Автореферат и диссертация по медицине (14.00.29) на тему:Альтерпирующая полихимиотерапия лимфогранулематоза

РГ6 од

0 1 СЕН 1999

На правах рукописи

РЛССТРИГИН НИКОЛАЙ АЛЕКСАНДРОВИЧ

АЛЬТЕРНИРУЮЩАЯ ПОЛИХИМИОТЕРАПИЯ ЛИМФОГРАНУЛЕМАТОЗА

14.00.29 - Гематология и переливание крови

Автореферат Диссертации на соискание ученой степени Кандидата медицинских наук

Москва, 1999

Работа выполнена в государственном некоммерческом учреждении "Гематологический научный центр" Российской академии медицинских наук

Научный руководитель доктор медицинских наук

профессор А. В. Пивни

Официальные оппоненты: доктор медицинских наук

профессор Н. Е. Андреев

доктор медицинских нау Василий Иванович Борисо

Ведущее учреждение:

Московская медицинская академия им. И. М. Сеченова

Защита состоится "_"_1999 г. в "_" часов на заседании диссертациошюго совета Д 001.45.01 в Гематологическом научном центр но адресу: 125167, Москва, Новозыковский проезд 4а

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Гематологического научн« го центра

Автореферат разослан "__"__1999 г.

Ученый секретарь диссертационного совета Кандидат биологических наук

Старший научный сотрудник В. Д. Реук

Общая характеристика работы

Актуальность работы. Успехи в лечении лимфогранулематоза (ЛГ), достигнутые за последние 25 лет, связаны с новой концепцией терапии этого заболевания. Основными принципами ее явились использование альтернирующих режимов полихимиотерапии (ПХТ), не имеющих перекрестной резистентности, а также приоритет химиотерапии перед облучением, которое используется, в основном, для консолидации ремиссии, полученной на предшествующих курсах ПХТ. С начала 1980-х годов стандартном ПХТ ЛГ стала альтернирующая программа MOPP-ABVD, предложенная в 1975 г. Джанни Бонадонной. Большинство авторов сообщает о выздоровлении более 70% больных ЛГ, леченных по этой программе. При обилии схем ПХТ, MOPP-ABVD остается мировым стандартом лечения ЛГ.

Доказано, что при снижении общей дозы химиопрепаратов количество полных ремиссий и показатели выживаемости достоверно уменьшаются. Лечение лейкемиче-ских гемобластозов сегодня проводится в полных расчетных дозах вне зависимости от данных гемограммы. Несмотря на это, при терапии ЛГ принцип редукции доз цито-статиков в зависимости от показателей периферической крови, внедренный в практику в 70-е годы, продолжает использоваться до настоящего времени.

В большинстве клиник России и других стран СНГ до сих пор в качестве основного метода лечения всех стадий ЛГ остается облучение. Полихимиотерапия применяется лишь с целью редукции симптомов интоксикации и уменьшения (но не эради-кации) объема опухолевой массы перед началом основного этапа лечения — лучевой терапии. Почти нигде не применяются альтернирующие режимы ПХТ, содержащие антрациклшш. Несмотря на то, что эффективность режима СОРР в два раза ниже, чем альтернирующей программы M(C)OPP-ABVD, отечественным стандартом лечения ЛГ остается программа СОРР и ее дериват CVPP. В стране нет адекватной статистики смертности от ЛГ (шифр 201 по международной классификации болезней), поскольку отечественная медицинская статистика не делает разницы между нозологическими единицами в группе лимфопролиферативных болезней (шифры 200-204). Анализ смертности бальных ЛГ, леченных по альтернирующим программам., в отечественной литературе не проводился.

Цель исследования. Разработка эффективного протокола лечения лимфогранулематоза на основе программы MOPP-ABVD.

Задачи исследования:

1. Модернизировать программу MOPP-ABVD, отказавшись от модификации доз химиопрепаратов в зависимости от показателей периферической крови.

2. Оценить противоопухолевую активность модернизированной программы

MOPP-ABVD.

3. Исследовать показатели периферической крови больных лимфогранулематозом до начала терапии и во время лечения.

4. Изучить осложнения при использовании альтернирующей программы MOPP-ABVD, а также сопутствующие лимфогранулематозу заболевания.

5. Провести анализ применения химиопрепаратов программы MOPP-ABVD в полных дозах вне зависимости от уровня лейкоцитов и тромбоцитов.

6. Определить степень влияния на вероятность достижения полной ремиссии и показатели выживаемости больных лимфогранулематозом при лечении по модернизированной программе MOPP-ABVD исходной предлеченности пациентов, нарушения протокола лечения, объема опухолевого поражения, гистологического варианта лимфогранулематоза и пола больных.

7. Исследовать причины рецидивов и рефрактерного течения ЛГ, а также результаты применения программ химиотерапии II и III линии.

8. Проанализировать причины смерти пациентов, получавших лечение по программе MOPP-ABVD.

Научно-практическая ценность.

В ходе работы апробирован и усовершенствован альтернирующий режим полихимиотерапии MOPP-ABVD. На его основе разработан протокол лечения ЛГ, предусматривающий проведение лечения дозами химиопрепаратов, полностью соответствующими расчетным. Предложенный протокол показал умеренную токсичность, сходную со стандартной программой MOPP-ABVD. Это позволяет использовать его амбулаторно в условиях любого специализированного лечебного учреждения. Достигнуто значительное повышение противоопухолевй эффективности исследуемого протокола по сравнению со стандартной программой MOPP-ABVD.

Доказано, что при данном виде лечения прогностическими факторами являются исходная предлеченностъ больных, любое нарушение протокола лечения и наличие внелимфатического лимфогранулематозного поражения. Не влияют на прогноз лимфогранулематоза локализация органного поражения и количество вовлеченных органов при IV стадии, вовлечение селезенки при III стадии лимфогранулематоза. Не отличаются друг от друга результаты лечения мужчин и женщин, а также больных сс смешанноклегочным вариантом лимфогранулематоза и нодулярным склерозом. Показано, что при первичном вовлечении костного мозга у большинства пациентов наблюдается лейкоцитоз и тромбоцитоз. Обнаружена высокая вероятность заболевания туберкулезом после завершения программного лечения лимфогранулематоза. Даш характеристика осложнений и причин смерти пациентов, включенных в протокол.

Внедрение в практику. Предложенный протокол лечения больных ЛГ внедрен в качестве базового в отделение гематологии и интенсивной терапии ГНЦ РАМН. Материалы работы включены в цикл лекций по усовершенствованию врачей в Российской медицинской академии последипломного образования. Основные положения диссертации доложены на международных гематологических школах (январь 1998, июнь 1998), гематологических декадниках, Московском городском гематологическом обществе, 4-ом международном симпозиуме по лимфогранулематозу в г. Кельн, ФРГ(март-апрель 1998). Результаты исследования опубликованы в отечественной и международной научной печати.

