Автореферат и диссертация по медицине (14.00.13) на тему:Лечение и реабилитация больных паркинсонизмом

РГБ

2 ь ОЕЙ

На правах рукописи

ФЕДОРОВА Наталия Владимировна

ЛЕЧЕНИЕ И РЕАБИЛИТАЦИЯ БОЛЬНЫХ ПАРКИНСОНИЗМОМ

14.00.13 — нервные болезни

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени

1 /<? доктора медицинских наук

/

Москва — 1996

Работа выполнена на кафедре невропатологии Российской медицинской академии последипломного образования.

НАУЧНЫЙ КОНСУЛЬТАНТ -

доктор медицинских наук, профессор В.Н.Шток

ОФИЦИАЛЬНЫЕ ОППОНЕНТЫ:

доктор медицинских наук, профессор ВЛ.Голубев

доктор медицинских наук А.С.Кадыков

доктор медицинских наук, профессор Б.М.Гехт

ВЕДУЩЕЕ УЧРЕЖДЕНИЕ — Российский Государственный

Медицинский Университет

Защита состоится 26 марта 1996 г. в /¿^ часов на заседании диссертационного Совета Д.074.04.02 при Российской медицинской академии последипломного образования (Москва, Баррикадная, 2).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Российской медицинской академии последипломного образования Минздрав-медпрома РФ.

Автореферат разослан

_1996 года.

Ученый секретарь диссертационного Совета, профессор

А.А.Барвинченко

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы. Паркинсонизм (П) характеризуется неуклонным прогрессированием, неизбежной инвалидизацией больных и значительными социально-экономическими потерями общества. По данным разных исследователей, распространенность болезни Паркинсона (БП) колеблется от 65,6 до 187 случаев на 100000 человек общей популяции (Kessler J., 1978), а в возрасте 70-79 лет — от 300 до 1800 на 100000 населения (Kurland L., 1958; Rosati С. et al., 1980). Частота П в последние десятилетия нарастает, причем увеличивается число больных среди лиц трудоспособного возраста. Все это определяет большую медико-социальную значимость проблемы и необходимость дальнейшей разработки методов фармакотерапии и реабилитации. С внедрением в практику, кроме холиноли-тиков и амантадина, ДОФА-содержащих средств (ДСС), агонистов ДА рецепторов, ингибиторов МАО типа В, в лечении П были достигнуты несомненные успехи, в том числе и в нашей стране (Петелин Л.С., 1970; Столярова JI.Г. и др., 1979; Вейн А.М. и др. 1980; Бархатова В.П., 1988; Яхно H.H., 1994; Ehringer Н. et al., 1960; Cotzias J. et al., 1967).

Однако, применение всех этих средств не останавливает прогрес-сирование болезни, при их продолжительном назначении появляется ряд побочных эффектов и необычных прежде клинических феноменов, которые препятствуют проведению эффективной фармакотерапии и сами по себе требуют фармакологической коррекции (Столярова Л.Г. и др., 1979; Бархатова В.П., 1988; Яхно H.H., 1994; Les-

ser R. et al., 1979; Barbean A., 1980; Cedarbaum J., Olanow C., 1992).

В связи с этим, многие вопросы длительной эффективной фармакотерапии П, коррекции побочных эффектов (ПЭ) лекарственных средств и других патологических проявлений при длительном лечении, вопросы медико-социальной реабилитации остаются нерешенными (Rinne U., 1981; Koller W., 1987; Olanow С., Lieberman А., 1992; Huber S., Cummings J., 1992).

Нечетко определены такие основные понятия как тип течения и темп прогрессирования заболевания, адекватная и неадекватная фармакотерапия, не отработаны количественные критерии эффективности индивидуальной адекватной фармакотерапии.

Недостаточно изучены сопутствующие П мнестико-интеллектуальные нарушения и депрессивные расстройства и их влияние на течение болезни, эффективность фармакотерапии, инвалидизацию и успешность проведения медико-социальной реабилитации. Не установлена роль ятрогенного фактора инвалидизации — недостаточная компетенция практических невропатологов в области диагностики, лечения и реабилитации П.

Не установлена эффективность нового подхода к лечению БП — внутримозговой трансплантации дофаминэргических нейронов мезенцефалона человеческого эмбриона в стриатум больного с БП.

Разработка всех этих вопросов представляет собой актуальную задачу клинической неврологии и является необходимым этапом на пути внедрения государственной системы организации помощи больным П, включающей как медицинские, так и социальные проблемы реабилитации.

Цель исследования: повысить эффективность индивидуальной фармакотерапии больных П на основе комплексного методического подхода к оценке состояния больного и результатов лечения; разработать научно-методические основы системы организации медико-

социальной реабилитации больных П.

Задачи исследования:

1) разработать системный комплексный методический подход с определением и оценкой основных показателей, характеризующих индивидуальные особенности болезни и фармакотерапии; разработать оценочные критерии в условных количественных единицах;

2) определить сравнительную эффективность противопаркинсо-нических средств (ППС) как в условиях начальной монотерашш, так и в условиях длительной комбинированной терапии при прогрессирующем П;

3) определить виды побочных эффектов фармакотерапии П, типы клинического патоморфоза при длительном лечении ДОФА-содер-жащими средствами, а также подходы к их коррекции;

4) установить сравнительную фармакотерапевтическую эффективность ДОФА-содержащего препарата пролонгированного действия — синемета СИ.;

5) определить синдромологическую структуру сопутствующих П нейропсихологических расстройств (мнестико-интеллектуальные нарушения (МИН), депрессивные расстройства), разработать их характеристику по степени выраженности, определить корреляции с разными признаками, характеризующими заболевание, их влияние на социальную адаптацию больных и подходы к их коррекции;

6) провести неврологическую оценку эффективности операции стереотаксической внугримозговой трансплантации (ВМТ) дофами-нергической ткани мезенцефалона эмбриона человека в стриатум больного БП;

7) установить роль ятрогенных факторов инвалидизации (компетенция врача в области диагностики и лечения П), влияющих на эффективность фармакотерапии и реабилитации, и разработать программу усовершенствования невропатологов в этой области;

8) разработать подходы к организации многозвеньевой системы медико-социальной реабилитации больных П на разных этапах болезни.

Научная новизна. Впервые на основе комплексного методического подхода с учетом индивидуальных особенностей фармакодинами-ки сформулированы понятия об "оптимальной индивидуальной дозе", "вынужденной эффективной дозе", адекватной и неадекватной терапии, типе течения и темпе прогрессирования П.

Впервые для оценки результатов фармакотерапии П предложены количественные показатели степени текущего эффекта фармакотерапии, степени стабильности эффективного лечения и индекс эффективности лечения П.

Предложено понятие клинического патоморфоза для определения клинических проявлений прогрессирующего П, обусловленных усугублением степени тяжести, побочным эффектом ДСС и развитием патологических феноменов в виде двигательных флуктуации.

Впервые установлено, что при замене традиционных ДСС сине-метом СЛ пролонгированного действия только в 1/3 случаев требуется повышать дозу леводопы; у 1/3 больных равный фармакотерапев-тический эффект удается получить при назначении равной дозы, а у 1/3 больных — даже при сниженной на 20-30% дозе. При "обратном" переходе к привычному ДСС после 2-месячного курса синеме-та С Л тенденции к уменьшению кратности приема лекарств и увеличению продолжительности действия однократной дозы прослеживаются по меньшей мере в течение 2 месяцев.

Впервые количественно оценены сопутствующие МИН и депрессивные расстройства и определены подходы к их коррекции.

Впервые на основе специально разработанной "Шкалы самооценки социальной адаптации" (ШССА) предложено выделять 5 степеней социальной дезадаптации и состояние полной социальной

адаптации. Определены корреляции этих степеней со степенью тяжести заболевания.

Впервые в рамках участия в работе Российской группы Европейского проекта NECTAR по ВМТ ткани мезенцефалона эмбриона в стриатум больного с БП осуществлен неврологический контроль эффективности операции с количественной оценкой результатов по программе CAPIT, уточнены неврологические критерии показаний к операции и программа послеоперационного наблюдения.

Впервые компетенция врача-невропатолога в области диагностики и лечения П изучена с помощью методики объективного тестового контроля. Для повышения компетенции разработана и внедрена программа усовершенствования в этой области.

Впервые на федеральном и региональном уровнях разработана система организационных мер комплексной медико-социальной реабилитации больных П, объединяющая усилия Центра по экстрапирамидным заболеваниям нервной системы, его региональных филиалов и "медико-социальных групп диспансерного наблюдения и реабилитации".

Практическая значимость работы заключается в повышении эффективности диагностики и лечения П на основе предложенного комплексного методического подхода, который позволяет более эффективно осуществить программу длительного индивидуального лечения.

Установлены оптимальная продолжительность сроков подбора доз при монотерапии и подходы к выбору комбинированной терапии и ее динамической коррекции.

Предложено рациональное ограничение разовых доз и кратности приема лекарств в течение дня во избежание побочных эффектов и проявлений клинического патоморфоза. Предложены подходы к коррекции проявлений патоморфоза.

Предложена оценка сопутствующих паркинсонизму нейропсихоло-гических расстройств и подходы к их фармакологической коррекции.

Разработаны подходы к оптимальной тактике замены традиционных ДСС препаратом пролонгированного действия — синеметом СЯ.

Предложенные способы количественной оценки позволяют объективизировать эффективность проводимой терапии и повысить эффективность медико-социальной реабилитации.

Для непосредственной врачебной практики разработаны программы диспансерного наблюдения и медико-социальной реабилитации. Для осуществления этой программы разработаны основы деятельности "медико-социальная группа диспансерного наблюдения и реабилитации".

Разработанные критерии степени инвалидизации, дезадаптации и адаптации могут быть методической основой при определении группы инвалидности в комиссиях ВТЭ.

Внедрение. Подходы к диагностике и дифференцированному лечению внедрены в практическую консультативную и лечебную работу Центра по экстрапирамидным заболеваниям нервной системы при кафедре невропатологии РМАПО на клинической базе — в неврологических отделениях и консультативной поликлинике клинической больницы им. С.П.Боткина.

