Автореферат и диссертация по медицине (14.00.01) на тему:Роль аллельной принадлежности по интегринам GP-IIIa в возникновении и развитии гиперпластических процессов эндометрия у женщин с метаболическим синдромом
- Ученая степень
- кандидата медицинских наук
- ВАК РФ
- 14.00.01
Автореферат диссертации по медицине на тему Роль аллельной принадлежности по интегринам GP-IIIa в возникновении и развитии гиперпластических процессов эндометрия у женщин с метаболическим синдромом
На правах рукописи
БОЛЬШАКОВА ОЛЕСЯ ВИКТОРОВНА
РОЛЬ АЛЛЕЛЬНОЙ ПРИНАДЛЕЖНОСТИ ПО ИНТЕГРИНАМ СР-Ша В ВОЗНИКНОВЕНИИ И РАЗИТИИ ГИПЕРПЛАСТИЧЕСКИХ ПРОЦЕССОВ ЭНДОМЕТРИЯ У ЖЕНЩИН С МЕТАБОЛИЧЕСКИМ СИНДРОМОМ
14.00.01 - Акушерство и гинекология
Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук
МОСКВА 2007
003065074
Работа выполнена на кафедре акушерства и гинекологии с курсом перинатологии, кафедре биологии и общей генетики Российского университета дружбы народов, в гинекологическом отделении Городской клинической больницы №55.
Научный руководитель
доктор медицинских наук,
профессор И.М.ОРДИЯНЦ
Официальные оппоненты:
доктор медицинских наук,
профессор А.П.КИРЮЩЕНКОВ
доктор медицинских наук,
профессор Л.М.КАПУШЕВА
Ведущая организация:
Московский государственный медико-стоматологический университет
Защита диссертации состоится "_"_2007 г. в_часов
на заседании диссертационного совета Д.212.203.01 в Российском университете дружбы народов по адресу: 117333, г.Москва, ул. Фотиевой, б.
С диссертацией можно ознакомиться в Научной библиотеке Российского университета дружбы народов (117198, г. Москва, ул. Миклухо-Маклая, 6)
Автореферат разослан "_"_2007 г.
Ученый секретарь диссертационного совета доктор медицинских наук, профессор
И.М.ОРДИЯНЦ
ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ.
АКТУАЛЬНОСТЬ ПРОБЛЕМЫ.
Ожирение - серьезная медико-социальная и экономическая проблема современного общества. Актуальность ее определяется, в первую очередь, высокой распространенностью, так как четверть населения экономически развитых стран мира имеет массу тела, на 15% превышающую норму. По прогнозам экспертов ВОЗ, при сохранении существующих темпов роста заболеваемости ожирением его уровень к 2010 г. возрастет в среднем еще на 8%, а к 2025г. в мире будет насчитываться более 300 млн человек с диагнозом "ожирение" (И.И.Дедов, Г. А.Мельниченко,
Т.И.Романцева,2004).
Еще в начале XX века было опубликовано первое сообщение о взаимосвязи ожирения и нарушения репродуктивной функции у женщин с избыточной массой тела, олигоменореей и ановуляцией. Доказана взаимосвязь ожирения и гиперандрогении, синдрома поликистозных яичников (СПКЯ), гиперпластических процессов эндометрия и дисфункциональных маточных кровотечений.
Гиперпластические процессы эндометрия в настоящее время занимают важное место в структуре гинекологической заболеваемости (М.М.Дамиров, 2000; В.И.Кулаков, 2002; К.В.Войгашевский, 2005). Они сопровождаются нарушениями менструальной, репродуктивной функций и считаются предраковым состоянием (В.И.Кулаков, А.А.Тохиян, 2001; Н.Д.Гаспарян, Е.Н.Карева, О.С.Горенкова, 2004). Частота возникновения гиперпластических процессов эндометрия у женщин репродуктивного возраста, по данным различных авторов, составляет 20-35% (О.В.Макаров, П.В.Сергеев, Е.Н.Карева, 2003).
Проблема существования гиперпластических процессов эндометрия у женщин с алиментарно-конституциональным ожирением носит ярко
выраженный медико-социальный характер. Одним из важных аспектов клинической медицины является высокий риск развития рака эндометрия на фоне его гиперпластической трансформации. Частота озлокачествления различных гистологических типов гиперпластических процессов эндометрия колеблется в достаточно широких пределах: от 0,25% в случаях железистой гиперплазии до 50% у пациенток с атипической гиперплазией эндометрия (М.М.Дамиров, 2000). По некоторым данным (Е.Г.Новикова, О.В.Чулкова, С.М.Пронин, 2004), кумулятивный риск прогрессирования нелеченной железистой гиперплазии эндометрия в атипическую достигает 2,6%.
Клинические наблюдения последних лет показали, что существующие теории этиопатогенеза гиперпластических процессов эндометрия у женщин с алиментарно-конституциональным ожирением не в состоянии в полной мере объяснить механизмы развития данной патологии. Это обусловлено, прежде всего, тем, что этиология ожирения достаточно сложна и данные о ней противоречивы. В основе ожирения лежит взаимодействие генетической предрасположенности и внешних факторов.
Основными ключевыми моментами в возникновении и ожирения, и гиперплазии эндометрия, по данным разных исследователей, являются: гиперэстрогения, гипоэстрогения, гипопрогестеронемия, а также нарушения гормонорецепции. Несмотря на многочисленные достижения в определении главных механизмов возникновения различных типов гиперпластических процессов эндометрия у женщин с алиментарно-конституциональным ожирением, инициальный этиопатогенетический фактор по-прежнему остается неопределенным. Однако работы последних лет в области молекулярной биологии и генетики показали, что в основе поддержания единства структуры и функции эндометрия как «органа» лежат механизмы, регулирующие пролиферацию, дифференцировку, трансформацию, гибель и элиминацию мертвых эпителиальных клеток.
Среди внеклеточных факторов, регулирующих эти процессы, все большее внимание уделяется сигналам, генерируемым при матрикс-клеточных взаимодействиях, главными участниками которых являются иитегрины -белки межклеточных контактов.
Учитывая изложенную выше вовлеченность интегринов в осуществление основных клеточных функций эндометрия и их ключевую роль в межклеточных взаимодействиях и взаимодействиях клеток с экстрацеллюлярным матриксом, не вызывает сомнения их участие в развитии многих заболеваний человека, патогенетически связанных с нарушением межклеточных контактов.
Поэтому изучение генов, кодирующих различные семейства интегриновых рецепторов, и их взаимосвязь с развитием гиперпластических заболеваний органов репродуктивной системы, представляются нам особенно перспективными для выявления ключевых механизмов возникновения гиперпластических процессов эндометрия у женщин с метаболическим синдромом.
