Автореферат и диссертация по медицине (14.00.13) на тему:Комплексное лечение пациентов с паркинсонизмом

На правах рукописи

г^есо и е) 9 с1

БУГАЕВ ВЛАДИМИР СЕРГЕЕВИЧ

Комплексное лечение пациентов с паркинсонизмом.

14.00.13. - нервные болезни

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Москва, 1999г.

Работа выполнена в Учебно-научном центре на базе Центральной клинической больницы и Объединенной больницы с поликлиникой Медицинского Центра Управления Делами Президента Российской

Федерации.

Научный руководитель:

Доктор медицинских наук, профессор Шмырев Владимир Иванович Официальные оппоненты:

Доктор медицинских наук, профессор Горбунов Федор Евдокимович Доктор медицинских наук, профессор Савин Алексей Алексеевич

Ведущее учреждение: Московский областной научно-исследовательский клинический институт им.

М.Ф.Владимировского.

Защита диссертации состоится «_»_1999г. на

заседании диссертационного совета Д.084.1403 при Российском государственном медицинском университете по адресу: 117869, Москва, ул. Островитянова, дом 1.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке университета.

Автореферат разослан « »_1999г.

Ученый секретарь диссертационного совета

доктор медицинских наук, профессор П.Х.Джашшшя

Общая характеристика работы.

Актуальность проблемы. В последние десятилетия во многих странах мира одновременно с увеличением продолжительности жизни наблюдается значительный рост числа пациентов с паркинсонизмом. Данное заболевание характеризуется выраженным, стойким прогрессированием с последующей инвалидизадией пациентов, что приводит к значительным социально-экономическими потерями общества. По данным зарубежных авторов, частота встречаемости паркинсонизма от 65 до 187 пациентов на 100 ООО населения, а у лиц в возрасте от 70 до 79 лет частота паркинсонизма - от 300 до 1800 пациентов на 100 000 населения. Мужчины болеют в 1,1-1,6 раза чаще женщин. В последние десятилетия отмечается рост числа больных среди лиц трудоспособного возраста, что требует дальнейшей разработки различных методик лечения и реабилитации пациентов с паркинсонизмом.

На протяжении последних десятилетий, после того, как было установлено основной биохимическое звено в патогенезе паркинсонизма -недостаточность дофамина вследствие дегенерации нигростриальных нейронов, и использование в лечении препаратов содержащих ДОФА, а так же амантадина, холинолитиков, ингибиторов МАО тип В, агонистов Допамина, были достигнуты значительные успехи в лечении паркинсонизма (Боголепов Н.К., Горбунов Ф.Е., 1975; Петелин Л.С. и др., 1977; Вейн А.М. и др., 1981; ЯхноН.Н., 1994, 1995; Вн-ктауег У/., 1989).

Несмотря на многолетний положительный опыт по применению данных препаратов, прогрессирование заболевания они не останавливают. Кроме этого, при их длительном применении возникают побочные эффекты и некоторые клинические феномены, которые сами по себе требуют фармакологической коррекции, и препятствуют проведению эффективного лечения (Столярова Л.Г., 1979; Яхно Н.Н., 1994).

Существенный прогресс современной фармакологии позволил во многом облегчить страдания больных с органическими поражениями центральной нервной системы, однако, не решил кардинальной проблемы

восстановления утраченной в результате болезни нервной ткани. Наряду с поиском эффективной, длительной фармакотерапии паркинсонизма, коррекции побочных действий лекарственных препаратов и ряда других патологических проявлений при длительном лечении, реабилитации пациентов, большое внимание и интерес у специалистов вызывает новый подход к лечению данной патологии - применение н ейротранс плат нации эмбриональных тканей и клеток головного мозга человека. Восстановление утраченных функций в настоящее время возможно за счет компенсации и мобилизации резервных возможностей организма и напряжения его адаптационных систем. Утраченный морфологический субстрат функционирования нервной системы может быть восполнен за счет замещения его нервными клетками донора (Виноградова И.Н., 1993; Бехтерева Н.П. и др., 1990).

Разработка всех этих вопросов, связанных с подбором адекватной медикаментозной терапии, минимизацией побочных эффектов и патологических проявлений при длительном лечении, проведением комплексного лечения с использованием нейротрансплантации эмбриональных тканей и клеток головного мозга человека представляет собой актуальную задачу клинической неврологии.

Цель исследования.

Целью исследования данной работы является, повышение эффективность индивидуальной фармакотерапии пациентов с паркинсонизмом на основании комплексного лечения с использованием методики эндолюмбального введения живых фетальных клеток человека.

Задачи исследования.

1. Клинически, с помощью международных шкал оценки состояния пациентов с паркинсонизмом, оценить эффективность комплексного лечения с использованием трансплантации фетальных клеток человека.

2. Изучить действие фетальных клеток на иммунную систему пациентов, основные показатели крови (биохимические показатели крови, гемостаз,

данные гематологии) и на функциональное состояние головного мозга пациентов с помощью ЭЭГ.

3. Использовать нейровизуализационные методы для оценки изменений в головном мозге до и после комплексного лечения с использованием нейротрансплантации живых фетальных клеток человека.

4. Сравнить эффективность комплексного лечения, включающего применение трансплантации живых феталышх клеток, с традиционной терапией, с применением ДОФА-содержащих препаратов.

5. Выработать практические рекомендации по применению трансплантации фетальных клеток в комплексном лечении пациентов с паркинсонизмом.