Разработаны и внедрены тестовый контроль знаний курсантов циклов усовершенствования кафедры невропатологии РМАПО в области диагностики и лечения П, а также программа усовершенствования в этой области в рамках "школы-семинара" кафедры невропатологии РМАПО.

Материалы диссертации включены в Унифицированную программу усовершенствования врачей-невропатологов и внедрены на циклах усовершенствования по невропатологии и клинической ней-

рофармакологии для преподавателей ГИДУвов, ФУвов и медицинских ВУЗов, главных специалистов краев и областей, заведующих и врачей неврологических отделений больниц и поликлиник.

Подготовлено информационное письмо в Отдел психоневрологической помощи и Управление организации медицинской помощи населению Минздравиедпрома РФ "О мерах по организации системы социальной реабилитации больных паркинсонизмом".

Издано учебное пособие "Экстрапирамидные заболевания нервной системы".

По предложенным методическим подходам к диагностике и повышению эффективности фармакотерапии больных паркинсонизмом получено 5 удостоверений на рацпредложения.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. Комплексный методический подход к диагностике и лечению П предлагает оценку всех факторов, определяющих индивидуальные особенности болезни, как факторов инвалидизирующих. Среди них основными являются биологические факторы (этиология заболевания), определяющие тип течения и темп прогрессирования болезни; клинические — форма и степень тяжести неврологического дефицита, сопутствующие нейропсихологические нарушения; социальные факторы — производственные и семейно-бытовые, влияющие на социальную адаптацию больного; ятрогенные — компетенция врача в области диагностики и лечения П.

2. Индивидуальная программа лечения больного П (как монотерапия, так и комбинированная терапия) должна осуществляться в пределах "фармакотерапевтического окна". Проявления клинического патоморфоза на фоне длительного лечения (и продолжительности болезни) подлежат адекватной фармакологической коррекции. Нередко в этих случаях оказывается неизбежным проводить терапию в режиме "вынужденной эффективной дозы".

3. Нейропсихологические расстройства, сопровождающие П, усугубляют тяжесть клинических проявлений, препятствуют эффективной терапии и социальной адаптации и требуют адекватной коррекции.

4. ВМТ дофаминэргических нейронов мезенцефалона эмбриона человека в стриатум больного с БП по терапевтической идеологии близка к лечению ДСС, так как применяется для коррекции дефицита дофамина в нигростриарной системе. Предварительные данные подтверждают, что этот метод лечения безопасен и значительно улучшает перспективы последующей фармакотерапии больных.

5. Для осуществления в масштабах страны в возможно полном объеме медико-социальной реабилитации больных П необходимо внедрение разработанной системы, объединяющей усилия: Отдела психоневрологической помощи Минздравмедпрома РФ, Центра по экстрапирамидным заболеваниям, Региональных филиалов Центра с организованными при них "медико-социальными группами диспансерного наблюдения и реабилитации", специальных "школ" для больных П и их родственников. В рамках этой системы должна быть внедрена разработанная программа усовершенствования невропатологов для повышения их компетенции в вопросах диагностики и лечения П.

Апробация работы. Материалы диссертации доложены на заседании комиссии Миннауки России (XII, 1993), на заседании французской секции Европейской программы NECTAR (III, 1993, Париж), на совещании Европейской программы по нейтротрансплантации (IV, 1994, Франция), на международном симпозиуме по экстрапирамидным нарушениям (IX, 1994, Любляна), на заседаниях семинара по актуальным вопросам использования нейротрансплантации при неврологической и нейроэндокринной патологии в рамках Государственной научно-технической программы "Здоровье населения России" (XI, 1994, Москва), на научно-практической конференции в

НИИ нейрохирургии им. Н.Н.Бурденко РАМН (II, 1995, Москва), на заседании Московского общества невропатологов (III, 1995, Москва), на II Российском национальном конгрессе "Человек и лекарство" (IV, 1995, Москва), на секциях школы-семинара Московской областной ассоциации невропатологов "Актуальные вопросы неврологии" (VI, 1995), на I Российском съезде нейрохирургов (VI, 1995, Екатеринбург), на 7 Всероссийском съезде невропатологов (X, 1995, Н.Новгород), на научно-практических конференциях кафедры невропатологии РМАПО с участием курсантов цикла ТУ, сотрудников 9, 10, 44 неврологических отделений больницы им. С.П.Боткина (1994, 1995).

Публикации. По теме диссертации опубликовано 26 работ в периодических медицинских изданиях, сборниках научно-исследовательских работ, материалов съездов, конференций и симпозиумов.

Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на 409 страницах машинописного текста и состоит из введения, 8 глав по материалам исследования, заключения, выводов, практических рекомендаций, библиографического указателя работ (54 отечественных и 359 иностранных авторов). Содержит 100 таблиц и 10 рисунков и приложение.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ Объем и методы исследования

Наблюдали 298 больных с П, 169 мужчин и 129 женщин. У 244 (82%) больных диагностировали БП, у 54 больных (18%) вторичный П, причем в 28 случаях — сосудистый. Средний возраст к началу болезни составил 54,8+9,9 лет среди больных с БП и 56,2+13,3 лет среди больных с вторичным П. У большинства больных продолжительность болезни колебалась от 3 до 10 лет.

Чаще всего диагностировали "смешанные" клинические формы

П — дрожательно-ригидная, акинетихо-ригидная и ригидно-дрожательная формы (90%). В исследованной группе больных преобладали больные (68%) со II степенью тяжести (3-4 степень тяжести по шкале Хен и Яра).

Определение степени тяжести заболевания проводили по шкале Л.С.Петелина с соавт. (1980), шкала Хен и Яра (1967) в модификации ОЛиндвалла с сотр. (1987), унифицированной шкале оценки болезни Паркинсона (УШОБП) (Fahn S. et al., 1987).

Для регистрации комплексного неврологического обследования была разработана и внедрена "Развернутая карта больного паркинсонизмом", в которой в динамике как неврологическое состояние больного, так и эффективность фармакотерапии оценивались по 30 позициям. Определялись тип течения и темп прогрессирования заболевания. Проявления клинического патоморфоза при длительном течении П изучались с оценкой таких феноменов, как истощение эффекта дозы, "включение-выключение", застывание, неравномерность действия ДСС, утренние дистонии, лекарственные диски-незии. Оценка выраженности лекарственных дискинезий проводилась с помощью шкалы J.Obeso et al. (1991).

Эффективность фармакотерапии оценивали с использованием таких понятий, как порог и продолжительность эффекта однократной дозы, индивидуальный порог ПЭ, границы "фармакотерапевти-ческого окна", оптимальная индивидуальная доза, оптимальная кратность приема лекарств в течение дня, "вынужденная эффективная доза".

Заключительная оценка эффективности фармакотерапии проводилась с помощью показателей эффективности текущей фармакотерапии, стабильности эффективного лечения и индекса эффективности фармакотерапии. На основании перечисленных показателей делалось заключение об адекватности или неадекватности фармакотерапии.

Нейропсихологические методы

Для оценки высших психических функций (ВПФ) проводилось нейропсихологическое исследование по методу А.Р.Лурия (1969), для оценки депрессивного синдрома изучались уровень тревожности (методика C.Spilberger, 1972) и самооценка больного (методика R.Wyüe, 1979). Для определения характера и степени социальной адаптации использовали шкалу социальной адаптации и стандартизированный опросник Ж.М.Глозман (1991).

Статистическая обработка полученных результатов проводилась с помощью параметрических методов, а также критерия Вилкоксона.

Дополнительные методы исследования

Для уточнения этиологии П и выявления сопутствующих заболеваний пациентам проводился ряд дополнительных исследований: рентгенографические (краниография, рентгенография грудной клетки, компьютерная томография головного мозга), биохимические исследования, офтальмоскопия, электрокардиография, реоэнцефа-лография, электроэнцефалография, электромиография.

РЭГ регистрировали у 95 больных П с помощью 6-ти канального электрокардиографа ЕС-6 с использованием 4 канальной реографи-ческой приставки 4 II-I. Полученные реоэнцефалограммы подвергались визуальному анализу (Яруллин Х.Х., 1983).

ЭЭГ регистрировали у 69 больных на 8-канальном электроэнцефалографе модели 1264 фирмы Галилео с последующей визуальной обработкой кривых. Использовались биполярные отведения Г-С, О-С, Т-С правого и левого полушарий (по международной системе "10-20", Jasper Н., 1958).

Компьютерная томография головного мозга проводилась у 96 больных П в НИИ нейрохирургии им. Н.Н.Бурденко на аппарате "Тогпо-skan LX" (Philips) по стандартной методике.

Для дифференциальной диагностики клинических форм П, оценки результатов однократной фармакологической пробы и эффективности фармакотерапии применялся метод компьютерного анализа ЭМГ (огибающей ЭМГ)> основанный на количественной обработке сигналов электрической активности мышц, отведенных поверхностными электродами (Андреева Е.А, Хуторская O.E., 1987). Для записи использовалось измерительное устройство ТЕСЛА ЕАМ 500, обработка записей осуществлялась в Институте проблем управления на ПЭВМ PC/AT. Ввод сигналов в компьютер осуществлялся через аналого-цифровой преобразователь СЭТ-1.

РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННОГО ИССЛЕДОВАНИЯ Разработка комплексного методического подхода к диагностике, оценке клинического состояния, факторов мивалидизации и эффективности индивидуальной терапии при П

Разработка комплексного методического подхода предусматривала определение понятийного аппарата для разносторонней оценки клинического состояния больного П и эффективности фармакотерапии, а также оценку этих показателей в условных количественных единицах в системе баллов и степеней.

При дифференциальной диагностике синдрома П выделяли БП, вторичный П и П при наследственных и других дегенеративных заболеваниях нервной системы.

При определении степени тяжести П пользовались трехстепенной шкалой (Петелин JI.C. и др., 1980), причем первая степень тяжести соответствует 1-2 степени по Хен и Яру (1967), вторая — 3-4 степени и третья — 5 степени тяжести.

