IIA стадия — у 14, ПБ — у 6 детей, IIIA стадия — у 19, 1ПБ — у 8 детей, IVA стадия — у 3, IVB — у 8 человек. Наиболее частыми гистологическими формами были смешанно-клеточный (467») и нодулярный склероз (33%). У детей этой группы проводилось обследование в динамике состояния важнейших систем организма, в том числе функции щитовидной железы, после каждого курса химио- и лучевой терапии.

Для сравнительной оценки результатов лечения по разработанной программе в исследование также включены 58 детей, которые получили лечение в НИИ О и MP в 1969-1989 гг. (контрольная группа). Основным компонентом лечения у них была лучевая терапия по радикальной программе (СОД — 40-42 Гр). У части пациентов (26) она дополнялась 3-4 курсами химиотерапии.

Результаты лечения оценивались по критерию безрецидивной и общей выживаемости, расчет проводился по методу Kaplan-Meier.

Физическое развитие пациентов основной и контрольной групп оцени валось как гармоничное, дисгармоничное и резко дисгармоничное по соотношению массы, роста и окружности грудной клетки. Оценка проичводилаи. при помощи центильных таблиц по A.B. Мазурину, U.M. Воронцову (1985) и И.Н. Усову и др. (1994).

Степень полового созревания определялась в соответствии с уровнем развития вторичных половых признаков и оценивалась как соответствующая и несоответствующая возрасту. Оценка признаков полового созревания мальчиков производилась по классификации J.M. Tannera (1981), девочек — по Л.Н. Улановой и др. (1981).

Для оценки функционального состояния щитовидной железы в плазме крови с помощью наборов для радиоиммунологического анализа определяли Т4 (тироксин), ТЗ (трийодтиронин), ТТГ (тиреотропный гормон), ТГ (тироглобулин), ТСГ (тироксинсвязывающий глобулин), Т4 свободный, кальци-тонин. Исследования проводили до начала лечения, перед каждым курсом полихимиотерапии, перед каждым этапом, лучевого лечения, и затем после окончания лечения в течение 5 лет наблюдения. Эти показатели были изучены также у 30 практически здоровых детей в возрасте от 4 до 15 лет, которые составили контрольную группу. Полученные результаты обрабатывались статистически с вычислением средних величин, t-критерия Стыодента.

ОСНОВНЫЕ РЕЗУЛЬТАТЫ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Эффективность индукционной полихимиотерапии

Ответ на индукционную полихимиотерапию является, как известно, одним из прогностических критериев эффективности лечения в целом(М. Киегпг ее а!.. 1983, О. ОЬегНп е1 а!.. 1992).

Использованная нами индукционная полихимиотерапия позволила получить положительный эффект у 59 (94 %) из 63 пациентов. В понятие "положительный эффект" мы включали полную ремиссию и частичную ремиссию с регрессией опухолевых масс более 70 %. Полная ремиссия имела место практически у половины из них — 29 (46 7«) и частичная ремиссия с регрессией опухоли более 70 % у 30 (48 %) детей. Из 4 (6 %) пациентов, эффект у которых оценен как отрицательный, у двух была частичная ремиссия с регрессией опухоли менее 70 %, а у двух имело место прогрессирование заболевания уже до начала лучевой терапии. Среди этой категории пациентов один (с IV стадией заболевания), не достигнув ремиссии, умер в ходе лечения. Еще у одного (11АЕ стадия, с обширным поражением средостения) ремиссия была получена после применения альтернативной полихимиотерапии.