Научная новизна работы.

Впервые на основе клинических разработок показана эффективность новой методики в комплексном лечении пациентов с паркинсонизмом -эндолюмбальной нейротрансплантации живых фетальных клеток человека.

Осуществлено динамическое наблюдение за пациентами с паркинсонизмом при проведении комплексного лечения с использованием нейротрансплантации живых фетальных клеток, а так же проведена количественная оценка данного лечения по международным шкалам.

Впервые предложены критерии показания и противопоказания применения эндолюмбальной нейротрансплантации живых фетальных клеток в комплексном лечении пациентов с паркинсонизмом.

Осуществлен анализ динамики лабораторных показателей крови до и после проведения нейротрансплантации.

Проведена оценка сопутствующих астенических и депрессивных расстройств по шкале Монтгомери-Асберга у пациентов с паркинсонизмом и определены подходы к их коррекции.

Впервые проведена динамическая оценка состояния головного мозга у пациентов с паркинсонизмом после проведения эндолюмбальной нейротрансплантации живых фетальных клеток.

Практическая значимость.

Практическая значимость работы заключается в повышении эффективности лечения паркинсонизма на основе комплексной терапии с использованием нейротрансплантации живых фетальных клеток головного мозга человека.

Для непосредственной врачебной практики выработаны рекомендации по проведению комплексного лечения пациентов с паркинсонизмом с введением живых феталышх клеток.

Внедрение.

Внедрена в практическую лечебную работу неврологических отделений Центральной Клинической Больницы и Объединенной больницы с поликлиникой Медицинского Центра Управления делами Президента Российской Федерации методика комплексного лечения больных паркинсонизмом с использованием нейротрансплантации живых фетальных клеток головного мозга человека.

Подготовлено учебное пособие «Комплексное лечение пациентов с паркинсонизмом». По предложенному методу повышения эффективности фармакотерапии у больных паркинсонизмом подана заявка о выдаче патента Российской Федерации на изобретение.

Основные положения, выносимые на защиту.

Комплексный подход к диагностике и лечению пациентов с паркинсонизмом, предполагает оценку факторов, определяющих особенность течения, тяжести и длительности заболевания.

1. Астенические и депрессивные расстройства, сопровождающие паркинсонизм, усугубляют тяжесть клинических проявлений, препятствуют эффективной терапии и требуют коррекции.

2. Нейротрансплантация живых фетальных клеток головного мозга человека является заместительной терапией и восполняет дефицит дофамина в нигростриарной системе. Полученные предварительные результата показывают, что данная методика безопасна, эффективна и значительно

улучшает перспективы последующей фармакотерапии пациентов с паркинсонизмом.

Апробация работы.

Материалы диссертации доложены на I Симпозиуме по трансплантации феталышх тканей человека (XII, 1995, Москва), на II Международном конгрессе иммунореабшгатации и реабилитации в медицине (V, 1996, Анталия), на II Международной научной конференции "Current issues somnology and reliabilitology" (XI, 1996, Москва), на совещании «Нейротрансплантация в лечение заболеваний ЦНС» (XII, 1996, Москва), на III Международном конгрессе иммунореабилитации и реабилитации в медицине (V, 1997, Эйлат), на XVI Международном конгрессе по неврологии (IX, 1997, Буэнос-Айрес), на IV Международном форуме «Стратегия здоровья: информационные технологии и интеллектуальное обеспечение медицины-97» (X, 1997, Анталия), на II Национальном симпозиуме «Трансплантация фетальных тканей и клеток человека» (IV, 1998, Москва). Апробация работы состоялась 12.05.99г. на расширенном заседании кафедры неврологии Учебно-научного Центра Медицинского Центра Управления делами Президента Российской Федерации совместно с сотрудниками неврологических отделений Центральной Клинической Больницы.

Публикации.

По теме диссертации опубликовано 14 работ в периодических медицинских изданиях, сборниках материалов конференций, симпозиумов, конгрессов, в том числе и международных.

Объем и структура работы.

Диссертация изложена на 146 страницах, иллюстрирована 23 рисунками, содержит 27 таблиц. Работа состоит из введения, 5 глав, и выводов. Список литературы включает 85 отечественный и 68 зарубежных источников.

Содержание работы.

Материалы и методы исследования. Для клинического исследования и наблюдения нами было отобрано 86 пациента с паркинсонизмом, из них 47

мужчин (54.7%) средний возраст 64.7 года и 39 женщин (45.3%) средний возраст 61.4 года (см. таб. № 1).

Таблица № 1. Распределение пациентов по полу и возрасту.

Возраст Итого

До 50 лет 50 - 60 лет I 61-70 лет Свыше 70 лет

Мужчины 8 14 10 15 47

Женщины 5 11 14 9 39

Итого 13 25 24 | 24 86

В настоящей работе мы использовали клиническую (синдромологическую) классификацию паркинсонизма, предложенную Боголеповым Н.К. с соавт. (1975), в соответствии с ней было проведено деление пациентов на 3 группы с учетом формы заболевания - акинетико-ригидная, дрожательно-ригидная и ригидно-дрожательная формы паркинсонизма. В своих проявлениях паркинсонизм, у наблюдавшихся нами пациентов, соответствовал общеизвестным описаниям (Вейн A.M. и соавт., 1981; Маньковский Н.Б. и соавт. 1982). У большинства пациентов (58%) преобладала акинетико-ригидная форлга заболевания, у 29% пациентов -ригидно-дрожательная форма, а у 13% пациентов - дрожательно-ригидная. У большинства пациентов проявления паркинсонизма носили средне выраженный характер и соответствовали степени тяжести 3 (по шкале Hoehn & Yalir) или 2 ст. (по Петелину Л.С.).