Положения, выносимые на защиту.

1. Предложенный протокол комбинированного лечения больных лимфогранулематозом, основанный на модифицированной альтернирующей программе МОРР-ABVD, показал высокую эффективность и хорошую переносимость при малом числе осложнений. Он может применяться в любом специализированном лечебном учреждении страны и рекомендуется для внедрения в широкую клиническую практику.

2. Неблагоприятными прогностическими факторами при лечении по протоколу являются IV стадия лимфогранулематоза, исходная предлечеипость больных и любое нарушение протокола.

3. При рефрактерности или рецидиве лимфогранулематоза после лечения по протоколу лучшие результаты достигнуты при терапии по программе dexa-BEAM (дексаметазон, кармустин, этопозид, цитарабин, мельфалан).

Апробация работы. Диссертация апробирована на проблемной комиссии ГНЦ РАМН "Гемобластозы и депрессии кроветворения" (ноябрь 1998 г.).

Публикации. По теме работы опубликовано 14 научных работ, из них 8 в отечественной и 6 в международной печати.

Объем и структура работы. Диссертация изложена на 123 страницах и состоит из введения, обзора литературы, 5 глав собственных исследований, обсуждения результатов, заключения, выводов, списка литературы, включающего 46 отечественных и 115 зарубежных источников, и приложений. Работа иллюстрирована 26 рисунками, 20 таблицами и содержит 13 клинических наблюдений.

Диссертация подготовлена в отделении химиотерапии гематологических заболеваний и интенсивной терапии (ОГиИТ) (руководитель — проф. д. м. н. А. В. Пивник, заведующая — засл. врач РФ А. М. Кременецкая) ГНЦ РАМН (директор — академик РАМН А. И. Воробьев).

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Материалы и методы. В 1990 г. в ОГиИТ ПЩ РАМН был разработан протокол обследования и лечения больных JIF, основой которого стала программа МОРГАВ VD. В работе изучены результаты обследования, сведения о деталях терапии и последующего наблюдения 211 больных ЛГ, включенных в протокол за период с 1990 по 1997 годы. Селекции по возрасту, стадии болезни и степени предлеченности не проводилось. Мужчин было 110 (возраст 3-69 лет, медиана 28), женщин — 101 (возраст 14-61 лег, медиана 31). Более 3\4 пациентов были в возрасте от 20 до 45 лет; старше 50 лет было 14% больных.

В зависимости от степени предлеченности все больные были разделены на 3 группы: исходно нелеченные пациенты — 163 (77%), незначительно предлеченные (13 курса IIXT или облучение одного или двух очагов) — 28 (13%) и значительно предлеченные (более 3 курсов ПХТ и \ или облучение трех и более очагов) — 20 человек (10%).

Объем первичного обследования больных ЛГ соответствовал международным рекомендациям. Общий клинический и биохимический анализы крови проводились в клинической лаборатории ГНЦ РАМН (заведующая Л. Ю. Тихонова). Коагулограмма исследовалась в лаборатории коахулологии отделения анестезиологии и реанимации ГНЦ (зав. к.м.н. С. А. Васильев) и лаборатории патологической физиологии ПЩ (руководитель проф. Н. А. Горбунова). Лучевые исследования выполнялись отделением рентгено-радиологии ГНЦ (руководитель д.м.н. Л. Н. Готман). Лапароскопия с пунк-ционной и щипковой биопсией печени и фрезовой биопсией селезенки проводилась О. А. Фадеевым и к.м.н. В. С. Шавлоховым (отделение хирургии ГНЦ РАМН, руководитель проф]вГА. Климанский1).Во всех случаях первичный диагноз ЛГ или его рецидив были гистологически верифицированы в лаборатории патологической анатомии ГНЦ РАМН (руководитель проф. засл. деятель науки РФ Г. А. Франк, заведующая к.м.н. И. Б. Капланская). Результаты обследования иптерпрегировались по классификации Cotswold's,1989 г. После проведешм 2 блоков MOPP-ABVD (т. е. 2 курсов MOPP и 2 ABVD), перед лучевой терапией и после ее завершения проводилось контрольное обследование (рестадирование). При отсутствии признаков рецидива дальнейший контроль проводился 1 раз в год.

Все пациенты исходно получали 2 блока MOPP-ABVD. Затем у больных в I стадии ЛГ, достигших полной ремиссии, облучались лимфоидные структуры выше диафрагмы (мантийное облучение). Больным в I стадии не достигшим полной ремиссии и пациентам в II-IV стадиях ЛГ, ответившим более чем на 50%, проводился 3-й блок MOPP-ABVD. При достижении полной ремиссии (допускалось остаточное незначительное увеличение лимфоузлов в одном регионе) эти пациенты направлялись на лучевую терапию. Больным в I, II и III,А стадии ЛГ проводилось субрадикальное, а па-

циентам в 1ДВ, Ш2 и IV стадиях ЛГ — радикальное облучение лимфоидных коллекторов и пораженных структур. Далее пациенты, у которых после 3-го блока МОРР-АВУГ) имелась остаточная опухоль, получали 4-й блок ПХТ. Перерыв между химио-и лучевой терапией всегда составлял 1 месяц. В случае, если после 2-го блока МОРР-АВ\Т) ответ был менее 50%, или если после 3-го блока не была достигнута полная ремиссия (за исключением больных с остаточной опухолью), а также при прогрессии ЛГ на любых этапах лечения пациенты переводились на резервные програмы ПХТ (рис. 1). Спленэктомия рутинно не проводилась, показанием к ней служили длительные периоды цитопении между курсами, увеличение селезенки или наличие в ней очагов после завершения программы МОРР-АВУП) и облучения.

Все препараты программы МОРР-АВУО вводились в полных расчетных дозах, если число лейкоцитов было не менее 1,5х109/л (при гранулоцитах > 50% и отсутствии инфекции) и тромбоцитов — не менее 80x109/л (при отсутствии геморрагического синдрома). Суммарные общие дозы (СОД) облучения составляли 40-44 Гр на вовлеченные очаги, 32-36 Гр — профилактически. На исходно массивные или не полностью редуцированные очаги давалось дополнительно 5-10 Гр. Облучение легочной ткани проводилось при одностороннем поражении легких (СОД до 20 Гр) или при вовлечении бронхопульмональных лимфоузлов (СОД до 16 Гр). При поражении печени или селезенки проводилось облучение печени в дозе 20 Гр.