До настоящего времени вопрос об оптимальном числе курсов индукционной полкхимнотерашш остается нерешенным. Изучена динамика достижения полной ремиссии в зависимости от числа курсов химиотерапии у боль-

ных НБ-Ш-1У стадией, программа лечения которых включала 6 курсон химиотерапии. Установлено, что с увеличением числа курсов полихимиотерапии увеличивалось как число больных с положительным ответом на лечение, так и возрастало число больных полной регрессией всех очагов поражения. После 2 курсов полихимиотерапии полная ремиссия была зафиксирована только у 2 %, после 4 курсов — у 20 % больных и после 6 курсов — у 45 % детей. Число больных с положительным ответом составило соответственно 82 %, 93 %, 98 %. На основании полученных данных следует считать, что у больных ПБ, ШАБ и 1УАБ стадий для достижения поло>'-чтельного ответа требуется проведение не менее 6 курсов химиотерапии.

Применение лучевой терапии в схеме лечения

Облучение в суммарной дозе 20 Гр на все очаги поражения получили 29 (46 %) детей с полной ремиссией после индукционной химиотерапии. У 10 (16 7°) детей доза лучевой терапии составляла 30 Гр на все очаги поражения. Суммарную очаговую дозу 40 Гр на все очати поражения получили 5 (8 %) больных. Один не полностью регрессировавший очаг имели 19 детей, чаще всего это было средостение. Облучение его у 12 (19 %) проведено в дозе 30 Гр, у 7 (11 %) детей — 40 Гр.

В целом, из 150 пораженных очагов суммарная очаговая доза 20 Гр была подведена к 78 %, 30 Гр — к 12 % и 40 Гр — к 9% пораженных очагов, один очаг (1 %) не облучался. После лучевой терапии у всех пациентов достигнута полная ремиссия.

Эффективность разработанного метода лечения

Сроки наблюдения за больными, получавшими лечение по разработанной программе, колеблются от 25 мес. до 78 мес. (Ме — 55мес).Полученные нами данные свидетельствуют о высокой эффективности использованного лечения. Для всей группы детей безрецидивная выживаемость в течение 5 лет составила 89,4 %, общая выживаемость — 98.5 %.

Без рецидива 5 лет жили все больные (100.0 %) с I ст., 90.0 % — со II ст., 90.3 % — с III ст. и 81.9 % — с IV ст. Результаты лечения при этом не зависели от пола, возраста, наличия симптомов интоксикации. Изучение взаимосвязи между эффективностью лечения и гистологическим вариантом опухоли выявило некоторую тенденцию к ухудшению результатов у больных со смешанно-клеточным строением. Безрецидивная 5-летняя выживаемость при этой форме составила 85.0 %, при лимфоидном преобладании 100.0 %, при ноду-лярном склерозе 90.5 %.

Неудачи лечения имели место у 6 (9.5 %). У 2 (33.3 %) из них наблюдалось прогрессировать процесса. У 4 больных (66.7 %) через 10, 15, 22, 49 месяцев выявлены рецидивы при среднем сроке наблюдения 55 месяцев.

При изучении локализаций рецидивов установлено, что у первых 3 пациентов она относилась к рлнес облученным областям. Эти рецидивы явились следствием либо недооценки распространенности процесса, либо неадекватно проведенной химиотерапии или облучения. Возникший на 5-ом году наблюдения рецидив у четвертого больного также относился к ранее пораженной зоне, но не может быть связан с неадекватностью предшествующего лечения. Все больные с рецидивами переводились на индивидуальный режим лечения. У 3 детей после повторного лечения достигнута новая полная ремиссия, у одного — частичная ремиссия. Необходимо отметить, что все рецидивы развились в первые 2 гола наблюдения, что соответствует литературным данным (В.Я. Вялушкин и др., 1988, Б.Л. Колыгин, 1990, О. Oberlin et al.,'1992).

Сравнение полученных нами данных с результатами лечения больных контрольной группы, получавших менее интенсивную химиотерапию в сочетании с облучением по радикальной программе свидетельствует о явном преимуществе разработанной программы. Безрецидивная выживаемость в течение 5 лет составила 62.6 % при химиолучевом методе и 42.7 % при использовании только лучевой терапии.

Мы сопоставили наши результаты с результатами других исследовательских групп (таблица 1).