Все пациенты были разделены на две большие группы: в первую вошли 63 пациента (32 мужчин средний возраст 65.7 лег и 31 женщина средний возраст 66.9 лет), которым проводилось лечение с использованием ДОФА-содержащих препаратов (ДСП), холинолитиков, ингибиторов МАО-B; во вторую группу вошло 23 пациента, 15 мужчин (средний возраст 59.4 лет) и 8 женщин (средний возраст 52.0 года), которым на фоне проведения традиционной терапии была сделана нейротрансплантация фетальных клеток головного мозга человека.

Клиническое обследование пациентов включало в себя соматическое обследование, направленное на выявление причин паркинсонизма;

неврологическое тестирование, которое включало количественную оценку выявленных симптомов по стандартным шкалам: унифицированной шкате оценки болезни Паркинсона (УШОБП) Fahn S., Elton S. (1987); трехстепенной шкаче Петелина JI.C. с соавтор. (1980), шкале стадий болезни по Hoehn & Yahr (1967). В исследование вошло также тестирование на время выполнения движений (по Langston Y.W., Winder Н., Brooks D. et al., 1991), которые состояли из теста "пронация-супинация", теста движения пальцев, теста на сидение, стояние и ходьбу (7 м), теста движения кисти/плеча между двумя точками, теста на ходьбу (Юм). Всем пациентам до и после курса лечения проводилась оценка уровня депрессии с помощью шкалы Монтгомери-Асберга (1979).

Для уточнения этиологии паркинсонизма и определения сопутствующих заболеваний пациентам проводились следующие методы исследования: клинические, биохимические анализы крови, исследование иммунологического статуса с оценкой уровня интерферонов, электроэнцефалография (ЭЭГ), эхо-электроэнцефалография (Эхо-ЭГ), ультразвуковое двойное сканирование экстракраниального отдела магистральных артерий головы, компьютерная томография (KT) головного мозга.

Для нейротрансплантации использовали эмбриональный материал, предоставленный и приготовленный на базе Института биологической медицины и Научного центра акушерства, гинекологии и перинатологии РАМН, имплантации проводились совместно с Институтом биологической медицины. Критериями отбора женщин были: возраст от 20 до 40 лет; срок беременности 17-20 недель; отрицательные показатели на ВИЧ, реакции Вассермана, гепатиты В и С, герпес и цитомегаловирус; отсутствие системных и генетических заболеваний у супругов. Взятие и приготовление фетального материала производилось в специальном боксе при соблюдении всех стандартных норм стерильности. Для введения использовались живые клетки, жизнеспособность которых составляла 86-95% Контроль

стерильности проводился стандартными иммунохимическими и микробиологическими методами. Введение производили в растворе стерильного фетального ликвора. Комплекс вводимого материала живых фетадьных клеток человека включал в себя пул, полученный из подкорковых ядер, коры головного мозга, мозжечка, ствола, таламуса, гипоталамо-гипофизарной области в количестве от 30 до 50 млн. клеток (см. рис. №1).

Нейротрансплантация фетальных клеток головного мозга человека выполнялась двумя способами: одной группе пациентов манипуляция проводилась подкожно в переднюю стенку живота, другой группе -эндолюмбально. Всем пациентам за 3 часа до трансплантации делалась внутримышечная инъекция раствора дексаметазона (12-20мг в зависимости от веса) в качестве иммуномодулятора.

В случае эмоциональной лабильности пациентам проводили терапию транквилизаторами и антидепресантами в течение 7-10 дней (2-3 дня до манипуляции и 5-7 дней после). При подкожном введении, предварительно область манипуляции обрабатывали 70% раствором спирта и 5% раствором йода, материал вводился шестью-восмью инъекциями в различные точки передней брюшной стенки. Эндолюмбальная же нейротрансплантация выполнялась следующим образом: пациент укладывался на правый бок, согнув ноги, приведя их к туловищу и прижав подбородок к груди, область поясницы на уровне 3-5 позвонков обрабатывалась 70% раствором спирта и 5% раствором йода. Выполнялась местная анестезия 0.5% раствором новокаина 5-10 мл, в случаях указания на аллергию к новокаину пациентам

Рисунок № 1. Комплекс вводимых живых фегальиых клеток.

1 5%

зо%

□ Подкорковые ядра

□ Кора

□ М сэжечок

□ Ствол

СЗ Т ала м ус

□ Гилотапзмо-гипсфиза ри ая обп асть

вводили внутривенно 5 мг седуксена и проводили местную анестезию хлорэтиловым орошением. Производился люмбальный прокол в промежутке ЬЗ - 1Л одноразовой стерильной пункционной иглой, 3-5 мл диквора брали на анализ, после чего вводилась взвесь живых фетальных клеток в стерильном фетальном ликворе в спинномозговой канал. После выполнения манипуляций пациентам делали внутримышечную инъекцию раствора тавегила 2мл. В течение первой недели после нейротрансплантации пациентам повторяли внутримышечное введение дексаметазона (12-20 мг в зависимости от веса) и тавегила 2мл два раза в день (утром и вечером).

