Автореферат и диссертация по медицине (14.01.01) на тему:Лечение гиперпластических процессов эндометрия у больных с метаболическим синдромом

У

Скачков Николай Николаевич

На правых-рукописи

ЛЕЧЕНИЕ ГИПЕРПЛАСТИЧЕСКИХ ПРОЦЕССОВ ЭНДОМЕТРИЯ У БОЛЬНЫХ С МЕТАБОЛИЧЕСКИМ СИНДРОМОМ

14.01.01 - акушерство и гинекология

АВТОРЕФЕРАТ Диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

1 3 М.АМ Ш

Ростов-на-Дону 2010

004601939

Работа выполнена в Федеральном государственном учреждении «Ростовский научно-исследовательский институт акушерства и педиатрии Федерального агентства по высокотехнологичной медицинской помощи»

Научный руководитель:

доктор медицинских наук Дубровина Светлана Олеговна

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук Рымашевский Александр Николаевич

кандидат медицинских наук Берлим Александр Александрович

Ведущая организация:

ГОУ ВПО Кубанский государственный медицинский университет

Защита состоится ч/^тъ . ^суЯ 2010 г. в / (уч&ъ. на заседании диссертационного совета Д 208.082.05 при ГОУ ВПО Ростовском государственном медицинском университете (344022, г. Ростов-на-Дону, пер. Нахичеван-ский, 29).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГОУ ВПО Ростовского государственного медицинского университета.

Автореферат разослан ¿У'/ух^^^ 2010 г. Ученый секретарь диссертационного совета,

доцент В.А. Шовкун

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы. Одной из наиболее актуальных проблем в гинекологии остается изучение пролиферативных заболеваний женской половой сферы, в частности, гиперплазии и аденокарциномы эндометрия (В.А. Бурлев, 2006). Это связано с высокой частотой встречаемости данной патологии, а также с отсутствием до настоящего времени клинических, морфологических или биохимических критериев, позволяющих не только объяснить механизмы развития данных заболеваний, но и прогнозировать вероятность малигнизации. Актуальность совершенствования тактики ведения больных с гиперпластическими процессами эндометрия не теряет своего значения как с позиций профилактики развития рака эндометрия (V. Howard Barbara, L. Van Нош, J. Hsia et al., 2006), так и в плане сохранения или восстановления репродуктивной функции (В .А. Бурлев, С.Э. Саркисов, Н.А Ильясова, 2008). По данным некоторых авторов, гиперплазией эндометрия (ГЭ) страдают до 50% женщин позднего репродуктивного и перименопаузального возраста. Неослабевающий интерес к ней определяется тенденцией гиперпластических процессов эндометрия к длительному, рецидивирующему течению, отсутствием специфических, патогно-моничных симптомов, сложностью дифференциальной диагностики (Н.Д. Гас-парян, E.H. Кареева, О.С. Горенкова и соав т., 2004).

Помимо хронической ановуляции, факторами риска возникновения и ре-цидивирования гиперплазии эндометрия являются такие состояния, как гиперпластические процессы в яичниках, ожирение и сахарный диабет, для которых характерны инсулинорезистентность и гиперинсулинемия (Т.Е. Чернуха, В.П. Сметник, 2000).

К настоящему времени сформулирована концепция метаболического синдрома (MC), согласно которой ожирение преимущественно андроидного типа, артериальная гипертеизия, дислипидемия, нарушение толерантности к глюкозе являются звеньями единой цепи обменных расстройств, ведущим звеном в которой является инсулинорезистентность и компенсаторная гиперинсулинемия (R.G. Richards, D.M. Klotz, M.R. Bush, 2001; В. Mozzanega, R. Mioni, M. Granzotto, 2004; J.E. Barbato, B.S. Zuckerbraun, 2005). У женщин репродуктивного возраста MC является одной из наиболее частых причин ановуляторного бесплодия, ранних потерь беременности. Частота данной патологии составляет примерно 30-35% в структуре нарушений репродуктивной функции и до 70% среди пациенток с рецидивирующими гиперпластическими процессами эндометрия (Е.А. Богданова, 2000). Инсулин является одним из факторов, опосредующих влияние изменений массы на продукцию и метаболизм эстрогенов. При гиперинсулииемии отмечается подавление синтеза в печени стероидсвязы-вающих глобулинов и, как следствие, повышение содержания в крови свободного эстрадиола. Уровень свободных андрогенов также зависит от концентрации глобулина, связывающего половые стероиды (АЛ. Тихомиров, 2006). Инсулин и инсулиноподобный фактор роста I (ИПФР-I), действуя синергично с ФСГ, стимулируют ароматазную активность в культуре клеток гранулезы и, тем самым, увеличивают синтез эстрадиола. Кроме того, они приводят к повы-

шению концентрации рецепторов JIT, усиливая ЛГ-зависимый синтез андро-стендиона тека - и стромальными клетками (B.S. Kendall, 1998).

Гиперинсулинемия повышает количество цитозольных рецепторов к стероидам в ткани эндометрия, что приводит к его гиперплазии. Указанные механизмы поддерживают пролиферативную активность эндометрия, приводя к частым рецидивированиям гиперплазии эндометрия, снижают эффективность проводимой терапии. Существенные трудности в лечении вызывает сам метаболический синдром, так как он сопровождается соматическими нарушениями (ожирение, сахарный диабет, гипертензия и т.п.), что ограничивает использование медикаментозных средств, усиливает побочные эффекты от проводимой терапии, усложняет подбор дозы используемых препаратов (А.Ф. Завалко, 2008).

Исследования показали, что у больных с гиперпластическим процессом эндометрия и метаболическим синдромом даже после нормализации состояния эндометрия на фоне проводимой гормональной терапии гестагенами сохраняются гиперинсулинемия и яичниковая гиперандрогения, которые могут являться патогенетической основой эндокринного бесплодия и рецидивирования гиперплазии эндометрия (Г.Е. Чернуха, В.П. Сметник, 2000).

Андидиабетические бигуаниды, среди которых наиболее популярен мет-формин, способны стимулировать периферическую утилизацию глюкозы, обладают умеренным гипоинсулинемическим, весоредуцирующим и гиполипи-демическим эффектом и оказывают влияние на продукцию гормонов жировой ткани, прежде всего, лептина. Повышение уровня лептина в крови, как правило, коррелирует с массой тела и способно препятствовать овуляции и выработке прогестерона в яичниках (G.E. Hale, C.L. Hugbes, 2002). Метформин - препарат, ингибирующий глюконеогенез в печени, усиливающий утилизацию глюкозы и увеличивающий чувствительность к инсулину, который более 30 лет успешно используется для лечения инсулиннезависимого сахарного диабета. Метформин всегда следует применять в дополнение к общему изменению образа жизни, а не в качестве замены усиленной физической нагрузке и улучшению диеты (В .А. Бурлев, 2006).

Современные представления о патогенезе гиперпластических процессов эндометрия на фоне метаболического синдрома позволяют рассматривать патологическую трансформацию слизистой матки как сложный биологический процесс, который затрагивает все звенья нейрогуморальной регуляции женского организма. Тем не менее, вопрос о дифференцированной тактике лечения данной патологии (изолированной метаболической терапии (метформин, редукционная диета, дозированная физическая нагрузка) или в сочетании с гестагенами) остается открытым.

Цель исследования: разработать патогенетически обоснованный метод лечения гиперпластических процессов эндометрия у больных с метаболическим синдромом.

Задачи исследования

1. Оценить характер патологических изменений эндометрия до лечения и провести динамическое наблюдение за состоянием эндометрия женщин с метаболическим синдромом в течение 6 месяцев на основании данных ультразвукового исследования, гистероскопии, диагностического выскабливания полости матки и гистологического исследования эндометрия.

2. Сравнить выраженность абдоминального ожирения, инсулинорезистент-ности и дислинидемии у женщин с метаболическим синдромом и гиперпластическими процессами эндометрия до лечения и через 6 месяцев метаболической терапии и терапии гестагенами.

3. Сравнить концентрации гипофизарных и стероидных гормонов в сыворотке крови женщин с метаболическим синдромом и гиперпластическими процессами эндометрия до лечения и через 6 месяцев метаболической терапии и терапии гестагенами.

4. Определить концентрации инсулиноподобного фактора роста (ИПФР-1), белка, связывающего инсулиноподобный фактор роста (ИПФР-СБ-1), лептина, стероидсвязывающего глобулина (ССГ) в сыворотке крови пациенток с метаболическим синдромом и гиперпластическими процессами эндометрия до лечения и через 6 месяцев метаболической терапии и традиционной терапии гестагенами.

5. Разработать патогенетически обоснованный алгоритм лечения больных с метаболическим синдромом и гиперплазией эндометрия.

Научная новизна

Впервые научно обоснован метод лечения и профилактики рецидива гиперпластических процессов эндометрия у женщин с метаболическим синдромом, заключающийся только в коррекции метаболических расстройств.

Впервые выявлены маркеры, определяющие показания к назначению метаболической терапии в сочетании с гестагенами у больных с гиперпластическими процессами эндометрия на фоне метаболического синдрома.

Положепия, выносимые на защиту

У пациенток с гиперпластическими процессами эндометрия и метаболическим синдромом при проведении метаболической терапии метформином в сочетании с дозированной физической нагрузкой и редукционной диетой достоверно уменьшается инсулинорезистентность и абдоминальное ожирение, нормализуется днелипидемия. Купирование инсулинорезистентности, в свою очередь, приводит к уменьшению гиперандрогении, увеличению стероидсвязывающего глобулина и восстановлению баланса в гипоталамо-гипофизарно-яичниковой системе.

Коррекция метаболических нарушений является этиопатогенетически обоснованным методом профилактики гиперпластических процессов эндометрия у больных с метаболическим синдромом.