Как видно из представленных данных, полученные нами результаты клинике при использовании разработанной программы не уступают эффективности лечения лимфогранулематоза у детей в других известных исследовательских центрах и наиболее близки к немецкому исследованию DAL-HD-90. В большинстве исследований наиболее неблагоприятные результаты имеют место при IV стадии заболевания. В нашем исследовании показатели безрецидивной выживаемости при IV стадии лишь незначительно отличаются от II и III стадий, что свидетельствует о высокой эффективности разработанной программы. Уместно отметить, что у 5 больных было диагностировано поражение печени, которое рассматривается одной из наиболее неблагоприятных локализаций заболевания. Ни у одного из них рецидив не развился. Кроме того, в нашем исследовании процент IV стадии составил 17 %, что сопоставимо или несколько выше, чем у других исследователей (8-16 %).

Таблица 1

Сопоставление эффективности лечения лимфогранулематоза у детей о различных исследовательских центрах

Автор, . Стадия Лечение Количество 5-лешяя выживаемость, %

страна больных общая | безрецидивная

Oberlin О. el al, 1-IV ХТ+ЛТ 238 92 86

1992 1-11 89

Франция III 82

IV 62

UKCCSG I-1V ХТ+ЛТ 85 91 73

(IJKCCSG I ЛТ 97 76

Annual Report, II ХТ+ЛТ 94 80

1990) III ХТ+ЛТ 92 75

IV ХТ+ЛТ 70 46

DAI.-HD-90 I-IV 574 99 90

(Schellong et al, I-IIA ХТ+ЛТ м 158, д115 92.95

1996, Германия) I IB-111A мбб, д57 89.95

I1IB-1V м93, д85 81.90

НИИО и MP I-IV 63 98.5 89.4

МЗ MP, 1996 I 100.0 100.0

II ХТ+ЛТ 100.0 90.0

III 100.0 90.3

IV 98.5 81.2

Оценка физического и полового развития детей

Из 58 пациентов контрольной группы, получивших лечение в период с 1969 по 1989 год, обследованы 36 оставшихся в живых. Сроки наблюдения зг больными к моменту обследования колебались от 5.5 до 22 лет и составили I среднем 8 лет (Ме).

Физическое развитие пациентов в 56 % случаев было оценено как дисгармоничное и резко дисгармоничное с дефицитом роста, массы тела и окружности грудной клетки. У 66 % больных выявлена гипотрофия мягких тканей в зонах облучения и у 78 % пациентов сколиоз, причем структурные I неструктурные формы встречались практически поровну. Из анамнеза, собранного у этих пациентов, установлено, что имеющиеся у них изменения косг-но-мышечной системы развились спустя 3-6 лет после лечения.

У 90 % обследованных нами пациентов йаю половое развитие соответствует возрасту и только у двух имелась задержка. Мы не проводили исследования семенной жидкости, но можно предположить наличие олигоспермии и азоспермии — у двоих взрослых женатых пациентов отсутствуют дети. У всех лиц женского пола половое развитие соответствует возрасту. Изменения репродуктивной системы, заключающиеся в аменорее, имели лишь девочки (47 %), получавшие лучевую тераиию на пахово-подвздошную область.

Среднее время (Me) наблюдения за больными основной группы в настоящее время составляет 4.5 года. Этот срок позволяет провести по некоторым параметрам анализ влияния проведенного лечения в плане оценки отдаленных побочных эффектов. Известно, что изменения в костно-мышечной системе и нарушение физического развития развиваются уже в ближайшие 3 года после завершения лечения [М.С. Бардычев, А.Ф. Цыб, 1985, З.Б. Нургалиев, 1988, Р. Morrisjones, 1992, Р. Rubin et al„ 1982].