ЦЕЛЬ РАБОТЫ: определить роль и прогностическую значимость генетических факторов в патогенезе гиперпластических процессов эндометрия у женщин с метаболическим синдромом. ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ:
- выявить наследственные клинико-анамнестические факторы метаболического синдрома и их влияние на возникновение и развитие гиперпластических процессов эндометрия;
- определить роль гена GP-IIIa в патогенезе гиперпластических процессов эндометрия у женщин с метаболическим синдромом;
- установить частоту носительства аллелей PL-AI и PL-AII гена GP-IIIa у женщин с гиперпластическими процессами эндометрия и метаболическом синдроме;
- изучить состояние эстрогензависимых органов и систем у женщин с гиперпластическими процессами эндометрия и метаболическим синдромом;
- выявить наиболее значимые клинико-лабораторные критерии для прогнозирования и ранней диагностики гиперпластических процессов эндометрия у женщин с метаболическим синдромом. НАУЧНАЯ НОВИЗНА.
Впервые на основании комплекса научных исследований получены данные о значении наследственных факторов, нарушений углеводного обмена и липидного спектра, реологических и коагуляционных свойств крови в возникновении и развитии гиперпластических процессов эндометрия у женщин с метаболическим синдромом.
Выявлена частота аллельного полиморфизма гена СР-Ша, контролирующего синтез Ь-3 субъединицы интегриновых рецепторов, у женщин с гиперпластическими процессами эндометрия. Доказана возможность использования диагностического теста на носительство аллеля РЬАП гена вРШа в качестве информативного маркера возникновения гиперпластических процессов эндометрия у женщин с метаболическим синдромом.
НАУЧНО - ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ. Проведенный комплекс общеклинических и генетических исследований подтвердил необходимость выявления метаболического синдрома у женщин как фактора риска развития гиперпластических процессов эндометрия.
Впервые внедрены в практику здравоохранения научно-обоснованные рекомендации по прогнозированию возникновения и развития гиперпластических процессов эндометрия у женщин с метаболическим синдромом путем определения носительства аллеля РЬАП гена вРШа, состояния эстрогензависимых органов и систем, уровня
естественных эмбриотропных аутоантител, реологических свойств крови и липидного спектра и обоснованы методы профилактики их рецидивов.
ОСНОВНЫЕ ПОЛОЖЕНИЯ, ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ:
Гиперплазия эндометрия у женщин с метаболическим синдромом обусловлена наследственно-детерминированным молекулярно-биохимическим дефектом межклеточных контактов эпителиальных клеток эндометрия. Носительство аллеля РЬАН гена ОРШа является генетическим фактором риска возникновения и развития гиперпластических процессов эндометрия у женщин с метаболическим синдромом. Частота встречаемости различных генотипов гена СРШа у женщин с метаболическим синдромом в зависимости от гистологического типа гиперплазии не различается во всех исследуемых группах, что, возможно, связано с адгезивными свойствами интегринов, контролируемых аллельной формой А1А11 гена вРШа.
Метаболический синдром представляет собой комплекс сцепленных на патобиохимическом и патофизиологическом уровне факторов, обусловливающих чрезмерно высокий риск развития гинекологических заболеваний, в частности гиперпластических процессов эндометрия. Тяжесть и клиническое течение гиперпластических процессов эндометрия обусловлены наличием метаболического синдрома, прежде всего ассоциированных с нарушением гипоталамо-гипофизарной регуляции деятельности яичников.
Ведущим звеном в патогенезе развития рецидивов гиперпластических процессов эндометрия у женщин с метаболическим синдромом является дисбаланс между овариальной функцией (гиперэстрогенемия) и
метаболизмом глюкозы (инсулинорезистентность, изменение липидного спектра: повышение атерогенных фракций и снижение ЛПВП), «взрыв» иммунной системы организма за счет активации аутоиммунных механизмов.
АПРОБАЦИЯ РАБОТЫ, ВНЕДРЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ ИССЛЕДОВАНИЯ В ПРАКТИКУ И ЛИЧНЫЙ ВКЛАД АВТОРА.
Работа выполнена в 2004-200бгг. на клинической базе кафедры акушерства и гинекологии с курсом перинатологии (заведующий кафедрой - д.м.н., профессор В.Е.Радзинский), кафедре биологии и общей генетики -
заведующий кафедрой - д.м.н., профессор |А.В.Иткес
Данная работа проведена в рамках основного направления научной деятельности кафедры акушерства и гинекологии Российского университета дружбы народов «Репродуктивное здоровье населения Московского мегаполиса и пути его улучшения в современных экологических и социально-экономических условиях».
Результаты исследования и разработанные на их основании рекомендации внедрены в учебный процесс кафедры акушерства и гинекологии Российского университета дружбы народов, а также в практическую работу. Клинические исследования, анализ и интерпретация данных проведены автором самостоятельно. Все научные результаты, представленные в работе, автором получены лично. По теме диссертации опубликованы 4 печатные работы.
Апробация результатов исследования. Основные положения диссертации доложены на заседании кафедры акушерства и гинекологии с курсом перинатологии РУДН в 2006г.
Структура и объем диссертации.
Диссертация изложена на 144 страницах машинописного текста, иллюстрирована 5 рисунками, 40 таблицами; состоит из введения, обзора
литературы, описания контингента, материала и методов исследования, двух глав собственных результатов исследования и главы, посвященной их обсуждению, выводов, практических рекомендаций и указателя литературы, содержащего 100 источников на русском и 37 - на других языках.
СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ.
Материалы и методы исследования.
В основу работы положены данные клинических наблюдений 217 пациенток с гиперпластическими заболеваниями матки в возрасте от 18 до 48 лет. Все пациентки были разделены на две группы: с метаболическим синдромом и без метаболического синдрома. Данная когорта представляла собой выборочный контингент женщин, 47 из которых имели миому матки и нарушения жирового обмена (НЖО), 35 женщин с миомой матки без НЖО, 36 пациентки с гиперплазией эндометрия при НЖО, 37 — с гиперплазией эндометрия без НЖО, 34 больных аденомиозом н НЖО, а также 28 больных аденомиозом без НЖО.
Контрольную группу составили 16 женщин без гинекологических заболеваний.
Больные распределены на группы в зависимости от клинического диагноза, поставленного на основе ультразвукового исследования гениталий, гистероскопического исследования в сочетании с раздельным диагностическим выскабливанием. Для подтверждения диагноза также использованы данные, полученные при гистологическом исследовании.
Анализ историй болезни проводился с помощью разработанной нами статистической карты. На каждую пациентку была составлена индивидуальная карта, в которой был зашифрован 71 признак. Изучаемые параметры отражали паспортные данные, сведения об образовании, социальный статус, наличие профессиональных вредностей, жалобы, перенесенные заболевания (инфекционные, экстрагенитальные,
гинекологические).
Нами было проведено исследование генеративной функции обследованных женщин, включающее: сбор сведений о каждой беременности, особенностях их течения, родах, паритете, интергенетическом интервале, а также исходах для матери и плода.
Экстрагенитальные заболевания выявлялись в результате комплекса клинических, лабораторных и функциональных исследований по специально разработанной нами программе, при детальном изучении анамнеза и имеющейся медицинской документации (выписки из амбулаторных карт, историй болезни, эпикризы, протоколы исследований, заключения гистологических исследований).
После получения необходимых анамнестических данных приступали к наружному осмотру. При этом учитывался характер телосложения, тип оволосения, состояние молочных желез.