Лептин и прогестерон могут быть использованы как маркеры для выбора оптимального метода профилактики и лечения гипериластических процессов

эндометрия у пациенток с метаболическим синдромом.

Внедрение результатов работы в практику

Полученные результаты внедрены в работу гинекологического отделения ФГУ «Ростовского НИИ акушерства и педиатрии Росмедтехнологий», отделения гинекологии НУЗ «Дорожная клиническая больница» на станции «Ростов -главный» ОАО РЖД.

Материалы диссертации используются в соответствующих разделах лекционного курса для врачей Южного федерального округа, студенческих семинарах, конференциях.

Апробация дпссертацви

Основные положения доложены и обсуждены:

- на IV съезде акушеров-гинекологов России (Москва, 2008 г.);

- на X Юбилейном Всероссийском форуме «Мать и дитя» (Москва, 2009 г.);

- на III и IV международных конгрессах по репродуктивной медицине (Москва, 2009,2010 гг.);

- на Всероссийском конгрессе «Современные технологии в эндокринологии (тиреодология, нейроэндокринология, эндокринная хирургия)» (Москва, 2009);

- на семинаре акушеров - гинекологов Южного федерального округа (г. Ростов - на - Дону, 2009г.).

Публикации

Материалы диссертации изложены автором в 6 печатных работах, из них в изданиях, рекомендуемых перечнем ВАК МО и науки РФ, - 3.

Структура и объем диссертации

Диссертация изложена в традиционной форме. Состоит из введения, обзора литературы, главы материалов и методов исследования, главы собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций, указателя литературы. Работа представлена на 166 страницах машинописного текста, иллюстрирована 27 таблицами и 11 рисунками. Библиографический указатель включает 248 работ, из них 121 отечественных и 127 зарубежных источников.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Общая характеристика материала и методы исследования.

Для решения поставленных задач в период с 2007г. по 2009г. на базе поликлинического и гинекологического отделений РНИИАП были обследованы и находились под наблюдением 75 пациенток репродуктивного возраста с гиперпластическим процессом эндометрия на фоне метаболического синдрома.

Подробно собирались данные о генеративной функции (количество родов, искусственных и самопроизвольных абортов), характере менструальной функции в течение жизни и в последнее время, данные о сопутствующих заболеваниях, характере изменения массы тела в течение жизни.

Критерии включения пациенток в обследование:

• наличие гиперпластического процесса эндометрия по данным гистероскопии и гистологического исследования соскоба эндометрия;

• наличие метаболического синдрома (МС) по критериям ATP III;

• согласие пациентки на участие в исследовании.

Критерии исключения пациенток из обследования:

• наличие атипической формы гиперплазии эндометрия;

• наличие инфекционно-воспалительных заболеваний, в том числе в органах малого таза;

• наличие сведений о приёме гормональных препаратов в течение 6 месяцев до начала исследования;

• при обследовании на инсулинорезистентность верификация диагноза сахарного диабета;

• отказ женщины от участия в исследовании.

В 2001 г. предложено клиническое определение МС в рамках программы Adult Treatment Panel III (ATP III), согласно которому для установления диагноза МС необходимо наличие трех и более из пяти критериев:

• гипергликемия натощак (уровень глюкозы натощак >6,1 ммоль/л);

• абдоминальное ожирение (объем талии > 102 см для мужчин и > 88 см для женщин);

• гипертриглицеридемия (уровень триглицеридов плазмы крови > 1,7 ммоль/л);

• низкий уровень холестерина ЛПВП (< 1,04 ммоль/л для мужчин и < 1,3 ммоль/л для женщин);

• артериальное давление > 130/85 мм рт.ст.

Тем не менее, для верификации гиперкликемии нами был использован следующий критерий: концентрация глюкозы крови натощак более 5,5 ммоль/л -гипергликемия натощак (A. Mari, 1997), а более 6,7 ммоль/л - сахарный диабет (С. A. Bergeron, 1999).

Для оценки степени выраженности ожирения всем пациентам определяли индекс массы тела (ИМТ) по Вгеу (1978) по формуле: ИМТ = масса тела (кг)/ рост (м) в квадрате. В норме ИМТ находится в пределах 19-25 кг/м2 (С.А. Бут-рова, 2001).

Для выявления характера распределения жировой ткани и подтверждении наличия абдоминального типа ожирения (в области живота и мезонтерия) каждой пациентке измерялись объем талии и объем бедер. Далее вычислялось соотношение объема талии к объему бедер ОТ/ОБ. В клинической практике абдоминальный тип ожирения диагностируется при окружности талии у женщин более 88 см. Если соотношение ОТ/ОБ больше 0,85, можно говорить о патологическом отложении жира в абдоминальной области (С.А. Бугрова, 2001).

Для выявления степени выраженности гирсутизма определяли гирсутное число по шкале Ферримана-Голвея.

У всех пациенток проводился контроль уровня артериального давления (АД). До начала исследования отмечалось повышение уровня систолического

АД, в среднем до 130-140 мм.рт.ст. Повышенный уровень АД, согласно рекомендациям ВОЗ, был использован как один из критериев метаболического синдрома. Пациентки группы сравнения, получавшие только терапию прогестина-ми, в связи с отсутствием этиотропной терапии направлялись на консультацию к терапевту по поводу высокого АД. Нужно отметить, что нормализация АД отмечена на фоне окончания лечения в обеих группах. Однако применение различных вариантов терапии не позволило использовать АД как критерий купирования проявлений метаболического синдрома в конце лечения.

Обращалось внимание на наличие на коже участков пигментации (acanto-sis nigricans) как признака инсулинорезистентности.

Все пациентки консультированы эндокринологом для подтверждения диагноза - метаболический синдром.

С помощью гинекологического осмотра определяли состояние наружных и внутренних половых органов. Проводился забор мазков на флору и цитологическое исследование с целью исключения инфекционно-воспалительных заболеваний и диспластических процессов эндо- и экзоцервикса.

После сбора анамнеза, клинического, гормонального, биохимического и ультразвукового исследования, а также гистологического исследования эндометрия (гистероскопия с диагностическим выскабливанием стенок полости матки) пациентки были разделены на две группы.

Рандомизация проводилась «открытым» способом.

1 группа (основная п-50) - пациентки, которым на фоне гипокапорийной диеты и увеличенной физической нагрузке был назначен метформин в дозе от 1500 мг в сутки с последующей коррекцией дозы. Каждой пациентке индивидуально рассчитывалась суточная калорийность для гипокалорийного питания согласно Приказа № 330 от 05.08.2003 г. МЗ РФ с учетом возраста, массы тела и энергетических затрат. Пациентам индивидуально составлялась меню-раскладка на день с учетом суточной калорийности, выдавались таблицы с содержанием нутриентов в продуктах питания, перечень рекомендуемых для гипокалорийного питания продуктов. Для увеличения физической нагрузки рекомендовалась интенсивная ходьба: 1-ая неделя 10 минут ежедневно; 2-ая неделя 20 минут ежедневно; 3-ая неделя 30 минут ежедневно; 4-ая и последующие недели 40 минут ежедневно (Е.Н. Андреева, О.Р. Григорян, 2006).

2 группа (группа сравнения п-25) - пациентки, которым в течение 6 месяцев была назначена терапия прогестинами (дюфастон).

В ходе исследования через 3 месяца проводился динамический ультразвуковой контроль толщины М-эхо и пайпель-диагностика эндометрия с целью исключения рецидива патологии эндометрия. Признаки рецидива гиперплазии эндометрия были обнаружены у 7 (14 %) пациенток основной группы, у 5 (20%) - в группе сравнения. В данных подгруппах, обозначенных литерами В, проведено повторное диагностическое выскабливание стенок полости матки.

Через шесть месяцев от начала терапии во всех исследуемых группах проведено повторное гормональное, биохимическое и ультразвуковое обследование, гистероскопия и диагностическое выскабливание стенок полости матки с последующим гистологическим исследованием (Отраслевые стандарты объе-

мов обследования и лечения в акушерстве, гинекологии и неонатологии, 1999).

Исследуемым пациенткам проводился расширенный тест толерантности к глюкозе. Определялся уровень глюкозы крови натощак в 8 часов и через 60,120 и 180 минут после нагрузки 75 грамм глюкозы. Параллельно этим определяли иммунореактивный инсулин (ИРИ) и С-пептид в ходе глюкозо-толерантного теста. На основании полученных данных вычислялся коэффициент инсулино-резистентности по формуле: ИР = глюкоза крови (ммоль/л) / ИРИ (мкЕд/мл), в норме К > 0,33 (F. Саго, 1991). Чем ниже индекс Саго, тем ниже чувствительность к инсулину и, следовательно, выше инсулинорезистентность. Расчёт индекса инсулинорезистентности HOMA-IR проводится по формуле:

НОМА= инсулин натощак (мкЕд/мл') х глюкоза натощак (ммоль/л)

22,5.

В норме индекс HOMA-IR <2,77.

Концентрацию глюкозы в крови определяли энзиматическим колориметрическим методом с депротсинизацией набором реагентов фирмы «ОЛЬВЕКС ДИАГНОСТИКУМ» (Россия). Нормальные показатели - 3,9-5,6 ммоль/л. Уровень инсулина и С-пептида в сыворотке крови пациентов определяли методом иммуноферментного анализа наборами фирмы «Monobind 1пс» (США). Выражали уровень инсулина в сыворотке крови пациента в мкмЕд/мл, С-пептида в нг/мл.

В схему обследования каждой пациентки было включено исследование литшдного спектра крови. Концентрацию общего холестерина, триглицеридов, холестерина липопротеидов высокой плотности в сыворотке крови определяли энзиматическим колориметрическим методом набором реагентов фирмы «ОЛЬВЕКС ДИАГНОСТИКУМ» (Россия).