Для более точной оценки состояния больного и учета небольших изменений состояния при прогрессировашш заболевания и при

лечении ППС применяли УШОБП в баллах.

Для характеристики типа течения применяли определения: равномерно прогредиентный, прогредиентао-ремиттирующий, стационарный, регрессирующий. При БП равномерно прогредиентный тип течения встречался в 76%, а прогредиеншо-ремитгарующий — у 24% (чаще в возрасте от 31 до 40 лет), причем ухудшение состояния провоцировалось обострением сопутствующих соматических заболеваний (34%), неадекватной фармакотерапией, особенно, перерывами в приеме ППС (32%), оперативными вмешательствами (9%), приемом других медикаментов (15%).

Прогредиентно-ремиттирующий тип течения преобладал при акинетической форме заболевания. Стационарный и регрессирующий типы течения встречались только у больных с вторичным П (постгравматическим и медикаментозным П) соответственно в 9% и в 4% случаев.

Для характеристики темпа прогрессирования были выделены: 1) быстрым, если смена степеней тяжести (стадий) происходит в течение 2 лет и менее; 2) умеренный — при смене стадий в сроки 3-5 лет; 3) медленный — при смене стадий в сроки более 5 лет.

Быстрый темп прогрессирования значительно чаще наблюдался при начале болезни в возрасте от 61 до 70 лет (42%), у больных с вторичным П (59%), а также при акинетической (60%) иакинетико-ригицной (46%) формах П. Медленный темп прогрессирования чаще наблюдался при начале болезни П от 51 до 60 лет, а также при дрожательной форме П (55%).

Прогноз при П при быстром темпе прогрессирования можно определить как неблагоприятный, при умеренном темпе прогрессирования — как относительно благоприятный, при медленном темпе прогрессирования — как условно благоприятный.

Индивидуальная чувствительность к ППС определяется порогом

эффекта минимальной однократной дозы, которая вызывает уменьшение хотя бы одного из симптомов П. Индивидуальный порог ПЭ определяется той минимальной дозой препарата, при приеме которой возникают любые проявления ПЭ. Порог лечебного эффекта и порог ПЭ определяют границы "фармакотерапевтического окна". Индивидуальной оптимальной однократной дозой следует считать такую дозу каждого ППС, при приеме которой наступает наибольшая коррекция симптомов и не возникают ПЭ. Оптимальная дневная доза определяется в результате применения оптимальной однократной дозы оптимальное число раз в день. При прогрессирующем П оптимальная кратность приема лекарств — 3-4 раза в день.

Сроки начала лечения мы определяем как раннее — при назначении лечения в течение первого года болезни, отсроченное — при начале лечения на 2-3 году и как позднее — при начале лечения позже 3 лет болезни.

Выбор начальной монотерапии может быть многовариантным: любое ППС может быть выбрано для начальной монотерапии. При традиционном подходе выбирают холинолитики или амантадин. При прогрессировании болезни выбор средств комбинированной терапии определяется разными факторами: 1) индивидуальной чувствительностью к ППС; 2) темпом прогрессирования болезни; 3) наличием и выраженностью ПЭ от разных ППС; 4) необходимостью продолжать профессиональную деятельность или любую другую работу в данной социальной обстановке.

Одним из подходов к определению индивидуальной чувствительности к ППС может быть однократная фармакологическая проба с контролем изменения степени двигательных нарушений и применением компьютерной спектральной ЭМГ.

Фармакологическая проба с целью выбора средства для начальной монотерагпш проводилась у 19 больных. Эффект однократного

приема в течение 4 дней подряд (циклодола — 0,002 г; мидантана — 0,1 г; накома — 0,125 г; синемета С11 — 0,2 г) оценивали по шкале УШОБП, скорости выполнения двигательных тестов, а также по компьютеризированной оценке ЭМГ. Для начальной терапии выбирали ППС, которое вызывало наиболее оптимальные сдвиги клинических и ЭМГ-параметров.

При прогрессировании болезни порог лечебного эффекта повышается, а порог ПЭ снижается, границы "фармакотерапевтического окна" резко суживаются. В случае невозможности получить лечебный эффект без сопутствующего ПЭ мы пользуемся понятием о "вынужденной эффективной дозе".

Стратегия и тактика фармакотерапии заключается в применении монотерапии на начальной стадии и переходе к комбинированной терапии по мере прогрессирования болезни. Подбор индивидуальной дозы и содержание терапии определяются указанными выше особенностями.

Изменение клинической картины при длительном лечении ДСС определяется не только усугублением симптомов, но и появлением лекарственных дискинезий и таких патологических синдромов, как "истощение" эффекта дозы, "включение-выключение", "застывание", что ведет к колебаниям двигательной активности в течение дня (моторным флюктуациям). Совокупность этих изменений мы определяем как клинический патоморфоз П.

При оценке фармакологического анамнеза использовали понятия адекватной и неадекватной терапии. Адекватной считали ту терапию, которая проводилась с назначением оптимальных доз и кратностью приема лекарств или с приемом вынужденной терапевтической дозы. Неадекватной считали ту терапию, которая проводилась с назначением заниженной или завышенной дозы или кратности приема ППС. В первом случае не достигалась достаточная коррек-

ция симптомов П, во втором случае достаточный фармакотерапевти-ческий эффект мог бы быть достигнут при назначении меньшей дозы, что особенно важно при появлении ПЭ.

Критерием-оценки текущей эффективности фармакотерапии может служить изменение показателя степени тяжести после приема лекарств по шкале Хен и Яра или УШОБП. Нами предложен показатель (в баллах) для оценки текущего эффекта ППС в зависимости от степени изменения тяжести заболевания по УШОБП в % от исходного уровня.

Таблица 1

Оценка текущего эффекта фармакотерапии по динамике показателен шкалы УШОБП

Показатель степени текущего эффекта фармакотерапии (баллы) 1 2 3 4 5 6

Динамика показателей шкалы УШОБП (в %%) от исходной величины 1-15 16-30 31-45 46-60 61-75 76-100

Нами также предложен показатель (в баллах) степени стабильности эффективного лечения ППС в зависимости от продолжительности эффекта назначенной терапии. При стабильном эффекте назначенного лечения в течение 5 лет показатель степени стабильности эффективного лечения оценивается в 5 баллов, в течение 4 лет — в 4 балла и т.д.

Для наиболее полной характеристики эффективности длительной терапии ППС нами предложен индекс эффективности лечения, который является средней арифметической двух показателей — показателя степени текущего эффекта фармакотерапии и показателя степени стабильности эффективного лечения.

Эффективность индивидуальной фармакотерапии на начальной стадии и при прогрессирующем П

Для анализа эффективности индивидуальной фармакотерапии из общей группы в 298 больных выделены: 1) катамнестическая группа в составе 242 человек, которым диагностировали П и начинали лечение первого этапа в других учреждениях, и 2) группа из 56 пациентов, впервые обратившихся по поводу П в нашу клинику.

Раннее начало терапии установлено у 42% больных, отсроченное — в 33%, а позднее — в 25% случаев. Ранние сроки терапии значительно чаще наблюдались у больных с акинетической (80%) и ригидной (67%) формах; а поздние — с дрожательной формой П (41%), что, вероятно, связано с различными темпами прогрессирования этих клинических форм и большим инвалидизирующим потенциалом акинетико-рищдной формы, что вынуждает больных обращаться за врачебной помощью в более ранние сроки заболевания.

В катамнестической группе препаратами первого этапа лечения были: холинолитики — у 42%, амантадин — у 2%, ДСС — у 24%, а комбинация ДСС с другими ППС — у 28% больных. Высокий процент назначения на первом этапе лечения ДСС в виде монотерапии или комбинированной терапии у больных I группы обычно было связано с поздним обращением больных в лечебные учреждения, поздней диагностикой заболевания и необходимостью начинать лечение больным с уже выраженной степенью тяжести П, а также и ятрогенным фактором — приверженностью части невропатологов концепции максимально раннего назначения ДСС. Среди вновь обратившихся в нашу клинику больных препаратами первого этапа были: холинолитики — у 64%, амантадин — 7%, ингибитор МАО типа В — у 27%, ДСС — у 2%, комбинированное лечение не было назначено сразу ни в одном случае.

У 63 больных с БП исследовали зависимость суточной дозы от продолжительности заболевания, продолжительности лечения и тяжести болезни. В течение первых 10 лет болезни суточная доза ДСС постепенно увеличивалась, что было обусловлено необходимостью преодолеть прогрессирующий моторный дефицит; а при продолжительности болезни свыше 10 лет отмечалась тенденция к снижению суточной дозы, что, по-видимому, было связано с необходимостью уменьшить проявления ПЭ. Суточная доза ДСС увеличивалась при нарастании степени тяжести заболевания, при II степени тяжести — на 12%, при III степени тяжести — на 30% по сравнению с дозой начального этапа.

Средняя кратность приема ДСС в катамнестической группе составила 4,0+2,1 приема в сутки и достоверно возрастала при увеличении продолжительности болезни; 3,2 раза в сутки при продолжительности заболевания до 5 лет; 3,8 раза — при продолжительности от 5 до 10 лет; 4,5 раз — от 11 до 15 лет и 6,0 раз — с продолжительностью болезни свыше 15 лет. Кратность приема ДСС достоверно увеличивалась и при нарастании степени тяжести болезни: при I степени тяжести — 3,2 раза в сутки; при II степени тяжести — 3,8 раза; при III степени тяжести заболевания — 6,8 раз в сутки. Также достоверно увеличивалась кратность приема ДСС при нарастании продолжительности терапии ДСС.

Продолжительность действия однократной дозы ДСС постепенно уменьшалась по мере увеличения длительности болезни и применения ДСС, однако достоверное уменьшение продолжительности действия однократной дозы отмечено только после 11 лет лечения — 2,2 часа. Продолжительность действия однократной дозы уменьшалась при нарастании степени тяжести: у больных с I степенью тяжести 3,5+1,3 часа, со II степенью тяжести — 3,2+1,2; а с III степенью тяжести болезни — 1,9+0,6 часа. Снижение продолжитель-

ности действия ДСС свидетельствует о прогрессировании болезни, снижении индивидуальной чувствительности к ДСС и является первым показателем риска возникновения таких проявлений клинического патоморфоза, как феномен истощения эффекта дозы и "включение-выключение".