При Эхо-ЭГ исследовании нами были выявлены косвенные признаки внутрижелудочковой гидроцефалии у части пациентов (59%). При ультразвуковом двойном сканировании экстракраниального отдела магистральных артерий головы у 39.5% пациентов были получены данные, свидетельствующие об атеросклеротическом поражении магистральных артерий головы различной степени выраженности.

КТ головного мозга, проведенная по стандартной методике, выявила следующие изменения: изолированная наружная церебральная атрофия наблюдалась в 22.1% случаев, внутренняя церебральная атрофия - в 18.6% случаев, сочетание наружной и внутренней церебральной атрофии определялось примерно в 32.6% случаев, изменения подкорковых структур (обызвествления, кисты) обнаруживались примерно в 4.7% случаев. Атрофия мозжечка встречалась в 7% случаев. Нормальные КТ данные наблюдались нами в 22.1% случаев.

При ЭЭГ исследовании нами анализировались данные как фоновых ЭЭГ в покое, так и изменения биопотенциалов мозга на функциональные нагрузки. На ЭЭГ у всех пациентов регистрировались выраженные диффузные изменения с признаками дисфункции базально-диэнцефальных и подкорково-стволовых образований мозга в виде дезорганизации ритмов на сниженном амплитудном уровне, со сглаженностью зональных различий, недостаточной выраженностью альфа-ритма, доминированием во всех

областях бета-активности и низковольтной, медленоволновой активности тета-диапазона, временами с тенденцией к билатеральной синхронизации. Реакция на функциональные нагрузки была слабо выражена. При гипервентиляции значительных изменений не наблюдалось.

Лечение пациентов с паркинсонизмом предусматривало применение комбинированной терапии, с использованием этиопатогенетических и симптоматических средств (Вейн А.М. и соавт., 1981; Маньковский Н.Б. и соавт. 1982; Birkmayer G.L., 1989; Rinne U.K. 1989 и др.). Наряду с этим мы части пациентам (26.7%) провели комплексное лечение с нейротрансплантацией фетальных клеток головного мозга человека. В состав комбинированной терапии входили средства, содержащие в своем составе L-ДОФА и ингибитор ДОФА-декарбоксилазы (мадопар, наком, синемет). При незначительном эффекте от терапии ДСП мы добавляли ингибиторы моноаминооксидазы (МАО) юмекс (селегелин). Назначение холинолитических средств (циклодол, паркопан, и др.), как правило, сочетали с приемом ДСС. Миданган (амантадин) и его аналоги назначали в сочетании с холинодитиками, ДСП, ингибиторами МАО-В.

Группа из 23 больных, которым планировалась комплексная терапия с использованием нейротрансплантации живых фетальных клеток, была разделена на две подгруппы. В первую подгруппу вошли три пациента, которым на фоне традиционной терапии проводилось подкожное введение фетальных клеток головного мозга человека в переднюю брюшную стенку, во вторую - 20 человек, которым была сделана эндолюмбальная нейротрансплантация. Все пациенты переносили манипуляцию хорошо, только в 20% случаях отмечен небольшой подъем температуры до 37.0 - 37.4 градусов Цельсия в течение двух суток. У 3 пациентов наблюдались явления цефалгии, менингизма, которые проходили в течение суток без какого-либо лечения.

Наблюдение за пациентами после выполнения нейротрансплантации живых фетальных клеток головного мозга человека осуществляли в сроки от

12 до 30 месяцев. Все пациенты осматривались с интервалом 1 раз в 2-3 месяца. Первоначально введение фегальных клеток было проведено 3 пациентам подкожно в переднюю стенку живота. Каждому пациенту было сделано но 2 манипуляции с интервалом 1 раз в 6 месяцев. Больные находились под наблюдением 12 месяцев, в течение которых, динамика степени тяжести по сравнению с исходным уровнем видимых изменений не претерпела. Исключение составил один пациент, у которого наблюдалось уменьшение степени тяжести в течение 3 месяцев. Данные изменения наблюдались при оценке двигательных функций (повседневная активность и двигательная активность). По истечению 3 месяцев состояние стало возвращаться к прежнему уровню. Положительная динамика в состоянии пациента проявлялась и в увеличении скорости выполнения двигательных тестов с двух сторон. При оценке ЭЭГ какой-либо динамики биоэлектрической активности головного мозга не наблюдалось. Основные показатели гемостаза, биохимии крови, общего анализа крови оставались в пределах нормальных показателей, без какой-либо динамики.

После того, как трем пациентам было проведено подкожное введение фетальных тканей, и были получены некоторые положительные результаты, нами было проведено комплексное лечение пациентов с паркинсонизмом с использованием эндолюмбального метода введения фетального материала, предложенного нами. В данную группу вошло 20 пациентов, 12 мужчин и 8 женщин в возрасте от 39 до 72 лет. Продолжительность заболевания варьировалась от 2 до 16 лет. У 16 пациентов наблюдалось истощение эффекта однократной и суточной дозы ДСП.

Наблюдение за пациентами показало, что у всех наблюдается уменьшение степени тяжести заболевания, а так же двигательных нарушений разной степени выраженности (по шкале НоеЬп & УаЬг и УШОБП), начиная с 3-5 недели после введения живых фетальных клеток головного мозга человека, за исключением шести пациентов в возрасте до 50 лет, у которых

положительная динамика появлялась с 7-9 недели. У этих пациентов

и

положительная динамика прослеживается на протяжении 6-9 месяцев после манипуляции, затем наблюдается нарастание степени тяжести. Но к исходному уровню степень тяжести возвращается только у двух пациентов, у остальных - спустя 12 месяцев после выполнения нейротрансплантации показатели степени тяжести оставались ниже исходного уровня. У пациентов в возрасте свыше 50 лет процесс уменьшения степени тяжести наблюдался около б месяцев, с последующим ее ростом (по шкале НоеЬп & УаЬг и УШОБП).