Проведена оценка физического и полового развития у 51 ребенка со сроком наблюдения больше 3 лет. Физическое развитие у всех пациентов в настоящее время соответствует гармоничному. Гипотрофия мягких тканей облученных областей появилась у 2 (4 %) детей, получивших на нее СОД 40 Гр, Деформационных изменений костной системы не выявлено ниуодного пациента.

Из 35 мальчиков 17 находятся в препубертатном периоде и оценить их половое развитие не представляется возможным. У остальных 18 человек половое развитие соответствует возрасту.

Из 16 девочек 2 находятся в препубертатном периоде. У остальных 14 пациенток вторичные половые признаки соответствуют возрасту. Все они, за исключением двух, имеют регулярный менструальный цикл. Одна пациентка вышла замуж и имела беременность, закончившуюся рождением нормального ребенка. У двух упомянутых выше девушек отсутствует mensis. Одна из них получила облучение на пахово-подвздошную область в суммарной очаговой дозе 20 Гр. У второй нарушение менструального цикла, мы связываем, с проведением MOPP-химиотерапии по поводу рецидива.

Состояние гипофиз-тиреоидной системы при лечении по разработанной программе

Было обнаружено, что у детей с лимфогранулематозом имеет место развитие тенденции к гипотиреозу, проявляющиеся снижением уровня ТЗ, которое углубляется по мере увеличения распространенности заболевания (2.10^0.06 имоль/л — и контрольной группе и 1.17±0.10 нмоль/л — при IV стадии, р<0.01). В ответ на это снижение происходит активация тиреотрогшой функции гипофиза (1.30*0.14 мкмМЕ/мл — в контрольной группе,

2.50±0.11 мхмМЕ/мл — при III стадии, р<0.01, и 2.10*0.10 мкмМЕ/мл — при IV стадии, р<0.05), что приводит к стимуляции образования тиреоглобулина, необходимого для синтеза тироксина (Т4), и к увеличению синтеза самого тироксина. Однако, при IV ст. происходит снижение уровней всех юрмонов. Содержание кальцитонина в плазме крови до начала лечения составило в среднем 16.9±2.2 пг/мл.

Выявленные дисфункциональные нарушения гипофио-тиреоидной системы мы связываем с необходимостью большего участия в метаболических процессах опухоли наиболее биологически активной формы тиреоидных гормонов ТЗ. Снижение уровня содержания ТЗ, Т4, ТТГ, ТГ в IV ст. можно расценить как истощение компенсаторных возможностей гипофиз-тиреоидной системы, а также нарушением обмена Т4 в периферических тканях.

Изменение функционального состояния гипофиз-тиреоидной системы в ходе химиотерапии характеризовалось восстановлением её функции. Об этом свидетельствует прежде всего постепенное увеличение содержания в плазме крови трийодтиронина (1.30±0.02 нмоль/л — до лечения и 2.07±0.06 нмоль/л — после 6-го курса) и тироксина (114.1±3.2 нмоль/л — до лечения и f 128.3±2.3 нмоль/л — после 6-го курса). Уровень тиреотропного гормона гипофиза постепенно снизился (2.30±0.11 мкмМЕ/мл — до лечения и 0.90±0.07 мкмМЕ/мл — после 6-го курса), чго привело к снижению уровня тиреоглобулина (15.6=fcl.8 нг/мл — до лечения и 10.2±1.2 нг/мл — после 6-го курса).

Мы связываем эти изменения с уменьшением интоксикации и опухолевой массы, снижением окислительно-восстановительных процессов в ткани опухоли, восстановлением процесса метаболизма тироксина в периферических тканях. С другой стороны, эти данные могут свидетельствовать об отсутствии токсического действия примененных цитостатических препаратов на щитовидную железу.

