Автореферат и диссертация по медицине (14.00.14) на тему:Рецидивы лимфогранулеза у детей

- А 'с . X

МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ СССР

ОРДЕНА ТРУДОВОГО КРАСНОГО ЗНАМЕНИ НАУЧНО-ИССЛЕДОВАТЕЛЬСКИЙ ИНСТИТУТ ОНКОЛОГИИ им. проф. Н. Н. ПЕТРОВА

На правах рукописи

КОБИКОВ Серик Хамитович

РЕЦИДИВЫ ЛИМФОГРАНУЛЕМАТОЗА У ДЕТЕЙ СПЕЦИАЛЬНОСТЬ—14.00.14. —ОНКОЛОГИЯ

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук

САНКТ-ПЕТЕРБУРГ 199!

Работа выполнена в ордена Трудового Красного Знамени научно-исследовательском институте онкологии им. проф. Н. Н. Петрова Министерства здравоохранения СССР

Научный консультант: доктор медицинских наук, проф. Б. А. КОЛЫГИН

Официальные оппоненты: доктор медицинских наук Б. В. АФАНАСЬЕВ доктор медицинских наук, проф. Г. В. ГОЛДОБЕНКО доктор медицинских наук, проф. И. В. КСШЕЛЬ

Ведущее научное учреждение-Киевский научно-исследовательский институт онкологии Министерства здравоохранения Украины.

Защита диссертации состоится „-" - 1992 г.

___часов на заседании специализированного Совета (Д 074.38.01)

по защите диссертаций на соискание ученой степени доктора медицинских наук при ордена Трудового Красного Знамени НИИ онкологии им. проф. Н. Н. Петрова МЗ СССР (189646, Санкт-Петербург, Песочный-2 Ленинградская ул. 68)

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке института

Автореферат разослан .. /О1991 г.

Ученый секретарь специализированного Совета чле::-корреспондент Российской Академии Естественных Наук,

доктор медицкнскнх наук В. В. ХУДОЛЕП

Актуальность проблемы. В последние десятилетия лимфогранулематоз (ЛГМ) в большинстве стран постоянно входит в число трех самых распространенных злокачественных новообразований у детей. Если еще 30 лет назад заболевание чаще всего заканчивалось летальным исходом, то к настоящему времени достигнуты существенные успехи в его лечении. По данным большинства онкопедиатрических клиник (Колыгин Б.А., 1978; Дурнов Л.А. и соавт., 1979; Иахоно-ва JI.A. и соавт-, 1981; Кошель И.В., Жаров В.Н., 1983; Jeniln R. et al., 1975; Tan С. et al., 1975, 1983; Cramer P. et al., 1981; Donaldson S., 1982; Bayle-Weisgerber C. et al., 1984; Makepeace A.et al., 1987) 5-летняя выживаемость при ЛГМ составляет 70-90%, а безрецидавное течение заболевания отмечается в 55-80% наблюдений. Улучшению отдаленных результатов лечения способствовали такие факторы, как признание большинством исследователей уницентрического возникновения процесса и его распространения в организме метастатичеоким путем, принятие в 1965 г. гистологической и клинической Rye -классификаций и в 1971 г. - Ann Arbor -классификации, внедрение в практику рентгеноконтрастной нижней прямой лимфографии и диагностической лапаротомии со спленэктоми-ей, отказ от рентгенотерапии и монохимиотерапии в пользу расширенных лучевых программ и полихимиотерапии.

Вопросы клиники, диагностики и лечения ЛГМ широко освещены в многочисленных публикациях и монографиях (Переслегин H.A., Филькова Е.М., 1975, 1980; Дурнов Л.А. и соавт., 1979; Колыгин Б.А., 1983, 1990; Симбирцева Л.П., Холсти Л., 1985; Байсоголов Г. Д., 1987; Kaplan Н., 1972, 1980; Smithers D., 1973; Впше-tcn J.-JT, ¿ScbaeidAr 14,, 1986), однако, основное внимание исследователей обращалось на вопросы, касающиеся первичных больных.

Несмотря на достигнутые успехи в диагностике и лечении, ЛГМ до сих пор представляет одау из сложных проблем онкопедиатрии, поскольку остается обширный круг нерешенных и малоизученных вопросов, наиболее актуальными из которых являются рецидивы и резистентные формы заболевания.

0 рецидивах ЛГМ у детей имеются единичные публикации (Колыгин Б.А., 1978; Ваганова Н.Т., Цыпленков В.Г., 1981; Вялушкин Б.Я., 1983; Колыгин Б.А., Харатишвили З.В., 1983; Ваганова Н.Т., Галкина Т.С., 1986; Hancock С. et al., 1984; Armata J. et al.,

- 4 -i

í i:

1988), в которых или анализируется их частота после применения различных видов терапии, или обсуждается опыт противорецидивно-го лечения. Такое состояние вопроса,;на наш взгляд, косвенно, обусловлено и малой изученностью рецидивов заболевания у взрослых больных, о чем свидетельствует и тот факт, что в литературе насчитывается не более двадцати1публикаций на эту тему. В большинстве работ анализируется небольшие группы больных, а выводы неоднозначны и порой противоречивы. Исследований, посвященных клиническому изучению резистентных форы заболевания у детей, мы не встретили вообще. Следует отметит^, что рецидивы и резистентные формы наблюдаются у каждого í третьего больного ЛГЫ (Колыгин Б.А., 1983; Шароев Т.А. и соавт., 1986; Lobe-Sanahuja У. et al., 1982; Lange В., littmaa Eh., 1983; Leverger G., et al.,1987). Применение стандартных протоколов лечения, корригируемых с учетом только стадии процесса и симптомов интоксикации, неизбежно приводит к "перелечиванию" части пациентов, увеличению риска возникновения серьезных осложнений, вторых злокачественных опухолей, вирусных и инфекционных заболеваний (Колыгин Б.А., 1986; De Vita V., 1981; Rubin P. et ál., 1986). Одним из реальных цу-тей дальнейшего улучшения отдаленных результатов лечения больных лимфогранулематозом является оптимизация и индивидуализация программ первичной терапии.

Цель и задачи исследования. Основной целью настоящей работы было снижение частоты первых[рецидивов и резистентных форм лимфогранулематоза у детей nyTeijt индивидуализации и оптимизации первичного лечебного комплекса.¡

В соответствии с поставленной целью решались следующие задачи: i

1. Проведение анализа клинических проявлений и течения процесса при резистентных формах лимфогранулематоза с целью определения возможных причин устойчивости заболевания к лечению.

2. Выявление факторов, влияющих на возникновение первых рецидивов, с определением уровня tpc значимости (как по отдельности, так и в комплексе). j

3. Изучение причин возникновения, видов и клинических проявлений первых рецидивов заболевания.

4. Оценка лучевых, лекарственных и комплексных программ первичной и противорецидивной терапии.

5. Определение оптимальных вариантов терапии лимфогранулематоза у детей с попыткой индивидуализации проводимого лечения.

Научная новизна. На репрезентативном материале проведен комплексный.анализ причин, приводящих к неудачам первичного лечения лимфогранулематоза у детей.

Дана клиническая характеристика резистентных форм заболевания, позволяющая до начала лечения прогнозировать возможность возникновения устойчивости процесса.

Существенным снижением числа первых рецидивов, резистентных форм и осложнений доказано преимущество (по сравнению с планированием терапии в зависимости от стадии процесса и симптомов интоксикации) индивидуализации и оптимизации первичного лечения, осуществляемых с учетом комплекса прогностических факторов.

Разработаны модели Кокса для безрецидавного течения и выживаемости, позволяющие не только прогнозировать отдаленные результаты, но и выбирать наиболее эффективный вариант первичного лечения для конкретного больного.

С помощью многофакторного регрессионного анализа, проведенного на индивидуальном компьютере IBM PC/AT, выявлены признаки, достоверно влияющие на возникновение первого рецидива и продолжительность жизни детей, страдающих ЛГМ.

Представлены причины возникновения и клиническая характеристика первых рецидивов ЛГМ у детей.

ftjttwTlPHf). UTfl ГГПИ_ПСПВГ)Ц ТУ.ТПЩЦВЯ ппЛпъръпнид пплгнплфтш-

ское значение имеют число рецидивных очагов, вовлечение лимфатических и нелимфатических областей, поражение средостения, симптомы интоксикации и биологическая активность процесса; в то же время не коррелируют с прогнозом пол, возраст, длительность анамнеза, вид первичной терапии, сроки возникновения и первые проявления рецидива, размеры основных опухолевых конгломератов и локализация рецидива (кроме лимфатических узлов средостения).

Определены основные различия в клинической картине у больных с безрецидивным течением, с первым рецидивом и резистентными формами ЛГМ.

Предложено различать следующие вида резистентных форм ЛГМ: исходную (первичную), устойчивую к любому лечению; приобретенную (вторичную), возникшую в ответ на проведение неадекватной терапии .

Научно-практическая ценность. Наиболее оптимальными программами первичного лечения детей,, страдающих ЛГМ, являются локально-регионарное облучение и подихимиолучевая терапия. Локально-регионарное облучение показано при 1-П-Ш стадиях без неблагоприятных факторов прогноза. При наличии же неблагоприятных признаков необходимо проведение 3-4 циклов ¡полихимиотерапии с последующим облучением пораженных зон (добавление 3-2 циклов полихимиотерапии зависит от степени активности и распространенности процесса, а также от темпов регрессии oiqtxo левых масс после индуктивной полихимиотерапии). j

Обоснована возможность унижения доз облучения на пораженные зоны, расчетных доз химиопрепаратов и сокращения числа циклов при условии проведения полихимиолучевого лечения.

Подтверждена несостоятельность поддерживающей химиотерапии для профилактики рецидивов как у первичных больных, так и у пациентов с первым рецидивом. |

Установлено преимущество Rye перед Ann АгЪог -классификацией при использовании их в детской практике.

Подтверждена четкая корреляция с прогнозом различных по степени выраженности (частичная ремиссия, без эффекта, прогрес-сирование) резистентных форм заболевания, различаемых согласно рекомендациям ВОЗ (1979).

Разработана и предложена для клинической практики классификация первых рецидивов ЛГМ, основанная на степени распространенности и локализации рецидива.

Установлено, что наиболее эффективным методом лечения первого рецидива является проведение лолихимиотерапии с последующим облучением. I

Апробация диссертации и публикации. Материалы диссертации доложены на объединенной научной конференции отделения детской онкологии и гематологии ордена Трудового Красного Знамени НИИ онкологии им.проф.Н.Н.Петрова Минздрава СССР и кафедры хирургии детского возраста с ортопедией, анестезиологией и онкологией Санкт-Петербургского ордена Трудового Красного Знамени педиатрического медицинского института Минздрав^ PCiCP (1991 г.), на Ш Всесоюзном съезде онкологов (г.Ташкент, 1979 г.), на Всесоюзном симпозиуме "Диагностика и терапия лимбом" (Ленинград, 1981 г.) на П Всесоюзной конференции по детской онкологии (г.Душанбе,

1988 г.), на П съезде онкологов, радиологов и рентгенологов Казахстана (г.Алма-Ата, 1988 г.), на 1У съезде детских врачей Казахстана (г.Алма-Ата, 1989 г.), на У конференции онкологов Кыргызстана (г.Бишкек, 1989 г.), на УП научной конференции онкологов Молдовы (г.Кишинев, 1989 г.), на УШ съезде онкологов Украины (г.Донецк, 1991 г.), на Всесоюзном симпозиуме "Лучевая диагностика и лучевая терапия злокачественных новообразований у детей" (г.Обнинск, 1990 г.), на Всесоюзном симпозиуме "Совершенствование диагностики и терапии онкогематологических заболеваний у детей" (г.Москва, 1990 г.), на Республиканской конференции, посвященной 30-летию Казахского НИИ онкологии и радиологии (г.Алма-Ата, 1990 г.), на итоговой 50-ой конференции профессорско-преподавательского состава Туркменского ордена Дружбы народов государственного медицинского института (г.Ашхабад, 1990 г.), на Всесоюзном симпозиуме "Автоматизированные информационные системы в онкологии" (г.Бишкек, 1991 г.) и на Республиканском симпозиуме "Прогресс в лечении злокачественных новообразований" (г.Чимкент, 1991 г.).

По теме диссертации опубликовано 33 работы.

Внедрение результатов исследования. Индивидуализация и оптимизация лечебной тактики с учетом выявленных факторов прогноза у детей, страдающих ЛГМ, характеристика резистентных форм заболевания, классификация первых рецидивов используются в практической работе отделения детской онкологии и гематологии ОТКЗ НИИ онкологии им.проф.Н.Н.Петрова МЗ СССР, отделения детской и костной онкохирургии Казахского НИИ онкологии и радиологии.

Основные положения диссертации по клиническому изучению первых рецидивов, резистентных форм ЛГМ у детей, факторов прогноза, построению полупараметрической регрессионной модели Кокса, а также принципы индивидуализации первичной и противорецидивной терапии внедрены в лекционный курс и практические занятия по преподаванию детской онкологии для студентов Педиатрического медицинского института (г.Санкт-Петербург), Алма-Атинского Государственного медицинского института и курсантов Алма-Атинского Государственного института усовершенствования врачей Минздрава СССР.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. Резистентные формы лимфогранулематоза у детей чаще встречаются в возрасте 10-14 лет, характеризуются коротким (до I мес.) анамнезом. Заболевание, как правило, начинается с симптомов интоксикации, признаков биологической активности процесса, поясничных или загрудинных болей. При резистентных формах чаще выявляется вариант лимфоидного истощения, отмечается поражение средо-стенных, бронхолегочных лимфатических узлов, селезенки, ткани легких и печени, констатируется наличие большого числа (5 и более) пораженных зон, нескольких крупных (более 5 см в диаметре) опухолевых конгломератов и 1У стадии заболевания по Rye -классификации.