Затем проводилось двуручное гинекологическое исследование, при котором подвергались оценке следующие признаки: положение матки относительно продольной оси таза, величина матки, ее форма, характер поверхности, консистенция, подвижность, чувствительность при пальпации, а также длина, форма и консистенция шейки матки, а также состояние наружного зева. Производилась пальпация области придатков матки с определением их размеров, подвижности и болезненности.
Нами был проведен комплекс инструментальных и лабораторных исследований, включающий: ультразвуковое исследование органов малого таза, гистероскопию, рентгеномаммографическое исследование, раздельное диагностическое выскабливание слизистой цервикального канала и полости матки с последующим гистологическим исследованием полученного соскоба, определение групповой принадлежности крови и резус-фактора, клинический анализ крови и мочи, биохимический анализ крови, гемостазиограмма, анализ отделяемого из влагалища на степень чистоты.
электрокардиографию, рентгеноскопию грудной клетки.
Эхографическое исследование осуществляли с помощью аппаратов «SSD-650» фирмы «Aloka» (Япония) и «Model - 9» фирмы «Ultramark» (США). Для исследования использовали стандартные трансвагинальные и трансабдоминальные преобразователи с частотой акустических колебаний 5,0-6,5 МГц.
Изучение акустического изображения матки и ее срединных структур (отражение от эндометрия и стенок полости матки) производили в двух направлениях в поперечном и продольном пельвическом сечении в соответствии с методикой, предложенной M. Dodson и R. Deter (1990). В процессе передне-заднего пельвического сканирования устанавливали длину тела матки (расстояние от области внутреннего зева до дна матки), ее переднезадний размер (дистанция между наиболее удаленными точками передней и задней стенок матки перпендикулярно к ее продольной оси), переднезадний размер срединных структур матки (между наиболее удаленными точками М-эха перпендикулярно к его продольной оси).
Гистероскопическое исследование проводилось по стандартной методике с использованием гистероскопа фирмы Richard Wolf GMBH модель 4200 LP Knittlingen (Германия) - оптоволоконная технология с диаметром тубуса 7 мм. Визуализация осуществлялась на мониторе фирмы SONY (Япония).
Рентгеномаммографическое исследование производилось на аппарате "MSMHT" фирмы BMI (Италия) однократно в двух проекциях - боковой и прямой. При показаниях проводились снимки в косых проекциях и прицельные снимки.
Результаты обследования были закодированы и обработаны на персональном компьютере под управлением OS WINDOWS ХР PRO SPl с помощью программы STATISTICA ver. 6.0.1 фирмы STATSOFT U.S.A.
РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ.
Анализ основных параметров клинического исследования показал, что возраст женщин во всех группах колеблется от 18 до 48 лет. Каждая третья пациентка в основной группе была в возрасте от 40 до 48 лет. Отмечается статистически достоверное уменьшение возраста в группе пациенток с гиперпластическими процессами эндометрия без метаболического синдрома (средний возраст 38,03+4,02 года) в сравнении с контрольной группой (средний возраст 47,75+1,49), р<0,05. Каждая четвертая пациентка этой группы была моложе 35 лет, в то время как пациентки с гиперпластическими процессами эндометрия и метаболическим синдромом были старше 40 лет. Возраст женщин с миомой матки в сочетании с метаболическим синдромом в 80,9% случаев колебался от 40 до 48 лет (средний возраст - 45,80+0,87). Важно отметить, что в 22 случаях (46,8%), то-есть каждая пятая женщина была в возрасте 48 лет. Средний возраст пациенток с гиперплазией эндометрия и метаболическим синдромом составил 44,85±1,78 лет.
Прибавка массы тела у женщин основной группы к началу исследования составила от 4 до 11кг (в среднем 6,59+1,9кг). В среднем по группам ИМТ - 30,96+2,75кг/м2 (от 27,099 до 36,07 кг/м2), ОТ/ОБ -0,87+0,03 (от 0,78 до 0,94), ОТ - 98,79±9,45см (от 81 до 120см).
Избыточная масса тела (ИМТ>25 кг/м2) выявлена у 52 (44,4%), ожирение (ИМТ>30 кг/м2) - у 48 (41,0%) женщин, резко выраженное ожирение (ИМТ>35 кг/м2) у 16 (13,7%) пациенток. Тяжелое ожирение (ИМТ=40,3 кг/м2) не было выявлено ни в одном случае. У всех обследованных женщин был выявлен висцеральный тип ожирения (ОТЮБ>0,85).
Изучая особенности преморбидного фона, выявили отягощенность семейного анамнеза обследованных женщин с метаболическим синдромом гипертонической болезнью - более чем в половине случаев 73(62,4%).
Каждая третья из матерей обследованных женщин страдала избыточным весом 41(35%), каждая четвертая - имела в анамнезе эндокринную патологию 32(27,4%), в том числе сахарный диабет II типа был выявлен почти в каждом шестом случае 20(17%), а ишемическая болезнь сердца выявлена в семейном анамнезе у каждой пятой пациентки 28(23,9%).
Для большинства обследованных женщин характерной жалобой явились те или иные нарушения менструального цикла, причем значительное число пациенток с гиперпластическими заболеваниями матки и метаболическим синдромом отмечали два - три типа нарушений одновременно (такие как гиперполименорея, меноррагия, альгодисменорея, мажущие кровянистые выделения перед и после менструации). Однако ведущими жалобами для всех групп больных явились нарушения менструального цикла по типу дисменореи 58(49,6%) и гиперполименореи 61(52,1%).
Достоверно чаще (р<0,05) на гиперполимеяорею указывали пациентки, страдающие аденомиозом в сочетании с метаболическим синдромом и гиперплазией эндометрия с метаболическим синдромом -28(82,4%) и 40(85,1%) соответственно, в то время как при миоме матки её частота составила 16(45,7%), а при адеиомиозе - 7(25%). Обильные менструации явились причиной анемии 1-П степени у каждой пятой из всех обследованных пациенток основных групп.
Существенным фактором риска и неблагоприятным фоном для развития и течения гиперпластических процессов явились сопутствующие экстрагенитальные заболевания. Наиболее распространенные заболевания у женщин с метаболическим синдромом: ГБ, хронические заболевания органов дыхания и органов желудочно-кишечного комплекса, которыми к моменту обследования страдала каждая вторая женщина. Варикозным расширением вен нижних конечностей страдали 50(42,7%) женщин. В то же время более трех заболеваний одновременно отмечено у 74(63,2%)
женщин. Среди 'женщин с тремя сопутствующими экстрагенитальными заболеваниями одновременно наиболее часто встречались сочетания: ГБ, хронический гастрит и варикозная болезнь 31(26,5%), т. е. в каждом четвертом наблюдении.
Таким образом, анализ экстрагенитальной заболеваемости у женщин с гиперпластическими заболеваниями эндометрия и метаболическим синдромом выявил высокую частоту соматической патологии, что свидетельствует о чрезвычайно низком индексе их здоровья.
Из перенесенных гинекологических заболеваний у пациенток исследуемых групп отмечена общая высокая частота воспалительных заболевашга нижних отделов половых путей и органов малого таза -24(64,9%) и 23(63,9%) соответственно с гиперплазией эндометрия как изолированно, так и в сочетании с метаболическим синдромом, 22(78,6%) и 29(85,3%) - с аденомиозом и в сочетании с метаболическим синдромом, что достоверно выше, чем у женщин контрольной группы (р<0,05).