Наблюдение за пациентами после выполнения эндолюмбальной нейротрансплантации показам, что у всех пациентов с первого месяца после выполнения манипуляции отмечалось уменьшение двигательных расстройств разной степени выраженности. Наиболее выраженное, стойкое улучшение состояния, начиная с первых 3-4 недель, отмечалось у 35% пациентов, положительный эффект у них наблюдался на протяжении 8-11 месяцев. У 35% пациентов улучшение двигательных функций было более умеренным и прослеживалось в течение 6-10 месяцев. В 10% случаев после временного улучшения двигательных функций в течение 4 и 6 месяцев наблюдалось возвращение состояния к прежнему уровню, а еще у 15% пациентов наблюдалось дальнейшее прогрессирование заболевание. После выполнения эндолюмбального введения фетальных клеток отмечалось снижение тяжести заболевания, которое выражено в баллах УШОБП, а также в ее подшкалах повседневной активности и двигательных нарушениях. На протяжении всего периода наблюдения отмечалось увеличение продолжительности действия однократной дозы ДСС, так же отмечалась тенденция к уменьшению суточной дозы ДСП после выполнения нейротрансплантации живых фетальных клеток головного мозга. Без уменьшения фармакотерапевтического эффекта доза ДСП была снижена в среднем в 1.5 раза. Одним из косвенных признаком положительного эффекта нейротрансплантации живых фетальных клеток эндолюмбально может считаться увеличение продолжительности действия однократной дозы ДСС.

Следует отметить, что значительному регрессу подверглись такие симптомы заболевания, как акинезия, ригидность. Практически не изменилась выраженность тремора. Так же положительная динамика в состоянии пациентов после эндолюмбальной нейротрансплантации проявлялась и в увеличении скорости выполнения временных двигательных тестов.

Так как в некоторых случаях после временного улучшения двигательных функций наблюдалось возвращение состояния к прежнему уровню, и наблюдалось даже дальнейшее прогрессирование заболевание, то было решено провести км повторную нейротрансплантацию живых фетальных клеток. При наблюдении за пациентами в период после проведения нейротрансплантации отмечалось уменьшение двигательных расстройств разной степени выраженности. Наиболее выраженное, стойкое улучшение состояния, начиная с первых 3-4 недель, отмечалось у 26,1% больных. Однако в этот раз положительный эффект у пациентов наблюдался на протяжении 7-10 месяцев. У 8.7% больных улучшение двигательных функций было более умеренным и прослеживаюсь в течение 6-8 месяцев. Еще у 2 пациентов после временного улучшения двигательных функций в течение 3 и 5 месяцев наблюдалось возвращение состояния к прежнему уровню. После выполнения второй эндолюмбальной нейротрансплантации отмечалось снижение тяжести заболевания, которое выражено в баллах УНШОБП. На протяжении всего периода наблюдения отмечалось увеличение продолжительности действия однократной дозы ДСС, так же отмечалась тенденция к уменьшению суточной дозы ДСС после выполнения нейротрансплантации живых фетальных клеток головного мозга.

Исходя из того, что положительный эффект наблюдался в среднем в течение 5-9 месяцев, с последующем его уменьшением, и увеличением степени тяжести заболевания, снижением двигательной активности, было решено пятерым пациентам выполнить третье эндолюмбалыюе введение фетальных клеток. Наблюдение за ними показало, что хотя и было отмечено уменьшение двигательных расстройств, однако данный эффект, по

сравнению с предыдущими введениями, был не столь выражен. Только у двух из этих 5 пациентов наблюдалось стойкое улучшение состояния на протяжении 6 и 8 месяцев. У трех же других улучшение двигательных функций было более умеренным и прослеживалось в течение 5-6 месяцев. В течение 4-7 месяцев наблюдалось увеличение продолжительности действия однократной дозы ДСС, так же отмечалась тенденция к уменьшению суточной дозы ДСС после выполнения нейротрансплантации. Однако в последующем для поддержания, полученного фармакотерапевтического эффекта пришлось несколько увеличить дозу ДСС в среднем на 20-25%.

Повторная ЭЭГ после курса комплексной терапии показала, что в 73% случаев отмечалось улучшение показателей биоэлектрической активности головного мозга. Это выражатось в нормализации показателей ЭЭГ. Альфа-ритм стал более модулированным. Одновременно происходила нормализация в диапазоне бета-активности низкой частоты. У 3 больных по данным ЭЭГ, не отмечалось улучшение функционального состояния биоэлектрической активности головного мозга.

Наряду с оценкой состояния пациентов после проведения комплексного лечения с использованием, нейротрансплантации фетальных клеток, мы решали задачу исследования воздействия введенного материала на реципиента. В этих целях была проведена оценка изменений показателей клинического анализа крови, гемостаза, биохимических показателей крови, а так же иммунологического статуса (клеточного и тканевого иммунитета) и интерферонового статуса. Полученные данные свидетельствовали о том, что не наблюдалось существенных сдвигов показателей состояния клинического анализа крови, гемостаза, а также биохимических показателей крови, все показатели колебались в пределах границ нормы, и данные изменения ни как нельзя связать с проведенными имплантациями фетальных клеток.