2. При многофакторном регрессионном анализе (модель Кокса) выявлены факторы, достоверно влияющие !как на частоту возникновения первого рецидива (вид диагностического комплекса, число пораженных зон, биологическая активность процесса, стадия по Rye -классификации, размеры основных опухолевых конгломератов и состояние бронхолегочных лимфатических узлов), так и на показатели выживаемости (биологическая активность процесса, размеры основных опухолевых конгломератов, вид диагностического комплекса, гистологический вариант и первая; локализация поражения).

3. Разработана классификация первых рецидивов заболевания, предполагающая разделение их на локальные лимфатические (поражение одной лимфатической области), множественные лимфатические (поражение нескольких лимфатических областей), внеорганные нелимфатические (поражение тканей опорно-двигательного аппарата без или с вовлечением лимфатических областей), органные нелимфатические (поражение паренхиматозных органов без или с вовлечением в процесс лимфатических узлов и опорно-двигательного аппарата),.

4. Оптимизация и индивидуализация программ первичного лечения, назначаемого с учетом выявленных|факторов прогноза, позволяют уменьшить число резистентных форм (с 17,6% до 8,0$), первых рецидивов (с 49,8^ до 6,5%), осложнений (с 16,0$ до 6,4%) и увеличить показатели выживаемости (с 79,6% до 94,8$) при сроках наблюдения за больными 5 и более; лет. \

Структура и объем диссертации. Диссертация состоит из введения, обзора литературы, описания материала и методик, четырех

глав результатов собственных исследований, заключения и выводов. Текст диссертации изложен на страницах машинописи, цифровой материал представлен в таблицах, работа иллюстрирована 31 рисунком. Указатель литературы содержит 415 ссылок на публикации отечественных и зарубежных авторов.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

МАТЕРИАЛ И МЕТОДИКИ

Материалом для исследования послужили сведения о 406 первичных больных ЛГМ, находившихся на лечении в педиатрическом отделении ордена Трудового Красного Знамени НИИ онкологии им.проф. Н.Н.Петрова Минздрава СССР в 1967-87 гг. Все больные были в возрасте моложе 15 лет, какой-либо отбор по другим критериям не проводился.

Обследование осуществлялось согласно диагностическому комплексу для детей, страдающих ЛГМ (Колыгин Б.А., 1983). К обязательным мероприятиям относились: сбор анамнеза с обращением внимания на его длительность, первые проявления заболевания, симптомы интоксикации и данные догоспитального обследования; осмотр для выявления клинически пораженных зон и выбора группы лимфатических узлов для биопсии; осмотр отоларинголога; клинический и биохимический анализы периферической крови (с определением содержания фибриногена, С-реактивного белка и белковых фракций); рентгенография грудной клетки в двух проекциях; биопсия увеличенных лимфатических узлов с определением гистологического варианта и нижняя прямая рентгеноконтрастная лимфография (после гистологического подтверждения диагноза).

При наличии показаний проводилась томография органов грудной клетки (208 больных), прицельная рентгенография костей (30), внутривенная урография (70), радионуклидные исследования печени, селезенки, забршинных лимфатических узлов, костного мозга и костей (393), стернальная пункция (106), биопсия из крыла подвздошной кости (138), диагностическая лапаротомия со спленэкто-мией (100 наблюдений).

Стадирование осуществлялось согласно критериям Rye - и Inn Arbor -классификацией. Кроме того, определялась биологическая активность процесса (Колыгин В.А., 1983).

В 1967-80 гг. первичное лечение планировалось с учетом только стадии заболевания и наличия симптомов интоксикации (256 Зольных или 63v6) .

В 1980-87 гг. выбор первичной терапии (150 больных или 3756) зависел от комплекса факторов прогноза. У больных с благоприятным прогнозом использовалось локально-регионарное облучение;в остальных случаях лечение начиналось с 3-4 циклов индуктивной юлихимиотерапии с последующим локальны^ или локально-регионар-ribiM облучением (иногда проводилось еще 3-2 цикла полихимиотерапии).

Частота применения различных видов первичного лечения была следующей: локальное и локально-регионарное облучение - у 51 (12,5$), радикальная программа - у 53 (13,0$), полихимиотерапия - у 79 (19,5%), полихимиолучевая терапия - у 200 (49,3$) и монохимиотерапия - у 23 (5,7&) больных.

Локальная лучевая терапия заключалась в облучении пораженных зон, а локально-регионарная - пораженных и смежных областей. При проведении радикальной программы облучались все группы периферических и забрюшинных лимфатических узлов, а также селезенка. Облучение детей проводилось на гамма-терапевтических аппаратах типа "Рокус" и ускорительных установках с использованием электронного пучка с энергией 15-25 МэВ. Суммарные очаговые дозы на пораженные зоны составляли 40-45 Гр, на смежные с ними - 35-40 Гр; разовые дозы - 1,8-2,0 Гр.

Полихимиотерапия состояла из 4-6 двухнедельных циклов 4-компонентных схем, применяемых с двухнедельным интервалом. Основными схемами полихимиотерапии были MOPP (36 больных), СОРР (20), CVEP (9), реже (3-4 наблюдения) применялись схемы с до-паном (D0FP), хлорбутином ( ChVEP ), брунеомицином (ВОРР) и схема "Гибрид" (адриамицин, блеомидан, винбластин, винкристин, цик-лофосфан, натулан, преднизолон).

Монохимиотерапия проводилась с использованием винбластина (17 пациентов), циклофосфана (3), брунеомицина (2) и винкристи-на (I).

Разовые дозы химиопрепаратов были следующими: эмбихин -5-6 мг/м^, винкристин - 1,3-1,5 мг/м*", винбластин - 5-6 мг/м^, циклофосфан - 400-500 мг/м*", натулан - 75-100 мг/м^, адриамицин - 30-40 мг/м^, блеомицин - 10-15 мг/м^, допан - 3 мгДг, хлор-бутин - 25-30 мг/м^, брунеомишн - 7-8 мкг/кг веса больного.

Из 200 детей, которым применялось полихимиолучевое лечение, у 101 (50,556) проводилось 3-4 цикла индуктивной полихимиотерапии с последующим облучением и 3-2 заключительными циклами полихимиотерапии; у 41 (20,5%) - 6 циклов полихимиотерапии с последующим облучением; у 30 (15,ОД) - облучение и 6 циклов полихимиотерапии и у 28 (14,ОД) - 3-4 цикла полихимиотерапии с последующим облучением. Схема М0РР проводилась у 83 (41,5%), С0РР - у 93 (46,5%), "Гибрид" - у II (5,5%), СУНР - у 6 (3,0%), ОШТ - у 6 (3,0%) и ЕОРР - у I (0,5%). Перерыв между облучением и полихимиотерапией составлял 4 недели.

Поддерживающая химиотерапия проводилась в течение 1-2 лет винбластином (I инъекция в 7-10 дней) у 45 больных или ежеквартально циклами полихимиотерапии у 64 детей (СОРР - у 33, МОРР -у 23 и сте? - у В).

Виды первичного лечения, исполъ?оранные у Сольякх с различными стадиями ЛГМ, представлены в таблице I.

Непосредственные и отдаленные результаты лечения оценивались согласно рекомендациям ВОЗ (1979).

Продолжительность жизни определялась от начала терапии до даты последнего обследования или смерти. Длительность безрецидивного течения исчислялась от времени наступления полной ремиссии до даты выявления рецидива.

Данные диспансерного наблюдения за всеми больными приведены на 01.06.91 г., прослеженность составила 100%.

Сведения о каждом больном собраны из историй болезни и амбулаторных карт по анкете, состоящей из следующих признаков:

- 4 паспортных (номер больного, год поступления, пол и возраст) ;

- 7 анамнестических (длительность анамнеза, перше проявления и очаги поражения, данные обследования до поступления в он-копедиатрическое отделение);

- 35 факторов, касающихся результатов обследования (осмотр, состояние периферических лимфатических узлов, органов и тканеР.;

1аолица х

Первичное лечение больных с различными стадиями ЛГМ ( Rye -классификация)

Виды первичного лечения

Стадия процесса Число больных ЛРЛТ РАД ПХТ ПХЛЛ МХТ

абс. число % абс. число % абс. число % абс. число % абс. число %

Всего 406 51 100,0 53 100,0 79 100,0 200 100,0 23 100,0

I Аа Ав Вв 40 35 5 17 I 33,3 2,0 4 2 7,5 3,8 2 I 2,5 1,3 II I 5,5 0,5 I 4,3

П Аа Ав Вв Ва 77 37 40 15 2 29,4 3,9 10 7 18,9 13,2 8 10,1 II 18 5,5 9,0 I 5 4,3 21,8

Ш Аа Ав Вв Ва 203 81 122 7 3 13,8 5,9 15 9 28,3 17,0 4 32 5,1 40,5 53 73 26,5 36,5 2 5 8,7 21,8

1У Аа ' Ав Вв Ва 86 19 67 I 5 2,0 9,8 2 4 3,8 7,5 4 28 5,1 35,4 II 22 5,5 11,0 I 8 4,3 34,8

Сокращения: ЛРЛТ - локально-регионарная лучевая терапия; РАД - радикальная программа облучения; ПХТ - полихимиотерапия; ПХЛЛ - полихимиолучевое лечение; МХТ - монохимиотерапия

гистологический вариант; данные специальных методов исследования; диагностическая лапаротомия со спленэктомией; симптомы интоксикации, биологическая активность процесса, число лейкоцитов, белковые фракции; число пораженных зон, размеры опухолевых конгломератов, стадия заболевания по Rye - и Ann Arbor -классификации) ;

- 12 факторов, характеризующих первичное лечение (вид терапии, схемы моно- и полихимиотерапии, число циклов, объем лучевых программ, дозы и расщепление курсов облучения, осложнения и отдаленные последствия, нарушения протокола лечения, изменения первичного лечения, сопутствующие заболевания);

- 10 факторов, оценивающих непосредственные и отдаленные результаты первичного лечения (непосредственные результаты лечения, степень резистентности процесса, длительность выживаемости и безрецидивного течения в мес., исход, состояние на момент последнего обследования);

- 12 факторов, характеризующих возникшие рецидивы (причины первого рецидива, виды рецидивов, сроки возникновения, симптомы интоксикации, биологическая активность процесса, число пораженных зон, виды терапии рецидивов и их результаты, общее число рецидивов у больного).

Обработка полученного массива информации производилась на ЭВМ EC-I033 и индивидуальном компьютере PC/AT с применением пакета прикладных статистических программ BMDP ( Bio-Medical Computer Program, P-seriea ) University of California, Los Angeles, USA (1981).

Программа ID , 2D , 3D пакета BMDP применялась для определения элементарных статистик (M+m, G2 ), процентного распределения признаков вычисления, Р-критерия Стьюдента для оценки достоверности различий между сравниваемыми группами.

Программа П. применялась для оценки силы и характера связи между качественными признаками с вычислением критерия х и коэффициентов контингенции С, Крамера и V . Кроме того программа iL применялась для построения таблиц дожития и безрецидивного течения ( life-table •method ), в данной программе вычислялись критерии Breslow и Mantel-Cox для оценки достоверности различий выживаемости и безрецидивного периода в отдельных "срезах" выборки.

! !

Программа ВМххРП, (разработка Бюро медицинской кибернетики Ленинградского НПО "Позитрон"), реализующая регрессионную модель пропорционального риска (Сох И., Г972)!Э использовалась для построения модели индивидуального:прогноза вероятности дожития и безрецидивного течения больных ЛГМ.

I

ОСНОВНЫЕ РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Клинические особенности резистентных форм лимфогранулематоза

При оценке непосредственных результатов полная ремиссия была получена у 306 (75,4/6) из 406 больных, а ее отсутствие констатировано у 100 (24,656) пациентов (табл.2).