Курсы химиотерапии проводились в ОГиИТ и стационаре дневного пребывания больных ГНЦ РАМН (заведующий к.м.н.Н.Н.Цыба). Облучение пациентов проводилось в МНИИДиХ (д.м.н. Г.А.Паньшин, д.м.н. В.М.Сотников), части больных — в ГНЦ РАМН (Н. И. Скидан) и на кафедре медицинской радиологии РМАПО (академик РАМН А. С. Павлов).

Исходно нелеченным молодым мужчинам при нормальной спермограмме проводилось криоконсервирование спермы. Женщинам с нормальной овуляцией непосредственно перед началом ПХТ начиналась курсовая терапия эстроген-гестагенными контрацептивами. Использовались препараты бисекурии, нон-овлон, ас 1995 г. — марвелон по 1 таб. в день в течение всего срока ПХТ; с 4 недели добавлялся норколут по 1\4 таб. в день.

Критерии ответа определены следующими: полная ремиссия (ПР) — полное исчезновение на срок не менее 3 месяцев всех клинических, рентгенологических, со-нографических и лабораторных симптомов ЛГ, отсутствие гистологических признаков ЛГ при повторных биопсиях подозрительных очагов. Частичная ремиссия определена как редукция клинических, рентгенологических и лаборатор-

Рисунок 1. ПРОТОКОЛ ЛЕЧЕНИЯ ЛИМФОГРАНУЛЕМАТОЗА (режим MOPP-ABVD).

MOPP

ПР - полная ремиссия 4P - частичная ремиссия БР - без ремиссии_

ABVD MOPP ABVD

I А,В - ПР

I

перерыв 1 месяц

I

Мантийное облучение

I А,В - нет Г1Р IIА - IV, ответ >=50%

I

MOPP ABVD /

рестадирование

IIА - IV ответ <=50 °Л

Терапия II линии (CEVD, dexa-BEAM

IA,В - ПР ПА,В> IIIjA Ш2А HIB, IV: все стадии:

I ПР ПР или остаточная б-нь нет ремиссии

I * I

ПЕРЕРЫВ 1_МЕСЯЦ

I I

Сохраняющаяся полная ремиссия

НАБЛЮДЕНИЕ

1 1 I

Мантийное Субрадикалыюе Радикальное облучение облучение облучение

Резидуальная

опухоль после ПХТ

MOPP ABVD

I

ПР нетПР

Терапия II линии (CEVD, dexa-BEAM)

ных симптомов ЛГ не менее, чем на 50%. При меньшей степени или отсутствии ответа после 2 блоков MOPP-ABVD, а также в случае прогрессии на любом этапе лечения, или рецидиве, развившемся менее чем через 3 месяца после достижения ремиссии, заболевание трактовалось как первично-рефрактерное.

Статистическая обработка. Для ведения учета и статистической обработки данных по пациентам, включенным в исследование, автором совместно с сотрудниками группы координации компьютерных разработок ГНЦ РАМН Б. В. Зингерманом (руководитель группы) и Ю. Ю. Гудилиной средствами языка управления базами данных FoxPro была разработана компьютерная база данных. Она содержит паспортные данные, информацию о диагнозе (гистологический вариант, стадия, даты появления первых признаков ЛГ, установления диагноза, начала лечения), химио- и лучевой терапии, последующем наблюдении, а также данные общих и биохимических анализов крови, коагулограммы, других тестов в динамике.

При сравнении результатов лечения различных групп больных использовались методы построения кривых выживания (метод Kaplan-Meier). С целью анализа достоверности различий кривых выживания использовались тесты Wilcoxon - Gehan, обобщенный тест х2, тест Mantel - Haenszel (тест logrank) и коэффициенты относительного риска. Различия в выживаемости признавались статистически достоверными если все тесты давали результат р<0.05. Для отбора данных, расчета кривых выживаемости и тестов на достоверность различий использовались программы, разработанные Б. В. Зингерманом, и программы из пакета STATISTICA. Построение кривых проводилось в рамках пакета EXCEL.

В работе использовались кривые выживания 2-х типов:

• "общая выживаемость" — время от начала лечения до смерти или последнего сообщения о больном; событием считалась смерть от любых причин; в остальных случаях производилось цензурирование.

• "безрецидивная выживаемость" — время от наступления ремиссии до рецидива, смерти или последнего сообщения о больном; событием считалась смерть от любых причин или рецидив. Для больных, у которых ремиссия не была достигнута, время безрецидивной выживаемости считалось равным 0, такие случаи считались событием, не подвергаясь цензурированию. По этой причине кривые начинаются не с отметки 100%. Разница между началом кривой и отметкой 100% свидетельствует о количестве больных, у которых ремиссия не достигнута.

Отдельные фрагменты работы были выполнены совместно с А. И. Воробьевым, А. М. Кременецкой, А. В. Пивником, Т. Н. Моисеевой, О. В. Марголиным, Б. В. Зингерманом, 10. Ю. Гудилиной, Ю. М. Заренкой, Е. В. Игнашиной, О. М. Насибовым, К. В. Абушиновой, 3. М. Федер, Л. Л. Еременко, Э. Э. Мирзоян, Л. II. Готманом, Н. Н. Цыбой, И. Е. Лазаревым, Г. А. Франком, И. II. Луценко, Д. В. Харазишвили, Д.

Л. Строяковским, Н. И. Скидан, И. Б. Капланской, Е. Н. Гласко, Н. Е. Шкловским-Корди, П. В. Медведевым, Э. Г. Клиновой, Е. Г. Хамагановой, С. М. Алещенко, Г. А. Паньшиным, В. М. Сотниковым, Л. А. Пустовойт, Г. И. Милютиной, Ю. Л. Фрейди-ным. Всем участникам этой работы автор глубоко признателен и выражает искренную благодарность за сотрудничество.

РЕЗУЛЬ ТА ТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ Результаты первичного обследования. Гистологический вариант нодуляриый склероз диагностирован у 119 больных ЛГ (56%), смешанною!еточный вариант — у 74 (35%), лимфоидное преобладание — у 8 (4%), лимфоидное истощение — у 3 (1%) и у 7 пациентов (3%) гистологический вариант определить не удалось. В I стадии ЛГ было 6 больных, во IIA — 27, во ИВ — 45, в IIIA — 12, в HIB — 57, в IVA — 4, в IVB — 60 больных (рис. 2). Таким образом, пациенты в развернутой стадии ЛГ (IIB, HIB и Рис. 2. Распределение больных JIT по стадиям.

I

а

5

а »

IV) составили 79%. Среди больных, начавших лечение в течение 3 месяцев от момента появления первых признаков болезни, количество пациентов в IV стадии составило 9% , а в 1-НА — 26%. Если лечение было начато через полгода и позже после появле-

100% 90% 80% 70% 60% 50% + 40% 30% 20% -10%-0%

<=3 месяцев 4-6 месяцев >6 месяцев

Рис. 3. Зависимость стадии ЛГ от периода между началом болезни и началом лечения

ния клиники ЛГ, больные с IV стадией составили 48%, а с I - ПА стадиями — 9% (рис. 3).