Содержание в плазме крови кальцитонина к завершению химиотерапии снизилось в 2 раза и составило 7.8±0.0 пг/мл по сравнению с исходным — 16.9±2.2 пг/мл. Анализ изменений уровня кальцитонина в зависимости от использованных схем химиотерапии свидетельствует, что снижение его постоянно наступало после лечения по схеме ChVPP и повышалось после применения схемы B-DOPA. Эти данные позволяют предположить токсическое действие входящих в схему ChVPP цитостатйческих препаратов, или одного из них, на парафолликулярные клетки, продуцирующие кальцитонин. К моменту завершения химиотерапии компенсаторные возможности парафолликулярных клеток истощались.

Изучение гормонального статуса через 3-4 недели после окончания лучевой терапии на область шеи показало, что уже в эти сроки функция гино-физ-тиреоидной системы под влиянием излучения изменяется и напрямую зависит от дозы лучевого воздействия. Наиболее выраженные изменения были у

больных, получисших COA 40 Гр. Уровень ТЗ при СОД 20 Гр в плазме крови оставался в пределах нормы • (2.03±0.04 нмоль/л); при СОД 40 Гр — 1.40±0.02 нмоль/л. Уровень ТТГ при СОД 20 Гр увеличился в 1.5 раза (1.50±0.11 мкмМЕ/мл); при СОД 40 Гр он возрос в 2.2 раза (2.10±0.33 мкмМЕ/мл). Уровень кальцитонина при СОД 20 Гр находился в пределах нормы (8.5±0.9 пг/мл); при СОД 40 Гр — снизился в 1.8 раза (4.20±0.03 пг/мл).

Влияние различных доз облучения на функцию щитовидной железы и тиреотропной функции гипофиза п отдаленные сроки (1-5 лет) изучено у 62 пациентов. Суммарную очаговую дозу па область шеи 20 Гр получили 42 ребенка (67.7 %), 30. Гр - 7 (11.3 %) и 40 Гр — 9 (14.5 %) детей. У 4 (6.4 %) больных область шеи líe облучалась. Ни у одного из последней группы детей изменений со стороны гипофиз-тиреоидной системы не выявлено.

Применение лучевой терапии на область шеи в дозе 40 Гр привело к глубоким нарушениям гипофиз-тиреоидной системы, которые проявлялись В увеличении уровня в крови ТТГ и снижения содержания тироксина. Указанные изменения возникают уже на первом году после облучения и постепенно .возрастают в последующие 5 лет. Если на 1-м году наблюдения они были выявлены у 55 % больных, то к 5-му году — у 100 % детей. Следует отметить, что у одного больного развился истинный гипотиреоз.

У детей, получивших 30 Гр на область шеи, нарушения со стороны гипофиз-тиреоидной системы носили практически аналогичный характер. В течение 1-го года наблюдения у 28 % больных установлено повышение в плазме крови уровня ТТГ и к 5-му году 90 % обследованных детей имели гормональные нарушения, свидетельствующие о гипотиреозе.

Наименее выраженные нарушения функционального состояния щитовидной железы обнаружены у больных, получивших лучевую терапию на область шеи в дозе 20 Гр. Эти изменения выражались только в увеличении уровня ТТГ, которые расцениваются как латентный гипотиреоз. Повышенный уровень содержания ТТГ в течение 1-го года наблюдения выявлен у 12.2 % пациентов. В срок до 3 лет процент детей с тиреоидной дисфункцией снизился до 9.5 %. К 5 годам у всех пациентов наблюдались нормальные уровни содержания в крови тиреоидных гормонов. Эти данные свидетельствует о том, что невыраженные изменения гипофиз-тцреоидной системы, возникающие при дозах до 20 Гр и развивающиеся в первые годы после облучения, имеют обратимый характер.

выводы

1. Разработанная программа лечения лимфогранулематоза у детей с использованием интенсивной полихимиотерапии и редуцированного облучения является высокоэффективным вариантом химиолучевой терапии этого заболевания. F.e применение обеспечило безрецидивную выжипаемость в течение 5 лет у 89.4 % детей, при общей 5-летней выживаемости — 98.5 %.