Хронический эндометрит был отмечен у 3(8,6%) женщин с миомой матки, 3(10,7%) пациенток с аденомиозом и у 6(12,8%) и 5(14,7%) женщин соответственно при сочетании с метаболическим синдромом. Хроническое воспаление придатков матки наблюдалось у 46(39,3%) пациенток основных групп, причем у половины воспалительный процесс был двусторонний.
Проведенный анализ также показал, что женщины с миомой матки чаще, чем контрольная группа, имели в анамнезе кисты и доброкачественные опухоли придатков матки (р<0,05), в то время как у , пациенток с аденомиозом чаще развивались гиперпластические процессы эндометрия и шейки матки (р<0,05).
Лечебно-диагностическое выскабливание имели в анамнезе 57(48,7%) женщин основных групп, при этом число женщин с аденомиозом в 2 раза превышало число женщин с изолированной миомой матки (р<0,005). Более
того, у 44(37,6%) жеищин были повторные выскабливания, в основном у пациенток с аденомиозом в сочетании с метаболическим синдромом.
Частота бесплодия у женщин с миомой и аденомиозом в сочетании с метаболическим синдромом не имела достоверных различий и составила 6(12,8%) и 5(14,7%) соответственно (р>0,05). 9(25%) пациенток с гиперпластическими процессами эндометрия и метаболическим синдромом отмечали бесплодие, что значимо больше, чем в группах сравнения (р<0,05). При этом первичным бесплодием страдали только женщины с изолированными формами гиперпластических процессов эндометрия, тогда как вторичное с одинаковой частотой встречалось во всех изучаемых группах с гиперпластическими заболеваниями эндометрия и метаболическим синдромом.
Комплексное обследование молочных желез выявило высокую частоту доброкачественных заболеваний молочных желез. Более половины обследованных женщин с гиперпластическими процессами эндометрия и метаболическим синдромом [71(60,7%)] имели доброкачественные дисплазин молочных желез, из них у 16(22,5%) женщин были оперативные вмешательства на молочных железах в анамнезе. Наиболее часто встречались гиперплазия эндометрия и фиброзно-кистозная болезнь - у каждой третьей женщины 39(33,3%).
Таким образом, высокий риск развития ГПЭ у женщин с метаболическим синдромом обусловливают следующие факторы и их сочетание: неблагоприятный семейный анамнез, нарушения менструальной функции, высокая частота экстрагенитальных заболеваний (гипертоническая болезнь, сахарный диабет и заболевания щитовидной железы), перенесенные и сопутствующие'гинекологические заболевания (миома матки, аденомиоз, кисты яичников, воспалительные заболевания гениталий, заболевания молочных желез), высокая частота рецидивов ГПЭ, большое количество абортов и повторных РДВ.
В результате проведенных исследований выявлены изменения реологических свойств крови: снижение факторов фибринолиза и повышение активности факторов внутрисосудистого и внутреннего механизма свертывания крови. Повышенная кровопотеря, приобретающая у больных с гиперпластическими процессами эндометрия и метаболическим синдромом характер хронической, связаны с истощением адаптивных возможностей организма женщины, в частности систем кроветворения и гемостаза.
Нарушения липидного спектра крови в атерогенном направлении (гиперхолестеринемия, гипертриглицеридемия), характеризующиеся повышением липопротеидов низкой плотности и снижением липопротеидов высокой плотности, способствовали нарушению микроциркуляции, снижению транспортной функции крови и в конечном итоге к ухудшению оксигенации тканей, что играло немаловажную роль в развитии атеросклероза и ишемической болезни сердца, а также в изменении эндометрия.
Определенным влиянием на процессы стероидогенеза в яичниках обладал инсулиноподобный фактор роста (ИПФР), что проявлялось стимуляцией секреции ЛГ и усилением ЛГ - индуцированного синтеза андрогепов, повышением их чувствительности к ФСГ и эстрадиолу, которые в свою очередь увеличивают синтез ИПФР.
Нами был проведен генетический анализ, направленный на изучение полиморфизма гена гликопротеина ЭР-Ша у пациенток с метаболическим синдромом, страдающих различными типами гиперпластических процессов эндометрия.
Нами был проведен генетический анализ, направленный на изучение полиморфизма гена гликопротеина ОРШа у пациенток с гиперпластическим заболеваниями матки и метаболическим синдромом (основная группа) 64 женщин и у группы сравнения - 30 женщин,
страдающих различными гиперпластическими заболеваниями тела матки без метаболического синдрома.
Известно, что ген гликопротеина GPIIIa представлен двумя аллельными формами PLAI и PLAII. Следовательно, каждый человек может быть носителем какой-либо одной формы гена - гомозигота (AIAI, AIIAII), или иметь в генотипе одновременно обе аллели (AIAII) -гетерозигота.
Согласно современным мировым данным, среднепопуляционная частота носительства аллеля PLAII гена GPIIIa составляет 14,5%. В нашем же исследовании она составила в основной группе 23,4%, то есть более чем у каждой четвертой, что в 1,6 раза больше данных в популяции. В группе сравнения пациентки с аллелем PLAII встречались весьма редко - 6,7%.
Большинство женщин в группе сравнения являлись гомозиготами по аллелю PLAI (93,3%), тогда как число таковых среди женщин основной группы было достоверно ниже и составило 76,6%. Интересен факт присутствия генетического полиморфизма PLAII в основной группе у женщин с аденомиозом 5%, что достоверно выше (р>0,05) среднепопуляционных данных 2%. В контрольной группе аллель AIIAII отсутствовал вообще.
В отношении пациенток, страдающих миомой матки и гиперплазией эндометрия, достоверных различий (р<0,05) носительства аллеля AIAI между основной и группой сравнения (в среднем - 93,2% и 95%, соответственно) выявлено не было. Однако, эти показатели отличаются от среднепопуляционных данных 84% и свидетельствуют о доминировании генотипа AIAI в генезе этой патологии, независимо от присутствия метаболического синдрома.
Полученные нами результаты идентичны данным Н.Ю. Григорьевой (2003), О.Т. Лобановой (2003) и К.В. Войташевского (2005), показавших
абсолютное (100%) присутствие в генотипе женщин с миомой матки аллеля AIAI гена GP-IIIa.
Для того, чтобы более полно и корректно трактовать полученные нами данные генетического исследования, был проведен детальный обратный анализ при сопоставлении результатов клинико-лабораторных методов исследования и генетической принадлежности исследуемых женщин.
Возраст женщин основной и группе сравнения был сопоставим по всем генетическим полиморфизмам и относился к интервалу 40 - 49 лет. В эту возрастную категорию вошло 100% женщин - гетерозигот, страдающих гиперплазией эндометрия и 57% женщин, гомозиготных по PL AI с миомой матки и аденомиозом. Вместе с тем, самый ранний возраст манифестации аденомиоза, составляющий 40 лет, наблюдался у пациенток с метаболическим синдромом - носительниц PLAII в 100 % случаев.