Среди больных в IV стадии ЛГ самым распространенным экстралимфатическим очагом были легкие (55%), реже всего поражались кости (6%). У 47% пациентов в IV стадии ЛГ имелось вовлечение только одного нелимфатического органа. Второе экстралимфатическое поражение отсутствовало у 63% пациентов с ЛГ печени и 33% больных с вовлечением костного мозга (КМ). Инфильтрация КМ во всех случаях определялась лишь в одном из двух билатеральных трепанобиоптатов.

Таблица 1. Исходные показатели гемограммы больных ЛГ с поражением костного мозга.

№ больной другое лейк. тромб. вариант когда

поражение х10\л х10\т выявлено

1-1 Ав-ян ЬР 7,4 238 см-кл исходно

1-2 Бе-ий - 8,9 361 н/скл исходно

1-3 Ва-ин 11,0 380 см-кл исходно

1-4 Во-ий ВБ 14,2 318 см-кл исходно

1-5 Де-ов - 5,25 792 см-кл исходно

1-6 Па-ев - 9,4 370 см-кл исходно

1-7 Ра-ая 80 13,8 190 см-кл исходно

1-8 Ре-ов - 13,0 459 не установлен исходно

1-9 Ро-ин эн 4,7 281 см-кл из н/скл исходно

1-10 Си-на 1Д>С 6,8 391 см-кл исходно

1-11 Чи-ва ЬР 12,4 204 см-кл исходно

1-12 Шу-ва ВР 17,9 495 н/скл исходно

2-1 Зе-ов - 0,8 70 н/скл в рецидиве

2-2 Си-ов ньс пашщтопения н/скл в прогрессии

2-3 Ша-ин 12,6 396 см-кл в рецидиве

Условные обозначения: £ - легкие, Р - шевра, 5 - селезенка, О - мягкие ткани и кожа, В - кости, С - перикард, II - печень; см-кл - смешанноклеточный вариант, н/скл - нодулярный склероз.

При анализе показателей периферической крови у больных с костномозговым вовлечением обнаружено, что среди пациентов с исходой инфильтрацией КМ ней-трофильный лейкоцитоз выявлен в 50%, тромбоцитоз — в 58% случаев, у остальных больных уровень лейкоцитов и тромбоцитов был нормальным. Из 3 пациентов с поражением КМ, развившемся в рецидиве или при прогрессии ЛГ, у 2 обнаружена пан-цитопения, у 1 — лейко- и тромбоцитоз (таб.1). Полученные данные свидетельствуют о стимулирующем влиянии первичной лимфогранулематозной инфильтрации КМ на белый и тромбоцитарный ростки. Их угнетение наблюдается лишь в случае поражения КМ лимфогранулематозом, резистентным к предшествующей химиолучевой терапии.

Таблица 2. Показатели гемограммы больных ЛГдо начала лечения.

ПОКАЗАТЕЛИ И ЧИСЛО БОЛЬНЫХ (В СКОБКАХ— %)

группа гемоглобин лейкоциты тромбоциты РОЭ

больных норма анемии* <4 норма >9 <150 норма >320 < 15мм/ч \

х10\л х10\и х10\п х10\п > 15 мм/ч

1 30 67 9 37 53 6 40 52 18 \ 64

(3D (Щ (9) (37) (54) (6) (41) (54) (22 1 78)

2 6 10 3 10 3 7 9 8 \ 7

(37,5) (62,5) (19) (62,5) (19) (44) (66) (53 1 47)

3 3 7 3 5 г - 5 5 1\8

(30) (70) (30) (50) (20) (50) (50) (11 1 89)

Условные обозначения: группа 1 — первично нелеченные, группа 2 — незначительно предлеченные, группа 3 — значительно предлеченные пациенты, * мужчины — НЬ<130 г\л, женщины —НЬ < 120 г\л.

До начала терапии MOPP-ABVD лейкоцитоз и тромбоцитоз отмечались у 54%, а увеличение РОЭ — у 78% исходно нелеченных пациентов. Напротив, из незначительно предлеченных больных у 62,5% содержание лейкоцитов было нормальным, у 53% не была увеличена РОЭ, хотя у 66% пациентов оставался тромбоцитоз (таб. 2). Таким образом, несколько курсов предшествующего лечения оказалось достаточно для нормализации РОЭ и содержания лейкоцитов у большинства больных этой группы. В значительно меньшей степени исходная терапия оказала влияние на тромбоцитарный росток. Причина этого несоответствия не вполне ясна. Однако, несомненна связь тромбоцитоза с наличием активной лимфогранулсматозной ткани, поскольку после достижения полной ремиссии содержание тромбоцитов у всех пациентов становилось нормальным. Возможно, несколько курсов терапии эффективно блокируют выработку опухолевыми клетками медиаторов воспаления, а также гранулоцитарного и грануло-цитарно-макрофагального колониесгимулирующих факторов, но оказываются недостаточными для подавления продукции факторов стимуляции тромбопоэза.

РЕЗУЛЬТАТЫ ЛЕЧЕНИЯ.

Результаты лечения в зависимости от степени предлеченностн и соблюдения протокола лечения. Из 211 больных терапия без отклонений от протокола проведена у 170, тогда как у 41 пациента имелись различные нарушения протокола. Среди них 16 больных самостоятельно прекратили лечение на разных этапах программы MOPP-ABVD, отказавшись также и от лучевой терапии. Остальные нацисты имели нарушения ПХТ (недовыполнение 1-2 курсов) или облучения (отказ от лучевой терапии вообще или от облучения нескольких областей, а также значительное увеличение

перерыва между ПХТ и облучением).

Общая выживаемость (ОВ) первично нелеченных больных ЛГ составила 85%. Она статистически превышала ОВ незначительно предлечетшх (75%; р<0,05), и особенно — ОВ значительно предлеченных пациентов (48%, р<0,001) (рис. 4). Полученные данные свидетельствуют о прогностической иеблагоприятности исходной пред-леченности.

100 95 90 85

80 >=75

70 65 60 55 50 45

Рис. 4. Общая выживаемость больных ЛГ в зависимости от степени предлеченности (п=211)

!(>4 Г.-х |

21. б-х

первично полеченные незначительно-иредлеченные: ,

значительно..... 1

предлеченные ] ч 100

40 месяцев 60 средний срок наблюдешш 50 мсс

Общая выживаемость всех пациентов, лечение которых полностью соответствовало протоколу составила 79%, а у больных, протокол лечения которых был в той или иной мере нарушен — 82%. Однако, при полном соблюдении протокола безрецн-дивнан выживаемость (БРВ) была 78%, значительно превышая БРВ больных, имевших дефекты проведения протокола — 56%, р<0,005 (рис. 5).