В группе больных, получавших; радикальную программу облучения, полная ремиссия достигалась чаще (86^), чем среди детей, подвергнутых локальной (77,45?) и локально-регионарной (66,7%) лучевой терапии. При этом следует отметить, что у больных, получавших радакальную программу облучения,! по сравнению с пациентами, облучавшимися по менее расширенным программам, 1-П стадии определялись достоверно реже (43,9+6,6$ и 64,1+6,0% соответственно; Р<0,02). Из 33 детей, получавших фокально-регионарное облучение, у 18 лечение проводилось в 1967-430 гг., а у 15 - в 19801987 гг. В первой группе полная ремиссия достигнута лишь у 7 из 18 больных (38,9+11,550, а во второй - |у всех 15 леченных (Р<0,001). Колебания СОД в пределах 25-45 Гр при данной методике облучения не оказывали существенного влияния на частоту полных ремиссий. Возможно, это объясняется тем, что нередко СОД корригировалась в процессе облучения| в зависимости от темпа и степени регрессии опухоли. |

Среди больных, подвергавшихся полихимиолучевой, поли- и монохимиотерапии, значительно чаще полная 'ремиссия достигалась после полихимиолучевого лечения. Слезет отметить, что при полихи-миолучевом лечении, проводимом в 1980-87 гг., полная ремиссия достигнута у 123 (96,9+1,5%) из 127 дет|ей, в то время как из 43 больных, леченных до 1980 г., полная ремиссия получена лишь у 34 (79,1+6,2%) пациентов (Р<0,01). Не выявлено четкого влияния на

Таблица 2

Непосредственные результаты первичного лечения больных

Вид первичной терапии Общее число больных Непосредственные результаты лечения

полная ремиссия полной ремиссии нет

абс. число абс. ЧИСЛО > ;%т-'

Всего 406 306 75,4+2,1 100 24,6+2,1

Локальное облучение Локально-регионарное облучение Радикальная программа облучения 31 33 57 24 22 49 77,4+7,5 66,7ч5,2х) 86,0-й.б^ 7 II 8 22,6+7,5 33,3+8,2 14,0+4,6

Полихимиотерапия Полихимиолу-чевое лечение Монохимиотерапия 82 170 33 48 157 6 58,5+5,5хх; ХХ)ч 92,4+2,0ХХх) га.г+б,?*30^ 34 13 27 41,5+5,5 7,6+2,0 81,8+6,7

х) Р< 0,05; хх), ххх) Р<0,001 , различия достоверны

частоту полных ремиссий таких факторов, как доза и объем облучения, схема и число циклов полихимиотерапии, введенная доза хи-миопрепаратов. В группе больных, подвергавшихся только полихимиотерапии, полная ремиссия достоверно чаще (Р< 0,01) отмечалась при использовании схемы MOPP (у 26 из 32 детей, то есть, в 81,3+6,956).чем СОРР (у 15 из 33 или 45,5+8,7?;) и других ( ChVPP, D0FP, рсVF , "Гибрид") схем (у 7 из 17 или 41,2+11,9$). Существенного влияния на частоту полной ремиссии у этой категории больных таких факторов, как число циклов и введенные дозы химиопре-паратов. не установлено.

При отсутствии полной ремиссии больным назначалось другое лечение. При этом, если коррекция терапевтического протокола позволяла получить полную ремиссию, больной включался в другую

(соответственно проведенной терапии) группу. Когда полной ремиссии достичь не удавалось, констатировалась резистентная форма процесса.

Сведения о коррекции первичной лечебной тактики приведены в таблице 3, из которой видно, что при недостаточной эффективности первичного лучевого лечения методом выбора была дополнительная полихимиотерапия, а в группе больных, первично получавших цигостатихи, назначались другие схемы полихимиотерапии и(или) облучение резидуальных очагов процесса.

Таблица 3

Сведения о видах дополнительного лечения, применявшихся в первичной лечебном комплексе

Группа боль- Число больных Вид дополнительного лечения Без лечения

ных (по виду первичного лечения) полихимиотерапия полихимиотерапия + лучевая терапия лучевая терапия монохимиотерапия

Итого 100 58 8 14 б 14

Локальное облучение Локально-регионарное облучение Радикальная программа 7 II 8 5 II 7 - - I I I

Всего 26 23 - - I 2

Полихимиотерапия Полихимио-лучевое лечение 34 13 17 10 3 13 - 4

Монохимиотерапия 27 8 5 I 5 8

Всего 1 74 35 8' 14 5 12

Попытка дополнительного лечения предпринята у 86 больных, а 14 детей в связи с бурным прогрессированием заболевания терапии не подвергались. В таблице 4 приведены сведения о результатах дополнительной терапии. Из таблицы видно, что в группе "первичной лучевой терапии" из 24 леченных полная ремиссия достигнута у 18 (75+8,8%), а в группе ранее получавших цитостатики -у 25 из 62 (40,3+6,2%) детей (Р< 0,001).

Таблица 4

Результаты первичного лечения (до и после его коррекции)

Вид первичного лечения Число больных в группе Число больных без полной ремиссии Результаты дополнительного лечения Частота тентных резис-форм

полная ремиссия отсутствие полной ремиссии лечение не проводилось абс. число %

Итого 406 100 43 43 14 57 14,0

Локальное облучение Локально-регионарное облучение Радикальная программа 31 33 57 7 II 8 2 II 5 4 2 I I 5 3 16,1 5,3

Всего 121 . 26 18 6 2 8 6,6

Полихимиотерапия Полихимио-лучевое Монохимиотерапия 82 170 33 34 13 27 12 3 10 18 10 9 4 8 22 10 17 26,8 5,9 51,5

Всего 285 74 25 37 12 49 17,2

С учетом всех изменений первичной лечебной тактики несколько трансформировался количественный состав групп больных и частота резистентных форм (табл.5). Как следует из таблицы 5, ре-

Таблица 5

Частота резистентных форм процесса у больных ЛГМ

Виды первичной терапии Число больных Полна)* ремиссия Резистентные формы

абс. 1 число %+и абс. число %+и

Итого 406 349 i 86,0+1,7 57 14,0+1,7

Локальное облучение Локально-Регионарное облучение Радикальная программа облучения 29 22 53 24 ; | 22 : 50 82,8+7,0 100,0 94,3+3,2 5 3 17,2+7,0 5,7+3,2

Всего 104 96 92,3+2,6 8 7,7+2,6

Полихимиотерапия Полихимиолучевое лечение Монохимиотерапия 79 200 23 57 ; 190 5 i 72,2+5,0 95,0+1,5 26,1+9,2 22 10 17 27,8+5,0 5,0+1,5 73,9+9,2

Всего 302 253 83,8+2,1 49 16,2+2,1

эистентные формы заболевания наблюдались у 14% леченных. Среди больных, первично подвергавшихся лучевой терапии, резистентность процесса отмечена в 7,7+2,6% наблюдений, а в группе получавших цитостатики - в 16,2+2,1% случаев (Р<0,05). Безусловно, различия результатов лечения в этих группах обусловлены не только выбором первичного метода лечение, хотя коррекция терапии и позволила-достичь полной ремиссии еще у 43 больных (табл.4), но и другими параметрами, послужившими основанием для назначения того или иного вида первичной терапии. Анализируя результаты в группе подвергавшихся лучевой терапии, можно отметить, что наиболее эффективным оказалось локально-регионарное облучение (I00% полных ремиссий), а среди больных, первично получавших цитостатики, - группа полихимиолучевого лечения (95% полных ремиссий).

Дополнительно проведенный анализ позволил выявить ряд фак-

торов, учет которых, возможно, позволит в части наблюдений избежать вторичной резистентности. Так, по нашим данным, резистентные формы реже наблюдались после использования схемы MOPP, чем других комбинаций цитостатиков (9,4+5,и 38,0+6,956 соответственно; Р<0,02). При локальном облучении в СОД, равной 25-30 Гр, резистентные формы наблюдались у половины больных, а при СОД более 30 Гр - у 8% леченных.

Из 57 больных, у которых мы зарегистрировали резистентность процесса к проводимой терапии, у 26 детей (45,65?) согласно классификации ВОЗ (1979) было состояние "частичной ремиссии", у 15 - "без эф|йктан (26,3^) и у 16 (28,1%) - "прогрессировать". Анализ наблюдаемой выживаемости при резистентных формах показал, что пациенты, у которых отмечено " прогрессировать ", погибали в течение первого года наблюдения, а если фиксировалось "отсутствие эффекта", жили не более 28 мес. В группе с "частичной ремиссией" выживаемость более 5 лет отмечена в 19,2% случаев.

Для выявления клинических особенностей резистентных форм ЛГМ у детей проведен сравнительный анализ двух групп больных (табл.6); первую группу составили больные с полной ремиссией (349 случаев) и вторую - пациенты с резистентными формами заболевания (57 наблюдений).

В отличие от группы больных с полной ремиссией у пациентов с резистентными формами заболевания выявлен ряд особенностей. Значительно чаще резистентные формы наблюдались у детей в возрасте 10-14 лет. Анамнез заболевания, как правило, был коротким, в котором первыми признаками обычно оказывались симптомы интоксикации, биологическая активность процесса, одышка или боли. Заболевание чаще начиналось с вовлечения лимфатических узлов средостения или с первично-множественного поражения различных зон. Преобладал гистологический вариант лимфоидного истощения. Кроме того, значительно чаще выявлялось поражение средостенных и бронхолегочных лимфатических узлов, селезенки, ткани легких и печени, достаточно часто констатировалось наличие большого числа (5 и более) пораженных областей, несколько крупных опухолевых конгломератов (более 5 см в диаметре) и 1У стадяя заболевания по Rye -классификации. При наличии 6 и более из этих факторов резистентные формы констатировались в 89,5?, а если имелось

! ! Таблица б

Клинические проявления у бальных'¡с полной ремиссией и резистентными формами ЛГМ

Наименование признака и градаций Больные с полной ремиссией Больные с резистентными формами Достоверность различий

абс. число ;абс. ЧИСЛО

I 2 3 4 5 6

Всего 349 8б,0±1,7 1 57 14,0+1,7 <0,001

Возраст: до 10 лет 10-14 лет 213 136 1 ( 61,0+2,6 39,0+2,6 ¡19 38 33,3+6,2 66,7+6,2 <0,001 <0,001

Длительность анамнеза: до I мес. 1-3 мес. 4-6 мес. более 6 мес. 37 90 86 136 Ю.бЬ.б 25,8^2,3 24,6^2,3 39,0+2,6 ! 20 14 14 9 35,1+6,3 24,6^5,7 24,645,7 15,8^4,8 <0,001 >0,05 >0,05 <0,01

Первые признаки заболевания: увеличение периферических лимфатических узлов общие симптомы, биологическая стадия "в", одышка и боли 248 101 71,145,4 т 28,9к,4 1 I II 46 19,3+5,2 80,7+5,2 <0,001 <0,001

Первая локализация заболевания: шейно-надключич-ные лимфатические узлы лимфатические узлы средостения множественное поражение подмышечные лимфатические узлы ниже диафрагмы 272 II 37 25 4 77,9+2,2 3,2+0;9 Ю.б^.б 1 7,2+11,4 II 23 22 I 19,3+5,2 40,4+6,5 38,6+6,4 1,7+1,7 <0,001 <0,001 <0,001 >0,05

Продолжение таблицы б

I 2 3 4 5 6

Гистологический тип: лимфоидное преобладание нодулярный склероз смешанноклеточный тип лимфоидаое истощение недифференцируемый тип 132 93 100 18 6 37,8+2,6 26,6+2,4 28,7+2,4 5,2+1,2 1,7+0,7 8 16 16 13 4 14,0+4,6 28,1+5,9 28,1+5,9 22,8+5,5 7,0+3,4 <0,001 >0,05 >0,05 <0,01 >0,05

Общие симптомы: отсутствуют ("А") имеются ("В") 236 ИЗ 67,6+2,5 32,4+2,5 13 44 22,8+5,5 77,2+5,5 <0,001 <0,001

Биологическая активность процесса: отсутствует ("а") имеется ("в") 175 174 50,1+2,7 49,9+2,7 6 51 10,5+4,1 89,5+4,1 <0,001 <0,001

Поражение лимфатических узлов средостения: отсутствует имеется 193 156 55,3+2,7 44,7+2,7 10 47 17,545,0 82,5^,0 <0,001 <0,001

Поражение бронхоле-гочных лимфатических узлов: отсутствует имеется 269 80 77,1+2,2 22,9+2,2 16 41 28,1+6,0 71,9+6,0 <0,001 <0,001

Поражение легких: отсутствует имеется 326 23 93,4+1,3 6,6+1,3 37 20 64,9+6,3 35,1+6,3 <0,001 <0,001

Поражение печени: отсутствует имеется 340 9 97,4+0,8 2,6+0,8 44 13 77,2+5,5 22,8+5,5 <0,001 <0,001

Продолжение таблицы 6

I 2 3 ; 4 5 6

Поражение селезенки:

отсутствует 292 83,7+2,0 i36 63,2+6,4 <0,01

имеется 57 16,3+2,0 21 36,8^5,4 <0,01

Размеры опухолевых

конгломератов:

до 5 см в диаметре 69 19,8+2,1 - -

один 5 см в диа- 174 49,8+2,7 6 10,5+4,1 <¿0,001

метре

два 5 см в диа- 106 30,4+2,5 '51 89,5+4,1 <0,001

метре

Число пораженных зон:

1-2 128 36,7+2,6 - -

3-4 131 37,5+2,6 :ю 17,5+5,0 <0,001

5-6 72 20,6+2,1 23 40,4+6,5 <0,01

больше 6 18 5,2+1,2 ,24 42,Ь6,5 <0,001

Стадия по Ann Arbor-

классификации : 1

I 41 11,8+1,7 1 -

П 79 22,6+2,2 : 7 12,3+4,4 <0,05

Ш 198 56,7+2,7 21 36,8^6,4 <0,01

1У 31 8,9+1,5 29 50,9+6,6 <0,001

Стадия по Rye-

классификации: ;

I 40 11,5+1,7 - -

П 71 20,3+2,1 ; 6 10,5^4,1 <0,05

Ш 188 53,9+2,7 ¡15 26,3^,9 ¿0,001

1У 50 14,3+1,9 |зб 1 ! 63,2+6,4 <0,001

менее 6 прогностически неблагоприятных признаков, то в результате первичного лечения в 97,4% случаев можно ожидать достижения полной ремиссии. Другими словами,резистентные формы лимфогранулематоза у детей характеризовались не только значительной распространенностью, но и выраженной активностью процесса.

Для выявления возможных причин наличия или возникновения резистентных форм изучена их частота в зависимости от вида первичной терапии и стадии заболевания (табл.7).