Анализируя возраст половой жизни женщин, нами было отмечено отсутствие достоверных различий (р<0,05) в исследуемых группах. Так, сексуальный дебют большинства из них приходился на период 19-23 года. Однако, тенденция к раннему началу половой жизни наблюдалась у гетерозигот с аденомиозом в сочетании с метаболическим синдромом, составляя 15,5+0,7. У гетерозигот с миомой матки и метаболическим синдромом возраст начала половой жизни был самым поздним и приходился на 26 лет. У носительниц аллеля PLAII, к которым относятся пациентки с аденомиозом и метаболическим синдромом, анализируемый показатель не выходил за пределы средних значений исследуемых групп и составил 20 лет.
Достоверных отличий по социальному статусу в зависимости от генетической принадлежности выявлено не было.
Раннее менархе (диапазон от 10 до 12 лет) было характерно для носительниц аллеля PLAI основной группы, поскольку гетерозигот среди
них встречалось в 5 раз меньше. Позднее менархе было отмечено у гетерозигот - с аденомиозом и метаболическим синдромом, миомой матки и метаболическим синдромом. Самый поздний возраст наступления менархе наблюдался у пациенток с миомой матки и метаболическим синдромом - 18 лет.
При анализе репродуктивной функции следует отметить, что носительницы аллеля РЬАП в группесравнения с аденомиозом беременность чаще наступала у гетерозигот в основной группе (8,0 против 2,63±2,5), а при гиперпластических процессах эндометрия беременности были только у гетерозигот. Несмотря на отсутствие достоверных различий по количеству родов в обеих группах, некоторая тенденция к преобладанию таковых наблюдалась у гетерозигот с миомой матки и метаболическим синдромом.
При анализе количества случаев прерывания беременности наибольшее их число отмечено в контрольной группе у гетерозигот, при этом максимальное число абортов наблюдалось у гетерозигот с аденомиозом и метаболическим синдромом - 63,6%, тогда как наименьшее количество случаев прерывания беременности зарегистрировано у гетерозигот с миомой матки и метаболическим синдромом - 14,3%.
Анализ гинекологической заболеваемости показал, что нейроэндокршшая патология чаще встречалась у гетерозигот в основной группе - 80% против 68,7% у гомозигот по аллелто РЬА1. При этом носительницы аллеля РЬАП с аденомиозом и метаболическим синдромом чаще страдали нейроэндокринными синдромами, тогда как в контроле патология встречалась лишь у гомозигот по аллелю РЬА1.
Что касается гиперплазии эндометрия, то среди пациенток основной группы с нейро - эндокринной патологией лидировали носительницы аллеля РЬА1, тогда как в группе сравнения - женщины с аллелем РЬАП.
При анализе частоты воспалительных заболеваний матки и придатков в обеих исследуемых группах доминировали гетерозиготы. Носители аллеля РЬА1, имеющие в анамнезе хронический эндометрит и сальпингоофорит встречались только при миоме матки и гиперплазии эндометрия в сочетании с метаболическим синдромом. Как в основной группе, так и в группе сравнения достоверно чаще доброкачественные заболевания шейки матки встречались у гетерозигот А1АП.
В основной группе, страдающие бесплодием, являлись гетерозиготами в 24% случаев, превышая число гомозигот в 2 раза, тогда как группу сравнения составляли исключительно гомозиготы по аллелю РЬА1 - 13%. При миоме матки и метаболическом синдроме бесплодием страдали только носительницы аллеля РЬА1, тогда как в контрольной группе инфертильности не было.
При гиперплазии эндометрия и метаболическом синдроме бесплодием страдали исключительно гетерозиготы. Преобладающее большинство женщин как основной, так и групп сравнения, имевших доброкачественные заболевания молочных желез, являлись гетерозиготами, несколько доминируя в основной группе. Среди гетерозигот указанная патология одинаково часто встречалась при аденомиозе и метаболическом синдроме.
При анализе зависимости характера течения заболевания (легкое, прогрессирующее) от генотипа, было установлено, что непрогрессирующий характер заболевания связан с присутствием в генотипе аллеля РЬА1 как в основной, так и в группах сравнения. Более тяжелое течение гиперпластических процессов матки связано с носительством аллеля РЬАП, при этом в основной группе таковое в 2 раза превышает количество гомозигот по аллелю РЬА1, а в контрольной в 3 раза. Прогрессирующий характер заболевания характерен для носительниц аллеля РЬА! с миомой
матки и гиперплазией эндометрия в сочетании с метаболическим синдромом.
Большинство женщин основной группы, перенесших оперативное лечение, являлись гетерозиготами, тогда как гомозиготы AIAI оперировались в 2 раза реже. Среди женщин группы сравнения наблюдалась лишь незначительная тенденция к преобладанию гетерозигот, однако достоверной разницы выявлено не было.
Среди гомозигот по аллелго PLAI самое большое число оперативных вмешательств было зафиксировано пациенток с миомой матки и метаболическим синдромом. Эти показатели в 5 раз превышали число операций среди пациенток гомозигот с этой патологией. Наибольшее число оперативных вмешательств среди гетерозигот имело место у каждой второй с миомой матки и метаболическим синдромом, практически у каждой четвертой с сочетанием аденомиоза и метаболического синдрома и с гиперплазией эндометрия и метаболическим синдромом.
Изучая применение различных видов контрацепции в исследуемых группах, мы выявили крайне низкую частоту их использования с целью предохранения от нежелательной беременности. Достоверных различий по генетическим полиморфизмам у женщин, не пользующихся средствами контрацепции, в обеих исследуемых группах выявлено не было. ВМК одинаково часто использовали как гетерозиготы - AI АН, так и гомозиготы по аллелю PLAI в обеих исследуемых группах.
При анализе экстрагениталыюй патологии заболевания сердечно -сосудистой системы в основной группе встречались 3 раза чаще у гетерозигот с миомой матки и метаболическим синдромом. В генотипе женщин с аденомиозом и метаболическим синдромом заболеваемость сердечно - сосудистой патологией была связана с аллелем PLAII, тогда как среди женщин в контроле доминировали гомозиготы по аллелю PLAII. При сочетании гиперплазии эндометрия с метаболическим синдромом
заболевания сердечно - сосудистой системы доминировали среди гомозигот. Заболевания пищеварительной системы в обеих исследуемых группах встречались независимо от метаболического синдрома. Патология мочевыделительной системы как в основной, так и в контрольной группах в большей степени присутствовала у носителей аллеля А1АН. При этом при миоме матки и метаболическом синдроме и гиперплазии эндометрия и метаболическом синдроме заболевания почек преобладали в присутствии в генотипе аллеля РЬА1, а при аденомиозе и метаболическом синдроме - в присутствии аллеля А1АП. Наибольшая подверженность анемии встречалась среди гомозигот по аллелю РЬА1, страдающих миомой матки и метаболическим синдромом и гиперплазией эндометрия и метаболическим синдромом, тогда как по остальным нозологиям среди пациенток основной группы доминировали гетерозиготы.
ВЫВОДЫ.