Уровень ХС ЛПНП рассчитывали по формуле: ХС ЛПНП = ХС общий - (Триглицериды + ХС ЛПВП) / 5 (W.T. Friederald, R.I. Lery, 1972). Расчет коэффициента атерогенности (А.Н. Климов, 1984): Ка = ХСобщ - ХС ЛПВП / ХС ЛПВП.

Уровень гормонов в сыворотке крови пациентов определяли методом иммуноферментного анализа различными наборами (прогестерон и эстрадиол -фирмы DRG (США), общий тестостерон, ЛГ и ФСГ - «Алкор Био» (Россия), свободный тестостерон - «Diagnostics Biochem Canada 1пс» (Канада)). Обсчет результатов проводили на фотометре MULTILABEL COUNTER 1420 (Финляндия). Уровень гормонов в сыворотке крови пациента выражали в следующих единицах: прогестерон в нмоль/л, эстрадиол в пг/мл, тестостерона в нг/мл, используя коэффициент пересчета (3,46), свободный тестостерон в пг/мл, ЛГ и ФСГ в мМЕ/мл.

Уровень лептина и ИПФР-I в сыворотке крови определяли методом иммуноферментного анализа наборами фирмы DBC Inc (Канада), ИПФР-СБ-1 фирмы BIOSERV Diagnostics (Германия), ССГ - «Алкор Био» (Россия). Выражали уровень лептина, ИПФР-1, ИПФР-СБ-I в нг/мл, ССГ в нмоль/л.

Ультразвуковое исследование пациенток проводили с помощью УЗ-сканера Combison 320-5 с использованием трансвагинального датчика с частотой 7 МГц. Для оценки ультразвуковых критериев гиперплазии эндометрия ис-

пользовано изобретение, разработанное сотрудниками ГОУ ВПО Красноярской государственной медицинской академии Министерства здравоохранения РФ (Е.В. Лыспак, 2006).

С целью уточнения состояния слизистой полости матки и выявления патологии эндометрия производилась гистероскопия по стандартной методике с использованием гистероскопа и оборудования фирмы Karl Storz (Германия). Гистологическое исследование соскобов, полученных при диагностическом выскабливании стенок полости матки, проводилось по общепринятой методике. Гистологические срезы делались серийно гистохимическими окрасками (гематоксилином-эозином, исследование гликогена по методу Беста и Шабадаш). Полученные препараты изучались при 300-х кратном увеличении простой микроскопии (микроскоп «Micros» Австрия).

Для формирования базы данных основной группы и группы сравнения при проведении статистического исследования эмпирических данных использовались возможности табличного процессора Excel 2003 и пакетов прикладных программ («MegaStat» и Statistica 6.0).

В качестве показателей описательной статистики использовались медиана и интерквартильный размах.

Для определения статистической обоснованности различия исследуемых групп применялся критерий Манна-Уитни для независимых групп и критерий Вилкоксона для зависимых групп при максимально допустимом уровне ошибки первого рода р<0,05.

Так как анализируемые эмпирические данные имеют распределение, отличное от нормального, для выявления значимых признаков, характерных клиническим группам, применен метод оценки корреляции по Спирмену. Величина связи определяется значением соответствующего коэффициента корреляции.

Для построения диагностического правила, разделяющего группы, использовался метод логит-регрессии, так как распределение данных отлично от нормального. Расчет проводился в среде Statistica 6.0. С целью оценки точности, чувствительности и специфичности полученного правила проводился расчет указанных параметров с использованием возможностей табличного процессора Excel 2003 (О.Ю. Реброва, 2003).

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Средний возраст больных в основной группе составил 32,38±1,85 лет, в группе сравнения 31,32±2,38 лет.

Причиной обращения больных были нарушения менструальной функции во всех исследуемых группах. Олиго-, опсоменоррея отмечены у 5 (10,00%) пациенток в основной группе и у 4 (16,00%) в группе сравнения, полименоррея у 45 (90,00%) женщин основной группы и 21 (84,00%) в группе сравнения, соответственно.

У 21 (42,00%) пациентки основной группы и 10 (40,00%) в группе сравнения отмечено первичное бесплодие, вторичное бесплодие в основной группе было у 7 (14,00%), в группе сравнения - у 5 (20,00%) пациенток.

и

Анализ репродуктивной функции и наследственной патологии различий между группами не выявил. Повышенное артериальное давление отмечено в основной группы у 23 (46%) пациенток, в группе сравнения у 12 (48%) пациенток.

В соскобах из полости матки в 100% случаев в обеих группах была обнаружена простая гиперплазия эндометрия без атипии, железистая и железисто-кистозная пролиферативного типа.

При проведении динамического контроля состояния эндометрия через 3 месяца при ультразвуковом исследовании и пайпель - диагностике были обнаружены признаки рецидива гиперплазии эндометрия у 7 (14 %) пациенток основной группы, у 5 (20%) - в группе сравнения (подгруппы В). В подгруппах А обеих исследуемых группах по данным пайпель-диагностики рецидив гиперплазии эндометрия отсутствовал.

В подгруппах В проведено повторное диагностическое выскабливание стенок полости матки. В соскобах обнаружена простая гиперплазия эндометрия без атипии (железисто-фиброзная). Возникновение рецидива расценено как результат недостаточного объема терапии в подгруппах В обеих исследуемых групп. Это обусловило в подгруппе В основной группы помимо приема мет-формина, редукционной диеты и дозированной физической нагрузки дополнительное назначение прогестинов (дюфастон) в дозе 10 мг х 2 раза в сутки с 16 по 25 день менструального цикла. В подгруппе В группы сравнения проведена корректировка длительности приема дюфастона, который был назначен в той же дозе 10 мг х 2 раза в день, но уже с 5 по 26 дни менструального цикла. Подобные изменения терапии в финале исследования позволили добиться положительных результатов в лечении и профилактике рецидива гиперпластического процесса эндометрия в обеих подгруппах основной группы и группы сравнения по данным контрольной гистероскопии и гистологического анализа.

При сравнении массы тела и индекса массы тела пациенток (ИМТ) получены следующие данные. До начала исследования во всех группах не обнаружено статистически обоснованных различий, но у всех пациенток определена избыточная масса тела и высокий ИМТ. Через 6 месяцев отмечалось снижение массы тела и изменение ИМТ в основной группе А от 96 [89; 103,5] до 81 [75; 89] кг и основной группе В от 102 [89,5; 111] до 80 [75,5; 87] кг, соответственно. ИМТ уменьшился как в основной группе А с 33,69 [32,36; 35,36] до 28,65 [27,12; 30,11] (р=0,001), так и в основной группе В с 38,77 [31,53; 40,27] до 27,73 [27,3; 31,16] (р=0,008) на фоне проводимой терапии метформином, редукционной диеты и увеличенной физической нагрузки. Тогда как в группе сравнения подгруппах А и В вес и индекс массы тела либо не изменились, либо статистически значимо увеличились, что свидетельствует об отсутствии нормализации метаболических изменений (рисунок 1).

Отношение окружности талии к окружности бедер (ОТ/ОБ) в обеих группах до начала лечения объективно доказывало наличие абдоминального ожирения и статистически не различалось между группами исследования. На фоне терапии это соотношение снизилось только у пациенток основной группы, получавших этиопатогенетически обоснованное лечение и достигших уменьше-

ния как общей, так и висцеральной жировой ткани (рисунок 2).

34,19

V А

Основная группа

"У"

Группа сравнения

через б месяцев терапии

■достоверность различий (р<0,05) между одиоиме иными пошате лнми до и после те рапии

Рис. 1 Индекс массы тела у пациенток исследуемых групп

Рис. 2 Отношение объема талии и объема бедер на фоне различных вариантов терапии В подгруппах А и В основной группы до начала исследования получены статистически значимые различия в показателях холестерина липопротеидов высокой плотности (ХС ЛПВП), но в обеих подгруппах результаты находились в значениях, соответствующих диагнозу метаболический синдром, причем, если в подгруппе А отмечалась выраженная дислипидемия и данный показатель

составил 1,1 ммоль/л, то в подгруппе В отмечался пограничный результат 1,3 м моль/л (таблица 1).

Таблица 1

Медиана и межквартнльный интервал показателей липидограммы в исследуемых

группах

Основная группа А Основная группа В Группа сравнения А Группа сравнения В

Показатели « 2 О О ее ¡г Через 6 мес. терапии V 2 § т Через 6 мес. терапии Л 5 § ¥ Через 6 мес. терапии Л 5 О (5 Я" Через 6 мес. терапии

Триглиц. 1,8 [1,55; 1,9] 1,5* [1,3; 1,6] 1,6 [1,3; 2,05] 1,6 [1,5; 1,8] 1,9 [1,8; 1,93] 1,8* [1,7; 1,8] 2 [1,8; 2,2] 1,9 [1,8; 2]

ХС общий 5,7 [5,42; 6,15] 5,1* [5,0; 5,3] 5,7 [5,5; 5,95] 5,3* [5,15; 5,5] 5,65 [5,5; 5,95] 5,65 [5,4; 5,9] 5,5 [5,3; 5,9] 5,6 [5,5; 6,0]

ХСЛПВП 1,1** [0,97; 1,2] 1,2* [1,1; 1,3] 1,3** [1,25; 1,55] 1,4 [1,2; 1,45] 1,1 [0,9; 1,2] 1,1 [1,0; 1.1] 1,1 [1,0; 1,1] 1,1 [1,1; 1Д]

ХС ЛПНП 4,4 [4,0; 4,75] 3,7* [3,6; 4,05] 4,1 [4,0; 4,35] 3,9 [3,7; 4,0] 4,3 [4,0; 4,83] 4,35 [4,18; 4,6] 4,3 [4Д; 4,6] 4,4 [4,2; 4,7]

ХС ЛПОНП 0,2 [0,1; 0,3] 0,1* [0,1; 0,2] 0,2 [0,15; 0,25] 0,1 [0,1; 0,2] 0,2 [0,18; 0,33] 0,2 [0,1; 0,3] 0,1 [0,1; 0,2] 0,1 [0,1; 0,2]

Р- липопрот. 61 [58; 72] 52* [44; 59] 58 [57,5; 66,01 49* [44,5; 54,5] 67 [61; 70,75] 65 [59,75; 751 61 [57; 62] 65 [61; 681

Коэфф. атерогенн. 4,5 [3,75; 4,8] 3,2* [2,9; 3,6] 3,4 [2,55; 3,75] 2,9 [2,65; 3.4] 4,15 [3,7; 5,13] 4,2 [3,98; 4,71 4,0 [3,8; 4,9] 4,0 [4,0; 4,41

*- отмечены данные, имеющие достоверные отличия до и после терапии.