Рис. 5. Общая (ОВ) и безрецидивная (БРВ) выживаемость больных ЛГ в зависимости ог соблюдения протокола лечения

100

90 - А.

протокол без дефектов, ОВ протокол с дефектами, ОВ протокол без дефектов, БРВ протокол с дефектами, БРВ

******

20

40

месяцев

60

80

100

Общая и безрецидивная (указана в скобках) выживаемость 211 больных, включенных в исследование, составили у пациентов в I, НА и ША стадиях ЛГ 98% (93%), во IIB — 83 % (78%), в IIIB — 88 % (80%) и в IV стадии ЛГ — 58 % (54%), при максимальном сроке наблюдения 93 месяцев, а среднем — 50 месяцев. Полные ремиссии были достигнуты при I, IIA и ША стадиях у 44 человек (98%), т. е. у всех больных кроме одного, бросившего лечение после 1-го курса МОРР (Ж-ов, III А, 48 лет), при IIB — у 42 (93 %), при IHB — у 54 (95 %) и при IV стадии у 44 больных

Нужно подчеркнуть, что при таком расчете общей и безрецидивной выживаемости учитывались данные по всем пациентам, в том числе и по прекратившим лечение или проведшим его не в полном объеме. Кроме того, в данном случае исходно нелеченныс пациенты и предлеченные также рассматривались вместе. Поэтому эти графики отражают общую ситуацию по больным ЛГ, проходившим лечение в отделении ГиИТ. Как показано выше, исходно нелеченные больные имеют лучшие показатели общей выживаемости, чем предлеченные, а безрецидивная выживаемость больных, получивших лечение в объеме, полностью соответствующем протоколу, превышает БРВ пациентов, лечившихся с нарушениями. Для наиболее адекватной оценки эффективности нашего протокола лечения ЛГ из всех пациентов была выделена группа исходно нелеченных больных, терапия которых проводилась в полном соответствии протоколу.

В такую группу вошло 127 пациентов (61% от общего количества взятых в исследование): с I, IIA, ША стадией 32, со ИВ — 29, с ПГО — 27 и с IV стадией — 39 человек. Данные выживаемости этих больных превышали результаты по общей группе. Полная ремиссия была достигнута у всех пациентов с I - HIB стадиями, и у 33

Рис. 6. Общая выживаемость исходно нелеченных больных JIT, полностью выполнивших протокол лечения (п=127)

(69%).

1,НА,1ПА

-н 100

ив

ПГО

IV

ИВ,ШВ,1У

о

20

40

60

80

месяцев

больных в IV стадии ЛГ (85%). Общая выживаемость при IA, IIA, IIIA стадиях составила 100%, при IIB стадии — 84%, при 1IIB стадии — 94% и при IV стадии — 66%. ОЗ в сводной группе больных в развернутой (IIB, IIIB и IV) стадии ЛГ составила 79% при среднем сроке наблюдения 50 месяцев и максимальном — 93 месяца. Достоверная разница определялась только между результатами OB больных в IV стадии ЛГ и остальных пациентов (р<0,005) (рис. 6).

Безрецидивная выживаемость больных ЛГ с I, НА, HIA стадиями была 100%, с IIB стадией — 84%, с ШВ — 94% и с IV стадией — 66%; БРВ в сводной группе больных с IIB, HIB и IV стадиями составила 79%. Данные безрецндивиой выживаемости идентичны цифрам общей выживаемости (рис. 7).

Рис. 7. Безрецидивная выживаемость исходно иелсченных больных ЛГ,

полностью выполнивших протокол лечения (п= 127) 100 ^ifl<xA-e>0|- - - - о- со оGta> - -о......о----о - - о - - -о iooVo

95 90 85

Э

80 75 70 65

■«jj.a.i.... о aa<xü-<x>Oj -

\ '

Ц (P<O.OOS

I

^K'iS-i'i—i'i-

~Ö05) __

94%

84%

WAfcä—/»»Xfc^j!_

I,IIA,IIIA —4IB~

HIB -IV

IIB,IIIB,IV

-CMö-Ü

*'1rV/o

66%

0

10

20

ecäu e

40

50

60

70

80

90

Таким образом, результаты лечения исходно нелеченных пациентов, полностью выполнивших протокол лечения, соответствуют лучшим мировым показателям.

У больных с Ш-ГУ стадиями ЛГ было проанализировано влияние зкстранодаль-ных поражишй на показатели выживаемости. Обнаружено отсутствие статистической разницы в результатах общей и безренидивнон выживаемости у больных в III стадии ЛГ с поражением селезенки или без него (рис. 10). Не выявлено достоверной зависимости показателей ОВ и БРВ от локализации органного поражения (рис. 8,9) и от количества пораженных органов у больных в IV стадии ЛГ (рис. 11,12). На результата ОВ и БРВ пациентов, включенных в исследование, не влиял гистологический вариант ЛГ (рис. 13), а также пол больных (рис. 14).

Рис. 8. Общая выживаемость больных в IV стадии ЛГ при поражении различных органов

- костный мозг -печень

• перикард -IV стадия (все)

' кожа и мягкие ткани — легкие "плевра ——""-кости

.....-о

40 месяцев 60

Рис. 9. Безрецидивная выживаемость больных в IV стадии ЛГ при поражении различных органов

печень костный мозг плевра

кожа и мягкие ткани

■кости

■ легкие

■ перикард

- IV стадия (все)

■—Д—--.....'

30 40 месяцев

50

60

70

80

90

Рис. 10. Общая (О) и безрецидивная (Б) выживаемость больных в % П1 стадии ЛГ в зависимости от поражения селезенки.

100

О с поражением селезенки О без поражении селезенки Б с поражением селезенки Б без пораженш! селезенки

20

й-й—й-й—£г-

78%

40 месяцев 60

80

100

Рис. 11. Общая выживаемость больных в IV стадии ЛГ в зависимости от количества пораженных органов

1орган — 2оргапа '3 и более

20

40 60

месяцы

80

100

Рис. 12. Безрецидивная выживаемость при IV стадии ЛГ в зависимости от количества пораженных органов.

100 90 80 5? 70 60 50 4-

40

20

~~ 1 орган

— 2 органа

— 3 и более органов

-Л-

=8

месяцев 60

80

100

*-*

Рис. 13. Общая выживаемость больных с цодуляриым

о/о Рис. 14. Общая выживаемость больных ЛГ в зависимости

Таким образом, при лечении по данному протоколу прогностически неблагоприятными факторами являются исходная незначительная или значительная предлечен-ность, IV стадия ЛГ и любое нарушение протокола лечения. Такое небольшое число факторов прогноза при хорошей переносимости и высоких результатах терапии больных ЛГ свидетельствует об универсальности предложенного протокола и является основанием для рекомендации к его широкому использованию в масштабах страны.