2. Примененный режим индукционной полихимиотерапии гарантирует оысо-кую эффективность лечения как при локализованных, так и распространенных стадиях заболевании. Везрецидивная выживаемость в течении 5 лет составила при I стадии — 100.0 %, при II стадии — 90.0 %, при III стадии — 90.3 %, при IV стадии — 81.9 %.

3. Лучевая терапия по радикальной программе с использованием суммарных очаговых доз 40 Гр и выше приводит к нарушению физического и полового развития детей, больных лимфогранулематозом. В течении 5-25-летнего периода наблюдения после окончания лечения в 78% случаев развились сколиозы, в 56 % случаев — диспропорция роста и веса, п 47 % случаев — бесплодие у лиц женского пола.

4. Заболевание лимфогранулематозом вызывает у детей изменение функционального состояния гипофиз-тиреоидной системы, характеризующееся снижением функциональной активности и коррелирующие с распространенностью заболевания, у больных с IV стадией выявленные изменения свидетельствуют об истощении компенсаторных возможностей гипофиз-тиреоидной системы.

5. Примененная полихимиотерапия не оказывает токсического действия на щитовидную железу, а вызывая регрессию опухоли и снижая метаболические процессы в ней, приводит к нормализации соотношения между уровнями тиреоид-ных гормонов и тирсотропного гормона гипофиза.

6. Лучевая терапия на область шеи в СОД 20 Гр вызывает у 12.2% больных дисфункцию гипофиз-тиреоидной системы, проявляющуюся в повышении содержания в крови тиреотропного гормона и способную к самостоятельному восстановлению в течение 1-3 лет. Увеличение дозы облучения до 30 Гр и выше влечет за собой более глубокие нарушения, при этом с увеличением сроков наблюдения число больных с дисфункцией возрастает: 1-й гол - 43.8 %, 1-3 гола - 62.5 %, 3-5 лет — 92.3 %.

7. Впервые на основании динамики изменения уровня кальцитонина установлено, что функциональная активность парафолликулярных клеток щитовидной железы снижается как под влиянием химиотерапии, так и при облучении.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ •

1. При лечении лимфогранулематоза у детей необходимы схемы лечения, разработанные с учётом физиологических особенностей детского организма.

2. При распространённых стадиях лимфогранулематоза (НБ-Ш-ГУ) для достижения положительного эффекта полихимиотерапии требуется не менее 6 курсов.

3. При достижении полной регрессии опухоли в результате индукционной полихимиотерапии СОД лучевой терапии может быть снижена до 20 Гр.

СПИСОК ОПУБЛИКОВАННЫХ РАБОТ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Серова Т.Н., Конопля Н.Е. Некоторые клинико-рентгенологические параллели при поражении средостения и легких лимфогранулематозом у детей // Значение и место лучевой диагностики в педиатрии. II Международный симпозиум лучевых диагностов в педиатрии. Минск, с. 12-15. '93Ä

2. Сачивко II.В., Жаврид Э.А., Конопля Н.Е. Химиолучевой лечение лимфогранулематоза у детей с редуцированной лучевой терапией // I Евразийская конференция по детской онкологии. Алма-Ата, с. 25-28. I99S,

3. Сачивко Н.В., Жаврид Э.А., Конопля Н.Е. Комбинированная терапия лимфогранулематоза у детей // Актуальные проблемы детской онкогематологии. Сб. материалов 1 съезда детских онкологов-гематологов. 1993, Минск, с, 30-35.

4. Конопля Н.Е. Функциональное состояние щитовидной железы у детей, больных лимфогранулематозом, в ходе полихимиотерапии // Актуальные проблемы онкологии и медицинской радиологии. 1993, с. 24-28.

5. Конопля Н.Е., Цырусь М.В., Сачивко Н.В. Состояние гемопоэза у детей, больных лимфогранулематозом // VI научно-практическая конференция онкологов Республики Беларусь. 1994, Минск, с. 35-39.