Таблица 7

Частота резистентных форм в зависимости от первичного лечения и стадии заболевания ( Rye -классификация)

Вид первичного Стадия по Rye -классификации

П Ш 1У

лечения абс. число %±ш абс. число %± ш абс. число %+п

Всего 6/77*^ 7,8+3,0 15/203 7,4+1,8 36/86 41,9+5,3

Локальное облучение 1/8 12,5 1/7 14,3 3/6 50,0

Локально-регионарное облучение 0/9 0/3 —

Радикальное облучение Монохимиотерапия 0/17 5/6 83,3 1/24 4/7 4,2 57,1 2/6 8/9 33,3 88,9

Полихимиотерапия 0/8 - 5/36 13,9 17/32 32,1

Пол их имиолуче-вое лечение 0/29 4/126 3,2 6/33 18,2

х) Числитель - число больных с резистентными формами; знаменатель - число больных в группе

У больных с I стадией резистентных форм не выявлено. При П стадии заболевания резистентные формы наблюдались в случаях использования локального облучения и монохимиотерапии. У больных с Ш стадией резистентные формы не наблюдались при проведении локаль-

«-регионарного облучения, редко встречались при использовании радикальной программы облучения или полихимиолучевого лечения; у больных, подвергавшихся монохимиотерапии, резистентность процесса наблюдалась более, чем в половине случаев. При 1У стадии заболевания лишь применение полихимиолучевого лечения позволяло снизить число резистентных форм, при всех остальных видах первичного лечения частота рефрактерности к проводимой терапии была высокой.

Проведенный анализ показал, что при адекватном подборе первичного метода лечения частота резистентных форы может быть снижена. Так, у леченных в 1967-80 гг. резистентные формы выявлены достоверно (Р<£0,01) чаще, чем у наблюдавшихся в 1980-87 гг. (17,6+2,4/6 и 8,0+2,2$ соответственно). Графически частота резистентных форм представлена на рисЛ. По мере совершенствования первичного лечения отмечено отчетливое снижение частоты устойчивых форм заболевания. Стабилизация показателя выявлена с 1980 г., когда была начата оптимизация лечебных программ с привлечением большего числа факторов прогноза.

Рис.1. Частота резистентных форм у больных ЛГМ в различные года работы педиатрического отделения ОТКЗ НИИ онкологии им.проф.Н.Н.Петрова МЗ СССР :

Влияние факторов, характеризующих организм больного и заболевание, на отдаленные результаты

В процессе наблюдения из 349 больных с полной ремиссией у 115 (33%) возникали рецидивы заболевания.

Для определения возможного влияния на отдаленные результаты лечения различных факторов, характеризующих больного и процесс, на первом этапе работы были построены таблицы дожития и безрецидивного течения с выделением 5-, 10- и 15-летних показателей при каждом из статистически достоверных признаков (Р<0,05)

Выяснилось, что у детей моложе 10 лет показатели 5-, 10- и 15-летней выживаемости (86,4%, 79,6% и 77% соответственно) были достоверно (Р=0,0002) выше, чем у больных в возрасте 10-14 лет (78,8%, 65,8% и 53,1%). Выявлено, что возраст достоверно (Р=0,00342) влиял и на частоту возникновения первых рецидивов. Так, у более младаих детей 5-, Ю- и 15-летнее безрецидивное течение имело место в 72,9%, 68,1% и 66%, а у больных пубертатного возраста - в 62%, 61% и 59%.

Установлено, что процесс, начинающийсф с увеличения периферических 'лимфатических узлов, протекает более благоприятно, чем в группе больных, у которых заболевание начиналось с появления одышки, болей, симптомов интоксикации или признаков биологической активности. Во второй группе больных отмечается более заметное ухудшение показателя выживаемости по сравнению с первой, как к 10-летнему (соответственно 59,0% и 82,4%), так и к 15-летнему (46,7% и 78,2%) сроку наблюдения (Р=0,0ООО). Аналогичные результаты были получены при сравнении этих групп больных по по-кателям безрецидивного течения. Так, 5-летнее безрецидивное течение у больных с увеличением периферических лимфоузлов зафиксировано в 72,8%, а сравниваемой группе пациентов - в 62,3% случаев; к 10 годам наблюдения эти показатели были равны соответственно 69,1% и 56,1%, а к 15-летнему сроку - 66,1% и 56,1% (Р=0,0224).

Анализ влияния локализации первого очага поражения на отдаленные результаты позволил установить, что показатель 5-летней выживаемости был выше у больных с локализацией первого очага в периферических лимфатических узлах (86,8%), ниже - у пациентов с первичной локализацией в средостенных лимфатических узлах (80,6%) и с первично-множественным поражением (62,9f,), Эти раз-

личия существенно увеличились к 10-летнему (соответственно 82,0$, 60,3% и 38,6$) и к 15-летнему (76,5$, 46,3$ и 21,9$) срокам наблюдения. Подобные результаты были получены и для безрецидивного течения процесса. Так, 5-летнее безрецидивное течение у больных с первичной локализацией процесса в периферических лимфатических узлах регистрировалось в 73,1$, в лимфатических узлах средостения - в 59,4$ и при первично-множественном поражении- в 47,7$ случаев. Соответственно показатели 10-летнего безрецидивного течения были следующими: 68,9$, 59,4$ и 30,7$, а 15-летнего -66,5$, 59,4$ и 0$ наблюдений (Р=0,0000).

Наличие симптомов интоксикации значительно ухудшало показатели выживаемости и безрецидивного течения заболевания. Так, у больных без симптомов интоксикации 5-, Ю- и 15-летняя выживаемость составила 92,0$, 85,9$ и 83,5$ соответственно, а у пациентов с их наличием - 69,3$, 55,5% и 39,8$, то-есть, по мере увеличения сроков наблюдения увеличивались и различия в показателях (Р=0,0000). При изучении влияния симптомов интоксикации на безре-цидавное течение установлены те же тенденции: у больных без симптомов интоксикации 5-летнее безрецидивное течение имело место в 78,5$, 10-летнее - в 73,9$ и 15-летнее - в 70,9$, а с их наличием - соответственно в 51,4$, 47,5$ и 47,5$ наблюдений (Р=0,0000).

При отсутствии биологической активности процесса 5-летняя выживаемость составила 94,4$, Ю- и 15-летняя - 91,6$. В то же время в группах больных с биологической стадией "в" показатели выживаемости составили соответственно 73,7%, 58,3$ и 40,1$ (Р=0,0000). Рецидивы достоверно чаще (Р=0,0000) возникали у больных с биологической стадией "в". Так, при отсутствии биологической активности процесса ("а") 5 лет без рецидива жили 78,4$, 10 лет - 75,0$ и 15 лет - 73,1$, а прц наличии биологической активности ("в") эти показатели были значительно ниже (соответственно 60,3%, 54,6$ и 51,9$).

Гистологический вариант также оказывает достоверное влияние (Р=0,0000) на показатели выживаемости и безрецидивного течения. При выявлении у больных лимфоидного преобладания, нодулярного склероза, смешанноклеточного типа 5-летняя выживаемость составила 86,9$, 10-летняя - 78,8$ и 15-летняя - 71,5$, а при лимфоид-ном истощении или недифференцируемом варианте эти показатели были равны соответственно 49,8$, 32,4$ и 23,6$. При лимфоидном

преобладании, нодулярном склерозе, смешанноклеточном типе 5-ле' нее безрецидивное течение отмечено в 72,1%, 10-летнее - в 67,4; и 15-летнее - в 65,1% случаев. В группе больных с лимфоидкым и( тощением и недифференцируемым типом 5-летнее безрецидивное тече ние имело место в 30,0% случаев, при этом показатели не изменились и к Ю- и 15-летним срокам наблюдения.

При отсутствий поражения бронхолегочных лимфатических узле 5-летняя выживаемость отмечалась в 90,5%, 10-летняя - в 85,4% и 15-летняя - в 82,3%, в то время как при их поражении показатели выживаемости были равны соответственно 66,0%, 47,0% и 30,3% (Р=0,0000). Аналогичные результаты получены и при изучении частоты возникновения рецидивов: у больных без поражения бронхолегочных лимфатических узлов 5-летнее безрецидивное течение отмечено в 76,0%, 10-летнее - в 72,4% и 15-летнее - в 70,9%, а при их поражении эти цифры были значительно ниже и составили соответственно 48,2%, 39,6% и 34,7% (Р=0,0000).

У больных без поражения ткани легких 5-, Ю- и 15-летняя выживаемость составила 86,9%, 77,3% и 70,7% соответственно, а у пациентов с вовлечением в процесс легочной ткани - 52,3%, 43,5% и 29% (Р=0,0000). Поражение легких у больных ЛГМ достоверно (Р=0,0134) увеличивало и частоту возникновения рецидивов: так, у больных без поражения легких 5-, Ю- и 15-летнее безрецидивное течение отмечено в 70,9%, 67,3% и 65,1% случаев, а у пациентов с поражением легочной ткани 5-летнее безрецидивное течение зарегистрировано в 51,3%, а Ю- и 15-летнее - в 38,8%.

Поражение печени существенно (Р=0,0000) влияло на выживаемость и безрецидивное течение. Если поражение печени отсутствовало, то 5-летняя выживаемость составила 85,7%, 10-летняя -75,9% и 15-летняя - 67,6$. При поражении печени эти показатели были значительно хуже: цифры 5- и 10-летней выживаемости равнялись 40,9% и 36,4%, а к 12 годам наблюдения все больные с поражением печени погибли. Те же тенденции были выявлены и для безрецидивного течения: у пациентов без поражения печени 5-летнее безрецидивное течение отмечено в 70,3%, 10—летнее — в 65,8% и 15-летнее - в 63,7% случаев, при поражении печени 5- и 10-летнее безрецидивное течение имело место лишь в 44,4%, а к II годам наблюдения у всех пациентов возникли рецидивы.

Выявлено существенное (Р=0,0000) влияние числа пораженных зон на выживаемость и частоту возникновения рецидивов. У больных с поражением 1-4 зон 5-летняя выживаемость отмечена в 93,3%, 10-и 15-летняя - в 86,8% случаев. В группе пациентов с поражением 5-6 зон эти показатели были хуже (69,2%, 56,3% и 40,6%). Еще ниже показатели выживаемости были в группе детей с поражением 7 и более зон - 62,5%, 43,6% и 9,1%. У больных с поражением 1-4 зон 5-, Ю- и 15-летнее безрецидивное течение отмечено в 79,2%, 76,2% и 73,3% случаев, то-есть, по мере наблюдения цифры практически не менялись. В группе пациентов с поражением 5-6 зон 5-летнее безрецидивное течение отмечено в 53,5%, а Ю- и 15-летнее -в 43,8% наблюдений. Наиболее же часто рецидивы обнаруживались у больных с поражением 7 и более зон: |5-летнее безрецидивное течение в этой группе отмечено лишь в 36,1% случаев, а к 8 годам наблюдения у всех больных возникли рецидивы.

Установлено, что размеры опухолевых конгломератов также оказывают достоверное (Р=0,0000) влияние на цифры выживаемости и частоты безрецидавного течения. При наличии одного опухолевого конгломерата больше 5 см в диаметре 5-, Ю- и 15-летняя выживаемость отмечалась в 94,0%, 88,5% и 84,9%. Если же у пациентов выявлялись несколько таких опухолевых конгломератов, то показатели выживаемости были существенно ниже, составляя соответственно 66,3%, 50,7% и 34,4%. Частота безрецидивного течения в эти же сроки была значительно выше у детей с одним опухолевым конгломератом больше 5 см (76,5%, 72,2% и 70,6%), чем у пациентов с несколькими такими конгломератами (53,8%, 49,2% и 45,4%).

Объем исследования для определения степени распространенности процесса при ЛГМ также имел существенное (Р=0,0000) влияние на отдаленные результаты лечения. Наиболее высокие показатели 5-, Ю- и 15-летней выживаемости отмечались у больных, подвергнутых спленэктомии, составляя соответственно 94,0, 88,9% и 72,5%. Несколько хуже эти показатели были у пациентов, которым проводилась только нижняя прямая рентгеноконтрастная лимфография (соответственно 80,9%, 69,7% и 64,3%). В группе больных, которым лимфография и лапаротомия со спленэктомией не проводились, этот показатель составил всего 45,6%, 36,5% и 36,5%. Аналогичные результаты были получены и при анализе показателей безрецидивного течения. Так, высокие цифры 5-, Ю- и 15-летнего безрецидивного

течения отмечены у больных, подвергнутых лапаротомии со сплен-эктомией (соответственно в 78,3%, 77,1% и 72,8%). Эти показатели были ниже у пациентов, которым осуществлялась только лимфогра-фия (67,0%, 61,6% и 60,3%) или специальные диагностические исследования не проводились (33,3%, 16,7% и 16,7%).

Проведен анализ сведений о выживаемости и безрецидивном течении у больных с различными стадиями (табл.8, 9). Выяснилось, что показатели выживаемости достаточно четко коррелировали с выявленной стадией заболевания.

Таблица 8

Стадия процесса ( Еуа-классификация) и выживаемость больных ЛГМ

Стадия процесса Число больных Выживаемость (Р=0,0000)

5 лет 10 лет 15 лет

%+т %+т %+т

I 40 97,4+2,5 91,9+4,5 91,9+4,5

П 77 85,2+4,1 78,1+5,1 78,1+5,1

Ш 203 88,6+2,2 78,0+3,6 66,2^5,2

1У 86 61,7+5,2 50,4+5,7 36,9+7,3

Таблица 9

Стадия процесса (Rye -классификация) и безрецидивкое течение ЛГМ

Стадия Число больных Везрецидивное течение процесса ТР=0,0034)

процесса 5 лет 10 лет 15 лет

%+т %+т %+т

I ,40 85,2+5,6 76,9+6,8 76,9+6,8

П 71 69,4+5,5 67,5+5,8 67,5+5,8

Ш | 188 70,3+3,3 69,0^3,5 62,9+5,3

1У 50 54,5+7,0 44,4+7,3 44,4+7,3

Кроме обсужденных выше признаков было изучено влияние на выживаемость и частоту возникновения рецидивов и таких факторов, как пол, длительность анамнеза, поражение шейно-надключичных, подмышечных, забрипинных лимфатических узлов и селезенки. Анализ таблиц дожития и безрецидивного течения показал, что каждый из этих признаков в отдельности слабо связан с прогнозом заболевания, а различия между результатами лечения в разных группах больных были статистически недостоверны.