Токсичность программы МОРР-АВУР. Полихимиотераиия ЛГ продемонстрировал умеренную токсичность. При проведения программы МОРР-АВУВ число лейкоцитов снижалось менее 1,5x10^11 однократно у 20%, дважды — у 4%, многократно — у 5% больных. Содержание тромбоцитов однократно снижалось менее 80х10Ал у 16% пациентов, дважды — у 2% и многократно — у 1% больных (таб. 3). Часто лей-ко- и тромбоцитопения ниже порогового уровня наблюдались параллельно. Таким образом, лишь незначительная часть больных ЛГ нуждалась в задержке планового введения химиопрепаратов, которая чаще всего была однократной. Остальным больным курсы ПХТ проводились в срок. Р,сли все же наблюдалась значительная цитопе-ния, вероятность ее развития не была связана с показателями гемограммы до начала ПХТ. У большинства таких пациентов до начала курса уровень лейкоцитов и тромбоцитов значительно превышал пороговый. И наоборот, при проведении курса ПХТ при числе лейкоцитов и тромбоцитов близком к пороговому, чаще всего не наблюдалось значительного снижения их количества. У многих больных на курсе ПХТ отмечался рост показателей гемограммы. Заместительное переливание эритроцитов и тромбоцитов потребовалось только двум пациентам на фоне тяжелой инфекции, развившейся во время периода агранулоцитоза.

Таблица 3. Частота снижения содержания лейкоцитов и тромбоцитов менее порого-

% больных, имевших инциденты за время ПХТ

показатель однократно дважды многократно

лейкоциты <1,5х10\т 20 4 5

<1х109\л 9 3 2

тромбоциты <80х10\т 16 2 1

<50х10\ч 11 2 1

Оценка гематологической токсичности по шкале ВОЗ показала, что на программе МОРР-АВУО наблюдалось угнетение в основном лейкоцитарного ростка, в меньшей степени — красной крови и незначительно — тромбоцитов (таб. 4).

0 степень I степень II степень J, J [И III степень IV степень

Гемоглобин, г\л >110 95-109 80-94 65-79 <65

% больных 42 32 18 5 2

Лейкоциты, х10\и >4,0 3,0-3,9 2,0-2,9 1,0-1,9 <1,0

% больных 13 15 22 35 15

Тромбоциты,х10\п >100 75-99 50-74 25-49 <25

% больных 75 7 5 и 2

Из других проявлений токсичности программы MOPP-ABVD выделяются азооспермия, развивавшаяся у всех мужчин, тошнота и рвота на введение цитостатиков (купируемые приемом внутрь или внутривенным введением ондансстрона), умеренная парестезия кожи стоп, голеней, кистей рук и преходящая аллопеция. Гонадопротекция эстроген-гестагенными контрацептивами позволила сохранить овуляцию у 87% пациенток. Отсутствие каких-либо значительных осложнений позволило проводить лечение 94% пациентов в амбулаторных условиях.

Туберкулез у больных ЛГ. Среди 211 исследуемых пациентов активная туберкулезная инфекция обнаружена у 8 человек (4%). Из них туберкулез (ТБ) легких диагностирован у 5 больных, множественный висцеральный ТБ — у 2 и туберкулезный менингит — у 1 пациента. До начала лечения в ГНЦ РАМН туберкулез выявлен у одной больной с рецидивом ЛГ, исходно получившей 6 курсов СОРР. У 7 пациентов ТБ диагностирован в полной ремиссии ЛГ после окончания лечения по протоколу, из них у двоих — посмертно (1 суицид, 1 туберкулезный менингит). Таким образом, во всех рассматриваемых случаях ТБ развился после проведенной противоопухолевой терапии.

У 6 из 8 больных туберкулез симулировал рецидив ЛГ. В двух случаях он дебютировал с поражения нижней доли правого легкого, не типичного для ТБ (больные Ск-ва, 21 год и Ба-ва, 27 лет). У двух пациенток были обнаружены мелкие очаговые

тени в легких при увеличении внугригрудных лимфатических узлов (Пр-ва, 29 лет; Мо-ук, 46 лет) и у двух мужчин ТБ протекал с увеличением периферических и висцеральных лимфатических узлов и гепатоспленомегалией (Ми-ев, 27 лет, Гу-ин, 41 год). Только у одной больной, имевшей субтотальное туберкулезное поражение правого легкого, удалось выделить микобактерии туберкулеза. У трех больных ТБ был диагностирован гистологически, из них у одного — на секции. В остальных случаях ту-беркулостатическая терапия проводилась ех .¡иуапйЬив во время дифференциальной диагностики ТБ и рецидива Ж", при этом полный клинический ответ считался подтверждением диагноза.

Во всех случаях ТБ, симулировавшего рецидив ЛГ, дифференциальная диагностика сопровождалась значительными трудностями. Если сравнить число этих больных с количеством истинных рецидивов ЛГ среди пациентов общей группы (15 больных), то отношение составит 2:5 или 40% (рис. 15). Эти данные свидетельствуют о необходимости крайне серьезного отношения к проблеме дифференциальной диагностики рецидивов ЛГ и туберкулеза.

Рис. 15. Соотношение рецидивов ЛГ и случаев ТБ, симулировавшего рецидив

15

М

»а

а

ч10

о о

о Ч и

а с; V °

О

Анализ эффективности программ полихимнотераппи II и III линии.

Программы ПХТII и III линии проводились 28 больным, из которых 12 были исходно предлечены (43%). Семнадцати пациентам ПХТ II линии была назначена в связи с отсутствием эффекта или прогрессии ЛГ во время терапии МОРР-АВУХ). Одиннадцати больным ПХТ II линии проводилась по поводу рецидива ЛГ, развившемся после лечения по протоколу. В связи с неэффективностью ПХТ II линии 10 пациентам проводились программы III линии. Использовались режимы АВ\Т), ВЕАСОРР

CEVD, dexa-BEAM, EVAP, proMACE-cytaBOM, ChlAD-V и Stanford-V (таб. 5).

Таблица 5. Результаты использования программ ПХТII и IIIлинии.