6. Сачивко Н.В., Серова Т.Н., Конопля Н.Е. Поражение легких и средостения лимфогранулематозом у детей // Актуальные проблемы онкологии и медицинской радиологии. 1995, Мииск, с. 41-45.

7. Sachivko N.V., Konoplya N.E., Ismail-Zade R.S. Treatment of IV stade Hodg-kin's disease in children // Med. and Ped. Oncology v. 23 N 3, 1994, p. 227.

8. Конопля H.E., Сачивко H.B., Шарак E.li. Лечение болезни Ходжкина у детей с использованием интенсивной полихимиотерапии и редуцированного облучения // Актуальные вопросы диагностики и лечения лимфопролифератив-ных заболеваний. Научно-практическая конференция. 21-22 ноября 1996, Гродно, с. 32.

9. Конопля Н.Е. Физическое и половое развитие детей в отдаленные сроки после лечения болезни Ходжкина. // Актуальные вопросы диагностики и лечения лимфопролиферативных заболеваний. Научно-практическая конференция. 21-22 ноября 1996, Гродно, с. 38.

10.Konoplya N.E., Ismail-Zade R.S., Sachivko N.V. Effect of radiotherapy on pituitary-thyroid function in children with Hodgkin's disease. //Abstract book. 21" ESMO Congress, p. 232. 1996 ,

РЕЗЮМЕ

Конопля Наталья Евгеньевна Лечение лимфогранулематоза у детей

с использованием интенсивной полихнмиотерании и редуцированного облучения

лимфогранулематоз у детей, химиотерапия, редуцированная лучевая терапия, отдалённые результаты.

разработать программу лечения лимфогранулематоза у детей с использованием интенсивной полихимиотерапии и редуцированного облучения, которая позволила бы сохранить высокий лечебный эффект и качество жизни пациентов.

Объектом исследования были 63 ребенка, больных лимфогранулематозом, находившихся на лечении в НИИ онкологии и медицинской радиологии за период с 1990 по 1994 гг.

В предложенной программе лечения лимфогранулематоза у детей использовались: индукционная химиотерапия по схемам ChVPP и B-DOPA в альтернирующем режиме и лучевая терапия только на выявленные при первичной диагностике очаги поражения. Количество курсов полихимиотерапии зависело от распространённости процесса, СОД облучения варьировалась в пределах 20-40 Гр в зависимости от эффекта индукционной химиотерапии.

Применение новой разработанной программы лечения лимфогранулематоза с использованием интенсивной полихимиотерапии и редуцированного облучения обеспечивает безрецидивную выживаемость в течение 5 лет 89.4 % при общей выживаемости — 98.5 %. Без рецидива 5 лет жили все больные (100.0 %) с I ст., 90.0 % — со И ст., 90.3 % — с III ст. и 81.9 % — с IV ст. В сроки до 5 лет лучевая терапия в суммарных дозах 20 Гр в сочетании с интенсивной полихимиотерапией не привела к нарушению физического и полового развития детей. Дисфункция гипофиз-тиреоидной системы, вызванная облучением, самостоятельнс восстанавливается.

Результаты работы могут быть использованы в онкологических учреждениях, располагающих условиями для диагностики лимфогранулематоза * проведения лучевой терапии.

Ключевые слово: Цель исследования:

РЭЗЮМЕ

Клялпля Нлталля Я$гена5ил

ЛЯЧЭННЕ Л1МФАГРАНУЛАМЛТОЗУ ? ДЗЯЦЕЙ 3 ВЫКАРЫСГАННЕМ 1НТЭ11С1У11АП П0Л1Х1ШЯТЭРАПП I РЕДУКАВАНАГА АПРАМЕНЫШШЯ

[лючавып словы: лшфагрануламатоз у дзяцей, хшштэрашя, редукаваная прамянёвая тэрашя, аддалснныя buiiíkí.