** - отмечены данные, имеющие достоверные отличия до начала терапии при сравнении между подгруппами одной группы исследования.

Через 6 месяцев терапии в подгруппе А основной группы произошла нормализация всех показателей липидограммы, тогда как в подгруппе В той же группы статистически значимо снизились только общий холестерин с 5,7 ммоль/л до 5,3 ммоль/л (р=0,008) и Р-липопротеиды с 58 ммоль/л до 49 ммоль/л (р=0,008), а увеличение ЛПВП с 1,3 до 1,4 ммоль/л не было статистически значимым. Объяснить подобные изменения можно тем, что в подгруппе В основной группы у пациенток изначально дислипидемия была менее выраженной. Тем не менее, подчеркиваем, что по критериям ВОЗ у данной группы больных метаболический синдром имел место.

В группе сравнения в обеих подгруппах не произошло статистически значимых изменений в показателях липидограммы на фоне терапии, так как паци-

ентки данной группы не получали патогенетического лечения.

В обеих исследуемых группах до начала лечения отмечалось нарушение толерантности к глюкозе, проявляющееся в гипергликемии и гиперинсулиниз-ме натощак. В подгруппе А основной группы значение концентрации глюкозы натощак составило 5,7 ммоль/л, в подгруппе В - 5,8 ммоль/л, иммуннореактив-ный инсулин (ИРИ) равнялся в подгруппе А 14,2 мкмЕд/мл, в подгруппе В -13,3 мкмЕд/мл. В подгруппах А и В группы сравнения определена гипергликемия 5,7 ммоль/л и 5,9 ммоль/л, соответственно. ИРИ имел значения 13,4 мкмЕд/мл и 14,7 мкмЕд/мл, соответственно. Двухчасовые значения гликемии и ИРИ свидетельствовали о наличии инсулинорезистентности. По результатам рассчитаны индексы инсулинорезистентности НОМА и Саго, которые до начала терапии статистически не различались между группами.

На фоне различных вариантов терапии, проводимой в исследуемых группах, отмечались статистически значимые изменение маркеров инсулинорезистентности (рисунок 3).

Индекс НОМА

Индекс Саго

5,0 ------

Основная группа

Группа сравнения

- достоверность различий (р<: 0,05) между одноименными показателями до и после терапии

в О через б месяцев терапии

Рис. 3 Динамика изменений индекса НОМА и Саго на фоне проводимой терапии Через 6 месяцев терапии глюкоза натощак и через 2 часа в подгруппе А основной группы имела значение 4,9 ммоль/л (р=0,001) и 5,9 ммоль/л (р=0,001), соответственно, в подгруппе В - 4,7 ммоль/л (р=0,008) и 5,6 ммоль/л (р=0,008), ИРИ натощак и через 2 часа составил в подгруппе А 7,7 мкмЕд/мл (р=0,001) и 18 мкмЕд/мл (р=0,001), в подгруппе В - 7,4 мкмЕд/мл (р=0,013) и 17,6 мкмЕд/мл (р=0,021). Вышеописанные изменения достоверно указывают на уменьшение инсулинорезистентности в описываемой группе. Таким образом, можно заключить, что изменения образа жизни и прием метформина уменьшают выраженность метаболического синдрома.

В группе сравнения не было получено статистически значимых изменений маркеров инсулинорезистентности на фоне терапии (глюкоза натощак А 5,6 ммоль/л, В 5,7 ммоль/л, соответственно, и через 2 часа А 8,15 ммоль/л, В 8,2

а в

V-,-

Группа сравнения

Основная группа

ммоль/л, ИРИ натощак А 17,9 мкмЕд/мл В 19,3 мкмЕд/мл, соответственно, и через 2 часа А 33,35 мкмЕд/мл В 32,7 мкмЕд/мл), поскольку пациентки не получали метаболической терапии.

До начала исследования статистически значимых различий между группами лютсинизирующего (ЛГ) и фолликулостимулирующего (ФСГ) гормонов не выявлено, а через 6 месяцев терапии в подгруппе А основной группы произошло увеличение ФСГ от 5,7 мМЕ/мл до 7,9 мМЕ/мл (р=0,001) (таблица 2). Это может быть связанно с бифазным влиянием лептина на секрецию ФСГ: в малых концентрациях отмечается стимуляция секреции ФСГ, в больших - подавление (и. Кояюг-Коггееска е[ а]., 2006). Необходимо отметить, что именно в этой подгруппе достигнуто выраженное статистически значимое снижение лептина от 32,53 нг/мл до 14,45 нг/мл (р=0,001). ЛГ в основной группе, ФСГ и ЛГ в группе сравнения статистически значимых различий не выявлено.

Клинически значимых различий уровня эстрадиола в обеих подгруппах основной группы и подгруппе А группы сравнения до начала лечения и на фоне проводимой терапии не обнаружено.

Эстрадиол до начала исследования в группе сравнения в подгруппе А составил 59,5 пг/мл, а в подгруппе В - 328 пг/мл, этот же показатель статистически значимо уменьшился после лечения в обеих подгруппах, но в подгруппе В произошло более существенное уменьшение гиперэстрогении (более чем в 2,5 раза) до 130 пг/мл (р=0,039). Таким образом, именно более выраженная гиперэ-строгения в подгруппе В по сравнению с подгруппой А обусловила необходимость увеличения количества прогестинов для предотвращения рецидива гиперпластического процесса эндометрия (таблица 2).

Таблица 2

Результаты гормонального обследования в исследуемых группах_

Основная группа А Основная группа В Группа сравнения А Группа сравнения В

« г о. £ а 5 4 5 й- 1 (Я 3- Через 6 месяцев терапии к 5 5 и А К 3* Через 6 месяцев терапии £ 3 О и в- Через 6 месяцев терапии и 5 5 £ О о ч » Через 6 месяцев терапии

ЛГ мМЕ/мл -Л Г- оо 5,7 [3,85; 8,75] 7,3 [5,35; 7,85] 4,6 [3,0; 8,65] 7,9 [7,15; 9,25] 6,2 [3,8; 7,98] 6,8 [5,55; 8,13] 6,0 [2,2; 6,1] 5,5* [4,9; 10,81

ФСГ мМЕ/мл <¿2 5,7 [4,1; 7,45] 7,9* [6,1; 9,0] 6,7 [4,05; 8,05] 7,2 [6,55; 8,15] 5,9 [4,03; 7,88] 6,4 [5,1; 8,18] 4,7 [3,4; 6,1] 6,2 [5,4; 7,8]

Эстрадиол пг/мл д. ° о гч СП .—1 76 [35,0; 150,5] 78 (52; 95,8] 51 [34; 57] 56 [39,5; 75,5] 59,5** [35,0; 86,25] 58,85 [45; 90] 328** [228; 345] 130* [125; 223]

Прогестерон нмоль/л О чГ § 9,1** [3,95; 13,65] 6* [4,5; 7,0] 3,2** [1,9; 6Д] 5,5 [4,25; 5,8] 5,55 [3,93; 10,85] 5,8 [5,28; 7,15] 26,7 [12,0; 63,6] 7,6* [5,6; 15,3]

*- отмечены данные, имеющие достоверные отличия до и после терапии.

** - отмечены данные, имеющие достоверные отличия до начала терапии при сравнении между подгруппами одной группы исследования.

При проведении статистического анализа получены достоверные данные о том, что по уровню эстрадиола до начала лечения можно составить прогноз о необходимой дозе прогестинов, предотвращающей рецидив гиперпластического процесса эндометрия у женщин, не получавших этиотропной терапии. Но, необходимо отметить, что хотя вышеописанный параметр является статистически значимым, он не может быть рекомендован для практического применения. Поскольку в своей работе мы доказываем, что у иациенток с гиперплазией эндометрия, вызванной метаболическими нарушениями, терапия должна быть направлена, правде всего, на коррекцию метаболического синдрома, в связи с тем, что симптоматическая терапия приносит временный эффект, а вероятность развития рецидива гиперплазии эндометрия сохраняется высокой. Помимо этого, обоснованием для назначения метаболической терапии, а не изолированной терапии прогестинами является и тот факт, что прогестерон, обладая проатеро-генным влиянием, усугубляет, тем самым, дислипидемию, имеющую место у пациенток с данной патологией (Е.А. Соснова, 2008).

При анализе результатов уровня прогестерона обнаружены следующие изменения: в основной группе отличия были определены до начала исследования между подгруппами А и В (соответственно, 9,1 нмоль/л и 3,2 нмоль/л рЮ.018). Подобные результаты в подгруппе В привели в последующем к дополнительному назначению прогестинов. В подгруппе В группы сравнения до начала лечения обнаружен более высокий уровень прогестерона 26,7 нмоль/л по сравнению с подгруппой А 5,55 нмоль/л (р=0,048). Можно предположить, что рецепторы прогестерона, исследование которых не вошло в нашу работу, у пациенток подгруппы В менее восприимчивы к его воздействию.