Программа ПХТ к-eo б-х к-во ПР 1 ППР (СН) умерли (причины смерти)

ABVD 1 1\0 0

ВЕАСОРР 1 1 \ 1 (8 мес) 0

CEVD 8 1 \ 1 (27 мес) 4 (3 от прогрессии ЛГ, 1 на курсе)

Dexa-BEAM 8 3 \ 2 (47 и 34 мес) 4 (2 на курсе, 1 от прогрессии ЛГ, 1 в ПР от вторичного рака)

ШАР 2 0 0

EVAP 2 1 \0 2 (1 от прогрессии ЛГ, 1 на другом курсе ПХТ)

ProMA CE-cytaROM 10 3 \ 2 (46 и 45 мес) 8 (2 от прогрессии ЛГ, 4 на курсе, 2 на других курсах ПХТ)

ChlAD-V 3 2 \2 (33 и 5 мес) 1 от прогрессии ЛГ

Stanford-V 1 0 0

Услопные обозначения: ПР - полная ремиссия, ПНР - продолжающаяся ПР, СН - срок наблюдения

При проведении программы dexa-BEAM среди 8 пациентов у 3 была достигнута долговременная полная ремиссии (37,5%). Из них один больной умер в полной ремиссии ЛГ от множественных метастазов рака из невыявленного первичного очага, у двух сохраняется полная ремиссия ЛГ (срок наблюдения 47 и 34 мес.). Наибольшая ранняя смертность непосредственно во время ПХТ отмечена на программе ргоМАСЕ-су!аВОМ: 4 из 10 больных, получавших лечение по этой схеме, погибли на терапии их-за осложнений: сепсис на фоне агранулоцитоза (3 больных) и желудочно-кишечное кровотечение (1 больной).

Рис. 16. Результаты использования программ полихимиотсрапии ЛГ II и III линии

14 т

полная частичная без

ремиссия ремиссия ремиссии

Из пациентов, получавших лечение по схемам ПХТ II и III линии у 13 больных была достигнута полная ремиссия, у 4 — частичная ремиссия, у 11 пациентов лечение не оказало эффекта. Семь больных умерло от токсических осложнений ПХТ, из них двое — в полной ремиссии (рис. 16). Тринадцати пациентам с рецидивом или рефрактерным к MOPP-ABVD лимфогранулематозом химиотерапия II и III линии не проводилась. Трое из них отказалось от продолжения противоопухолевого лечения после достижения частичной ремиссии, 8 человек получали паллиативную химиотерапию вследствие плохого соматического статуса, двум больным проводилась лучевая терапия. Двенадцать пациентов из этой группы умерло, судьба одного неизвестна.

Ответ на терапию II и III линии зависел от предлечепности больного. В группе пациентов, получавших резервные курсы I1XT в связи с прогрессией или отсутствием ответа на программу MOPP-ABVD, ремиссия была достигнута у всех исходно неле-ченных больных: у 6 пациентов полная и у 1 — частичная. Среди предлечсиных больных лишь у 4 из 10 (40%) удалось достигнуть ремиссию (у 3 полную и у 1 — частичную).

Причины смерти больных ЛГ. Среди 34 умерших больных ЛГ 16 пациентов (47%) были исходно предлечены. Это более чем в 2 раза превышает отношение всех предлеченных больных к общему количеству пациентов (22%). Больные в IV стадии ЛГ составляли 74% от числа умерших, что в 2,4 раза превосходит процент пациентоь с IV стадией в общей группе (31%). Семнадцать умерших пациентов (50%) не получали лечение по программам II и III линии. Из них 8 больным дальнейшая интенсивная терапия не проводилась вследствии плохого соматического статуса, 3 отказались от продолжения лечения, 2 умерли непосредственно при проведении программы MOPP-ABVD, 2 — во время облучения и 2 пациента погибли в полной ремиссии после окончания лечения (таб.6). Из пациентов, получавших резервную ПХТ непосредственнс при ее проведении умерли 8 человек, вне ремиссии без дальнейшего лечения или ш паллиативной химиотерапии — 8 больных и в полной ремиссии ЛГ от метастазов рака — .1 пациент.

Причина смерти 17 (50%) умерших больных — прогрессия ЛГ (из них 9 челове! (53%) были предлечены), 10 пациентов погибли от инфекционных осложнений (29%) двое скончались от желудочно-кишечного кровотечения (6%). Смерть 11 больны? (32%) связана с осложнениями лечения: два пациента умерли во время проведенш программы MOPP-ABVD, семь больных погибли на курсах химиотерапии II и III ли нии, один пациент умер от осложнений облучения и один больной с множественны!* ТБ покончил с собой на курсе CEVD (таб.6).

Таблица б. Причины смерти больных ЛГ.

СМЕРТЬ В ПОЛНОЙ РЕМИССИИ СМЕРТЬ ВНЕ ПОЛНОЙ РЕМИССИИ

инфекция другие причины прогрессия инфекция другие

на курсе вне курса на курсе вне курса причины

I 1 - 1 2* 9 2 1 2**

II 1 1 - з*** 8 5 - -

Условные обозначения: 1 - больные, не получавшие схемы ПХТ II « III линии; II - больные, получавшие схемы ПХГII и III линии; * - I - о. инфаркт миокарда, 2 - причина смерти не установлена; ** - 1 - желудочно-кишечное кровотечение, 2 - лучевой пулъмонит; *** - I - суицид, 2 - вторая опухоль, 3 - желудочно-кишечное кровотечение.

Качество жизни больных, закончивших лечение. К 1999 г. полная ремиссия ЛГ, достигнутая после проведенного лечения, сохранялась у 155 больных. Шестнадцать пациентов проходили контрольные обследования до 1998 г., причем у всех из них была подтверждена полная ремиссия, однако, на очередной контроль они не явились. Остальным больным, находящимся вне полной ремиссии, продолжалось лечение по резервным или паллиативным программам ПХТ.

Среди больных, находящихся в полной ремиссии ЛГ, большинство сохраняют трудоспособность. Четырнадцать человек не работают, из них двенадцать — на пенсии по возрасту. Самый старший из полноценно работающих — больной А-юк, 70 лет. Из пациентов моложе 50 лет только один человек нетрудоспособен вследствие другого заболевания (шизофрения).

Благодаря применению эстроген-гестагешюй гонадопротекции у 87% женщин детородного возраста сохранена овуляция. Нам известно oll женщинах, забеременевших после завершения программы MOPP-ABVD. К сожалению, только в одном случае беременность завершилась родами (больная С-ва, 21 года). Еще у одной больной диагноз ЛГ был установлен во время беременности, не прерывая которой проводилось лечение (облучение структур выше диафрагмы). В обоих случаях родились здоровые дети.

ВЫВОДЫ:

1.Протокол лечения лимфогранулематоза, разработанный па основе модернизированной альтернирующей программы полихимиотерапии MOPP-ABVD, показал высокую противоопухолевую эффективность. Из 211 больных полная ремиссия достигнута у 184 (87%), общая и безрецидивная (указана в скобках) выживаемость составили у пациентов в I, IIA и IIIA стадиях 98% (93%), во ИВ — 83% (78%), в ШВ — 88% (80%) и в IV стадии — 58% (54%), при среднем сроке наблюдения 50 месяцев, а максимальном — 93 месяцев. В 94% случаев лечение проводилось амбулаторно.