Анализ таблиц дожития и безрецидивного течения не дает возможности учитывать взаимодействие факторов между собой и определять индивидуальный прогноз. Использование многофакторных моделей при изучении определенного заболевания позволяет специалистам глубже осмыслить взаимосвязь факторов, определяющих характер течения болезни и ее исход, а также ца основании комплексного анализа показателей выявить наиболее Существенные факторы риска для нейтрализации их воздействия применением оптимизированных программ лечения.

В 1972 г. Б.И.Сох (Кокс) описал математичес10го модель дожития, в которой был предложен вариант полупараметрической регрессионной модели пропорционального риска, получившей имя автора. Позже И.ВгеаХомг (1974, 1975) и И.Кау (1977) описали свойства модели Кокса и разработали ее модификации, доказав их ценность для клинических исследований. В пакете прикладных статистических программ В1ГОР и ВШР1Ь учитывается совокупность факторов риска, а также изменение состояния пациента во времени.

В нашей работе построены 2 варианта модели Кокса, в которых критериальными признаками (стратами) были выживаемость, безрецидивное течение и виды первичного лечения. Использование программ ВШЭ2П. позволило выявить факторы, наиболее сильно влияющие на выживаемость и безрецидивное течение (табл.10). В таблице признаки расположены в зависимости от степени (по коэффициенту Р) их влияния на прогноз. Общими для обеих моделей факторами были вид диагностического комплекса, биологическая активность процесса и размеры опухолевых конгломератов. Кроме того, в модели Кокса для выживаемости прогностически значимыми факторами являлись гистологический вариант и первая локализация поражения, а в модели для безрецидивного течения - число пораженных зон, стадия забо-

левания (йуе-классификация) и состояние бронхолегочных лимфатических узлов.

Таблица 10

Модель Кокса для выживаемости и безрецидивного течения у больных ЛГМ

» п/п Прогностические факторы Коэффициент достоверности,

Модель Кокса для выживаемости больных JITM

I. Биологическая активность процесса 0,00000

2. Размеры опухолевых конгломератов 0,00001

3. Вид диагностического комплекса 0,00005

4. Гистологический вариант 0,00010

5. Первая локализация поражения * Модель Кокса безрецидивного течения у больных ЛГМ 0,02794

I. Вид диагностического комплекса 0,00049

2. Число пораженных зон 0,00517

3. Биологическая активность процесса 0,01095

4. Стадия (Rye -классификация) 0,03194

5. Размеры опухолевых конгломератов 0,04244

б. Состояние бронхолегочных лимфатических узлов 0,04365

Введение в модель Кокса показателей вышеуказанных факторов конкретного больного (с последующей обработкой данных на ЭЗМ) дает возможность прогнозировать вероятность дожития и безрецидивного течения процесса к определенному сроку при использовании различных вариантов лечения, что помогает избрать наиболее оптимальный вид терапии, а это, в свою очередь, позволяет избежать "перелечивания" и связанных с ним осложнений.

Влияние факторов, характеризующих первичное лечение, на возникновение первых рецидивов лимфогранулематоза

Частота возникновения рецидивов после проведения различных видов первичного лечения представлена в табл.II.

Таблица II

Частота первых рецидивов у больных ЛГМ после проведения различных вариантов первичного лечения

Варианты Общее число больных с Больные с рецидивом

первичного лечения полной ремиссией абс.число %+т

Всего 349 115 33,0+2,5

Локальное облучение 24 16 66,7+9,6

Локально-регионарное 22 3 13,6+7,3

облучение

Радикальная программа 50 30 60,0+6,9

облучения

Полихимиотерапия 57 38 66,7+6,2

Полихимиолучевое лечение 190 24 12,6+2,4

Монохимиотерапия 6 4 66,7+19,2

Как следует из приведенных данных, в процессе наблюдения рецидивы возникли у 115 (33+2,5%) из 349 больных с полной ремиссией. Частота рецидивирования была приблизительно одинаковой при всех методах лечения за исключением локально-регионарного облучения и полихимиолучевого лечения. При анализе результатов использования различных по объему лучевых программ выяснено, что после локально-регионарного облучения рецидивы возникали в 13,6+7,3%, в то время как после облучения только пораженных зон и проведения радикальной программы - в 66,7+9,6$ и 60,0+6,9% случаев соответственно (Р<0,001). Следует отметить, что в группе больных, подвергнутых радикальной программе облучения, преобладали дети с Ш стадией (23 из 50 или 46%), а среди больных, леченных применением других лучевых программ, Ш стадия определялась значительно реже (9 из 46 или 19,6%).

Проведено сопоставление частоты рецидивов со стадией заболевания и объемом облучения (табл.12). Выяснено, что частота рецидивов увеличивается пропорционально увеличению стадии, а расширение объема облучаемых тканей несколько снижает рецидивирова-ние лишь у больных Ш-1У стадий.

Таблица 12

Частота первых рецидивов ЛГМ в зависимости от стадии (Нуе -классификация) и объема облучения

Частота рецидивов

Стадия заболевания вся группа локальное и ло-кально-ре гионар-ное облучение радикальная программа

абс. число % абс. число % абс. число %

I 8/24х) 33,3 5/18 27,8 3/6 50,0

П 13/33 39,4 4/16 25,0 9/17 52,9

Ш 22/32 68,8 7/9 77,8 15/23 65,2

и 6/17 85,7 3/3 100,0 3/4 75,0

Всего 49/96 51,0 19/46 41,3 30/50 60,0

х) Числитель - число больных с рецидивом, знаменатель - число больных в группе

Анализ характера первых рецидивов, возникших после применения только лучевых программ, показал, что независимо от объема облучения рецидивы одинаково часто возникали как в облученных (47,4%), так и в необлученных зонах (52,6%).

Несомненный интерес представляли сведения относительно величины СОД и частоты рецидивов в облученных зонах при условии, что больной подвергался только облучению. Как следует из табл.13, частота рецидивов была достаточно высокой и не зависела от применяемой программы облучения. В то же время следует отметить, что в интервале СОД, равной 35-40 Гр, частота рецидивов была наименьшей. Эти данные позволяют утверждать, что в случае применения при лечении лимфогранулематоза у детей только лучевых методов следует придерживаться СОД порядка 35-40 Гр.

Таблица 13

СОД на пораженные лимфатические зоны и частота рецидивов

&% Частота рецидивов

все программы локальное и локально-регионарное облучение радикальная программа

абс. число %+ т абс. число абс. 4ИСЛ0 %£п

25-34 35-40 41-50 13/39х) 21/132 9/51 33,3+7,5хх) 15,9+3,2й0 17,645,3 8/20 4/41 3/18 40,0+Ю,9ххх) э.е^.б^ 16,7+8,8 5/19 17/91 6/33 26,3+10,1 18,7^4,1 18,2+5,7

Всего 43/222 19,4+2,7 15/79 I 19,0+4,4 28/14с 19,6+3,3

х) Числитель - число рецидивов;

знаменатель - число облученных пораженных лимфатических зон

хх) различия достоверны - 0,05 ххх) различия достоверны - Р<0,02

В попытке улучшить результаты лечения у 33 больных после окончания облучения проводилась химиотерапия винбластином в течение 1-2 лет (6 мгДг, в/в, один раз в 7-10 дней). Установлено, что проведение поддерживающей химиотерапии не снижает частоты возникновения рецидивов. Так, в!группе больных без проведения поддерживающей химиотерапии рецидивы диагностировались в 44,4%, а при ее проведении - в 63,6% случаев.

Из 57 больных, подвергавшихся полихимиотерапии в качестве единственного метода первичноговлечения, в процессе наблюдения у 38 (66,7%) возникли рецидивы. Установлено, что по мере увеличения стадии процесса чаще возникают и рецидивы: у больных I стадии рецидивов не было, при П стадии они наблюдались в 42,9%, Ш -в 71,0%,и 1У - в 81,3% наблюдений. Также выявлено, что рецидивы определялись у 20 детей (52,6$) в ранее пораженных областях, у 2 (5,3%) - в ранее непораженных;областях и у 16 (42,1%) - одновременно в ранее пораженных и непораженных областях. Другими словами, характер рецидивов в сравнении с группой детей, подвергав-

шихся только лучевой терапии, был иным: после полихимиотерапии преобладали рецидивы в ранее пораженных областях, тогда как после лучевой терапии рецидивы встречались одинаково часто в тех и других зонах.

Число проведенных циклов индуктивной полихимиотерапии влияло на частоту возникновения рецидивов: в группе больных, которые получили б циклов, рецидивы отмечались реже, чем у пациентов, леченных с использованием меньшего числа циклов (соответственно 53,6+9,4 и 84,6+10,0%; Р<0,05). Следует отметить, что в группе детей, которым проводилось больше 6 циклов, частота рецидивов по сравнению с группой больных, получавших 6 циклов полихимиотерапии, была несколько выше и составила 75%. Эти данные позволяют предположить, что увеличение числа циклов больше 6 не приводит к снижению частоты рецидивирования.

Анализ влияния схемы полихимиотерапии на частоту возникновения рецидивов показал, что наиболее эффективной была комбинация MOPP. Так, после применения схемы MOPP рецидивы возникали в 44,4+9,6%, а после использования других схем - в 86,7+8,8% наблюдений (Р<0,01).

Изучено влияние введенных доз химиопрепаратов на частоту возникновения рецидивов. Так, у больных, получивших в каждом цикле 91-100% химиопрепаратов по отношению к расчетным дозам, рецидивы имели место в 69,2+12,8%. В группе детей, которым введено 81-90% от расчетных доз, увеличения частоты рецидивов не отмечено (55,2+9,2%), в то время как они достоверно (Р<0,02) чаще (по сравнению с предыдущей группой) возникали у пациентов, которым удалось ввести менее 80% расчетных доз (86,7+8,8%). .

После индуктивной полихимиотерапии у 14 больных проводилась поддерживающая полихимиотерапия, а 43 - оставлены под наблюдением. Рецидивы заболевания наблюдались практически одинаково часто в обеих группах больных (57,1% и 69,8% соответственно).

Высокая частота рецидивирования (66,7%) у больных, подвергавшихся полихимиотерапии, видимо, может быть объяснена тем, что у 54 из 57 больных (94,7%) были диагностированы П-1У стадии с наличием симптомов интоксикации и/или высокой биологической активности процесса. У всех 54 больных имели место опухолевые конгломераты более 5 см в диаметре, у 50 детей (92,6%) выявлялось 5 и более зон поражения, у 40 пациентов (74,1%) отмечалось вов-

лечение в процесс бронхопулъмональных лимфатических узлов. Другими словами, большинство больны^ данной группы имели несколько неблагоприятных прогностических факторов одновременно.

При анализе сведений о группе больных, получавших полихимио-лучевое лечение, также были выявлены некоторые факторы, влияющие на частоту возникновения рецидивов (табл.14). Во всей груше больных рецидивы заболевания отмечались сравнительно редко, составив всего 12,6% наблюдений. Если учесть, что в обсуждаемой группе из 190 детей у 148 (77,9%) были диагностированы Ш и 1У стадии, то результаты, достигаемые при комплексном лечении, можно считать вполне удовлетворительными. Из обсуждаемых вариантов полихимиолучевого лечения более оправданным (в свете безрецидивного течения) представляется применение четвертого варианта, т.е. индуктивная полихимиотерапия в объеме 3-4 циклов (в зависимости от наступления полной ремиссии) с последующим облучением пораженных зон. В целом использование;полихимиолучевой терапии было значительно эффективнее чисто лучевых и полихимиотерапевти-ческих программ.