Кроме того, высокий базальный уровень прогестерона в подгруппе В можно объяснить компенсаторной реакцией на выраженную гиперэстрогашо, отмеченную в этой подгруппе (эстрадиол 328 пг/мл). В дальнейшем на фоне проводимой терапии происходит достоверное снижение прогестерона (р=0,039) параллельно с резким снижением концентрации эстрогенов.

В подгруппе А основной группы базальный уровень прогестерона был повышен и составлял 9,1 нмоль/л. На фоне проводимой терапии метформином произошло снижение уровня прогестерона до 6,0 нмоль/л (р=0,001) в данной исследуемой группе. Возможной причиной увеличения прогестерона до начала лечения в подгруппах А основной группы и В группы сравнения является снижение чувствительности рецепторов прогестерона в эндометрии. Вероятно, на фоне нормализации обменных процессов в подгруппе А основной группы снижение концентрации прогестерона объясняется повышением чувствительности рецепторов к прогестерону. В подгруппе В группы сравнения снижение концентрации прогестерона, скорее всего, связано с отрицательной обратной связью в системе гипофиз-яичники за счет экзогенно введенных гестагенов.

До начала лечения во всех исследуемых группах отмечался высокий уровень свободного тестостерона, его значения находились выше среднестатистических показателей (основная группа А - 4,2 пг/мл, В - 4,25 пг/мл, группа сравнения А - 4,3 пг/мл, В - 4,7 пг/мл).

На сегодняшний день нет единой точки зрения о том, что первично гипе-

ринсулинизм или гиперандрогеиия, возможно, это различные проявления одних и тех же генетически запрограммированных нарушений. Оценивая показатели тестостерона на фоне ироводимой терапии в основной группе, можно отметить, что в обеих подгруппах произошло статистически значимое уменьшение гипе-рандрогении: в подгруппе А - 3,6 пг/мл (р=0,004), в подгруппе В - 3,9 пг/мл (р=0,037). В группе сравнения также отмечено уменьшение тестостерона, но его значения не достигли нормальных среднестатистических показателей и составили в подгруппе А 4,05 пг/мл (р=0,001) и 4,5 пг/мл (р=0,021) в подгруппе В.

Учитывая усугубление инсулинорезистентности в группе сравнения логично было бы предполагать утяжеление гиперандрогении. Объяснить факт снижения тестостерона в группе сравнения возможно только механизмом отрицательной обратной связи при использовании гестагенов.

В основной группе произошло статистически значимое увеличение ССГ в подгруппе А от 46,5 нмоль/л до 95 нмоль/л (р=0,001), в подгруппе В от 32 нмоль/л до 98 нмоль/л (р=0,008). Известно, что инсулин подавляет секрецию ССГ в печени (В.Н. Серов, 2004) (рисунок 4).

Основная группа

Группа сравнения

- достоверность различий (р< 0,05) между одноименными показателями до и послетерапии

Щ у через 6 месяцев терапии

Рис. 4 Динамика изменений уровня стероидсвязывающего глобулина на фоне различных

вариантов терапии

В связи с этим, можно утверждать, что нормализация уровня инсулина на фоне проводимой метаболической терапии привела у данных пациенток к увеличению стероидсвязывающего глобулина. Тогда как в группе сравнения данный показатель достоверно снизился: в подгруппе А с 59,5 нмоль/л до 39,1 нмоль/л (р=0,015), в подгруппе В от 82 нмоль/л до 28,7 нмоль/л (р=0,021).

Подобное изменение можно объяснить тем, что экзогенно введенные про-гестины по механизму обратной связи подавляют секрецию гонадотропинов в гипофизе, что приводит к снижению не только яичниковых гормонов (эстра-диола, тестостерона и прогестерона), но и ССГ.

В подфуппе А основной группы до начала лечения уровень лептина составил 32,53 нг/мл, ИПФР-1 был равен 184,1нг/мл, а ИПФР-СБ-1 1,99 нг/мл, в

подгруппе В основной группы до начала лечения лептин составил - 61,37 нг/мл, ИПФР-1 - 153,1 нг/мл, ИПФР-СБ-1 - 1,67 нг/мл. На фоне проводимой терапии достоверно снизился уровень лептина в обеих подгруппах основной группы и составил в подгруппе А - 14,45 нг/мл (р=0,001), в подгруппе В - 24,7 нг/мл (р=0,008), а уровень ИПФР-1 изменился только в подгруппе А и снизился до 148,8 нг/мл (р=0,001) на фоне достоверного увеличения ИПФР-СБ-1 (р=0,016). В подгруппе В основной группы отмечено статистически достоверное увеличение ИПФР-СБ-1 (р=0,008), но при этом снижение ИПФР-1 было незначительным (таблица 3). Возможно, это связано с менее выраженной инсулинорезистентно-стью до начала лечения. Однако для подтверждения данного предположения необходима большая выборка пациенток.

Таблица 3

Динамика изменений легггина, инсулиноподобного фактора роста -1 и связывающего бел-

ка инсулиноподобного фактора роста -1, при различных вариантах терапии

Основная группа А Основная группа В Группа сравнения А Группа сравнения В

еЗ S о. о К о 3 5 s 6 а Через 6 месяцев терапии | к § я & а КЗ г Через 6 j месяцев терапии | ¿ 5 е 5 а о S Ч г Через 6 месяцев i терапии *8 .О, и Ct В- , Через 6 месяцев терапии

Лептин нг/мл rí —i 32,53** [13,25; 44,94] 14,45* [9,77; 22,4) 61,37** [60,36; 62,44] 24,7* [20,7; 39,0] 28,46 [18,45; 42,74] 39,95* [20,6; 48,45] 28,51 [15,39; 47,65] 56,91 [32,6; 65,7]

ИПФР-1 нг/мл «A "í. TJ- го 184,1 [138,9; 271,5] 148,8* [117,45; 173,45] 153,1 [115,55; 216,1] 145,7 [135,55; 211,4] 184,1 [145,5; 220,75] 184 [153,62; 243,8] 240,6 [131,7; 277,5] 195,3 [149,3; 201,3]

ИПФР-СБ-1 нг/мл - 1,99 [1,28; 6,63] 2,34* [1.4; 2,78] 1,67 [1.0; 1,82] 2,34* [1.77; 3,12] 1,88 [1,37; 3,04] 2,13 [1,3; 2,67] 14,06 [2,19; 17,08] 8,92 [2,64; 10,4]

*- отмечены данные, имеющие достоверные отличия до и после терапии. ** - отмечены данные, имеющие достоверные отличия до начала терапии при сравнении между подгруппами одной группы исследования.

Уменьшение ИПФР-1 в основной группе является следствием, с одной стороны, достоверного увеличения белка, связывающего ИПФР-1, а, с другой стороны, уменьшения продукции инсулина, наблюдаемого у данных пациенток.

В группе сравнения до и после лечения не получено существенных различий в изучаемых показателях за исключением лептина, который достоверно увеличился от 28,46 нг/мл до значения 39,95 нг/мл (р=0,004) в подгруппе А. Подобное изменение можно объяснить статистически значимым увеличением массы тела у пациенток исследуемой группы.

Итоги нашей работы указывают на то, что уровень лептина, в первую очередь, коррелирует со степенью ожирения. В подгруппе В основной группы до начала терапии более высокий уровень лептина соответствовал также более высокому ИМТ в сравнении с подгруппой А той же группы. В то же время, ин-сулинорезистентность была значительнее в подгруппе А по сравнению с подгруппой В, а концентрации тестостерона идентичны в обеих подгруппах. Результаты нашей работы совпадают с мнением G.E. Hale (2002), считающего,

что повышенный уровень лептина в крови коррелирует с массой тела.

Одной из задач исследования явился поиск маркеров, позволяющих еще до начала терапии после диагностического выскабливания определить группу женщин, которым к терапии метформином необходимо добавить прогестины для предупреждения рецидива гиперплазии эндометрия. Для этого сравнивались все параметры между подгруппами А и В основной группы. Значимые различия были определены в концентрациях лептина и прогестерона.

Точка разделения CutOjf прогестерона > 8,0 нмоль/л позволяет прогнозировать отсутствие рецидива гиперпластического процесса эндометрия при проведении только метаболической терапии с точностью 98%, чувствительностью 85,71%, специфичностью 100%

У пациентов с концентрацией прогестерона < 8,0 нмоль/л для выбора метода терапии необходимо определение лептина в сыворотке крови. Концентрация лептина при значении точки разделения CutOff > 57,18 нг/мл позволяет выделить группу пациентов, у которых ещё до начала лечения можно предположить рецидив гиперпластического процесса эндометрия при проведении только метаболической терапии с точностью 98,00%, чувствительностью 85,71%, специфичностью 100,00%, что диктует необходимость комбинированной гормональной и метаболической терапии.

На основании изложенного материала предлагается следующая тактика ведения больных. Пациенткам с гиперпластическими процессами эндометрия, протекающими на фоне метаболического синдрома, после проведения гистероскопии и диагностического выскабливания стенок полости матки с обязательным гистологическим исследованием полученного материала рекомендуется исследование уровня прогестерона. При уровне прогестерона > 8,0 нмоль/л рецидив гиперплазии эндометрия у данного контингента больных при проведении только метаболической терапии мало вероятен. Если концентрация прогестерона менее 8,0 нмоль/л необходимо исследование лептина в сыворотке крови. При значениях лептина ниже 57,18 нг/мл достаточно назначения только метаболической терапии без применения гестагенов. Если концентрация лептина превышает 57,18 нг/мл, показана метаболическая терапия (прием метформина, снижение массы тела, дозированная физическая нагрузка, редукционная диета) в сочетании с прогестинами (рисунок 5).