1. Распространенными фоновыми процессами у женщин с метаболическим синдромом и гиперплазией эндометрия являются: отягощенный семейный анамнез (гипертоническая болезнь у матерей
- 62,3%, избыточный вес - 35,9%, гиперплазия эндометрия - 22,2%. аденомиоз - 36,7%, миома матки - 47%), экстрагенитальные заболевания (гипертоническая болезнь - 69,2%, заболевания органов дыхания - 50,4%, желудочно-кишечного тракта - 77,8%), сопутствующие гинекологические заболевания (болезни шейки матки
- 76,9%, воспалительные заболевания гениталий - 60,7%, доброкачественные'дисштазии молочных желез - 56,4%, бесплодие 13,7%).
2. Генетические детерминанты являются ведущими факторами риска и инициальным звеном патогенеза гиперпластических процессов эндометрия. Наличие аллеля PLA.II гена СРШа у женщин с метаболическим синдромом является генетическим предиктором
развития гиперплазии эндометрия. Присутствие в генотипе аллеля РЬАП в три раза повышает риск развития гиперплазии эндометрия, что, возможно, связано с его протективной функцией по отношению к данному органу-мишени. Гомозиготный по аллелю РЬА1 генотип гена ОРШа является фактором риска по развитию миомы матки и аденомиоза у женщин с метаболическим синдромом.
3. Нарушения реологических и коагуляционных свойств крови у женщин с метаболическим синдромом и гиперпластическими процессами эндометрия характеризуются гиперкоагуляцией (увеличением растворимых фибринмономеров и концентрации фибриногена).
4. Метаболический синдром у женщин с гиперпластическими процессами эндометрия имеет гипоталамо-гипофизарно-яичниковую этиологию. Частота встречаемости различных генотипов по СР-Ша в зависимости от гистологического типа гиперпластических процессов эндометрия не различается, что свидетельствует об имеющихся общих патогенетических механизмах их возникновения.
5. Комплекс предложенных клшшко-лабораторных и генетических исследований, в основе которых лежит определение аллельной принадлежности пациентки по гену ОРШа, может быть использован для выделения групп риска по развитию гиперпластических процессов эндометрия, а также для доклинической их диагностики и определения дальнейшей тактики лечения женщин с метаболическим синдромом.
ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ Женщины с метаболическим синдромом и нарушениями репродуктивной системы (миома матки, аденомиоз, кисты яичников, болезней молочных желез), а также целого спектра экстрагенитальных заболеваний (болезни сердечно-сосудистой, эндокринной, бронхо-легочной
систем, желудочно-кишечного тракта) составляют группу риска по возникновению и развитию гиперпластических процессов эндометрия.
Программа обследования пациенток с метаболическим синдромом должна включать оценку изменения массы тела, клинико-лабораторные методы исследования, интерпретируемые с учетом семейного анамнеза и генетической предрасположенности с определением аллелыюй принадлежности по гену GP-IIIa (носители аллеля PL-AII).
Выделение женщин с метаболическим синдромом в группу риска по развитию гиперпластических процессов эндометрия, а также раннее прогнозирование патологической пролиферативной трансформации эндометрия путем определения аллельной принадлежности по гену GP-IIIa способствует своевременной диагностике и выбору рациональных, патогенетически обоснованных методов профилактики и лечения, наиболее важным результатом чего является восстановление фертильности.
Поскольку метаболический синдром обусловлен дефицитом половых гормонов, комбинированные эстроген-гестагенные препараты для ЗГТ являются эффективными как для ликвидации гиперпластических процессов эндометрия, так и для положительного влияния на основные антропометрические показатели женщин с метаболическим синдромом.
СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ.
1. Большакова О.В., Гуменюк Р.Л., Карпович Э.В., Ордиянц И.М. Оценка состояния здоровья женщин с метаболическим синдромом в ностменопаузальном периоде. // Вестник Российского Университета Дружбы Народов №4 (32), 2005.-е. 146-149.
2. Гаспарян A.M., Ордиянц И.М., Прудникова Н.Ю., Большакова О.В. Роль гена GP III А и эмбриональнгых антител в развитии
внутреннего эндометриоза у женщин периода перименопаузы // Вестник Российскою Университета Дружбы Народов №4 (32), 2005.-е. 132-136.
3. Гумешок Р.Л., Карпович Э.В., Василевская Л.С, Большакова О.В. оценка этиологии ожирения у женщин с метаболическим синдромом в постменопаузе II Материалы V Научно-практической конференции « Современный этап амбулаторной акушерско-гинекологической помощи. » -Москва 2005.-е. 49-51.
4. Большакова О.В. , Ордиянц И.М. Генетические детерминанты в патогенезе гиперпластических процессов эндометрия при алиментарно-конституционном ожирении. // Вестник Российского Университета Дружбы Народов №4 (34), 2006. - с. 42-48.
Большакова Олеся Викторовна (Россия)
Роль аллсльной принадлежности по ннтегринам гена вР-Ша в возникновении и развитии гиперпластическнх процессов эндометрия у женщин с метаболическим синдромом
Работа посвящена определению роли и прогностической значимости генетических факторов в патогенезе гиперпластических процессов эндометрия у женщин с метаболическим синдромом.
Полученные результаты показали, что определение частоты аллельного полиморфизма гена СР-Ша, контролирующего синтез Ъ-3 субъединицы интегриновых рецепторов у женщин с метаболическим синдромом, является информативным маркером возникновения гиперпластических процессов эндометрия. Выявлена частота аллельного полиморфизма гена СР-Ша, контролирующего синтез Ь-3 субъединицы интегриновых рецепторов у женщин с гиперпластическими процессами
эндометрия. Доказана возможность использования диагностического теста на носительство аллеля PLAII гена GP-IIIa в качестве информативного маркера возникновения гиперпластических процессов эндометрия у женщин с метаболическим синдромом.
Впервые внедрены в практику здравоохранения научно-обоснованные рекомендации по прогнозированию возникновения и развития гиперпластических процессов эндометрия у женщин с метаболическим синдромом путем определения носительства аллеля PLAII гена GP-IIIa, состояния эстрогензависимых органов и систем, уровня естественных эмбриотропных аутоантител, реологических свойств крови и лнпидного спектра и обоснованы методы профилактики их рецидивов.
Bolshakova O.V. (Russia) The role of allelic distribution in gene GPIIIa on a development hyperplasia endometrial tissue of women with melabolically syndrome.
This work is about value and prognostic mean the genetic factors in pathogenesis hyperplasia of endometrial tissue of women with metabolically syndrome.
Our results indicate that reveal of frequency of allelic polymorphisms in gene GPIIIa is a very informative marker in pathogenesis hyperplasia endometrial tissue. Because the gene GPIIIa is controlling synthesis of b-3 in integrine receptions for a women with metabolically syndrome. The research is demonstrating a possibility of this diagnostic test.
There are recommendations for prognosis development hyperplasia endometrial tissue of women with metabolically syndrome by means reveal frequency of allele PLAII in gene GPIIIa, state of estrogine depended tissues, level of embriotropical immunoglobulin, state of blood and lipoproteins specter were in used on practical care of public health for the first time. We're based methods of prophylaxis these relapses.