Дополнительный анализ выявил некоторые факторы, по нашему мнению, оказывающие влияние на частоту возникновения рецидивов. В таблице 15 представлено сравнение локализаций рецидивов у больных, подвергнутых только лучевой или полихимиолучевой терапии. Так, в облученных зонах после полихимиолучевой терапии рецидивы отмечались в 5,2%, а у получавших только облучение - в 12,5% случаев. В необлученных областях возникновение рецидивов в сравниваемых группах больных характеризовалось еще большей степенью различий: у детей, которым осуществлялось полихимиолучевое лечение, рецидивы имели место в 6,8%, а у пациентов, подвергнутых лучевым программам, - в 25,0% наблюдений. Аналогичные результаты были получены и в отношении рецидивов, возникших по границам полей облучения (соответственно 0,р% и 13,5%). Необходимо отметить, что у больных, которым проводилось пол!ихимиолучевое лечение, краевые (маргинальные) рецидивы встречались значительно реже, чем истинные рецидивы и "возобновление" процесса в новых зонах (соответственно 0,5%, 5,2% и 6,8%). |

Выяснено, что при проведении полихимиолучевой терапии величина СОД на пораженные зоны существенного влияния на частоту рецидивов не оказывала, так как при дозах до 35 Гр, в 35-40 Гр и

Таблица 14

Частота первых рецидивов после разних вариантов полихимиолучевого лечения в сопоставлении со стадией заболевания ГДуе -классификация)

ИгХ» Варианты Все стадии I стадия П стадия Ш стадия 1У стадия

пп полихимиолучевого лечения абс. числа % + ш абс. числа % абс. числг % абс. числа % абс. числа %

I г ЛТ + +2-6 циклов ПХТ 6 циклов ПХТ+ +ЛТ. 5/30х) 10/37 16.7+6.8 27,0+7,3х*) 0/4 0/1 0 0 1/5 1/5 20.0 го.о 1/13 7/23 7.7 30.4 3/8 2/8 37.5 25,0

3 3-4 цикла ПХТ+ +ЛТ+3-2 цикла ПХТ 8/95 8.4+2.8хх) 0/4 0 2/13 15,4 5/69 7.2 1/9 11.1

4 3-4 цикла ПХТ +ЛТ 1/28 3,6+3,5 0/3 0 0/7 0 1/17 5.9 0/1 0

Всего 24/190 12,6+2,4 0/12 0 4/30 13,3 14/122 11,5 6/26 23.1

х)-числитель - число больных с рецидивом знаменатель - число больных в группе

хх)-различия достоверны: р<0.02

- 38 - I :

! I

1 Таблица 15

Локализация первых рецидивов у больнщ ЛГМ после проведения лучевых программ (96 больных) и полихимиолучевого лечения (190 больных)

I

Локализация первых рецидивов После полихимиолучевой терапии После лучевых программ Р

абс. число %+а абс. число $+т

В облученных областях (истинные) 10 5,2+1,6 12 12,5+3,4 >0,05

В необлученных областях Т возобновление ) 13 6,8+1,8 24 25,0+4,4 <0,001

На границе полей облучения (краевые) I 0,5+0,5 13 13,5+3,5 <0,001

Всего 24 12,6+2,4 49 51,0+5,1 <0,001

в 40-50 Гр рецидивы диагностировались одинаково редко (соответственно в 5,4%, 3,1% и 5,5$ наблюдений). Особенно важным представляется факт редкого (5,4$) возникновения рецидивов в пораженных зонах, облученных в СОД мейее 3!э Гр при использовании полихимиолучевой терапии. Эти данные позволяют при разработке новых программ полихимиолучевой терапии снижать СОД на пораженные зоны. При СОД в 35-40 Гр рецидивы в пораженных областях после полихимиолучевой терапии отмечались (также значительно реже по сравнению с детьми, которым оЬуществлялись лучевые программы (соответственно 3,1+0,8$ и 15,9+3,2%, $<0,001). Аналогичные результаты получены и для СОД в 40-50 Гр ¡(соответственно 5,5+1,9% и 17,6+5,3%, Р<0,05). Следует отметить;, что как после полихимиолучевого лечения, так и после лучевых Программ увеличение СОД на пораженные зоны выше 40 Гр не снижало частоту рецидивов.

Анализ частоты рецидивов в зависимости от их локализации показал, что в ранее пораженных областях рецидивы возникали значительно чаще после полихимиотерадии (35,1+6,3%) по сравнению с пациентами, которым проводилось полихимиолучевое лечение (2,1+ 1,0%, Р< 0,001). Одновременное возникновение рецидивов в ранее пораженных и непораженных областях также значительно чаще отмечалось после полихимиотерапии, чем полихимиолучевого лечения

(соответственно 6,8+1,8% и 28,1+6,0%; Р< 0,001). В ранее непораженных зонах рецидивы возникали в сравниваемых группах больных с одинаковой частотой (соответственно в 3,5% и 3,7% случаев).

Анализ влияния числа циклов индуктивной полихимиотерапии на частоту возникновения рецидивов показал, что при проведении менее 6 циклов (в рамках полихимиолучевого лечения) рецидивы имели место в 5,7+3,9%, в то время как после использования только полихимиотерапии они регистрировались в 84,6+10,0% наблюдений (Р <0,001). Аналогичные тенденции выявлены в группах больных, получивших 6 и более циклов.

На частоту рецидивирования оказывала влияние применявшаяся схема полихимиотерапии. Так, при использовании схемы MOPP в условиях полихимиолучевого лечения рецидивы обнаруживались значительно реже, чем у пациентов, подвергаемых только полихимиотерапии (11,6+3,5 и 44,4+9,6%; Р<0,01). Более выраженные различия в сравниваемых группах получены для схемы СОРР (соответственно 11,4+3,4% и 86,7+8,8%; Р<0,001) и прочих схем ("Гибрид", ChVEP , DOEP, PCVP) полихимиотерапии (соответственно 25,0+10,8% и 86,7+8,8%; Р< 0,001). Необходимо подчеркнуть, что одинаковая эффективность СОРР и MOPP при проведении полихимиолучевого лечения расширяет возможности индуктивной полихимиотерапии, поскольку хи-миопрепараты, входящие в схему СОРР, общедоступны.

При изучении влияния на частоту возникновения первых рецидивов доз химиопрепаратов установлено, что использование 81-90% расчетных доз не снижает эффективности комбинированного лечения: если при введении 91-100% расчетных доз рецидавы отмечались в 11,1%, то при использовании 81-90% - в 10,8% случаев. При снижении доз ниже 80% от расчетных частота рецидивов увеличилась до 17,1%. Как выяснилось на нашем материале, ни в одной из групп больных проведение поддерживающей химиотерапии не улучшило цифры безрецидивного течения процесса, а напротив привело к их ухудшению. Это ухудшение мы склонны объяснить тем, что, как правило, поддерживающая химиотерапия назначалась больным с прогностически неблагоприятными факторами. Несомненно, для более объективного суждения по этому вопросу необходимо рандомизированное исследование.

Среди других причин, влиявших на возникновение рецидивов, на наш взгляд, следует указать на нарушения протокола первичного ле-

чения, то-есть, вынужденные перерывы более, чем на I мес., что имело место у 61 (17,5%) из 349 больны* с полной ремиссией. Чаще всего причиной нарушения протоколов 'первичного лечения были сопутствующие заболевания (36 больных), отказ родителей от лечения (19 наблюдений) и осложнения (6 случаев), возникшие в ходе проведения терапии. Из сопутствующих заболеваний у 18 больных наблюдался гепатит, у 9 - ветряная оспа, у 7 - опоясывающий лишай и у 2 - пневмония и дизентерия. Из ¡осложнений в 4 наблюдениях были стойкие лейкопении и в 2 - лучевые повреждения. Из 61 больного с нарушениями протокола первичного лечения рецидивы заболевания возникли у 32 (52,5+6,4%), тогда как из 288 детей, лечение которых проходило без особых осложнений, рецидивы выявлены у 83 (28,8+2,7%). Различия полученных результатов достоверны (Р <0,001). !

Дополнительно была проанализирована частота вирусных заболеваний в группе из 288 детей, лечение которых, как указывалось выше, проходило без осложнений. При наблюдении за детьми в сроки не менее 4 лет у 77 из них (26,7%) наблюдались различные вирусные заболевания (табл.16).

| Таблица 16

Частота вирусных заболеваний у больных с первичной полной ремиссией

Группа больных Всего (288 больных)

Вид вирусного заболевания безрецидивное течение (209 больных) был рецидив ,(79 больных)

абс. число % абс. число % абс. 4ИСЛО %

Herpes zoster 19 9,1 17 | 21,5 36 12,5

Ветряная оспа 13 6,2 13 ! 16,5 26 9,0

Гепатит 6 2,9 5 i 6,3 II 3,8

Коклюш 2 0,9 I i 1,3 3 1.0

Паротит I 0,5 - ; - I 0,3

Всего 41 19,6+2,7х 36 ! 45,6+5,6х 77 26,7+2,(3

х - Различия достоверны: Р <0,001.

Как видно из таблицы, в основном наблюдались герпесно-ви-русные инфекции, при этом значительно чаще в группе больных, у которых отмечены и рецидивы основного заболевания. .Пругими словами, возникновение вирусных заболеваний несомненно ухудшает течение основного процесса.

Учитывая литературные сведения о прогностическом значении скорости наступления ремиссии, нами были проанализированы результаты индуктивной полихимиотерапии в сравнении с частотой последующего безрецидивного течения. Анализу подлежали 217 наблюдений, при этом у 170 (78,3%) в результате индуктивной полихимиотерапии (3 или 4 цикла) была достигнута полная ремиссия, а у 47 детей полная ремиссия наступила позднее (или после дополнительных курсов полихимиотерапии или после лучевой терапии). При наблюдении в динамике выяснилось, что в группе с ранним наступлением полной ремиссии (после 3 или 4 циклов) она сохраняется в 91,2+2,2 наблюдений, тогда как в группе с.поздним наступлением ремиссии безрецидивное течение отмечено всего в 12,8+4,9% случаев (Р< 0,001).

На частоту безрецидивного течения влияло и то, как осуществлялся выбор тактики первичного лечения - с учетом ли только стадии и общих симптомов или всего комплекса известных на сегодня прогностически значимых признаков. Так, в группе из 205 больных первичное лечение назначалось традиционно, т.е. в зависимости от выявленной стадии процесса и наличия общих симптомов. При наблюдении в динамике рецидивы заболевания были выявлены у 102 детей (49,8+3,5%). Более дифференцированный подход к выбору первичного метода лечения осуществлен у 138 больных и лишь у 9 из них (6,5+ 2,1%) впоследствии выявлен рецидив заболевания (различия достоверны: Р< 0,001). На наш взгляд, особое значение этот факт приобретает при назначении более щадящих методов терапии типа локально-регионарного облучения. Так, если подбор больных для проведения локально-регионарного облучения осуществлялся с учетом только стадии и общих симптомов, то частота рецидивов достигала 61,3%, а если показания к назначению этого метода определялись более строго, у всех больных отмечено безрецидивное течение. Правомочность подобного подхода подтверждается и сведениями о 5-летней выживаемости, которая составила 79,6+2,6% при определении лечебной тактики традиционно и 94,8+2,1% (Р<0,001) - с учетом большего числа прогностически значимых факторов.

Подобный подход к определению лечебной тактики внедрен в отделении с 1981 г. и, начиная с 1983 г. наметилась четкая тенденция к снижению числа рецидивов (рис.2). Кроме того, проанализировав число осложнений лечения, мы можем отметить, что в группе детей, леченных до 1981 г., их частота составляла 16,0+2,3%, а среди леченных после 1981 г. - 6,7+2,0% (Р<0,01).

Рис.2. Частота рецидивов в различные годы работы педиатрического отделения ОТКЗ НИИ онкологии им.проф.H.H.Петрова Ю СССР

Клинические проявления, лечение и прогноз при первых рецидивах лимфогранулематоза

Анализу подвергнуты сведения о III больных с первыми рецидивами ЛГМ (49 - после лучевых программ, 38 - после полихимиотерапии и 24 - после полихимиолучевого лечения). Пациенты с рецидивами после монохимиотерапии (4) из анализа исключены.

Как выяснилось, рецидивы чаще возникали в течение первого (41,4%), второго (27,9%) и третьего (15,3%) годов наблюдения. Реже они обнаруживались в течение 4-5 (8,1%) годов и после 5-летнего (7,2%) срока наблюдения. После лучевой терапии также, как и во всей группе, рецидивы чаще возникали в течение первого (49%), второго (26,5%) и третьего (12,2%) годов ремиссии. Реже они отмечались на 4-5 (6,1%) и последующих (6,1%) годах наблюдения.

Аналогичные результаты получены и для группы больных, подвергавшихся полихимиотерапии. Так, рецидивы выявлялись чаще на первом (55,3%) и втором (28,9%) годах наблюдения. Реже они возникали в течение 3, 4-5 лет и после 5-летнего срока ремиссии (7,9%, 5,3% и 2,6% соответственно). В то же время среди больных, получавших полихимиолучевое лечение, выявлена иная частота возникновения рецидивов заболевания в различные сроки. Чаще всего рецидивы выявлялись на втором (29,2%) и третьем (33,3%) годах, а редко (4,2%) - в течение первого года наблюдения. В течение 4-5 годов и после 5-летнего срока полной ремиссии рецидивы обнаруживались с одинаковой частотой - в 16,7% случаев.

Четкого влияния вида первичного лечения на распространенность первого рецидива (по числу пораженных зон) установить не удалось. Более часто выявлялись рецидивы в одной зоне (29,7%) по сравнению с поражением двух (18,9%), трех (12,6%), четырех (20,7%) и более (18%) областей. При этом отмечено значительное преобладание множественных рецидивов над локальными как во всей группе больных (соответственно 70,3% и 29,7%), так и в группах детей, подвергнутых лучевой (63,3% и 36,7%), полихимио- (76,3% и 23,7%) и полихиыиолучевой терапии (75% и 25%).

Вид первичного лечения не оказывал существенного влияния на частоту рецидивирования в лимфатических областях и в нелимфатических органах. Так, из III больных с первым рецидивом у 77 (69,4+4,4%) обнаружено поражение лимфатических областей, у 33 (29,7+4,3%) - лимфатических и нелимфатических структур и у I (0,9+0,9%) пациента - только нелимфатического органа (Р <0,001). При этом, следует отметить, что поражение.лишь одной области имелось у 32 (41,6+5,6%) из 77 больных с лимфатическими рецидивами и только у I (2,9+2,9%) из 34 пациентов с нелимфатическими очагами рецидива (Р <0,001). Преобладание в 2 раза лимфатических рецидивов над нелимфатическими зафиксировано как среди облучавшихся больных (соответственно 73,5% и 26,5%), так и у подвергнутых индуктивной полихимиотерапии (71% и 29%). В груп- . пе пациентов, получавших полихимиолучевую терапию,это преобладание было менее значительным (58,3% и 41,7%).