Íэта даследавапня: распрацаваць праграму лячэння лшфагрануламатозу у дзяцей з выкарыстдннем штэнс!унай полтмштэрапн ¡ редукаванага апраменьвання, якая дазволма захаваць bhcokí лячэбны эфект i якасць жыцця пацыентау.

Аб'ектам даследавання бьш 63 дзщяц), хворых на лшфагрануламатоз, находз1ущыхся на лячэнш у НД1 анкалогй ¡ медыцынскай радыялоп! перыяд з 1990 па 1994 гг.

У прапанапанай праграме лячэння л!мфагрануламатозу у дзяцей ужыва-¡сь: шдукцыйная хЫятэратя па схемам ChVPP i B-DOPA у альтэршруючым эжыме ¡ прамянёвая тэрашя тольк! на пыяуденыя пры першаснай дыягно-тыке ачап пашкоджання. Колькасць курсау пол!х1м1ятэрапй залежыла ад аспаусгоджанасц! працэсу. САД апраменьвання вар'1равалась у межах 200 Гр у залежнасц! ад эфекту ¡ндукцынай хЫятэрапн.

Выкарыстанне новай распрацава uï праграмы лячэння л1мфагранула-атозу у дзяцей з ужываннем штэнаунай пол1х1м'|ятэразП i редукаванага ап-зменьвання забяспечвае безрэцыдыуную выжывальнасць на працягу Î гадоу 9,4 % пры агульнай выжывальнасц! — 98,5 %. Без рзцыдыгу 5 гало? жьш fee ворыь (100,0 %) 3 1 ст., 90,0 % - з И ст., 90,3 % — з III ст., 81,9 % — з IV ст.

тэрмш да 5 год прамянёвая тэрашя у сумарных дозах 20 Гр у спалучэнш з ■тэнаунай пол1х1м1ятэрап1яй не прывяла да napyuismmjr ф1з!чиага i пала-ога разв^цця дзяцей. Дысфункцыя г1поф1з-тырэ1ё1днай сктэмы, ыклканая апраменьваннем, самастонна аднауляецца.

ВынМ працы можна будзе выкарасгоуваць у анкалаяшых установах, к1я маюць умовы для дыягностык! лЫфагрануламатозу i правядзення рамянёвай тэрапП.

ABSTRACT

konoplya natalya evgenievna

Treatment of Hodgkin's Disease in Children Employing Intensive Multi-Drug Chemotherapy and Reduced Irradiation

Key words: Hodgkin's disease in children, reduced radiotherapy, late com-

plications.

Aim of study:. to develop a regimen of treatment of Hodgkin's disease in children, employing intensive multi-drug chemotherapy and reduced irradiation, which would ensure high curative effect and patients' quality of life.

Sixty-three children with Hodgkin's disease, treated at Research Institute of Oncoiogy and Medical Radiology from 1990 through 1994, were the object of the study.

In the regimen of treatment of Hodgkin's disease in children that was proposed, alternating ChVPP and B-DOPA induction chemotherapy and radiotherapy of only the lesions detected at primary diagnosis were employed. The number of multi-drug chemotherapy courses depended on the extent of tumor spread. The total target dose ranged 20 to 40 Gy, depending of the induction chemotherapy effect.

The new regimen of treatment of Hodgkin's disease in children, employing intensive multi-drug chemotherapy and reduced irradiation ensures 89.4 % of disease-free 5-year survival rate and 98.5 % of actual survival. All (100.0 %) stage I patients survived for 5 years, 90.0 % of stage II patients, 90.3 % of stage III patients and 81.9 % of stage IV patients. In the time period of S years radiotherapy at a total dose of 20 Gy in combination with intensive multi-drug chemotherapy did not produced any disorders in physical and sexual development of the children. The dysfunction of hypophysial-thyroid system, caused by irradiation, was controlled by itself.

The results of the study can be used in oncology institutions providing conditions for Hodgkin's disease diagnosis and radiotherapy.