Проведенные иммунологические исследования крови (иммуноглобулины и иммунокомпетентные клетки) не выявили существенной, значимой динамики. Все имеющиеся колебания происходили

в пределах границ нормы, без какой-либо связи с проведенными нейротрансплантациями, что еще раз подтверждает высказывания об иммунной привилегированности центральной нервной системы и специфичной особенностью фетальных тканей не вызывать иммунной реакции отторжения (Полежаев Л.В., Александрова М.А., 1986; Полежаев Л.В., Александрова М.А. и соавт. 1993). При исследовании интерферонового статуса обращает на себя внимание, что показатель интерфероновой реакции лейкоцитов после проведения имплантации стал достигать нижней границы нормы и составил 64 Е/мл, а продукция у-интерферона полностью восстановилась в течение 2-3 дней после имплантации.

Наблюдение за пациентами с паркинсонизмом, которым проводилась традиционная терапия, осуществлялось в сроки от 12 до 18 месяцев. Все больные осматривались с интервалом 1 раз в 2-3 месяца. Одним из важных критериев оценки эффективности фармакотерапии антипаркинсонических средств является изменение степени тяжести заболевания при применении адекватного лечения. При динамическом наблюдении степень тяжести у пациентов по шкале НоеЬп & УаЬг, а так же по унифицированной шкале оценки болезни Паркинсона уменьшалась в течение 4-7 месяцев после начала лечения, но в последующем она снова постепенно возрастала. Согласно полученным данным отмечалось некоторое улучшение двигательных функций в течение 4-6.5 месяцев, что было видно из динамики показателей унифицированной шкалы оценки болезни Паркинсона, в частности в ее подшкалах повседневной активности и двигательных нарушений.

Повторное исследование ЭЭГ показало, что в 67% случаев отмечалось улучшение показателей биоэлектрической активности головного мозга. Данное улучшение выражалось в том, что наблюдалась относительная нормализация показателей биоэлектрической активности головного мозга. Альфа-ритм становился более модулированным, отмечалось некоторое усиление выраженности реакции на функциональные, нагрузки (гипервентиляцию, фотостимуляцию). У 14 пациентов не наблюдалось

улучшение функционачьного состояния биоэлектрической активности головного мозга (по данным ЭЭГ).

Эффект от проведенной терапии наблюдался не только в улучшении двигательной активности, но и в уменьшении. Тремора в большинстве случаев не изменился. Однако следует отметить, что эффект от проведенного лечения со временем уменьшался, и для его поддержания на том же уровне требовалось увеличение дозы ДСП. На фоне проводимого комбинированного лечения с использованием ДСС у 36.5% больных развились побочные явления, из которых преобладали диспепсические нарушения (тошнота, рвота, снижение или потеря аппетита) у 14.3% пациентов; головокружение, головные боли у 7.9% пациентов; сердцебиение, колебания АД наблюдалось у 4.8% пациентов; нарушение сна у 4.8% пациентов, еще у 3.2% пациентов имели место дистонии: у 1.5% пациента были зарегистрированы зрительные и слуховые галлюцинации.

Рисунок №2. Динамика степени тяжести по УШОБП у пациентов от 61 до 70л ет

СП

а и □ ш

Время (месяцы)

I-Пациенты с подкожным введением фетальных клеток; II - Пациенты с эндолюмбальной ненротрансплантацмеы; III - Пациенты, которым проводилась традиционная терапия.

Проведя анализ полученных данных наблюдения за пациентами с паркинсонизмом, которым проводилась традиционная терапия и комплексное лечение с применением нейротрансплантации живых фетальных клеток головного мозга человека, мы получили следующие результаты. Наиболее эффективной была терапия у той группы пациентов, которым проводилось комплексное лечение с эндолюмбатьной

Рисунок №3 Динамика показателей, характеризующих состояние пациентов с паркинсонизмом. А - Изменения повседневной активности (баллы); В - динамика двигательной активности (баллы).

1 - пациенты, которым проводилась традиционная терапия, 2 - пациенты, которым проводилось комплексное лечение с эндолгомбальной нейротрансплантацией.

AI

А2

Традиционная т р а п и и.

ГГтлЯ

Возрастим« группы.

30 CJ1 и ее. СЗЗ мес. QS нес. аэ

[Д 0 q_1 «ВС Ь Змее а д м ее Q9 шее О 1 2 м е

В1

В2

Традиционная терапия.

I II 111 IV

Возрастные группы.

□ 0 мес. пЗ мес. Q6 мес. а9 мес. Q12 мес.

Комплексное лечение с эндолкжбапьной нейротраисплантацией.

Возрастные группы.

□ 0 □ 1 мес. пЗ мес. аб мес. в9 мес. о12 мес.

I - возрастная группа до 50 лет; U - возрастная группа от 50 до 60 лег; Ш - возрастная группа о г 61 до 70 лег; IV - возрастная группа выше 70 лет.

нейротрансплантацией. В данном случае, как мы видим, имеется тенденция к уменьшению степени тяжести по шкале Ное1ш & УаЬг, а так же по унифицированной шкале оценки болезни Паркинсона, в течение более длительного времени (в среднем 6-9 месяцев, с последующим постепенным ее нарастанием) (рисунок №2). В группе пациентов, которым проводилась комплексная терапия с подкожной имплантацией, положительная динамика наблюдалась только в одном случаи и отмечалась в течение 3 месяцев. У пациентов, которым проводилась комбинированная, традиционная терапия, положительная динамика наблюдалась в течение 4-7 месяцев от начата лечения, но в последующем она снова возрастала.