Установлено, что во всей группе больных наиболее часто диагностировалось поражение шейно-надключичных (61,3%), забрю-шинных (52,3%) и средостенных (37,8%) лимфатических узлов. Реже определялось поражение селезенки (17,1Я>), подмышечных (16,2%) и других (8,1%) групп лимфатических узлой. Среди нелимфатических структур поражение ткани легких обнаруживалось в 16,2%, костей - в 9%, печени - в 8,1%, почек - в 1,8%, костного мозга - в 0,9% и щитовидной железы - в 0,9% случаев. Одинаковая частота отдельных локализаций поражения констатирована в группах больных, получавших облучение, полихимиотерапию и полихимиолучевое лечение. Незначительные различия зафиксированы в частоте поражения шейно-надключичных, средостенных и забрюшинных лимфатических узлов. Наши данные позволяют сделать вывод, что характер, распространенность и локализация процесса при возникновении первого рецидива не зависит от метода первичной терапии.

Симптомы интоксикации были выявлены у 39 (35,1%) из III детей, биологическая активность процесса'- у 67 (60,4%) пациентов.

В результате лечения первого рецидива заболевания повторная полная ремиссия отмечена у 83 (74,8%), 5-летняя выживаемость составила 57,7%, а 5-летнее безрецидивное течение наблюдалось в 48,6% наблюдений.

Установлено, что симптомы интоксикации, выявленные у больных с первым рецидивом, влияют на прогноз заболевания. Так, частота повторной полной ремиссии при отсутствии симптомов интоксикации составляет 88,9+3,7%, а при их наличии - только 48,7+8,0% (Р <0,001). Показатель б^летней выживаемости также оказался значительно выше (соответственно 73,6+5,2% и 28,2+7,2%; Р <0,001). Подобные результаты получены и для 5-лбтнего безрецидивного течения (соответственно 62,5+5,7% и, 23,146,7%; Р <0,001).

Наличие биологической активности Процзсса при рецидиве также влияло на результаты противорецидивного лечения. Частота повторной полной ремиссии при отсутствии биологической активности равна 95,4+3,2%, в то время как при ее|наличии - 61,2+6,0% (Р <0,001). Цифры 5-летней выживаемости также были выше (77,3+ 6,3%), если биологическая активность не обнаруживалась, и ниже (44,8+6,1%), когда она имела место при рецидиве заболевания (Р <0,001). Такие же тенденции отмечены и при оценке показателей 5-летнего безрецидивного течения (соответственно 63,6+7,3% и 38,8+6,0%; Р<0,01). ]

Выявлено, что состояние лимфатических узлов средостения при рецидиве достоверно коррелирует с прогнозом заболевания. Повторная полная ремиссия чаще фиксировалась при отсутствии вовлечения лимфатических узлов средостения (82,6+4,6%), чем в случаях их поражения (61,9+7,5%) рецидивом (Р<0,02). Показатель 5-летней выживаемости был также существенно выше, если отсутствовало поражение этих групп узлов (68,1+5,6% и 40,5+7,6%, соответственно; Р< 0,001), а 5-летнее безрецидивное течение наблюдалось в 2 раза чаще (соответственно 60,9+5,9 и 28,6+7,0%; Р <0,001).

Выяснилось, что число пораженных областей при рецидиве коррелирует с результатами повторного лечения. Так, частота полных ремиссий при рецидиве в одной зоне достигает 100%, в то время как у детей с поражением двух зон - 81,0+8,6%, трех - 78,6+11,0% и четырех - 69,6+9,6% случаев (Р< 0,05-0,01). Показатель 5-летней выживаемости при рецидиве в одной зоне, составляя 84,8+6,2$, был достоверно выше (Р^0,05), чем в случаях рецидивного поражения двух зон (57,1+10,8%). Этот же показатель у больных с рецидивом в трех (57,1+13,2%)и четырех (56,5+10,3%) областях был в 3 раза выше наблюдаемого у пациентов с рецидивным поражением пяти и более (15,0+8,0%) зон (Р<0,01). Аналогичные различия имелись при оценке 5-летнего безрецидивного течения: этот показатель при поражении одной области равнялся 81,8+6,7%, а в случаях вовлечения в рецидивный процесс двух зон - 52,4+10,9% (Р<0,05). При поражении рецидивом трех (42,9+13,2%), четырех (39,1+10,2%) областей частота 5-летнего безрецидивного течения была в 8 раз выше (Р<0,01), чем при рецидивном поражении пяти и более зон (5,044,9%).

Характер рецидивов (лимфатические области, нелимфатические структуры) также оказывал влияние на результаты противорецидив-ного лечения. Так, повторная полная ремиссия чаще констатировалась среди больных с лимфатическими (89,6+3,5%), чем с нелимфатическими (41,2+8,4%) рецидивами (Р < 0,001). Такие же различия отмечены при оценке показателей 5-летней выживаемости (соответственно 70,1+5,2% и 29,4+7,8%; Р <0,001) и безрецидивного течения (59,7+5,6% и 23,5+7,3%; Р< 0,001).

Такие признаки, как пол, возраст, сроки возникновения рецидива, размеры опухолевых конгломератов не имели достоверного влияния на отдаленные результаты противорецидивного лечения.

В 1967-72 гг. для лечения больных с рецидивами применялись монохимиотерапия и облучение, с 1973 г. - полихимиотерапия и по-лихимиолучевое лечение. Из III больных с рецидивами у 9 применялась монохимиотерапия, у 14 - облучение, у 40 - полихимиотерапия и у 48 - полихимиолучевое лечение. Монохимиотерапия проводилась брунеомицином (5), винхристином (2) и циклофосфаном (2). Облучение осуществлялось в виде радикальной программы (2), локальной и локально-регионарной лучевой терапии (12). При рецидивах после облучения СОД не превышала 25 Гр. Полихимиотерапия заключалась в проведении 4-6 циклов MOPP (15), СОРР (12), "Гибрид" (3), PCVP (7), iOPP (I), АВТО Ц),и ChVPP (I). Из вариантов противорецидивной полихимиолучевой терапии использовались: "облучение + полихимиотерапия" (18) и "полихимиотерапия + облучение" (30). Лучевой компонент состоял из локального или локально-регионарного облучения, а химиотерапевтический был представлен 4-6 циклами ШРР (19), СОРР (13), POVP (12), "Гибрид" (2),»0РР (I) и ABVD (I).

Поддерживающая химиотерапия проводилась у 5 больных после облучения, у 16 - после химиотерапии и у 21 - после полихимиолу-чевого лечения. Поддерживающая ионохиииотерапня винбластином применялась в 3 наблюдениях, ПХТ проводилась в 39 случаях (ЫОРР -в 15, СОРР - в 13, PCVP - в 10 и "Гибрид" - в I случае).

Дозы и режимы облучения и химиотерапии были такими же, как и у первичных больных.

Анализ непосредственных и отдаленных результатов противорецидивной терапии, прежде всего, показал несостоятельность моно-хиииотерапии (только в одном из 9 случаев удалось получить повторную полцую ремиссию и ни один больной не прожил больше 12 мес. от начала противорецидивного лечения). Повторная полная ремиссия несколько чаще достигалась проведением противорецидивного поли-химиолучевого лечения (85,4%), чем применением полихимиотерапии (75%) и облучения (78,6%). Однако, 5-летняя выживаемость была достоверно выше после полихимиолучевого лечения (72,9+6,4%), чем после полихимиотерапии (52,5+7,9%; Р <0,02) и облучения (57,1+ 13,2%). 5-летнее безрецидивное течение также чаще наблюдалось после полихимиолучевого лечения (62,5+7,0%), чем после полихимиотерапии (45,0+7,9%; Р <0,05) и облучения (42,9+13,2%).

При использовании противорецидивной полихимиотерапии выяснено, что частота повторной полной ремиссии в результате проведе-

ния MOPP отмечена в 93,3%, после использования СОРР, pcvr и других схем - от 57,1% до 66,7% случаев. В то же время частота 5-летнего безрецидивного течения была почти в 3 раза выше после применения MOPP, чем СОРР (соответственно 66,7+12,2% и 25,0+ 12,5%; Р<0,05). После проведения других схем этот показатель находился'в пределах 33,3-42,9%. По цифрам 5-летней выживаемости (73,3%) MOPP была также более эффективной схемой, чем СОРР (41,7%) и -PCVP (42,9%). При противорецидивной полихимиолучевой терапии подобных различий в эффективности используемых схем не выявлено.

Сравнение эффективности различных вариантов полихимиолуче-вого лечения больных с первым рецидивом показало преимущество варианта "полихимиотерапия + облучение" по сравнению с вариантом "облучение + полихимиотерапия". Наиболее отчетливо оно зафиксировано по показателям 5-летней выживаемости (соответственно 90,0+5,5% и 44,4+11,7%; Р< 0,001) и 5-летнего безрецидивного течения (76,7+7,7% и 38,9+11,5%; Р<0,01); различия в частоте повторной полной ремиссии менее существенны (93,3% и 72,2%).

Оценка роли поддерживающей полихимиотерапии в профилактике вторых рецидивов заболевания выявила ее несостоятельность, как и у первичных больных.

В разработанной нами рабочей клинической классификации учтены некоторые из вышеописанных факторов, достоверно связанных с прогнозом заболевания при первом рецидиве. Классификация предполагает выделение четырех видов рецидивов (табл.17):

поражение одной лимфатической области;

поражение двух и более лимфатических областей;

поражение тканей опорно-двигательного аппарата (без или с вовлечением лимфатических областей); поражение паренхиматозных органов (без или с вовлечением в процесс лимфатических узлов и опорно-двигательного аппарата).

Локальный лимфатический рецидив имел место у 32 (28,8%) из III больных, множественный лимфатический - у 45 (40,5^), знеор-

.- Локальный лимфатический

- Множественный лимфатический

- Внеорганный нелимфатический

- Органный нелимфатический

Таблица 17

Непосредственные и отдаленные результаты противорецидавного лечения у больных с различными видами первого рецидива

Виды рецидивов согласно разработанной классификации Всего Часто полно га повторной 1 оемиссии 5-летняя выживаемость 5-летнее безрецидивное течение

абс. чисдэ. % + а абс. число % ± » абс. число % + и

Всего 102 82 80.4+3.9 64 62.7+4.8 54 52,9+4,9

Локальный лимфатический Множественный лимфатический Внеорганний нелимфатический Органный нелимфатический 32 44 8 18 32 37 - 7 6 100.0**; 84,1+5,5хх^ 87.5+11.Т30" ЗЗ.З+Н.!®*5 27 27 6 4 84.4+6.4х 61.4+7,3х 75,0+15,3' гг.г+э.в3" 26 20 <> 5 3 81,2+6.9т) 45. ^.б*30^ 62.5+1?. Iх5 16,7+8,8й

х) Различия достоверны Р <0,05-0,02 хх) Различия достоверны Р<0,01 ххх) Различия достоверны Р<0,001

ганный нелимфатический - у 8 (7,2%) и органный нелимфатический - у 26 (23,4%). Из дальнейшего анализа исключены 9 больных с рецидивом (множественный лимфатический - I и органный нелимфатический - 8), получавших противорецидивную монохимиотерапию.

Как видно из табл.17, непосредственные и отдаленные результаты, достигаемые при лечении локальных лимфатических рецидивов, не уступают тем, что наблюдаются при лечении первичных больных. Результаты лечения органных нелимфатических рецидивов неудовлетворительны. Группы больных с множественными лимфатическими и внеорганными нелимфатическими в свете непосредственных и отдаленных результатов практически идентичны.

ВЫВОДЫ

1. В результате первичного лечения у 86% больных ЛГМ удается достичь полной ремиссии, а у 14% пациентов наблюдаются резистентные формы заболевания.

Резистентные формы ЛГМ чаще (66,7%) встречаются в возрасте 10-14 лет и нередко (35,1%) у больных с коротким (до I мес.) анамнезом. Как правило, заболевание начинается с вовлечения лимфатических узлов средостения (40,4%) или первично-множественного поражения (38,6%). В большинстве случаев (89,5%) процесс сопровождается симптомами интоксикации и признаками биологической активности. В 22,8% наблюдений определяется гистологический вариант лимфоидного истощения.

При обследовании достаточно часто выявляется поражение сре-достенных (82,5%) и бронхолегочных (71,9%) лимфатических узлов, определяется 5 и более пораженных зон (82,5%), несколько крупных опухолевых конгломератов более 5 см в дламетре (89,5%), IX стадия (63%) по Rye -классификации с вовлечением ткани легких (35,1%) и(или) печени (22,8%).

Если у больных 6 (и более) этих признаков устойчивость к лечению отмечается в 89,5% случаев, а при наличии их менее 6 -лишь в 2,6% наблюдений.

2. Резистентные формы в два раза чаще выявлялись у больных, подвергавшихся химиотерапии (16,2%), по сравнению с пациентами, получавшими лучевую терапию (7,7%). При лолихимиолучевом лечении

резистентные формы ЛГМ встречались редко (5,9%) и не наблюдались вообще при проведении локально-регионарного облучения.

Вторичная резистентность, обусловленная неадекватным выбором первичного метода терапии, в 10,6% наблюдений была преодолена изменением лечебной тактики. Намечавшаяся устойчивость к лечению чаще устранялась у облучавшихся больных (75%), чем у детей, получавших цитостатики (40,3%).

3. Первые рецидивы возникли у 115 (33%) из 349 больных с полной ремиссией, при этом независимо от характера первичного лечения большинство из них (84,7%) обнаруживались в первые три года наблюдения. Пик рецидивирования после облучения и полихимиотерапии приходился на первый год наблюдения (соответственно 49%

и 55,3% случаев), а после полихимиолучевого лечения - на третий год (33,3%) полной ремиссии. Влияния первичного лечения на локализацию и распространенность первого рецидива не выявлено.