У 60% больных катамнестической группы фармакотерапия была оценена как неадекватная. Вариантами неадекватной терапии были: неоправданное завышение дозы ППС (50%), неоправданные перерывы в приеме ППС (32%), быстрый темп наращивания индивидуальной дозы (20%). У части больных установлено сочетание некорректного назначения фармакотерапии, участи — неадекватная терапия была обусловлена организационными дефектами — перебои в снабжении лекарствами, отсутствие систематического диспансерного наблюдения, неправильными представлениями больного и лечащего врача о необходимости непрерывного приема лекарств.

Нами установлено, что у больных с I степенью тяжести короткие перерывы в приеме лекарств и тем более короткие эпизоды'снижения суточной дозы (на 1-2 дня — "выходные дни") существенно не влияют на текущую эффективность фармакотерапии, а у некоторых способствуют уменьшению ПЭ. Более длительные перерывы ("лекарственные каникулы") снижают эффективность лечения, а у больных со II и III степенью тяжести могут повлечь за собой необратимое ухудшение состояния, которое не удается купировать возобновлением прежней схемы лечения.

ПЭ лечения и клинический патоморфоз П

ПЭ наблюдались чаще при назначении ДСС (62%), реже — аман-тадина (41%), холинолитиков (37%) и селегилина (8%). Лечение ДСС чаще осложнялось неврологическими ПЭ (41%): чаще диски-незиями, реже наблюдалась акатизия, возбуждение, чувство тревоги,

нарушение сна, появление или усиление тремора.

Частота всех видов ПЭ значительно нарастает при увеличении суточной дозы ДСС. При приеме дозы ДСС свыше 750 мг/сутки частота гастроэнтерологических, вегетативных ПЭ увеличивалась в 10 раз, сердечно-сосудистых — в 7 раз, психических — в 5, а неврологических — в 4 раза по сравнению с частотой ПЭ, возникающих при приеме субпороговой терапевтической дозы до 250 мг/сутки ДСС.

При лечении холинолитиками чаще всего наблюдались вегетативные ПЭ (15%), терапия амантадином чаще вызывала вегетативные ПЭ в 13%, а неврологические в 11%.

Проявления клинического патоморфоза — феномен истощения суточной дозы ДСС, неравномерность действия ДСС в течение суток, "включение-выключение" и застывания — закономерно нарастали при увеличении продолжительности болезни. Лишь частота лекарственных дискинезий и утренних дистоний не зависела от продолжительности П. Частота всех типов клинического патоморфоза увеличивалась при нарастании степени тяжести заболевания, так при III степени тяжести болезни частота лекарственных дискинезий возрастала в 9 раз; утренних дистоний — в 17 раз; истощения эффекта суточной дозы ДСС — в 39 раз по сравнению с частотой этих феноменов при I степени тяжести П. Такие же проявления клинического патоморфоза, как неравномерность действия ДСС в течение суток, феномен "включение-выключение" и застывания наблюдались только лишь при II и III степени тяжести болезни. Различные типы клинического патоморфоза наиболее часто сопровождают акинетическую и акинетико-ригидную формы заболевания, а реже — дрожательную форму П.

Частота всех типов клинического патоморфоза увеличивается при увеличении суточной дозы ДСС (лишь утренние дистопии не зависели от дозы), а также при продолжительной терапии ДСС.

Так, частота феноменов патоморфоза при продолжительности лечения ДСС свыше 10 лет по сравнению с частотой этих проявлений при продолжительности терапии до 5 лет увеличивалась: "включение-выключение" и лекарственных дискинезий в 4 раза, истощения эффекта однократной дозы ДСС — в 5 раз, неравномерности действия препарата ДСС в течение суток — в 6 раз, утренних дистоний — в 8 раз, истощения эффекта суточной дозы ДСС — в 9 раз, а застываний — в 10 раз. Среди всех вариантов лекарственных дискинезий чаще всего наблюдалась дискинезия пика дозы (12%). При нарастании кратности приема ДСС в сутки достоверно увеличивалась и выраженность лекарственных дискинезий, т.к. увеличение кратности приема обычно приводит и к увеличению величины суточной дозы ДСС.

Выраженность проявлений клинического патоморфоза удавалось уменьшить при феномене истощения эффекта однократной дозы в 38% случаев, при неравномерности действия однократной дозы ДСС в течение суток — в 42%, при утренних дистониях — в 31%, "включении-выключении" и застываниях — в 12% случаев. Основными подходами к индивидуальной коррекции явлений клинического патоморфоза были изменение схемы приема ДСС в течение суток, увеличение кратности приема без наращивания суточной дозы ДСС, добавление ингибитора МАО типа В селегилина, назначение дополнительных лекарственных средств (корректоров) бензодиазепи-новых транквилизаторов, спазмолитиков, противосудорожных.

Уменьшение ПЭ фармакотерапии удалось достигнуть в 64% случаев с помощью уменьшения дозы ДСС (33%), назначения корректоров (подбирающихся индивидуально в зависимости от типа ПЭ (27%), добавления ингибитора МАО типа В (4%).

Выраженность лекарственных дискинезий, которые наблюдались у 70 больных П, при коррекции терагаш ППС уменьшились у 56%

пациентов: до коррекции — 2,7+0,6 и после коррекции — 1,6+0,7 баллов. Успех коррекции чаще достигался уменьшением дозы ДСС (17%), назначением корректоров (бензодиазепиновых транквилизаторов, РАМ К-эргических препаратов, противосудорожных средств) (13%), увеличением кратности приема ДСС без увеличения суточной дозы (10%).

Оценка эффективности лечения

Оценка эффективности лечения ППС больных П проводилась с помощью определения индекса эффективности терапии у 165 больных и показателя стабильности эффективной терапии у 133 пациентов. Изучалась зависимость индекса эффективности терапии ПСС от этиологии, типа фармакотерапии, степени тяжести заболевания. Индекс эффективности терапии ППС был достоверно выше при лечении больных БП (2,9+0,8 балла), чем больных вторичным П (2,4+ 0,9 балла); достоверно выше при лечении больных комбинацией ДСС с другими ППС (3,4+0,5 баллов), чем при лечении только холинолитиками (2,1+0,5 балла), амантадином (2,0+0,7 балла), ингибитором МАО типа В селегилином (1,8+0,7 балла) или ДСС в виде монотерапии (2,2+0,5 балла). При лечении больных III степени тяжести заболевания индекс эффективности ППС был достоверно ниже (1,9+1,1 балла), чем у больных I степени (2,7+0,8 балла) и II степени (3,0+0,8 балла). Меньшая эффективность лечения у пациентов с I степенью тяжести болезни, чем у больных со II степенью тяжести болезни, объясняется тем, что на этом этапе терапии применялись, как правило, холинолитики, амантадин или ДСС в виде монотерапии, что обычно менее эффективно, чем лечение ДСС в комбинации с другими ППС.

Индекс эффективности ДСС (п=100) был достоверно выше при лечении больных БП, чем больных с вторичным П (соответственно

3,6+0,3 и 2,5+0,6 балла). При увеличении степени тяжести заболевания отмечалось закономерное снижение индекса эффективности ДСС.

Показатель стабильности эффективного лечения изучался по данным анамнеза у 133 больных П в зависимости от этиологии, типа фармакотерапии, степени тяжести и продолжительности заболевания. Как и индекс эффективности лечения, показатель стабильности эффективного лечения был достоверно выше при терапии больных БП (1,9+0,7 баллов), чем больных вторичным П (1,3+0,9 балла); выше при лечении комбинацией ДСС с другими ППС (2,1+0,7 балла), чем при лечении холинолитиками (1,8+0,7 балла), амантадином (1,7+0,8 балла), ингибитором МАО типа В (1,5+0,6) и ДСС (1,9+0,8) в виде монотерапии. Более высоким показатель стабильности эффективного лечения отмечали у больных с I степенью тяжести болезни (2,1+0,6).

Изучение фармакотерапевтическон эффективности синемета СИ,

ДОФА-содержащего препарата пролонгироваиного действия

Изучение фармакотерапевтической эффективности синемета С Я 250 было проведено в ходе клинических испытаний у 70 больных с БП и 4 больных вторичным П в возрасте от 34 до 76 лет, с продолжительностью заболевания от 2 до 30 лет. Из 74 больных 14 прежде не принимали ДСС. У 15 больных, получавших прежде ДСС не отмечалось ПЭ и признаков клинического патоморфоза; у 45 больных, длительно получавших ДСС, наблюдали лекарственные дискинезии и патологические феномены — истощение эффекта однократной дозы, включение-выключение, застывание. Индивидуальная доза синемета СИ. при замене подбиралась таким образом, чтобы получить сопоставимый фармакотерапевтический эффект, сходный с эффектом при лечении привычным ДСС. Курс лечения такой дозой

проводили в течение 2 месяцев, после чего возобновляли прием привычного ДСС.

Назначение синемета СИ. больным, не получавшим прежде ДОФА-содержащих препаратов, позволило установить его высокую фармакотерапевтическую эффективность. Адекватной коррекции проявлений П удавалось добиться при двукратном приеме препарата (2,1±0,1 раз/сут) в средней суточной дозе 320± 103 мг/сут с высоким показателем продолжительности действия однократной дозы — 6,2+1,8 часа.

При замене синеметом С Я привычных ДСС удавалось сократить кратность приема лекарств в среднем на 1 прием в день. Продолжительность действия однократной дозы синемета СИ. была в 1,5 раза больше, чем при приеме привычных ДСС у больных с продолжительностью лечения до 10 лет и в 2 раза больше у больных с продолжительностью лечения более 10 лет.