Такая же картина наблюдается и при оценки двигательных расстройств (рисунок №3). У всех пациентов с первого месяца после выполнения эндолюмбального введения живых фетачьных клеток отмечалась положительная динамика в среднем на протяжении 6-10 месяцев. У пациентов, которым проводилась подкожная имплантация, такая же динамика наблюдалась только в одном случае на протяжении 3 месяцев. Для пациентов, которым проводили традиционную -терапию, имелось некоторое улучшение двигательных функций в течение 4-6.5 месяцев.

Говоря о фармакотерапии ДСС, следует отметить, что в группе пациентов с традиционной терапией эффект от проведенного лечения со временем уменьшался, и для его поддержания на том же уровне требовалось увеличение дозы ДСС. У них так же наблюдается уменьшение продолжительности действия однократной дозы ДСС. На фоне проводимого комбинированного лечения с использованием ДСП в 36.5% случаев развились побочные явления, из которых преобладали диспепсические нарушения (14%); головокружение, головные боли (8%); сердцебиение, колебания АД наблюдалось в 5% случаев; нарушение сна в 5% случаев, еще у 3% имели место дистонии; в 2% случаев были зарегистрированы зрительные и слуховые галлюцинации.

Рисунок №4 Динамика изменений величины (А) и продолжительности действия (В) однократной дозы ДОФА-содержащих препаратов у пациентов с паркинсонизмом.

1 - пациенты, которым проводилась традиционная терапия, 2 - пациенты, которым проводилось комплексное лечение с эндолюмбалъной нейротрансплантацией.

А1 А2

В1

250 200 150 100 50 0

I II III IV

Возрастные группы.

10 □ 1 мес. □ 3 мес. Об мес. □ 9 мес. □ 12 мес.

600 ■-500400 300J 200100 О-

I II III IV Возрастные группы.

НО мес. аЗ мес. пб мес. Е]9 мёсГо 12 месГ|

В2

Возрастные группы.

Е]0 п1 мес. пЗ мес. рб мес. а9 мес. о12 мес.

I - возрастная группа до 50 лег; II - возраттн группа от SO до <><> лег; Ш-возрастая группаог 61 до 70 лот; IV - возрастная группа выше 70 лет.

У пациентов, которым на фоне традиционной терапии проводили подкожную имплантацию фетальных клеток, только в одном случае наблюдалось некоторое увеличение продолжительности действия однократной дозы ДСП.

В других же случаях, не смотря на проведенные подкожные имплантации фетальных клеток, отмечалось дальнейшее прогрессирование заболевания. У этих пациентов мы не получили снижения суточной дозы ДСС, в последующим нам пришлось ее увеличивать.

У тех же пациентов, которым проводили комплексное лечение с эндолюмбальной нейротрансплантацией, на протяжении всего периода наблюдения отмечалось увеличение продолжительности действия однократной дозы ДСС, так же отмечалась тенденция к уменьшению суточной дозы ДСС после выполнения нейротрансплантации живых фетальных клеток головного мозга. Без уменьшения фармакотерапевтического эффекта доза ДСП была снижена в среднем в 1.5 раза (рисунок №4). Одним из косвенных признаком положительного эффекта эндолюмбальной нейротрансплантации живых фетальных клеток может считаться увеличение продолжительности действия однократной дозы ДСС. Кроме того, у все пациентов уменьшалась выраженность лекарственных дискинезий.

Таким образом, можно сделать заключение, что комплексное лечение пациентов с применением эндолюмбальной нейротрансплантации живых фетальных клеток головного мозга человека является безопасными, простым в исполнении н эффективным методом лечения пациентов с паркинсонизмом. Данный метод позволяет уменьшить двигательные нарушения, снизить степень тяжести заболевания. Позволяет снизить дозу и увеличить продолжительность действия однократной дозы ДСП. Таким образом, комплексная терапия с применением нейротрансплантации живых фетальных клеток может быть дополнительным, безопасным методом

лечения пациентов с паркинсонизмом, который значительно улучшает перспективы последующей фармакотерапии.

ВЫВОДЫ.

1. Результаты оценки эффективности комплексного лечения пациентов с паркинсонизмом, с использованием эндолюмбадьного введения живых фетальных клеток головного мозга человека показывают, что у большинства пациентов (87%) наблюдается уменьшение степени двигательных нарушений, отмечается снижение тяжести заболевания, начиная с 4-5 недели после выполнения манипуляции. Данное комплексное лечение является более эффективным при сравнении с группой больных, получающих ДОФА-содержащие препараты.

2. Введение живых фетальных клеток не влияет на биохимические и клинические показатели крови, гемостаз и не оказывает отрицательного воздействия на клеточный и гуморальный иммунитет, а приводит к нормализации интерферонового статуса.

3. ЭЭГ показатели имеют тенденцию, к нормализации спустя 10-14 дней после проведения комплексного лечения с использованием метода эндолюмбалыюго введения живых фетальных клеток головного мозга человека.

4. Нейровизуализационный мониторинг показывает отсутствие отрицательной динамики при сравнении данных до и после комплексного лечения с использованием живых фетальных клеток головного мозга человека.