2.Лучшие результаты достигнуты у 127 исходно нелеченных больных, полно стью выполнивших протокол терапии (так называемая "идеальная группа"). Полна; ремиссия была достигнут у всех пациентов в I - ШВ стадиях, и у 85% больных в 1\ стадии лимфогранулематоза. Показатели общей и безрецидивной выживаемости i данной группе совпали, составив при IA, IIA, ША стадиях 100%, при IIB — 84%, npi HIB — 94% и при IV стадии — 66%.

3.Все препараты программы MOPP-ABVD необходимо вводить в полных доза) при уровне лейкоцитов > 1,5х109/л (с содержанием нейтрофилов >50 %, вне инфек ции) и тромбоцитов > 80x109/л (вне геморрагического синдрома). Такой режим hi приводит к увеличению числа осложнений, но значительно повышает противоопухо левую эффективность лечения.

4.При лечении по предложенному протоколу прогностически неблагоприятным! факторами являются IV стадия лимфогранулематоза, исходная предлеченность и лю бое нарушение протокола. Не имеют прогностического значения локализация орган ного поражения и количество вовлеченных органов при IV стадии, вовлечение селе зенки при III стадии лимфогранулематоза. Не отличаются друг от друга результат! лечения мужчин и женщин, а также больных со смешанноклеточным вариантом лим фогранулематоза и нодулярным склерозом.

5.Поражение костного мозга у первично нелеченных больных лимфогранулема тозом не сопровождается лейко- и тромбоцитопенией. Более того, у половины боль пых при поражении костного мозга отмечается лейкоцитоз и тромбоцитоз.

6.После окончания лечения число случаев туберкулеза, симулирующего рецидш составляет 40% от количества истинных рецидивов лимфогранулематоза. Это под тверждает необходимость диагностики рецидива лимфогранулематоза только на ос новании гистологического исследования.

7.Режим dexa-BEAM (дексаметазон, кармустин, этопозид, цитарабин, мельфа лан) позволяет добиться долговременных полных ремиссий у трети больных с реци дивом или рефрактерной формой лимфогранулематоза.

8Лоловина умерших больных погибли вследствие прогрессии лимфогранулемг тоза. В 32% случаев причиной смерти стали осложнения химиотерапии II, III линии лучевой терапии. Ранняя смертность непосредственно на программе MOPP-ABV1 составила 1%.

Список опубликованных работ но теме диссертации.

1.3арецкая Ю.М., Пивник A.B., Клипова Э.Г., Расстригин H.A., Хамаганова Е.Г Алещенко С.М., Марголин О.В. Факторы наследственной предрасположенности лимфогранулематозу. Тер. архив 1998 № 7, 53-57.

2. Игнашина Е.В., Пивник A.B., Расстригин H.A., Марголин О.В., Моисеева Т.Н Пустовойт Л.А. Пути сохранения репродуктивной функции в процессе полихимиот<

рапии у женщин, страдающих болезнью Ходжкина. Материалы V Российского национального конгресса "Человек и лекарство" 21-25 апреля 1998 г., с.490.

3.Марголин О.В., Насибов О.М., Расстригин H.A., Лазарев И.Е., Пивник A.B. Болезнь Ходжкина (лимфогранулематоз) у больных пожилого и старческого возраста. Материалы конф. "Пожилой больной. Качество жизни", октябрь 1997.

4.Пивник A.B., Расстригин H.A., Кременецкая A.M., Капланская И.Б., Мирзоян Э.Э., Готман Л.Н., Сотников В.М., Папыдин Г.А., Скидан Н.И. Анализ четырехлетнего опыта диагностики и лечения болезни Ходжкина. Пробл гематол 1995; 1,27-32

5.Пивник A.B., Расстригин H.A., Франк Г.А., Луценко И.Н. Болезнь Ходжкина у пожилых людей. Материалы конф. "Пожилой больной. Качество жизни" 1996, с. 102.

6. Расстригин H.A., Пивник A.B. Лечение болезни Ходжкина — достижения и проблемы. Пробл. гематол. и перелив, крови 1997 № 3, 18-28

7.Расстригин H.A., Пивник A.B., Марголип О.В., Кременецкая A.M., Сотников В.М., Цыба H.H.. Программа MOPP-ABVD в лечении болезни Ходжкина (БХ). В сб. "Успехи теоретической и клинической медицины" 1998, вып. 2, раздел VIII, с. 220.

8.Строяковский Д.Л., Моисеева Т.Н., Медведев П.В., Харазишвили Д.В., Расстригин H.A., Пивник A.B. Интенсивная программа полихимиотерапии (ПХТ) dexa-ВЕАМ у пациентов с лимфогранулематозом (ЛГМ) и лимфосаркомами. Материалы конф. "Проблемы трансплантации костного мозга и стволовых клеток периферической крови" 19-21 января 1999 г., с.47.

9.Pivnik A., Rasstrigin N., Kaplanskaya I., Tsyba N., Kremenetskaya A. Bone marrow (BM) and bone tissue (ВТ) involvement in Hodgkin's disease. 3th International Symposium on Hodgkin's Lymphoma. Abstr. Sept. 1995, p. Ill, Köln, Germany.

10.Pivnik A., Rasstrigin N., Abushinova K., Nasibov O.. Diagnosis and treatment of tuberculosis (ТВ) among Hodgkin's disease (HD) patients in one clinic. 10th Mediterranian congress of chemotherapy. Abstr. Oct. 1996, Antalya, Turkey.

11.Pivnik A., Rasstrigin N., Moiseeva Т., Margolin O., Kaplanskaya I. Three years experience of Stanford-V (S-V) program in Hodgkin's disease (HD) treatment. Leukemia & Lymphoma 1998; suppl.l: p-90

12.Rasstrigin N., Feder Z., Milyutina G., Eryemenko L., Pivnik A. Treatment of Hodgkin's disease (HD) in pregnant woman. Leukemia & Lymphoma 1998 Vol 29 Suppl 1, P-120

13. Rasstrigin N.. Margolin O., Kremenetskaya A., Sotnikov V., Panshin G., Tsyba N., Glasko E., Pivnik A. MOPP-ABVD (M-A) program in treatment of Hodgkin's disease (HD) — a seven years experience. Leukemia & Lymphoma 1998 Vol 29 Suppl 1, P-91

14. Schklovsky-Kordi N, Freidin J, Kremenetskaya A, Pivnik A, Rasstrigin N. Hodgkin's disease treatment interruption or rejection as psychological problem. 8th Intertational symposium "Supportiv care in cancer". Abstr. June 1996, Toronto, Canada