Установлено, что при замене привычных ДСС синеметом СЯ не существует жестких обязательных соотношений величин суточной дозы, обеспечивающей адекватный фармакотерапевтический эффект. В 1/3 случаев равный эффект был получен при назначении синемета СИ. в дозе на 20-30% меньшей, чем доза привычного ДСС. В 1/3 случаев для получения равного эффекта потребовалась доза на 10-30% большая, чем доза привычного ДСС, и только в 1/3 случаев достаточной оказалась приблизительно равная доза (±9%). Меньшие дозы оказались адекватными у больных с меньшей степенью тяжести, меньшей продолжительностью болезни и лечения ДСС. Большие дозы потребовались при противоположных характеристиках клинических показателей заболевания.

При подборе индивидуальной адекватной дозы синемета СИ. в конце двухмесячного курса лечения отмечали снижение степени тяжести проявлений заболевания по шкале Хен и Яра с 2,6+0,8

балла до 2,3±0,7 балла. Еще более наглядным было снижение показателя степени тяжести по шкале УШОБП: от 52+24 балла до 29+19 баллов, причем это улучшение прослеживалось в течение двух месяцев возобновления приема привычного ДСС (26+18 баллов).

При лечении синеметом СИ. улучшались показатели скорости выполнения 4 стандартных двигательных тестов (пронация-супинация руки, движение кисти между двумя точками, проворство пальцев и ходьба). Однако, эти изменения не были статистически достоверными.

При лечении синеметом СИ. уменьшалась выраженность феномена истощения эффекта однократной дозы у 31 больного, феномен включение-выключение был купирован у 10 из 12 больных, феномен застывания — у 10 из 12 больных. Из 28 больных с лекарственными диски-незиями (26 больных с хореоатетозом в конечностях и туловище, 6 больных с оромандибулярной дистонией) степень выраженности дис-кинезий уменьшилась у 26 больных, однако, у 2 больных степень выраженности дискинезий увеличилась во вторую половину дня.

Соматические и нейропсихические побочные эффекты в 36,5% случаев при назначении синемета СИ. были такими же, как и при приеме привычных ДСС, а в 9,5% — только при приеме синемета СЛ (тошнота и рвота — 2,7%; нарушение сна — 1,4%, болезненные дистонии — 2,7%). При отмене синемета СЛ эти побочные эффекты прекращались.

Таким образом, эффективность синемета СИ. не уступала эффективности традиционных ДСС. Основное преимущество синемета СЛ — большая продолжительность действия однократной дозы, что позволяет уменьшить кратность приема в течение дня, а также уменьшить выраженность таких патологических феноменов клинического патоморфоза как истощение эффекта однократной дозы, "включение-выключение" и застывание. На фоне лечения синеметом С Л уменьшается выраженность разных форм лекарственных

дискинезий (дискинезия включения, выключения, пика дозы, плато лечебного эффекта).

Для достижения эффекта, сопоставимого с эффектом привычных ДОФА-содержащих препаратов, только в 1/3 случаев требуется увеличение дозы синемега С Л на 10-30% по сравнению с дозой привычного ДСС. В остальных случаях сопоставимый эффект достигается применением равной или меньшей дозы.

Нейропсихологические нарушения при П, их коррекция и влияние на социальную адаптацию

1. Мнестико-интеллектуальные нарушения (МИН)

МИН исследовали у 73 больных П с помощью комплексного ней-ропсихологического подхода по методикам А.РЛурия (общая нейро-психологическая характеристика больного, память, интеллект, речь), методикам нейродинамических проб (умственная работоспособность, психомоторная активность) и методике суммарной оценки нейропси-хологического состояния в условных единицах — баллах. Установлены критерии 3 степеней выраженности МИН: легкая (0-12 баллов), умеренная (13-12 баллов) и выраженная (29 и более баллов).

Нарушение памяти (вербальной, зрительной и двигательной) установлено в 100% случаев. Замедление скорости выполнения нейродинамических тестов отмечено в 96% случаев (основные формы — брадимнезия и снижение скорости интеллектуальных процессов). Нарушения речи (стереотипия, брад ил алия, нарушение просодики) установлены у 78% больных. Нарушения интеллектуальной деятельности, отмеченные в 57% случаев, носили диффузный характер и в основном проявлялись нарушением счетных операций, дефектами процессов обобщения и замедлением понимания тестов.

На основании критериев количественной оценки легкая степень выраженности МИН установлена у 36%, умеренная — у 33% и вы-

раженная — у 31% больных. Степень выраженности МИН зависела от возраста больных, степени тяжести клинических проявлений и продолжительности болезни. Выраженная степень МИН установлена у 1/3 больных с БП и у 2/3 больных с сосудистым П.

При изучении влияния на МИН противопаркинсонических средств установлено, что наком в обычных терапевтических дозах не оказывает существенного влияния на МИН, а синемет CR и се-легилин в обычных дозах достоверно улучшают показатели только у больных с легкой степенью МИН, при умеренной и выраженной степени МИН отмечается лишь тенденция к улучшению.

Коррекция МИН при П

Курсовое лечение ноотропилом (400 мг 3 раза в день, 3 мес.) улучшает показатели суммарной оценки у больных с легкой и умеренной степенью выраженности МИН (соответственно на 52% и 42%) (р<0,05), в то время как при выраженной степени МИН можно говорить только о тенденции к улучшению этих показателей (8%, р>0,05).

2. Депрессивные расстройства при П

Критериями для оценки депрессивных расстройств были приняты показатели самооценки реактивной (РТ) и личностной тревожности (J1T). При обследовании 50 больных П снижение уровня самооценки установлено в 70% случаев, а повышение уровня тревожности в 64%. При этом повышение уровня JIT — в 32%, сочетание повышения JIT и РТ — в 52% и повышение только РТ — лишь в 16% случаев. На основании особенностей изменения самооценки и тревожности выделено 3 степени выраженности депрессивных расстройств: легкая — (27%), умеренная — (41%) и выраженная — (32%). Частота депрессивных расстройств и особенно выраженной их степени была выше в течение первых 6 лет болезни. В дальнейшем их частота снижается, что, по-видимому, связано со снижением

психоэмоциональной личностной реакции на болезнь и, в определенной мере, — с адаптацией к условиям жизни при наличии двигательного дефицита.

Частота и степень выраженности депрессивных расстройств не зависят от возраста и пола, а также от степени тяжести П. Они наблюдаются чаще при акинетической и акинетико-ригидной формах (49%), чем при дрожательной и дрожательно-рищдной формах вместе взятых (33%). Частота нейродинамических нарушений прямо пропорциональна степени выраженности депрессивных расстройств: при легкой степени депрессивных расстройств нейродинамические нарушения выявляются в 67% случаев, при умеренной — в 83% и при выраженной — в 93% случаев.

Известно, что все ППС, за исключением чистой леводопы, в той или иной мере способны оказывать антидепрессивный эффект. Однако для эффективной коррекции депрессивных расстройств предпочтительнее применение антидепрессантов (Silver J., Judofsky S., 1992).

Наши исследования показали, что наком не оказывает достоверного влияния на депрессивные расстройства, а препараты синемет CR и юмекс в обычных дозах обладают определенным антидепрессивным потенциалом, что подтверждалось достоверным улучшением показателей РТ и ЛТ при курсовом лечении этими средствами.

Коррекция депрессивных расстройств с помощью амитриптилина и диазепама

28 больным с депрессивными расстройствами проводили лечение амитриптилином (25 мг 2 раза в день, 2 месяца). В результате установлено снижение показателя РТ на 18% (р < 0,05) и показателя ЛТ - на 23% (р < 0,005).

У 25 больных с депрессивными расстройствами проводили лечение диазепамом (реланиум по 5 мг 2 раза в день, 2 месяца). В ре-

зультате установлено снижение показателя ЛТ на 27% (р < 0,05), в то время как показатель РТ снизился лишь на 11% (р > 0,05).

3. Самооценка больным уровня социальной реабилитации

(адаптации)

Реальный уровень адаптации в значительной мере зависит и от субъективной оценки самого больного. Для характеристики субъективной оценки была разработана "Шкала самооценки социальной адаптации" (ШССА), с помощью которой больной сам оценивает степень своей адаптации в производственно-трудовой, семейно-бытовой сферах и сфере самообслуживания.

В результате стандартизации показателей ШССА были выделены степень полной адаптации и 5 степеней дезадаптации. Степень полной адаптации — от 198,3 до 205 баллов — наблюдается у больных П на начальной стадии, когда при адекватной фармакотерапии они чувствуют себя практически здоровыми; 1 степень дезадаптации — незначительная социальная дезадаптация — от 161,7 до 198,2 балла: почти неограниченная сохранность возможностей во всех сферах жизнедеятельности; 2 степень дезадаптации — степень частичной социальной дезадаптации — от 125,1 до 161,6 балла: ограниченные возможности трудовой деятельности при удовлетворительных возможностях в семейно-бытовой сфере; 3 степень дезадаптации — степень умеренной социальной дезадаптации — от 88,5 до 125 баллов: невозможность трудовой деятельности при умеренном ограничешш возможностей в семейно-бытовой сфере; 4 степень дезадаптации — степень выраженной социальной дезадаптации — от 51,9 до 88,4 балла: невозможность трудовой деятельности и значительное ограничение возможностей в семейно-бытовой сфере, частичное ограничение самообслуживания: 5 степень дезадаптации — степень полной социальной дезадаптации — менее 51,9 балла: полная утрата

возможности самообслуживания.

Разработанные градации степеней социальной дезадаптации коррелируют с оценкой степени тяжести по шкале Хен и Яра, причем степень полной адаптации соответствует "нулевой" степени тяжести.

На уровень социальной адаптации прямо влияют такие инвалиди-зирующие факторы, как степень тяжести неврологического дефицита, выраженность мнестико-интеллектуальных расстройств, возраст больного и продолжительность заболевания. Показатели социальной адаптации при прочих равных условиях были хуже у больных с акинетико-ригидной формой П и лучше у больных с дрожательной формой П.