5. Новый метод эндолюмбального введения живых фетальных клеток головного мозга человека является безопасным и эффективным методом в комплексном лечении пациентов с паркинсонизмом и позволяет без уменьшения фармакотерапевтического эффекта снизить дозу ДОФА-содержащих препаратов в среднем в 1.5 раза.

6. Показаниями к проведению эндолюмбального введения живых фетальных клеток головного мозга человека являются: а) неуклонное прогрессированяе заболевания; б) отсутствие или снижение эффекта от проводимого традиционного лечения, в) снижение эффективности суточной дозы ДОФА-содержащего препарата; г) имеющиеся побочные эффекты лекарственной терапии, которые препятствуют увеличению дозы ДОФА-содержащего препарата.

7. Эндолюмбальное введение живых фетальных клеток головного мозга человека является дополнительным методом лечения паркинсонизма, который существенно улучшает перспективы последующей фармакотерапии.

Список работ, опубликованных по теме диссертации.

1. Эндолюмбальный метод нейрогрансплантации фетальных клеток головного мозга человека в неврологии (соавторы Миронов Н.В., Шмырев В.И., Аникин А.Ю., Молнер М., Сухих Г.Т.). Медикал маркет. -№3,- 1995г. -с. 84-87.

2. Эндолюмбальный метод нейротранеплантации эмбриональной ткани при болезни Паркинсона (соавторы Шмырев В.И., Миронов Н.В.) Клинический вестник. №1. - 1996г. - с. 60.

3. Применение нейротранеплантации фетальных клеток головного мозга человека в лечение некоторых неврологических заболеваний (соавторы Миронов Н.В., Шмырев В.И., Аникин А.Ю.) Трансплантация фетальных тканей и клеток человека. Сб. ст. М. - 1996г. - с. 50-52.

4. Лечение препаратами фетального происхождения в неврологии (соавторы Миронов Н.В., Шмырев В.И., Аникин А.Ю., Молнер М., Сухих Г.Т.). «Человек и лекарство» материалы III Российского национального конгресса / Москва. - 1996г. - с.166.

5. Иммунология при фетальной нейротранеплантации (соавторы Шмырев В.И., Миронов Н.В., Сухих Г.Т., Молнер М.).

П Международный конгресс «Иммунореабнлитация и реабилитация в медицине» Сб. ст. Анталия, Турция. - 1996г. - с. 106.

6. Нейрохимические механизмы нейротрансплантации фетальных клеток головного мозга человека (соавторы Миронов Н.В., Шмырев В.И., Сухих Г.Т., Миронов И.Н.). VIII Международный конгресс чешского и словацкого нейрохимического общества Сб. ст., Мартин, Словакия. - 1996г. - с. 127.

7. Трансплантация фетальных клеток нервной системы человека в неврологии (соавторы Миронов Н.В., Шмырев В.И., Сухих Г.Т., Миронов И.Н.). Ш Международный конгресс «Иммунореабилитация и реабилитация в медицине» Сб. ст., Эйлат, Израиль. - 1997г. - с. 113.

8. Transplantation of fetal cells of the human nervous system in neurology (соавторы Миронов H.B., Шмырев В.И., Миронов И.Н., Сухих Г.Т., Чередеева JI.A., Кудряшова В.Ф.). XVI Международный конгресс Неврологов Сб. ст., Буэнос-Айрес, Аргентина - 1997г. - 4-10-07.

9. Новые методики комплексной терапии паркинсонизма (соавторы Миронов Н.В., Сухих Г.Т., Миронов И.Н., Шмырев В.И.). IV Международный форум «Стратегия здоровья: информационные технологии и интеллектуальное обеспечение медищшы-97» Сб. ст. Анталия, Турция. - 1997г. - с. 114-116.

10. Новые аспекты комплексной терапии паркинсонизма (соавторы Миронов Н.В., Миронов И.Н., Сухих Г.Т.). Кремлевская медицина. Клинический вестник - №3 - 1998. - с.24-29.

11. ЭЭГ-мониторинг эндолюмбальной нейротрансплантации фетальных клеток человека у пациента с паркинсонизмом (соавторы Миронов Н.В., Шмырев В.И., Сухих Г.Т., Шестакова А.Г., Торпган М.Б.) V Международная конференция и школа «Современное состояние методов неинвазивной диагностики в медицине» Сб. ст., Москва - 1998г. - с. 198199.

12. Комплексная терапия паркинсонизма Конференция молодых ученых и специалистов МЦ УД Президента РФ, Посвященная 30-летию УНЦ. Сб. ст., Москва- 1998. - с.23.

13. Комплексное лечение пациентов с паркинсонизмом с использованием живых феталышх клеток (соавторы Миронов Н.В., Шмырев В.И., Миронов И.Н., Фисенко А.П.) Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. Приложение №1 - 1998 -с.63-68.

14. New Aspects in Cell Therapy of Parkinson's Disease (соавторы Шмырев В.И., Миронов H.B., Сухих Г.Т.) Ill конгресс Европейской федерации неврологических научных обществ. Сб. ст., Севилья, Испания. -1998г. -с.109.

Список условных сокращений.

АД - артериальное давление ДСП - ДОФА-содержащие препараты ДСС - ДОФА-содержащие средства КТ - компьютерная томография МАО - моноаминоксидаза

УШОБП - унифицированная шкала оценки болезни Паркинсона Эхо-ЭГ - Эхо-энцефалография ЭЭГ - электроэнцефалография