Подобные результаты можно объяснить тем, что у пациентов с более высоким уровнем лептина, по-видимому, имеется выраженное увеличение подкожно-жировой клетчатки в сравнении с объемом висцерального жира, и, следовательно, менее выраженная степень метаболического синдрома. Поскольку из работ E.H. Макаровой (2007) известно, что лептин в большей степени характеризует именно объем подкожно-жировой клетчатки, а не висцеральных, биохимически более активных жировых отложений. В связи с чем, можно предположить, что рецидив гиперплазии эндометрия у пациенток подгруппы В основной группы связан не только с метаболическими нарушениями, но и другими изменениями в гомеостазе, требующие комплексного воздействия на все звенья этиопатогенеза гиперпластических процессов эндометрия.

Рис. 5 Тактика дифференцированной терапии больных с гиперпластическими процессами эндометрия и метаболическим синдромом

Итогом исследования явилось убеждение, что даже в традиционной гинекологии не исчерпаны все возможности, существуют еще большие резервы для внедрения новых методов лечения. Кроме того, мы полагаем, что представленный материал позволил по-новому взглянуть на «старые» проблемы и прийти, соответственно, к новым путям их решения.

ВЫВОДЫ

1. Гиперпластические процессы эндометрия у пациенток с метаболическим синдромом соответствуют гистологической картине простой гиперплазии эндометрия без атипии, что, однако, не исключает возможности развития атипической гиперплазии.

2. У пациенток с метаболическим синдромом по данным УЗИ, гистероскопии и гистологического исследования соскобов из полости матки до и через 6 месяцев после лечения независимо от характера проводимой терапии отмечается нормализация состояния эндометрия.

3. При приеме метформина, назначении дозированной физической нагрузки и редукционной диеты у пациенток метаболическим синдромом и с гиперплазией эндометрия достоверно уменьшаются инсулииорезистентность и абдоми-

нальное ожирение, нормализуется дислипидсмия. При лечении гиперпластического процесса эндометрия у женщин с метаболическим синдромом с использованием гестагенов отмечается достоверное увеличение (р<0,05) индекса массы тела, сохраняется дислипидсмия, результаты биохимического обследования, индексы НОМА и Саго достоверно свидетельствуют об утяжелении инсулино-резистентности.

4. Купирование инсулинорезистентности у пациенток с метаболическим синдромом и гиперпластическими процессами эндометрия приводит к уменьшению гиперандрогении, характерной для метаболического синдрома. Результатом лечения гестагенами гиперплазии эндометрия у больных метаболическим синдромом является уменьшение по механизму обратной связи концентрации эстрадиола, тестостерона и прогестерона в сыворотке крови. Тем не менее, концентрация тестостерона не достигает нормальных значений.

5. У женщин с метаболическим синдромом и гиперпластическими процессами эндометрия при приеме метформина, назначении дозированной физической нагрузки и редукционной диеты увеличивается концентрация стероидсвя-зывающего глобулина и ИПФР-СБ-1, а концентрация ИПФР-1 и лептина в сыворотке крови уменьшается. В результате лечения гестагенами гиперплазии эндометрия у больных метаболическим синдромом уровни ИПФР-1 и ИПФР-СБ-1 статистически значимо не меняются, отмечается снижение концентрации сте-роидсвязывающего глобулина, увеличение лептина связано с повышением массы тела.

6. Коррекция метаболических нарушений является этиопатогенетически обоснованным методом лечения у больных с гиперпластическим процессом эндометрия и метаболическим синдромом, возможным для использования в ряде случаев в качестве монотерапии. Маркерами, определяющими возможность использования изолированной метаболической терапии, являются лептин и прогестерон.

7. Терапия метаболического синдрома, изолированная или в сочетании с гестагенами, позволяет добиться не только высокой эффективности лечения гиперпластического процесса эндометрия, но и прогнозировать отсутствие рецидива гиперплазии в связи с достигнутой коррекцией метаболических нарушений.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. С целью комплексного обследования пациенток с гиперпластическими процессами эндометрия и избыточной массой тела рекомендуется проводить исследование сахарной кривой с определением иммунореактивного инсулина и С-пептида с нагрузкой, а также липидограммы для подтверждения метаболического синдрома и дальнейшей его коррекции.

2. У пациенток с гиперплазией эндометрия на фоне метаболического синдрома обязательна коррекция метаболических нарушений приемом индивидуально подобранной дозы метформина, редукционной диеты и дозированной физической нагрузки.

3. Для выбора дифференцированной тактики ведения пациенткам с гиперпластическими процессами эндометрия, протекающими на фоне метаболиче-

ского синдрома, рекомендуется исследование уровня прогестерона. При уровне прогестерона > 8,0 нмоль/л рецидив гиперплазии эндометрия у данного контингента больных при проведении только метаболической терапии мало вероятен. Если концентрация прогестерона менее 8,0 нмоль/л необходимо исследование лептина в сыворотке крови. При значениях лептина ниже 57,18 нг/мл достаточно назначения только метаболической терапии без применения гестагенов. Если концентрация лептина превышает 57,18 нг/мл, показана метаболическая терапия (прием метформина, снижение массы тела, дозированная физическая нагрузка, редукционная диета) в сочетании с прогестинами.

СПИСОК РАКОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Дубровина С.О., Скачков H.H., Берлим Ю.Д., Зинкин В.И., Зинкина Е.В., Маклнж A.M. Патогенетические аспекты гиперпластических процессов в эндометрии у женщин с метаболическим синдромом // Российский вестник акушера-гинеколога. - 2008. - Т. 8, № 3. - С. 41-44.

2. Скачков H.H., Дубровина С.О., Маклюк A.M., Зинкин В.И., Зинкина Е.В. Лечение гиперпластических процессов эндометрия у больных с метаболическим синдромом // Материалы IV съезда акушеров-гинекологов России. - Москва. -2008.-С. 479.

3. Скачков H.H., Дубровина С.О., Маклюк A.M., Зинкин В.И., Зинкина Е.В., Маркарьян И.В. Метод лечения гиперпластических процессов эндометрия у больных с метаболическим синдромом // Проблемы репродукции. Спец. выпуск. III международный конгресс по репродуктивной медицине. - 2009. - С. 203-204.

4. Скачков H.H., Дубровина С.О., Маклюк А.М., Зинкин В.И., Зинкина Е.В., Егоров Ю.И. Лечение гиперпластических процессов эндометрия у больных с метаболическим синдромом // Материалы X Юбилейного Всероссийского научного форума «Мать и дитя». - Москва. - 2009. - С.408.

5. Скачков H.H., Дубровина С.О., Маклюк А.М., Зинкин В.И., Егоров Ю.И. Способ лечения гиперпластических процессов эндометрия у больных с метаболическим синдромом // Материалы Всероссийского конгресса «Современные технологии в эндокринологии (тиреодология, нейроэндокринология, эндокринная хирургия)». - Москва. - 2009. - С.200.

6. Дубровина С.О., Скачков НЛ., Берлим Ю.Д., Ермоленко E.H., Тодоров С.С. Новый подход к лечению гиперпластических процессов эндометрия у больных с метаболическим синдромом // Проблемы репродукции. Спец. выпуск. IV международный конгресс по репродуктивной медицине. - 2010. - С. 178.

Список используемых сокращений:

АД - артериальное давление

ИМТ — индекс массы тела

ИПФР-1 - инсулиноподобный фактор роста-1

ИПФР-СБ-1-белок, связывающий инсулиноподобный фактор роста-1

ИРИ - иммунореактивный инсулин

ЛГ - лютеинизирующий гормон

МС - метаболический синдром

НТГ - нарушенная толерантность к глюкозе

ОБ - объем бедер

ОТ - объем талии

ССГ - половые стероиды связывающий глобулин ТГ - триглицериды

ФСГ- фолликулостимулирующий гормон

Скачков Николай Николаевич

ЛЕЧЕНИЕ ГИПЕРПЛАСТИЧЕСКИХ ПРОЦЕССОВ ЭНДОМЕТРИЯ У БОЛЬНЫХ С МЕТАБОЛИЧЕСКИМ СИНДРОМОМ

Подписано в печать 20.032010 г. Формат 60x90 1/1 б.Уч. печ. л. 1,0. Тираж 100 экз. Заказ №47-90.

ИД «Политехник» 346428, г. Новочеркасск, ул. Просвещения, 132

Актуальность проблемы. Гиперплазия эндометрия является одной из основных форм пролиферативных изменений слизистой оболочки матки у женщин, независимо от их возрастной категории. Лечение гиперпластических процессов эндометрия у больных репродуктивного возраста не теряет своего значения как с позиций профилактики рака эндометрия, так и восстановления и сохранения репродуктивной функции. Помимо хронической ано-вуляции, факторами риска возникновения и рецидивирования гиперплазии эндометрия являются такие состояния, как гиперпластические процессы в яичниках, ожирение и сахарный диабет, для которых характерны инсулино-резистентность и гиперинсулинемия (Г.Е. Чернуха, В.П. Сметник, 2000).

Клиническое значение гиперпластических процессов эндометрия обусловлено высоким риском их малигнизации, особенно у женщин в пери- и постменопаузе. В структуре онкологической заболеваемости женского населения рак эндометрия занимает второе место после злокачественного поражения молочных желёз и составляет 20% всех опухолей гениталий (В.Г. Бре-усенко, Ю.А. Голова, 2003). Частота озлокачествления гиперпластических процессов эндометрия колеблется в достаточно широких пределах (0,25-50%) и определяется морфологическими особенностями заболевания, длительностью его рецидивирования, а также возрастом пациентки (L. Novae, Т. Gri-gore, 2005).