Внутримозговая трансплантация дофаминэргических нейронов эмбриона человека при БП (ВМТ)

В основе нового подхода в течении БП — ВМТ ткани мезенцефа-лона эмбриона с высоким содержанием дофамин-продуцирующих клеток лежит предположение, что трансплантация сможет компенсировать локальный дефицит дофамина в стриарной системе: трансплантированные дофаминэргические нейроны либо сами начнут продуцировать нейротрансмитгер, либо смогут увеличить синтез дофамина из вводимого лекарственного препарата.

К настоящему времени в мире проведено более 200 операций, однако данные»различных авторов трудно сопоставимы из-за разных подходов к трансплантации и оценке ее результатов.

Для преодоления этих недостатков предложена и осуществляется общеевропейская программа ЕЭС "NECTAR", предусматривающая единые подходы к ВМТ и оценке результатов на основе программы "CAPIT". Российский проект "Пересадка мозговой ткани человека при неврологической и нейроэндокринной патологии" в рамках Государственной программы "Здоровье населения России" является составной частью программы "NECTAR" и осуществляется при

участии сотрудников Института биологии развития им. Н.К.Кольцова (РАН), НИИ нейрохирургии им. Н.Н.Бурденко (РАМН), Российской медицинской академии последипломного образования МЗМП

*

РФ (кафедра невропатологии), Научного центра акушерства, гинекологии и перинатологии (РАМН).

Показаниями к операции ВМТ являлись: 1) неуклонное прогрессировать БП, 2) снижение эффективности суточной дозы ДСС, 3) наличие ПЭ фармакотерапии, препятствующих увеличению терапевтической дозы ДСС, 4) сохранение высокой чувствительности к ДСС, подтвержденное фармакологической пробой.

Неврологическое обследование больных, отобранных для ВМТ, включало оценку: 1) состояние больного на основании шкалы УШОБП; 2) степени тяжести по шкале Хен и Яра в модификации Линдвала; 3) времени выполнения четырех стандартных двигательных тестов; 4) чувствительности больного к леводопе на основании результатов фармакологической пробы с приемом однократной дозы ДСС. Чувствительность больного к привычной дозе ДСС считается достаточной, если количество баллов УШОБП уменьшается больше, чем на 33%.

К операции ВМТ было подготовлено 8 больных БП: 6 мужчин и 2 женщины, средний возраст составил 49,5 лет. Продолжительность заболевания варьировала от 5 до 16 лет. У 5 больных была диагностирована ригидно-дрожательная, у 3 — акинетико-ригидная формы заболевания. У 7 пациентов отмечался умеренный, у 1 — быстрый темп прогрессировать болезни. Степень тяжести заболевания по Хен и Яру составила в среднем 3,3+0,7 балла. К моменту операции средняя суточная доза ДСС составила 747+511 мг леводопы с ингибитором ДДК, средняя продолжительность действия однократной дозы ДСС — 2,3+1,2 часа. У 7 из 8 больных отмечались истощение эффекта однократной и суточной дозы ДСС, флюктуации состоя-

ния, ПЭ в виде лекарственных дискинезий, выраженность которых составила 2,1+1,1 балла.

Клеточную суспензию для трансплантации готовили непосредственно перед операцией из вентального мезенцефалона 6-9 недельных эмбрионов человека по методике Р.ВгипсИп е1 а1. (1990). После цитологического контроля выживаемости клеток суспензия использовалась для трансплантации.

ВМТ проводили под местной анестезией с использованием стере-отаксического аппарата. Структурами — мишенями для трансплантации — служили головка хвостатого ядра и (или скорлупа на стороне, противоположной наибольшей выраженности двигательных расстройств/Координаты мишеней определяли с помощью компьютерного томографа. У всех 8 больных операция и постоперационный период протекали без осложнений. Все пациенты в течение недели до и в течение 1 месяца после операции получали иммуносупрессив-ную терапию в виде 3 мг дексаметазона в сутки.

Послеоперационное неврологическое наблюдение за 8 больными БП проводилось в сроки от 6 до 24 месяцев. У всех пациентов с первого месяца постоперационного периода отмечалось в разной степени двустороннее улучшение двигательных функций, более выраженное на стороне конечностей, противоположных месту ВМТ. Стойкое, выраженное улучшение состояния с первого месяца и на протяжении 2 лет наблюдения отмечалось у 1 пациентки. У 4 больных улучшение двигательных функций было умеренным и прослеживалось в течение 9-24 месяцев наблюдения. У 1 пациента после временного уменьшения двигательных расстройств в течение 9 месяцев, к 18 месяцу постоперационного периода состояние вернулось к прежнему уровню. И лишь у 1 больного с быстрым темпом про-грессирования'болезни и выраженным акинетическим синдромом после незначительного улучшения в течение 9 месяцев отмечалось

прогрессирующее ухудшение состояния.

Динамика показателей, которые характеризуют в условных количественных единицах состояние больных после ВМТ (в течение 18 месяцев) представлена в таблице 2.

Таблица 2

Динамика показателей, характеризующих состояние больных БП после ВМТ

Показатели — м±о Сроки наблюдения (месяцы)

до ВМТ п = 8 3 п = 8 6 п = 8 9 п =7 12 п = 7 15 п = 7 18 п = 4

Общая УШОБП (баллы) 7.4 ±17.9 44.8* ±17.0 56.3* ±16.3 55.3 ±23.0 68.4 ±31.9 65.6 ±29.9 61.5 ±34.3

Подшкала нарушений повседневной активности (баллы) 19.0 ±6.1 12.6* ±4.7 14.6 ±5.7 14.3 ±7.2 15.6 ±9.1 14.6 ±8.3 15.5-±11.5

Подшкала двигательных расстройств (баллы) 43.8 ±7.3 31.4* ±11.2 39.5 ±11.0 32.9* ±12.0 41.4 ±20.1 34.6 ±11.7 31.3* ±11.6

Степень тяжести по Хен и Яру (баллы) 3.2 ±0.7 2.8 ±0.7 2.9 ±0.8 3.1 ±0.9 3.3 ±1.1 3.3 ±1.1 3.3 ±1.1

Продолжительность периода включения (% от времени бодрствования) 39.9 ±11.1 58.5* ±22.1 67.0* ±25.1 62.6* ±27.2 65.4* ±29.1 67.0* ±27.4 58.8* ±34.2

Продолжительность действия однократной дозы ДСС (часы) 2.1 ±1.2 3.4* ±0.9 3.3* ±1.1 3.6* ±1.5 3.6* ±1.5 3.5* ±1.5 3.4* ±1.4

Выраженность дискинезий(баллы) 3.4 ±1.1 1.4* ±0.7 1.1* ±0.8 1.3* ±0.8 1.3* ±0.7 1.3* ±0.7 1.5* ±0.5

Дозы леводопы с ингибитором ДДК (мг/сутки) 747 ±511 669 ±555 653 ±566 589 ±301 625 ±336 625 ±336 516 ±347

* р < 0.05

После операции отмечалось снижение степени тяжести заболевания, выраженной в баллах УШОБП (достоверно на 3 и 6 месяцах послеоперационного периода), подписал нарушений повседневной активности (достоверно на 3 месяца) и двигательных нарушений (достоверно на 3,9 и 18 месяцах наблюдения). На протяжении всего послеоперационного периода увеличивалась продолжительность периода включения и действия однократной дозы ДСС (р < 0,005). У всех больных уменьшилась выраженность лекарственных дискине-зий (р < 0,05). Отмечалась тенденция к уменьшению суточной дозы ДСС после операции. Без уменьшения фармакотерапевтического эффекта у 5 больных из 8 была снижена доза ДДС (в среднем на 43%). Положительная динамика в состоянии больных после операции проявлялась и в увеличении скорости выполнения временных двигательных тестов с двух сторон.

Таким образом, ВМТ может быть дополнительным безопасным методом лечения больных БП, который значительно улучшает перспективы последующей фармакотерапии.

Компетенция невропатологов в диагностике и лечении П и разработка программы усовершенствования в этой области

Изучена компетенция 115 невропатологов-курсантов циклов ТУ с помощью 40 тестовых заданий, содержащих вопросы по диагностике и лечению П.

Уровень базовых знаний был низким. Процент правильных ответов у курсантов с различным стажем колебался от 32 до 43%.

После прослушивания лекций: 1) "Патогенез, этиология и клиника паркинсонизма" и 2) "Фармакотерапия паркинсонизма", курации и разборов больных на клинических конференциях отмечалось достоверное увеличение % правильных ответов на все виды тестовых заданий как у врачей поликлиник, так и стационаров. Был сделан

вывод о необходимости углубления знаний невропатологов по диагностике и фармакотерапии П, для чего была разработана программа школы-семинара по диагностике и фармакотерапии заболеваний экстрапирамидной нервной системы, в том числе и П, состоящая из 60 учебных часов. Программа реализуется как на циклах тематического усовершенствования на кафедре невропатологии РМАПО, так и на выездных циклах в регионах РФ.

Научно-методические основы и подходы к организации системы диспансерного наблюдения и реабилитации больных паркинсонизмом

Научно-методические основы системы организации помощи больным П должны охватывать разные аспекты проблемы: административно-организационные, медицинские (неврологические, ВТЭ., ЛФК, психологическая помощь) и социальные (социальные работники, юридическая помощь).

Предлагаемая нами система организации такой помощи объединяет усилия структур разных уровней: специалисты МЗ и МП РФ играют инициирующую (административную) роль; Центр по экстрапирамидным заболеваниям нервной системы осуществляет научно-методическую, консультативную и координационную работу, проводит усовершенствование невропатологов в области диагностики и лечения заболеваний экстрапирамидной нервной системы; региональные филиалы Центра осуществляют практическую работу по выявлению, лечению и диспансеризации больных с П.

Рабочей структурой филиала может быть "медико-социальная группа диспансерного наблюдения и реабилитации" в составе невропатолога, врача ЛФК, ВТЭ, психотерапевта и социального работника. Важным элементом работы "медико-социальной группы" является организация "школы" для больных П и их родственников, для помощи в выполнении программы диспансерного наблюдения

и лечения, психологическая помощь больным и родственникам и обеспечения условий для реабилитации больных П.