4. В соответствии с предложенной нами классификацией, первые рецидивы делятся на локальные (28,8%) и множественные лимфатические (40,5%), внеорганные (7,2%) и органные нелимфатические (23,4%). Целесообразность подобного распределения подтверждается и отдаленными результатами лечения первого рецидива: при локальных лимфатических рецидивах 5-летняя выживаемость и безрецидивное течение составляли соответственно 84,4% и 81,2%, при множественных лимфатических - 61,4% и 45,5%, внеорганных нелимфатических 75% и 62,5%, органных нелимфатических рецидивах - 22,2% и 16,7%. Прогноз ухудшался, когда первый рецидив сопровождался симптомами интоксикации и биологической активностью или развивался в медиастинальных лимфатических узлах.

5. Возникновению первых рецидивов наиболее достоверно способствовали следующие факторы (в порядке их расположения в модели Кокса для безрецидивного течения): первичное обследование без рентгеноконтрастной лимфографии, биологическая стадия "в", 1У стадия по Rye -классификации, наличие 5 (и более) пораженных областей и (или) нескольких опухолевых конгломератов более 5 см в диаметре, поражение бронхолегочных лимфатических узлов.

6. Разработанная для безрецидивного течения модель Кокса позволяет не только прогнозировать отдаленные результаты к определенному сроку наблюдения, но и подобрать наиболее оптимальный вариант первичной терапии для конкретного больного. Так, локаль-

но-регионарное облучение при проведении у больных I-П-Ш стадиями без неблагоприятных прогностических факторов дает возможность добиться 5-летнего безрецидивного течения в 100%, а полихимиолучевое лечение, осуществляемое у пациентов с неблагоприятными факторами, позволяет достичь 5-летнего безрецидивного течения в 92,7% наблюдений.

7. Наиболее эффективным методом лечения первых рецидивов является проведение полихимиолучевой терапии, в результате которой 5-летняя выживаемость и безрецидивное течение составили 72,9% и 62,5%, в то время как после использования полихимиотерапии или облучения эти показатели были ниже (52,5% и 45,0%; 57,1% и 42,9% соответственно).

8. Для оптимизации первичной терапии имеет значение то, что в условиях полихимиолучевого лечения снижение СОД облучения на пораженные зоны до 25-30 Гр, цитоста'тиков - до 81-90% от расчетных доз и уменьшение числа циклов индуктивной полихимиотерапии до 3-4 не приводит к увеличению числа рецидивов; поддерживающая моно- и полихимиотерапия несостоятельны в профилактике рецидивов.

9. Индивидуализация лечения с учетом комплекса факторов прогноза у первичных больных ЛГМ снизила число первых рецидивов с 49,8% до 6,5%, летальных исходов - с 20,4% до 5,2% и осложнений с 16% до 6,7% в 1980-87 гг. по сравнению с 1967-80 гг.

ФОРМ ВНЕДРЕНИЯ (Практические рекомендации)

I. При выборе первичной лечебной тактики у детей, страдающих ЛГМ, необходимо помнить о существовании резистентных форм заболевания, которые чаще встречаются в возрасте 10-14 лет. Как правило, анамнез бывает коротким (до I мес.). Заболевание часто начинается с вовлечения лимфатических узлов средостения или с множественного поражения. Этому в большинстве случаев предшествуют симптомы интоксикации (лихорадка, потливость, похудание, эуд) и (или) признаки биологической активности процесса (анемия, лимфопения, ускоренная С0Э,гиперфибриногенемия.гипоальбуминемия и положительная реакция на СРВ). Гистологическое исследование нередко выявляет лимфоидное истощение. Во время обследования значительно чаще определяется поражение бронхолегочных лимфатических узлов, ткани

легких и печени. Очень часто обнаруживается поражение 5 (и более) зон, несколько крупных (более 5 см в диаметре) опухолевых конгломератов и 1У стадия по Rye -классификации. При наличии более б указанных признаков резистентная форма ЛГМ отмечается в 89,5% случае в.

2. Больным с I-П-Ш стадиями ЛГМ без прогностически неблагоприятных факторов (симптомы интоксикации, биологическая стадия "в", лимфоидное истощение, поражение бронхолегочных лимфатических узлов, наличие крутых опухолевых конгломератов, 5 и более пораженных зон) показано проведение локально-регионарного1 облучения (в СОД 35-40 Гр). У остальных больных следует использовать полихимиолучевое лечение (3-4 цикла MOPP- или СОРР-программы с последующим облучением в СОД 25-30 Гр на пораженные области; если в результате индуктивной полихимиотерапии полная ремиссия не получена, то после облучения зон поражения в СОД 35-40 Гр, необходимо проведение еще 3-2 циклов полихимиотерапии).

3. Первые рецидивы заболевания целесообразно делить на локальные лимфатические (поражение одной лимфатической зоны), множественные лимфатические (поражение нескольких лимфатических зон), внеорганные нелимфатические (поражение опорно-двигательного аппарата без или с вовлечением в процесс лимфатических зон) и органные нелимфатические (поражение паренхиматозных органов без или с вовлечением лимфатических зон и опорно-двигательного аппарата) .

4. Для лечения первого рецидива ЛГМ рекомендуется проведение 4-6 циклов полихимиотерапии (схемы MOPP, СОРР, PCVP, АВТО -альтернирующих с той, которая применялась в первичном лечебном комплексе) с последующим облучением (в СОД 20-40 Гр в зависимости от дозы, подведенной ранее).

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

I. Колыгин Б.А., Бородина А1Ф., Столярова В.В., Абшилава Д.И., Ионов A.A., Кобиков С.Х., Панюкова Т.А., Радулеску Г.Г., Федореев Г.А. Комбинированная химиотерапия генерализованных форм лимфогранулематоза у детей //Ш Всесоюз.съезд онкологов: Тез.докл. - Ташкент. - 1979. - С.389.

2. Кобиков С.Х. Значение симптомов интоксикации и биологической активности процесса при лимфогранулематозе у детей //Здра-воохр.Казахстана. - 1981. - № 5. - С.40-42.

3. Кобиков С.Х. Биологическая активность процесса при лимфогранулематозе у детей //Диагностика и терапия лимфом: Тез.Все-союз.симп. - Л., 1981. - С.201-202.

4. Кобиков С.Х. Лечение детей с Ш и 1У стадиями лимфогранулематоза //Злокачественные новообразования у детей: Тез.докл.

П Всесоюз.конф.по детск.онкол. - Душанбе. - 1988. - С.182-183.

5. Кобиков С.Х., Колыгин Б.А. Попытка оптимизации лечебной тактики при лимфогранулематозе у детей: П съезд онкологов, радиологов и рентгенологов Казахстана: Тез.докл. - Алма-Ата. - 1988. -С.155-156.

6. Кобиков С.Х., Сафонова С.А. Лечение детей, страдающих рецидивами лимфогранулематоза //Гам же. - С.156-157.

7. Кобиков С.Х. Значение факторов прогноза для коррекции лечебной тактики при лимфогранулематозе у детей //Здравоохр.Казахстана. - 1989. - * 10. - С.32-34.

8. Кобиков С.Х. Оптимизация лечения детей, страдающих лимфогранулематозом Ш стадии //Здравоохр.Казахстана. - 1989. - № II.

- С.34-36.

9. Кобиков С.Х., Колыгин Б.А., Веснин А.Г. Значение состояния лимфатических узлов средостения и легких для прогноза лимфогранулематоза у детей //Деп. во ВИНИ1И. - № 2907 от 27.XI.89 г. -5 с.

10. Кобиков С.Х. Влияние факторов прогноза на коррекцию лечебной тактики лимфогранулематоза у детей //Деп.во ВИНИТИ. -№ 2908.от 27.XI.89 г. - 8 с.

11. Кобиков С.Х. О рецидивах лимфогранулематоза у детей //Матер.1У съезда детских врачей Казахстана. - Алма-Ата. - 1989.

- С.290-291.

12. Кобиков С.Х., Сафонова С.А. Особенности клинических проявлений резистентных форм лимфогранулематоза у детей //Актуальные вопросы клинической онкологии. - Томск. - 1989. - Ч.П. -С.51-52.

13. Колыгин Б.А., Кобиков С.Х., Принципы амбулаторной диагностики злокачественных опухолей у детей //Актуальные вопросы помощи детям со злокачественными новообразованиями. - Архангельск.

- 1989. - С.11-15.

14. Колыгин Б.А., Кобиков С ix ♦ Оптимизация лечебной тактики при лимфогранулематозе у детей //Матер.У конф.онкологов Киргизии. - Фрунзе. - 1989. - C.I9I-I92. ;

15. Колыгин S.A., Кобиков С.Х. Факторы, влияющие на частоту рецидивов лимфогранулематоза у детей //УП Респ.науч.конф.онкологов Молдавии. - Кишинев. - 1989. - С.202- 203.

16. Кобиков С.Х. Особенности клинических проявлений у детей, страдающих резистентными к лечению формами лимфогранулематоза //Здравоохр.Казахстана. - 1990. - № I. - С.36-38.

17. Колыгин Б.А., Кобиков С;Х. Клинические особенности резистентных к лечению форм лимфогранулематоза у детей //Вопр.онкологии. - 1990. - № 7. - С.841-845.

18. Колыгин Б.А., Кобиков С.Х., Сафонова С.А. Оптимизация тактики лечения при 1А-ПА-Ша стадиях лимфогранулематоза у детей //У111 съезд онкологов Украины: Тез.докл. - Донецк. - 1990. - С.812-814.

19. Кобиков С.Х., Сафонова С.А., Колыгин Б.А. Лечение первого рецидива лимфогранулематоза'у детей //Лучевая диагностика и лучевая терапия злокачественных новообразований у детей: Тез.докл. Всесоюз.симп. - М.-0бнинск. - 1990. - С.86-87.

20. Малинин А.П., Кобиков С.Х. Лучевая терапия как основной способ лечения лимфогранулематоза I-Ш стадии у детей /Дам же. - С.93-94.

21. Колыгин Б.А., Кобиков С.Х. Прогноз и индивидуализация лечения лимфогранулематоза у детей с помощью модели Кокса //Совершенствование диагностики и программ лечения онкогематологических заболеваний у детей; Тез.докл.Всесоюз.:симп. - М., 1990. - С.114-116.

22. Сафонова С.А., Бородина, А.Ф.j Кобиков С.Х., Колыгин Б.А. Применение проспидина для лечения лимфогранулематоза у детей /Дам же. - С. 124-125.

23. Кобиков С.Х., Колыгин Б.А., Сафонова С.А. Первый рецидив у детей, страдающих лимфогранулематозом /Дам же. - С.133-134.

24. Кобиков С.Х., Колыгин Б.А., Сафонова С.А. Клиническая характеристика первого рецидива лимфогранулематоза у детей //Онкология и радиология Казахстана '>- 30 л;ет (1960-1990 гг.) - Алма-Ата. - 1990. - С.238-240. !

25. Кобиков С.Х. Прогностическое значение некоторых лабораторных показателей при рецидивах лимфогранулематоза у детей //50-я научно-практич.конф. Туркменского ордена Дружбы народов Госмединститута: Тез.докл. - Ашхабад. - 1990. - C.II9-I2I.

26. Кобиков С.Х. Результаты лечения детей, страдающих первым рецидивом лимфогранулематоза //Гам же. - C.I2I-I22.

27. Колыгин Б.А., Лебедев C.B., "Кобиков С.Х., Сафонова С.А. Применение модели Кокса для оптимизации лечебной тактики при лимфогранулематозе у детей //Автоматизированные информационные системы в онкологии:Тез.докл.Всесоюз.симп. - Л.-Бишкек. - 1991. -

С.50.

28. Колыгин Б.А., Лебедев C.B., Пунанов Ю.А., Кобиков С.Х., Сафонова С.А., Белогурова М.Б., Никитин А.И., Минулина Э.Р. Математическое обеспечение оптимизации лечения при злокачественных опухолях у детей //Там же. - С.51.

29. Кобиков С.Х., Минулина Э.Р. Оптимизация первичного лечения детей, страдающих Ш-1У стадией лимфогранулематоза //Прогресс в лечении злокачественных новообразований. - Чимкент. - 1991. - С.66-68.

30. Кобиков С.Х., Колыгин Б.А., Сафонова С.А. Первый рецидив лимфогранулематоза у детей /Дам же. - С.92-94.

31. Колыгин Б.А., Кобиков С.Х., Сафонова С.А., Лебедев C.B. Использование модели Кокса для оптимизации лечебной тактики при лимфогранулематозе у детей //Злокачественные новообразования у детей:Матер.ШВсесоюз. конф.по детской онкологии, под ред.засл. деятеля науки РСФСР, проф.Л.А.Дурнова. - М. - 199I. - С.95-97.

32. Кобиков С.Х. Первый рецидив после полихимиотерапии и полихимиолучевого лечения детей, страдающих лимфогранулематозом //Там же. - С.98-100.

33. Сафонова С.А., Кобиков С.Х., Пунанов Ю.А. Особенности первого рецидива лимфогранулематоза у детей //Там же. - С.102-104.

X X X

Принощу свою искреннюю благодарность Лебедеву Станиславу Вадимовичу за помощь в статистической обработке массива данных на ЭВМ ЕС-ЮЗЗ и индивидуальном компьютере IBM PC/AT.

УГ08042. Объем 2 п.л. Зак.351-100. Картпредприятие Гогагропрома Каз.ССР, г.Алма-Ата, ул.Баишева, 23.