Многие исследователи до сих пор отводят основную роль в патогенезе гиперплазии эндометрия избыточной эстрогенной стимуляции эндометрия, сочетающейся с недостаточностью прогестерона и потому получившей название «unopposed» (т.е. не испытывающий противодействие) (J1.M. Бер-штейн, 2004). Подобное мнение высказывалось уже свыше 50-60 лет тому назад, и хотя появился ряд новых фактов, лежащих за пределами такой точки зрения, эстрогенная концепция, тем не менее, сохраняет ведущее значение (G.E. Hale, C.L. Hugbes, 2002). С позиций этой концепции могут быть объяснены, например, связь возникновения гиперплазии эндометрия с бесплодием (частые ановуляторные циклы), ожирением (усиленная экстрагонадная продукция эстрогенов), поликистозом яичников (избыточное образование предшественника эстрогенов андростендиона) и т.д. Хотя в двух последних случаях патогенетическая связь нередко расценивается иначе, в частности, через феномен гиперинсулинемии и инсулинорезистентности. Как полагают, избыточное влияние эстрогенов в условиях дефицита прогестерона может приводить к гиперплазии эндометрия, которая, несмотря на свою обратимость, способна прогрессировать в атипический вариант, в 20-25% случаев предрасположенный к превращению в аденокарциному (JI.M. Берштейн, 2004).

Эндометрий является самой чувствительной тканью-мишенью половых гормонов, в том числе, благодаря наличию в нем рецепторов к специфическим факторам роста. Факторы роста, как основные переносчики митогенно-го сигнала, способны стимулировать или ингибировать деление и дифферен-цировку различных клеток эндометрия, обеспечивая его циклические превращения соответственно фазам цикла (Е. Pierro, F. Minici, 2001).

Эстрогены (эстрадиол) являются медиаторами факторов роста и оказывают стимулирующее влияние на их синтез. Инсулиноподобный фактор рос-та-I, обнаруженный в эндометрии, участвует в процессах роста клеток и их дифференцировки (S.I. Huang, 2002). В последние годы установлено, что инсулиноподобный фактор роста-I в присутствии эстрадиола активирует пролиферацию эпителиальных клеток эндометрия, отмечается повышение уровня его экспрессии при атипической гиперплазии эндометрия (S. Saito, Т. Suzuki, 2005). Обращают на себя внимание и некоторые особенности системы инсулиноподобных факторов роста (ИПФР), баланс в которой достигается оптимальным соотношением между ИПФР и соответствующими связывающими белками, число которых доходит до 5-6. Оказывается, что синтез в эндометрии ИПФР-связывающего белка-I (ИПФР-СБ-1) угнетается инсулином и стимулируется прогестинами, и это может служить объяснением увеличения ИПФР-1 при гиперинсулинемии (Е. Maiorano, G. Loverro, 1999).

Инсулин и ИПФР-1, действуя синергично с ФСГ, стимулируют арома-тазную активность в культуре клеток гранулезы и, тем самым, увеличивают синтез эстрадиола. Кроме того, они приводят к повышению концентрации рецепторов ЛГ, усиливая ЛГ-зависимый синтез андростендиона тека - и стромальными клетками (B.S. Kendall, 1998).

Инсулин является одним из факторов, опосредующих влияние изменений массы на продукцию и метаболизм эстрогенов. При гиперинсулинемии отмечается подавление синтеза в печени сексгормон-связывающих глобулинов и, как следствие, повышение содержания в крови свободного эстрадиола. Уровень свободных андрогенов также зависит от концентрации глобулина, связывающего половые стероиды (А.Л. Тихомиров, 2006).

Инсулин стимулирует стероидогенез в яичниках, в основном, в виде усиления продукции андрогенов. Возрастающая концентрация андрогенов в яичнике под действием инсулина и ИПФР-1 вызывает атрезию фолликулов, что приводит к постепенной элиминации клеток гранулезы, продуцирующих эстроген и прогестерон, с последующей гиперплазией текальных клеток и лютеинизацией межуточной ткани яичника, которые являются местом продукции андрогенов (L. Poretsky, 2006).

По мнению В.П. Сметник и Л.Г. Тумилович (2001), в развитии относительной гиперэстрогении определенную роль играет уменьшение содержания стероидсвязывающего глобулина (ССГ). Синтез его происходит в печени и регулируется уровнем эстрадиола, который усиливает скорость его образования, андрогены подавляют образование ССГ. При избытке андрогенов концентрация ССГ снижается и содержание свободных, то есть биологически активных эстрогенов повышается.

Наряду с определением роли эндокринных факторов в индукции гиперпластических процессов в эндометрии, не меньшее значение имеют исследования состояния его рецепторного аппарата. Изучение роли рецепторов эндометрия к яичниковым гормонам показало, что в эндометрии здоровых женщин содержание рецепторов эстрадиола достоверно ниже, чем при желе-зисто-кистозной гиперплазии. Доля рецепторов прогестерона в эндометрии при прогрессировании гиперпластических процессов уменьшается. При лечении гиперпластического процесса эндометрия с применением гестагенов отмечается прогрессивное снижение уровня рецепторов эстрогенов и прогестерона (А.В. Vereide, Т. Kaino, 2005).

В клинической практике врачи различных специальностей часто сталкиваются с метаболическим синдромом, который представляет собой кластер гормональных и метаболических нарушений, объединенных общим патофизиологическим механизмом - инсулинорезистентностью (J.E. Barbato, B.S. Zuckerbraun, 2005).

В настоящее время составляющими компонентами метаболического синдрома являются абдоминально-висцеральное ожирение, инсулинорези-стентность и гиперинсулинемия, дислипидемия, артериальная гипертензия, нарушение толерантности к глюкозе, микроальбуминурия, нарушение гемостаза, ранний атеросклероз. Кроме того, метаболическому синдрому часто сопутствуют нарушения пуринового обмена, дисфункция эндотелия, недостаточное снижение уровня артериального давления в ночное время, стеатоз печени и поликистоз яичников (D.K. Nagi, J.S. Yudkin, 1993).

Интенсивный липолиз при висцеральном ожирении приводит к повышенной продукции свободных жирных кислот (СЖК), поступающих через систему воротной вены в печень. Хорошо известно, что чем выше содержания в крови СЖК, тем больше снижается окисление глюкозы. Имеются данные, что в присутствии избыточных концентраций СЖК уменьшается связывание инсулина рецепторами гепатоцитов, а также его метаболический клиренс, и развивается системная гиперинсулинемия (L.J. Aronne, R.K. Segal, 2002).

Снижение чувствительности печени к действию инсулина приводит к снижению синтеза гликогена, усилению гликогенолиза и глюконеогенеза. Наряду с этим, избыточные концентрации СЖК оказывают и прямое липо-токсическое действие на секреторную функцию (З-клеток поджелудочной железы. Избыток СЖК нарушает инсулинзависимую утилизацию глюкозы на уровне мышечной ткани, усиливая периферическую инсулинорезистентность (ИР).

С другой стороны, избыток СЖК является субстратом для повышенного синтеза в печени липопротеидов очень низкой плотности (ЛПОНП), богатых триглицеридами (Н.О. Steinberg, A.D. Baron, 2002).

В условиях ИР и гиперинсулинемии развивается атерогенная дислипи-демия, характеризующаяся гипертриглицеридемией, повышением содержания холестерина липопротеидов низкой плотности (ХС ЛГТНП), снижением концентрации холестерина липопротеидов высокой плотности (ХС ЛГТВП) (S.I. McFarlane, М. Banerij, 2001; J.E. Barbato, B.S. Zuckerbraun, 2005). Но при этом изменение уровня ХС ЛПНП и ХС ЛПВП зависит от ожирения и только повышение уровня общих триглицеридов связано с инсулинорезистентно-стью (J. Holte, Т. Bergh, 1995).

Наиболее доступными методиками определения инсулинорезистентно-сти являются общий осмотр с определением индекса массы тела (ИМТ), типа распределения жировой ткани и стандартный тест на толерантность к глюкозе. Как вариант оценки уровня секреции инсулина возможно определение уровня С-пептида в плазме крови (Ю.В. Зимин, 1998; P. Haban, R. Simoncic, 2002).

Нормализация веса приводит к понижению концентрации андрогенов и повышению уровня ССГ, уменьшает гирсутизм, нигроидный акантоз и оли-гоменорею у большинства пациенток с ожирением, и, что самое важное, повышает частоту овуляций и беременностей у этих женщин (J.E. Nestler, 1989). Этот эффект, по-видимому, может наблюдаться вследствие хорошо известной способности диеты и снижения веса уменьшать гиперинсулине-мию (R.A. Wild, P. Alaupovic, 1992).

Андидиабетические бигуаниды, среди которых наиболее популярен метформин, способны стимулировать периферическую утилизацию глюкозы, обладают умеренным гипоинсулинемическим, весоредуцирующим и гиполи-пидемическим эффектом и оказывают влияние на продукцию гормонов жировой ткани, прежде всего, лептина. Повышение уровня лептина в крови, как правило, коррелирует с массой тела и способно препятствовать овуляции и выработке прогестерона в яичниках (G.E. Hale, C.L. Hugbes, 2002).

Кроме гипоинсулинемического, весоредуцирующего и гиполипидеми-ческого эффекта бигуаниды напрямую угнетают пролиферацию и усиливают апоптоз, чем, помимо ряда иных свойств, объясняют выявленный на некоторых экспериментальных моделях противоопухолевый эффект этих препаратов (Л.М. Берштейн, 2004).

Метформин всегда следует применять в дополнение к общему изменению образа жизни, а не в качестве замены усиленной физической нагрузке и улучшению диеты (В.А. Бурлев, 2006). Метформин - препарат, ингибирую-щий глюконеогенез в печени, усиливающий утилизацию глюкозы и увеличивающий чувствительность к инсулину, который более 30 лет успешно используется для лечения инсулиннезависимого сахарного диабета.

Исследования показали, что у больных с гиперпластическим процессом эндометрия и метаболическим синдромом даже после нормализации состояния эндометрия на фоне проводимой гормональной терапии гестагенами сохраняются гиперинсулинемия и яичниковая гиперандрогения, которые могут являться патогенетической основой эндокринного бесплодия и рецидивирования гиперплазии эндометрия (Г.Е. Чернуха, В.П. Сметник, 2000).