Важной составной частью работы регионального филиала является определение реальной потребности в ППС и обеспечение этой потребности.

ВЫВОДЫ

1. Разработанный комплексный методический подход позволяет объективизировать показатели, характеризующие клинические особенности паркинсонизма и особенности индивидуальной фармакотерапии, а также оценить их в условных количественных единицах в системе баллов и степеней.

2. В этиологической структуре паркинсонизма преобладает болезнь Паркинсона (82%), далее по частоте следует вторичный паркинсонизм (16,7%), а паркинсонизм при наследственных и других дегенеративных заболеваниях составляет 1,3% случаев.

3. При болезни Паркинсона чаще наблюдается равномерно про-гредиентный (76%), реже — прогредиентно-ремиттирующий (24%) тип течения. Стационарный тип течения отмечался при вторичном паркинсонизме (9%), а регрессирующий (4%) только при нейролептическом и посправматическом паркинсонизме. Быстрый темп про-грессирования преобладал при акинетической и акинетико-ригид-ной формах независимо от этиологии, а медленный темп — при дрожательной форме.

4. Анализ катамнеза фармакотерапии показал, что у 60% больных назначалось неадекватное лечение противопаркинсоническими средствами. Вариантами неадекватной терапии были: завышение дозы (50%), перерывы в приеме лекарств (32%), а также быстрый темп наращивания индивидуальной оптимальной дозы ДОФА-содержащих препаратов (20%).

5. При длительном течении паркинсонизма и пролонгированной леводопа-терапии наблюдаются проявления клинического патомор-фоза (лекарственные дискинезии, истощение эффекта дозы, моторные флюктуации). Их частота закономерно нарастает при увеличении степени тяжести заболевания, продолжительности болезни и терапии ДОФА-содержащими препаратами. Лишь частота лекарственных дискинезии и утренних дистоний не была связана с продолжительностью заболевания. Проявления клинического патоморфоза чаще отмечаются при акинетической и акинетико-ригидной формах, и значительно реже — при дрожательно форме паркинсонизма.

Эффективными методами коррекции проявлений клинического патоморфоза являются изменение дозовых программ и компонентов комбинированной терапии, а также применение корректоров (бен,-зодиазепиновых, ГАМК-ергических, противосудорожных препаратов, спазмолитиков).

6. Индекс эффективности терапии противопаркинсоническими средствами был достоверно выше при лечении больных болезнью Паркинсона (2, 9), чем при лечении больных вторичным паркинсонизмом (2, 4); выше при терапии комбинацией ДОФА-содержащих средств с другими противопаркинсоническими препаратами, чем при проведении монотерапии. Индекс эффективности лечения достоверно снижался при III степени тяжести заболевания.

7. Эффективность препарата синемет СЯ не уступает традиционным ДОФА-содержащим препаратам с ингибитором ДОФА-декар-боксилазы. Синемет СЯ увеличивает продолжительность эффекта однократной дозы в 1,5-2 раза, что позволяет сократить кратность приема лекарств по меньше мере на 1 прием/сут. Доза синемета СИ., необходимая для получения эффекта, равного эффекту привычного ДОФА-содержащего препарата, только в 1/3 случаев должна бьггь повышена на 10-30%. В 1/3 случаев она равна дозе привычного

препарата, а в 1/3 случаев может быть меньше на 20-30%. При лечении синеметом СИ. уменьшается выраженностью лекарственных дискинезий и моторных флюктуаций.

8. Паркинсонизму сопутствуют мнесшко-интеллектуальные нарушения: памяти (100%), нейродинамических проб (96%), речи (78%), интеллекта (57%), общей нейропсихологической характеристики (28%). Степени выраженности МИН — легкая, умеренная и выраженная — наблюдаются одинаково часто (36%, 33%, 31%). Степень выраженности МИН нарастают с увеличением возраста, продолжительности болезни и степени тяжести паркинсонизма. Выраженные нарушения отмечаются у 1/3 больных с болезнью Пар-кинсона и 2/3 — сосудистым паркинсонизмом. Курсовое лечение ноотропилом существенно улучшает МИН легкой и умеренной степени (52% и 42%).

Депрессивные расстройства в виде снижения уровня самооценки выявлены у 70% больных паркинсонизмом, а в виде повышения уровня тревожности — у 64% больных. Выделено три степени депрессивных расстройств: легкая (27%), умеренная (41%) и выраженная (32%). Частота депрессивных расстройств выше в течение первых 6 лет болезни. Они встречаются чаще при акинетико-ригидной форме и чаще при сосудистом паркинсонизме, чем при болезни Паркинсона, не зависят от возраста; пола и степени тяжести паркинсонизма, что подчеркивает их относительную патогенетическую самостоятельность.

9. С помощью разработанной "Шкалы самооценки социальной адаптации" в производственно-трудовой, семейно-бытовой и в сфере самообслуживания выделены степень полной адаптации и 5 степеней дезадаптации, которые довольно полно коррелируют с 6 степенной шкалой степени тяжести Хен и Яра. На уровень социальной адаптации прямо влияют такие инвалидизирующие факторы как

степень тяжести неврологического дефицита, выраженность мне-стико-интеллектуальных расстройств, возраст больного и продолжительность заболевания. Степень дезадаптации была более выражена у больных с акинетико-ригидной формой паркинсонизма.

10. Внутримозговая трансплантация дофаминэргической ткани мезенцефалона эмбриона человека в стриатум больного является дополнительным безопасным методом лечения болезни Паркинсо-на, который, хотя и не приводит к полному регрессу симптомов болезни, но существенно улучшает перспективы фармакотерапии. После операции снижается степень тяжести заболевания и улучшается двигательная активность, увеличивается продолжительность эффекта однократной дозы и снижается суточная доза ДОФА-содер-жащих средств (в среднем на 43%).

11. Установлена недостаточная компетенция невропатологов в области диагностики и лечения паркинсонизма (% правильных ответов при базовом тестовом контроле составил 33-42%). Уровень компетенции существенно повышается после занятий по программе школы-семинара "Диагностика и лечение заболеваний экстрапирамидной нервной системы" (число правильных ответов увеличивается на 73%).

12. Осуществление в полном объеме реабилитации больных паркинсонизмом требует внедрения разработанной системы организации медико-социальной реабилитации, объединяющей усилия медицинских и социальных структур на разных уровнях: подразделений Мин-здравмедпрома (административная и координирующая роль), Центра по экстрапирамидным заболеваниям нервной системы (научно-методическая, организационная и консультативная роль), Региональные филиалы Центра с их ключевой структурой — "медико-социальной группой диспансерного наблюдения и реабилитации", а также территориальных органов здравоохранения и социальной зашиты.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. В развернутом клиническом диагнозе паркинсонизма следует указывать клиническую форму, степень тяжести, тип течения, темп прогрессировать паркинсонизма, а также наличие и выраженность феноменов клинического патоморфоза и побочных эффектов фармакотерапии.

2. Терапию противопаркинсоническими средствами следует начинать в течение первого года заболевания. Традиционный подход к выбору начальной монотерапии предусматривает назначение хо-линолитиков, амантадина или селегилина.

3. Комбинированную терапию назначают при снижении эффективности монотерапии. Традиционная последовательность назначения комбинированной терапии: холинолитики, амантадин, селеги-лин, ДОФА-содержащие препараты, агонисты ДА рецепторов.

4. Подбор индивидуальной дозы препаратов начинают с субпороговых доз. Далее медленно наращивают дозу: в случае холинолити-ков и амантадина — в течение 2-3 недель, в случае ДОФА-содержа-щих препаратов — в течение 4-6 недель. Максимальной дневной Дозой "чистой" Л-допы следует считать 3,0 г; препаратов леводопы с ингибитором ДОФА-декарбоксилазы — 750-800 мг в пересчете на содержание леводопы.

5. Для определения индивидуальной чувствительности больного к противопаркинсоническому препарату может применяться однократная фармакологическая проба с назначением средней терапевтической дозы лекарственного средства и одновременным контролем динамики двигательных расстройств и данных спектральной компьютерной ЭМГ.

6. Для совокупной оценки эффективности фармакотерапии следует учитывать как динамику степени тяжести заболевания (эффект текущей терапии), так и продолжительность стабильной эффективной терапии.

7. Основными подходами к коррекции клинического патоморфо-за являются: снижение дозы ДОФА-содержащих средств, увеличение кратности приема (но не более 6 раз в сутки) без увеличения суточной дозы; изменение компонентов комбинированной терапии с уменьшением дозы леводопы и увеличением дозы других компонентов (холинолитиков, амантадина, селегилина или бромкрипти-на); назначение дополнительных лекарственных средств ("корректоров терапии") — бензодиазепиновых, ГАМК-ергических, противосу-дорожных, спазмолитических препаратов.

8. Для коррекции неравномерного эффекта фармакотерапии целесообразна замена традиционных ДОФА-содержащих средств препаратом пролонгированного действия — синеметом С Я. Для получения прежнего эффекта только в 1/3 случаев суточную дозу синемета СЯ следует увеличить на 10-30%, в 1/3 случаев доза остается той же, а в 1/3 может быть даже уменьшена на 20-30% по сравнению с дозой привычного ДОФА-содержащего препарата.

Суточная доза синемета С Я для больных, не получавших ДО ФА-содержащие средства, в начале лечения в среднем составляет 300400 мг, которые назначают в два приема в сутки.

9. Для уменьшения сопутствующих паркинсонизму мнестико-интеллектуалъных нарушений осуществляют коррекцию комбинированной терапии; снижают дозу, а у пожилых — отменяют холино-литики, восстанавливая эффективность терапии за счет других про-тивопаркинсонических средств. При недостаточном эффекте этого подхода назначают повторные курсы ноотропила (по 400 мг 3 раза в сутки на протяжении 3 месяцев).

Для уменьшения сопутствующих паркинсонизму депрессивных расстройств в первую очередь осуществляют коррекцию комбинированной терапии: отменяют "чистую" Д-допу, заменяя ее препаратами с ингибитором ДДК, добавляют к комбинированной терапии

селегилин. При недостаточном эффекте этого подхода назначают трициклические антидепрессанты (амитриптилин по 25 мг 2 раза в день) или транквилизаторы (диазепам по 5 мг 2 раза в день).

10. При установлении группы инвалидности на комиссии ВТЭ реальную степень тяжести двигательных нарушений следует определять после отмены лекарств: при первой степени тяжести паркинсонизма — не менее, чем на 3 дня, при второй — не менее, чем на сутки, при третьей — не менее, чем на 12 часов.

11. Оптимальным вариантом организационной формы диспансерного наблюдения может быть "медико-социальная группа диспансерного наблюдения и реабилитации" в составе невропатолога и его медицинской сестры, врача и методиста ЛФК, психотерапевта, врача ВТЭ и социального работника. Для повышения эффективности социальной адаптации создают "школу" для больных паркинсонизмом и их родственников, что способствует выполнению программы лечения и ЛФК, нейропсихологической поддержки больных и их родственников.

Список условных сокращений БП — болезнь Паркинсона ВМТ — внутримозговая трансплантация ДДК — ДОФА-декарбоксилаза ДСС — ДОФА-содержащие средства ЛТ — личностная тревожность МИН — мнёстико-интеллектуальные нарушения П — паркинсонизм

ППС — противопаркинсонические средства ПЭ — побочные эффекты РТ — реактивная тревожность ТУ — тематическое усовершенствование

УШОБП — унифицированная шкала оценки болезни Паркинсона ШССА — шкала самооценки социальной адаптации

СПИСОК РАБОТ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Этиологическая структура паркинсонизма и клинический патоморфоз при длительном лечении. // Вестник практической неврологии. — 1995.

- № 1. - С. 87-88 (соавт.: В.Н.Шток).

2. Медикаментозное лечение паркинсонизма. // Вестник практической неврологии. — 1995. - № 1. — С. 40-42 (соавт.: В.Н.Шток).

3. Применение внутримозговой трансплантации в лечении болезни Паркинсона. // Тез. докл. Москов. общ-ва невропатологов. — М., 1995. — С. 25 (соавт. М.В.Угрюмов, В.Н.Шток, В.А.Шабалов и др.).

4. Нейротрансплантация в лечении больных паркинсонизмом. // Тез. докл. Первого съезда нейрохирургов России. — Екатеринбург. — 14.04-17.06.1995. - С. 318-319 (соавт.: В.А.Шабалов, М.В.Угрюмов, В.Н.Шток и др.).

5. Применение препарата пролонгированного действия — синемета СЛ для медикаментозной реабилитации больных болезнью Паркинсона. // Современные аспекты диагностики и лечения во врачебно-трудовой экспертизе и реабилитации (под ред. А.Ю.Васильева. — М., 1995. — С. 52-53 (соавт.: Д.С.Лобанов, В.Н.Шток, Н.М.Салтыкова).

6. Медико-психологический подход к клиническому и трудовому прогнозу при болезни Паркинсона. // Современные аспекты диагностики и лечения во врачебно-трудовой экспертизе и реабилитации (под ред.

A.Ю.Васильева. — М. — 1995. — С. 6-7 (соавт.: К.Г.Бичева, Н.М.Салтыкова, Ж.М.Глозман и др.).

7. Оценка степени тяжести, типов течения и темпов прогрессирования паркинсонизма. // Современные аспекты диагностики и лечения во врачебно-трудовой экспертизе и реабилитации (под ред. А.Ю.Васильева.

- М., 1995. - С. 56-57 (соавт.: В.Н.Шток, И.М.Старовойтова, КТ.Бичева и др.).

8. Комбинированный эффект нейротрансплантации и ДОФА-содержа-щих препаратов при лечении болезни Паркинсона. // Тез. докл. II Российского национального конгресса "Человек и лекарство". — М., 1995.

- С. 292 (соавт.: М.В.Угрюмов, В.А.Шабалов, В.Н.Шток и др.).

9. Особенности типа течения и темпов прогрессирования болезни Паркинсона в пожилом возрасте. // Тез. докл. ежегодной конференции, посвященной современным направлениям развития геронтологии и гериатрии (соавт.: В.Н.Шток, принята в печать).

10. Использование нейротрансплантации в лечении болезни Паркинсона. // Вестник Академии медицинских наук (соавт.: М.В.Угрюмов,

B.А.Шабалов, В.Н.Шток и др., принята в печать).

11. Опыт применения пролонгированной лекарственной формы синемета СЯ при паркинсонизме. // Тез. докл. Седьмого Всероссийского съезда невропатологов. — Н.Новгород, 1995, 1995. — № 557 (соавт.: Д.С.Лобанов, В.Н.Шток).

12. Нейропсихологический подход к исследованию депрессивного

синдрома при паркинсонизме. // Тез. докл. Седьмого Всероссийского съезда невропатологов. — Н.Новгород, 1995. — № 549 (соавт.: Ж.М.Глозман,

B.Н.Шток, Н.М.Салтыкова).

13. Неврологические аспекты отбора больных для внутримозговой трансплантации дофаминергической ткани мозга эмбриона при болезни Паркинсона. // Тез. докл. Седьмого Всероссийского съезда невропатологов. - Н.Новгород, 1995, 1995. - № 570 (соавт.: В.Н.Шток, В.А.Шабалов,

A.П.Попов и др.).

14. Неврологическая оценка эффективности внутримозговой трансплантации эмбриональной ткани мезенцефалона при болезни Паркинсона. // Тез. докл. Седьмого Всероссийского съезда невропатологов. — Н.Новгород, 1995, 1995. — № 572 (соавт.: В.Н.Шток, Угрюмов, В.А.Шабалов и др.).

15. Комплексный методико-психологический подход к реабилитации больных при болезни Паркинсона. // Тез. докл. Седьмого Всероссийского съезда невропатологов. — Н.Новгород, 1995, 1995. — № 547 (соавт.: К.Г.Бичева, Ж.М.Глозман, В.Н.Шток).

16. Применение метода спектрально-статистического анализа ЭМГ для индивидуального подбора противопаркинсонических средств и оценки эффективности фармакотерапии больных паркинсонизмом. // Тез. докл. Седьмого Всероссийского съезда невропатологов. — Н.Новгород, 1995, 1995. — № 571 (соавт.: О.Е.Хуторская, Т.А.Косова, Д.СЛобанов).

17. Эффективность лечения юмексом больных паркинсонизмом на начальной стадии заболевания. // Тер. архив. — 1995 (соавт.: Ж.М.Глозман, Н.М.Салтыкова, принята в печать).

18. Клинико-психологическое исследование депрессивного синдрома при паркинсонизме. // Вестник МГУ, сер. 14. — Психология. — 1995. —

C. 29-36 (соавт.: Ж.М.Глозман, В.Н.Шток, Н.М.Салтыкова).

19. Современные подходы к фармакотерапии паркинсонизма. // Новости медицины и фармации. — Ярославль, 1995 (соавт. В.Н.Шток, Д.С.Лобанов, принята в печать).

20. Изучение фармакотерапевтической эффективности синемета CR ДОФА-содержащего препарата пролонгированного действия при паркинсонизме. // Новости медицины и фармации. — Ярославль, 1995 (соавт.:

B.Н.Шток, Д.С.Лобанов, принята в печать).

21. Заболевания экстрапирамидной нервной системы (номенклатура синдромов и нозологических форм): Учебное пособие. — М. — РМАПО, 1995. — 38 с. (соавт.: В.Н.Шток).

22. Ятрогенные факторы неадекватной фармакотерапии паркинсонизма // Материалы I научной сессии "Успехи теоретической и клинической медицины". - М. - 1995. - РМАОП. - С. 174.

23. Efficiency of intracerebral transplantation in Parkinson's diseas. Book of abstracts. Lubljana, Slovenia, 1994. — P. 24 (Coauth.: V.Shabalov; M.Ugrumov; V.Stock et al.).

24. Russhan experience on neurotransplantation in patients with Parkinson's disease (PD). //Abstracts Posters-Clinical trails 5-th International Symposium on Neural Transplantation, France, 1994. — P. 25-29 (coauth.: V.Shabalov;

M.Ugrumov; V.Stock et al.).

25. Cognitive disturbances and depression in parkinsonism. // Symp. on extrapyramidal disorders. Book of abstracts, Lubljana, Slovenia, 1994. — P. 34 (coauth.: J.Glozman, N.Saltykova, V.Stock).

26. Application of the method of EMCs spectral-statistical analysis for evaluating the influence of medicinal preparations in the treatment of Parkinson's disease. // Symp. on extrapyramidal disorders. Book of abstracts, Lubljana, Slovenia, 1994. — P. 60 (coauth.: Khutorskaya, D.Lobanov, N.Saltykova).

СПИСОК РАЦИОНАЛИЗАТОРСКИХ ПРЕДЛОЖЕНИЙ

1. Способ оценки состояния больного паркинсонизмом для улучшения диагностики и контроля эффективности лечения. Удостоверение на рац. предл. № 5/93 - 26.05.1993. - РМАПО (соавт.: В.Н.Шток, В.А.Шабалов).

2. Способ применения метода компьютерного спектрального статистического анализа электрической активности мышц для индивидуального подбора лекарственной терапии при паркинсонизме. Удостоверение на рац. предл. № 7/94 — 28.12.1994. Ч РМАПО (соавт.: О.Е.Хуторская, Д.С.Лобанов).

3. Способ оценки типов течения и темпов прогрессировалия паркинсонизма. Удостоверение на рац. предл. № 8/94 — 28.12.1995. — РМАПО (соавт.: В.Н.Шток, И.М.Старовойтова).

4. Метод оценки депрессивного синдрома при паркинсонизме. Удостоверение на рац. предл. № 6/95 — 15.05.1995. — РМАПО (соавт.: Ж.М.Глозман, Н.М.Салтыкова, В.Н.Шток).

5. Метод оценки социальной адаптации больных паркинсонизмом. Удостоверение на рац. предл. № 8/95 — 15.05.1995. — РМАПО (соавт.: Ж.М.Глозман, В.Н.Шток).