Современные представления о патогенезе гиперпластических процессов эндометрия на фоне метаболического синдрома позволяют рассматривать патологическую трансформацию слизистой матки как сложный биологический процесс, который затрагивает все звенья нейрогуморальной регуляции женского организма. Тем не менее, вопрос о дифференцированной тактике лечения данной патологии (изолированной метаболической терапии (мет-формин, редукционная диета, дозированная физическая нагрузка) или в сочетании с гестагенами) остается открытым. Цель исследования

Разработать патогенетически обоснованный метод лечения гиперпластических процессов эндометрия у больных с метаболическим синдромом. Задачи исследования

1. Оценить характер патологических изменений эндометрия до лечения и провести динамическое наблюдение за состоянием эндометрия женщин с метаболическим синдромом в течение 6 месяцев на основании данных ультразвукового исследования, гистероскопии, диагностического выскабливания полости матки и гистологического исследования эндометрия.

2. Сравнить выраженность абдоминального ожирения, инсулинорезистентности и дислипидемии у женщин с метаболическим синдромом и гиперпластическими процессами эндометрия до лечения и через 6 месяцев метаболической терапии и терапии гестагенами.

3. Сравнить концентрации гипофизарных и стероидных гормонов в сыворотке крови женщин с метаболическим синдромом и гиперпластическими процессами эндометрия до лечения и через 6 месяцев метаболической терапии и терапии гестагенами.

4. Определить концентрации инсулиноподобного фактора роста (ИПФР-I), белка, связывающего инсулиноподобный фактор роста (ИПФР-СБ-1), лептина, стероидсвязывающего глобулина (ССГ) в сыворотке крови пациенток с метаболическим синдромом и гиперпластическими процессами эндометрия до лечения и через 6 месяцев метаболической терапии и традиционной терапии гестагенами.

5. Разработать патогенетически обоснованный алгоритм лечения больных и с метаболическим синдромом и гиперплазией эндометрия.

Научная новизна

Впервые научно обоснован метод лечения и профилактики рецидива гиперпластических процессов эндометрия у женщин с метаболическим синдромом, заключающийся только в коррекции метаболических расстройств.

Впервые выявлены маркеры, определяющие показания к назначению метаболической терапии в сочетании с гестагенами у больных с гиперпластическими процессами эндометрия на фоне метаболического синдрома.

Практическая значимость

Разработана дифференцированная тактика ведения пациенток с гиперпластическими процессами эндометрия и метаболическим синдромом. Достоверным критерием необходимости комбинированной терапии метформи-ном и гестагенами является концентрация лептина и прогестерона в сыворотке крови. При значении прогестерона в сыворотке крови, равном 8,0 нмоль/л и более, пациентам для лечения гиперпластического процесса эндометрия рекомендуется метаболическая терапия. При значении прогестерона ниже 8,0 нмоль/л пациентам рекомендуется исследование уровня лептина в сыворотке крови. При значении лептина, превышающем 57,18 нг/мл, рекомендуется назначение комбинированной терапии, а при более низких концентрациях для лечения гиперплазии эндометрия достаточно только метаболической терапии.

Положения, выносимые на защиту

У пациенток с гиперпластическими процессами эндометрия и метаболическим синдромом при проведении метаболической терапии метформином в сочетании с дозированной физической нагрузкой и редукционной диетой достоверно уменьшается инсулинорезистентность и абдоминальное ожирение, нормализуется дислипидемия. Купирование инсулинорезистентности, в свою очередь, приводит к уменьшению гиперандрогении, увеличению стеро-идсвязывающего глобулина и восстановлению баланса в гипоталамогипофизарно-яичниковой системе.

Коррекция метаболических нарушений является этиопатогенетически обоснованным методом лечения у больных с гиперпластическим процессом эндометрия и метаболическим синдромом.

Лептин и прогестерон могут быть использованы как маркеры для выбора оптимального метода профилактики и лечения гиперпластических процессов эндометрия у пациенток с метаболическим синдромом. Внедрение результатов работы в практику

Полученные результаты внедрены в работу гинекологического отделения ФГУ «Ростовского НИИ акушерства и педиатрии Росмедтехнологий», отделения гинекологии НУЗ «Дорожная клиническая больница» на станции «Ростов - главный» ОАО РЖД.

Материалы диссертации используются в соответствующих разделах лекционного курса для врачей Южного федерального округа, студенческих семинарах, конференциях.

Апробация диссертации

Основные положения доложены и обсуждены:

- на IV съезде акушеров-гинекологов России (Москва, 2008 г.);

- на X Юбилейном Всероссийском форуме «Мать и дитя» (Москва, 2009 г.);

- на III и IV международных конгрессах по репродуктивной медицине (Москва, 2009, 2010 гг.);

- на Всероссийском конгрессе «Современные технологии в эндокринологии (тиреодология, нейроэндокринология, эндокринная хирургия)» (Москва, 2009);

- на семинаре акушеров - гинекологов Южного федерального округа (г. Ростов - на - Дону, 2009г.).

Автор лично проводил анализ современной литературы. Задачи исследования были сформированы автором на основании нерешенных проблем практической гинекологии. Автор, принимая непосредственное участие в клиническом обследовании и лечении больных, лично формировал группы больных для исследования, проводил систематическую обработку и анализ собранных анамнестических, клинических и лабораторных данных, внесенных в разработанный реестр.

Структура и объем диссертации

Диссертация изложена в традиционной форме. Состоит из введения, обзора литературы, главы материалов и методов исследования, главы собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций, указателя литературы. Работа представлена на 166 страницах машинописного текста, иллюстрирована 27 таблицами и 11 рисунками. Библиографический указатель включает 248 работ, из них 121 отечественных и 127 зарубежных источников.

выводы

1. Гиперпластические процессы эндометрия у пациенток с метаболическим синдромом соответствуют гистологической картине простой гиперплазии эндометрия без атипии, что, однако, не исключает возможности развития атипической гиперплазии.

2. У пациенток с метаболическим синдромом по данным УЗИ, гистероскопии и гистологического исследования соскобов из полости матки до и через 6 месяцев после лечения независимо от характера проводимой терапии отмечается нормализация состояния эндометрия.

3. При приеме метформина, назначении дозированной физической нагрузки и редукционной диеты у пациенток метаболическим синдромом и с гиперплазией эндометрия достоверно уменьшаются инсулинорезистентность и абдоминальное ожирение, нормализуется дислипидемия. При лечении гиперпластического процесса эндометрия у женщин с метаболическим синдромом с использованием гестагенов отмечается достоверное увеличение (р<0,05) индекса массы тела, сохраняется дислипидемия, результаты биохимического обследования, индексы НОМА и Саго достоверно свидетельствуют об утяжелении инсулинорезистентности.

4. Купирование инсулинорезистентности у пациенток с метаболическим синдромом и гиперпластическими процессами эндометрия приводит к уменьшению гиперандрогении, характерной для метаболического синдрома. Результатом лечения гестагенами гиперплазии эндометрия у больных метаболическим синдромом является уменьшение по механизму обратной связи концентрации эстрадиола, тестостерона и прогестерона в,сыворотке крови. Тем не менее, концентрация тестостерона не достигает нормальных значений.

5. У женщин с метаболическим синдромом и гиперпластическими процессами эндометрия при приеме метформина, назначении дозированной физической нагрузки и редукционной диеты увеличивается концентрация стероидсвязывающего глобулина и ИПФР-СБ-1, а концентрация ИПФР-I и лептина в сыворотке крови уменьшается. В результате лечения гестагенами гиперплазии эндометрия у больных метаболическим синдромом уровни ИПФР-I и ИПФР-СБ-1 статистически значимо не меняются, отмечается снижение концентрации стероидсвязывающего глобулина, увеличение лептина связано с повышением массы тела.

6. Коррекция метаболических нарушений является этиопатогенетически обоснованным методом лечения у больных с гиперпластическим процессом эндометрия и метаболическим синдромом, возможным для использования в ряде случаев в качестве монотерапии. Маркерами, определяющими возможность использования изолированной метаболической терапии, являются лептин и прогестерон.

7. Терапия метаболического синдрома, изолированная или в сочетании с гестагенами, позволяет добиться не только высокой эффективности лечения гиперпластического процесса эндометрия, но и прогнозировать отсутствие рецидива гиперплазии в связи с достигнутой коррекцией метаболических нарушений.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. С целью комплексного обследования пациенток с гиперпластическими процессами эндометрия и избыточной массой тела рекомендуется проводить исследование сахарной кривой с определением иммунореактив-ного инсулина и С-пептида с нагрузкой, а также липидограммы для подтверждения метаболического синдрома и дальнейшей его коррекции.

2. У пациенток с гиперплазией эндометрия на фоне метаболического синдрома обязательна коррекция метаболических нарушений приемом индивидуально подобранной дозы метформина, редукционной диеты и дозированной физической нагрузки.

3. Для выбора дифференцированной тактики ведения пациенткам с гиперпластическими процессами эндометрия, протекающими на фоне метаболического синдрома, рекомендуется исследование уровня прогестерона. При уровне прогестерона > 8,0 нмоль/л рецидив гиперплазии эндометрия у данного контингента больных при проведении только метаболической терапии мало вероятен. Если концентрация прогестерона менее 8,0 нмоль/л необходимо исследование лептина в сыворотке крови. При значениях лептина ниже 57,18 нг/мл достаточно назначения только метаболической терапии без применения гестагенов. Если концентрация лептина превышает 57,18 нг/мл, показана метаболическая терапия (прием метформина, снижение массы тела, дозированная физическая нагрузка, редукционная диета) в сочетании с прогестинами.