Российская медицинская академия последипломного образования
123995, Москва, Баррикадная ул., д.2/1 Типография РМАПО Подписано в печать 01.08.2007 Заказ № 505, тираж 100 экз.
Оглавление диссертации Большакова, Олеся Викторовна :: 0 ::
ВВЕДЕНИЕ.
ГЛАВА I.
ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ. РАЗВИТИЕ СОВРЕМЕННЫЕ ПРЕДСТАВЛЕНИЯ ОБ ЭТИОПАТОГЕНЕТИЧЕСКИХ МЕХАНИЗМАХ ВОЗНИКНОВЕНИЯ ГИПЕРПЛАСТИЧЕСКИХ ПРОЦЕССОВ ЭНДОМЕТРИЯ У ЖЕНЩИН С МЕТАБОЛИЧЕСКИМ СИНДРОМОМ
ГЛАВА II. ПРОГРАММА, МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ 25 ИССЛЕДОВАНИЯ.
2.1 Контингент обследованных женщин
2.2 Клинические методы исследования
2.3 Статистическая обработка полученных результатов
ГЛАВА III. КЛИНИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ОБСЛЕДОВАННЫХ 3 g ЖЕНЩИН.
ГЛАВА IV. РЕЗУЛЬТАТЫ ГЕНЕТИЧЕСКОГО ИССЛЕДОВАНИЯ 6? ЖЕНЩИН С ГИПЕРПЛАСТИЧЕСКИМИ ПРОЦЕССАМИ ЭНДОМЕТРИЯ И МЕТАБОЛИЧЕСКИМ СИНДРОМОМ.
ГЛАВА V. РЕЗУЛЬТАТЫ ГЕНЕТИЧЕСКИХ ИССЛЕДОВАНИЙ 92 ЖЕНЩИН С ГИПЕРПЛАСТИЧЕСКИМИ ЗАБОЛЕВАНИЯМИ МАТКИ И МЕТАБОЛИЧЕСКИМ СИНДРОМОМ
ГЛАВА VI. ОБСУЖДЕНИЕ ПОЛУЧЕННЫХ РЕЗУЛЬТАТОВ. j
ВЫВОДЫ.
Введение диссертации по теме "Акушерство и гинекология", Большакова, Олеся Викторовна, автореферат
АКТУАЛЬНОСТЬ ПРОБЛЕМЫ.
Ожирение - серьезная медико-социальная и экономическая проблема современного общества. Актуальность ее определяется, в первую очередь, высокой распространенностью, так как четверть населения экономически развитых стран мира имеет массу тела, на 15% превышающую норму. По прогнозам экспертов ВОЗ, при сохранении существующих темпов роста заболеваемости ожирением его уровень к 2010 г. возрастет в среднем еще на 8%, а к 2025г. в мире будет насчитываться более 300 млн человек с диагнозом "ожирение" (И.И.Дедов, Г.А.Мельниченко,
Т.И.Романцева,2004).
Еще в начале XX века было опубликовано первое сообщение о взаимосвязи ожирения и нарушения репродуктивной функции у женщин с избыточной массой тела, олигоменореей и ановуляцией. Доказана взаимосвязь ожирения и гиперандрогении, синдрома поликистозных яичников (СПКЯ), гиперпластических процессов эндометрия и дисфункциональных маточных кровотечений.
Гиперпластические процессы эндометрия в настоящее время занимают важное место в структуре гинекологической заболеваемости (М.М.Дамиров, 2000; В.И.Кулаков, 2002; К.В.Войташевский, 2005). Они сопровождаются нарушениями менструальной, репродуктивной функций и считаются предраковым состоянием (В.И.Кулаков, А.А.Тохиян, 2001; Н.Д.Гаспарян, Е.Н.Карева, О.С.Горенкова, 2004). Частота возникновения гиперпластических процессов эндометрия у женщин репродуктивного возраста по данным различных авторов составляет 20-35% (О.В.Макаров, П.В.Сергеев, Е.Н.Карева, 2003).
Проблема существования гиперпластических процессов эндометрия у женщин с алиментарно-конституциональным ожирением носит ярко выраженный медико-социальный характер. Одним из важных аспектов клинической медицины является высокий риск развития рака эндометрия на фоне его гиперпластической трансформации. Частота озлокачествления различных гистологических типов гиперпластических процессов эндометрия колеблется в достаточно широких пределах - от 0,25% в случаях железистой гиперплазии до 50% у пациенток с атипической гиперплазией эндометрия (М.М.Дамиров, 2000), по некоторым данным (Е.Г.Новикова, О.В.Чулкова, С.М.Пронин, 2004), кумулятивный риск прогрессирования нелеченной железистой гиперплазии эндометрия в атипическую достигает 2,6%.
Клинические наблюдения последних лет показали, что существующие на сегодняшний день теории этиопатогенеза гиперпластических процессов эндометрия у женщин с алиментарно-конституциональным ожирением не в состоянии в полной мере объяснить механизмы развития данной патологии. Это обусловлено, прежде всего, тем, что этиология ожирения достаточно сложна и данные о ней противоречивы. В основе ожирения лежит взаимодействие генетической предрасположенности и внешних факторов.
Основными ключевыми моментами в возникновении и ожирения, и гиперплазии эндометрия, по данным разных исследователей, являются: гиперэстрогения, гипоэстрогения, гипопрогестеронемия, а также нарушения гормонорецепции. Несмотря на многочисленные достижения в определении главных механизмов возникновения различных типов гиперпластических процессов эндометрия у женщин с алиментарно-конституциональным ожирением, инициальный этиопатогенетический фактор по-прежнему остается неопределенным. Однако работы последних лет в области молекулярной биологии и генетики показали, что в основе поддержания единства структуры и функции эндометрия как «органа» лежат механизмы, регулирующие пролиферацию, дифференцировку, трансформацию, гибель и элиминацию мертвых эпителиальных клеток. Среди внеклеточных факторов, регулирующих эти процессы, все большее внимание уделяется сигналам, генерируемым при матрикс-клеточных взаимодействиях, главными участниками которых являются интегрины — белки межклеточных контактов.
Учитывая изложенную выше вовлеченность интегринов в осуществление основных клеточных функций эндометрия и их ключевую роль в межклеточных взаимодействиях и взаимодействиях клеток с экстрацеллюлярным матриксом, не вызывает сомнения их участие в развитии многих заболеваний человека, патогенетически связанных с нарушением межклеточных контактов.
Таким образом, изучение генов, кодирующих различные семейства интегриновых рецепторов, и их взаимосвязь с развитием гиперпластических заболеваний органов репродуктивной системы, представляются нам особенно перспективными для выявления ключевых механизмов возникновения гиперпластических процессов эндометрия у женщин с метаболическим синдромом.
ЦЕЛЬ РАБОТЫ: определить роль и прогностическую значимость генетических факторов в патогенезе гиперпластических процессов эндометрия у женщин с метаболическим синдромом.
ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ: выявить наследственные клинико-анамнестические факторы метаболического синдрома и их влияние на течение гиперпластических процессов эндометрия; определить роль гена GP-IIIa в патогенезе гиперпластических процессов эндометрия у женщин с метаболическим синдромом; установить частоту носительства аллелей PL-AI и PL-All гена GP-IIIa у женщин с гиперпластическими процессами эндометрия и метаболическом синдроме; изучить состояние эстрогензависимых органов и систем у женщин с гиперпластическими процессами эндометрия и метаболическим синдромом; выявить наиболее значимые клинико-лабораторные критерии для прогнозирования и ранней диагностики гиперпластических процессов эндометрия у женщин с метаболическим синдромом.
НАУЧНАЯ НОВИЗНА.
Впервые на основании комплекса научных исследований получены данные о значении наследственных факторов, нарушений углеводного обмена и липидного спектра, реологических и коагуляционных свойств крови в возникновении и развитии гиперпластических процессов эндометрия у женщин с метаболическим синдромом.
Выявлена частота аллельного полиморфизма гена GP-IIIa, контролирующего синтез Ь-3 субъединицы интегриновых рецепторов, у женщин с гиперпластическими процессами эндометрия. Доказана возможность использования диагностического теста на носительство аллеля PLAII гена GPIIIa в качестве информативного маркера возникновения гиперпластических процессов эндометрия у женщин с метаболическим синдромом.
НАУЧНО - ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ.
Проведенный комплекс общеклинических и генетических исследований подтвердил необходимость выявления метаболического синдрома у женщин как фактора риска развития гиперпластических процессов эндометрия.
Впервые внедрены в практику здравоохранения научно-обоснованные рекомендации по прогнозированию возникновения и развития гиперпластических процессов эндометрия у женщин с метаболическим синдромом путем определения носительства аллеля PLAII гена GPIIIa, состояния эстрогензависимых органов и систем, уровня естественных эмбриотропных аутоантител, реологических свойств крови и липидного спектра и обоснованы методы профилактики их рецидивов.
ОСНОВНЫЕ ПОЛОЖЕНИЯ, ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ:
Гиперплазия эндометрия у женщин с метаболическим синдромом обусловлена наследственно-детерминированным молекулярнобиохимическим дефектом межклеточных контактов эпителиальных клеток эндометрия. Носительство аллеля PLAII гена GPIIIa является генетическим фактором риска возникновения и развития гиперпластических процессов эндометрия у женщин с метаболическим синдромом. Частота встречаемости различных генотипов гена GPIIIa у женщин с метаболическим синдромом в зависимости от гистологического типа гиперплазии не различается во всех исследуемых группах, что, возможно, связано с адгезивными свойствами интегринов, контролируемых аллельной формой AIAII гена GPIIIa.
Метаболический синдром представляет собой комплекс сцепленных на патобиохимическом и патофизиологическом уровне факторов, обусловливающих чрезмерно высокий риск развития гинекологических заболеваний, в частности гиперпластических процессов эндометрия. Тяжесть и клиническое течение гиперпластических процессов эндометрия обусловлены наличием метаболического синдрома, прежде всего ассоциированных с нарушением гипоталамо-гипофизарной регуляции деятельности яичников.
Ведущим звеном в патогенезе развития рецидивов гиперпластических процессов эндометрия у женщин с метаболическим синдромом является дисбаланс между овариальной функцией (гиперэстрогенения) и метаболизмом глюкозы (инсулинорезистентность, изменение липидного спектра: повышение атерогенных фракций и снижение ЛПВГТ), «взрыв» иммунной системы организма за счет активации аутоиммунных механизмов.
АПРОБАЦИЯ РАБОТЫ, ВНЕДРЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ ИССЛЕДОВАНИЯ В ПРАКТИКУ И ЛИЧНЫЙ ВКЛАД АВТОРА.
Работа выполнена в 2004-2006гг. на клинической базе кафедры акушерства и гинекологии с курсом перинатологии (заведующий кафедрой - д.м.н., профессор В.Е.Радзинский), кафедре биологии и общей генетики заведующий кафедрой - д.м.н., профессор [А.В.Иткес
Данная работа проведена в рамках основного направления научной деятельности кафедры акушерства и гинекологии Российского университета дружбы народов «Репродуктивное здоровье населения Московского мегаполиса и пути его улучшения в современных экологических и социально-экономических условиях».
Результаты исследования и разработанные на их основании рекомендации внедрены в учебный процесс кафедры акушерства и гинекологии Российского университета дружбы народов, а также в практическую работу. Клинические исследования, анализ и интерпретация данных проведены автором самостоятельно. Все научные результаты, представленные в работе, автором получены лично. По теме диссертации опубликованы 4 печатные работы.
Апробация результатов исследования. Основные положения диссертации доложены на заседании кафедры акушерства и гинекологии с курсом перинатологии РУДН в 2006г.
Структура и объем диссертации
Диссертация изложена на 144 страницах машинописного текста, иллюстрирована 5 рисунками, 40 таблицами; состоит из введения, обзора литературы, описания контингента, материала и методов исследования, двух глав собственных результатов исследования и главы, посвященной их обсуждению, выводов, практических рекомендаций и указателя литературы, содержащего 100 источников на русском и 37 на других языках.
Заключение диссертационного исследования на тему "Роль аллельной принадлежности по интегринам GP-IIIa в возникновении и развитии гиперпластических процессов эндометрия у женщин с метаболическим синдромом"
ВЫВОДЫ.
1. Распространенными фоновыми процессами у женщин с метаболическим синдромом и гиперплазией эндометрия являются: отягощенный семейный анамнез (гипертоническая болезнь у матерей
- 62,1%, избыточный вес — 35,6%, гиперплазия эндометрия — 22%. аденомиоз - 36,8%, миома матки - 47%), экстрагенитальные заболевания (гипертоническая болезнь - 68,9%, заболевания органов дыхания - 50,6%, желудочно-кишечного тракта - 78,2%), сопутствующие гинекологические заболевания (болезни шейки матки
77,1%, воспалительные заболевания гениталий - 61,1%, доброкачественные дисплазии молочных желез — 56,1%, бесплодие 13,6%).
2. Генетические детерминанты являются ведущими факторами риска и инициальным звеном патогенеза гиперпластических процессов эндометрия. Наличие аллеля PLAII гена GPIIIa у женщин с метаболическим синдромом является генетическим предиктором развития гиперплазии эндометрия. Присутствие в генотипе аллеля PLAII в три раза повышает риск развития гиперплазии эндометрия, что, возможно, связано с его протективной функцией по отношению к данному органу-мишени. Гомозиготный по аллелю PLAI генотип гена GPIIIa является фактором риска по развитию миомы матки и аденомиоза у женщин с метаболическим синдромом.
3. Нарушения реологических и коагуляционных свойств крови у женщин с метаболическим синдромом и гиперпластическими процессами эндометрия характеризуются гиперкоагуляцией (увеличением растворимых фибринмономеров и концентрации фибриногена).
4. Метаболический синдром у женщин с гиперпластическими процессами эндометрия имеет гипоталамо-гипофизарно-яичниковую этиологию. Частота встречаемости различных генотипов по GP-IIIa в зависимости от гистологического типа гиперпластических процессов эндометрия не различается, что свидетельствует об имеющихся общих патогенетических механизмах их возникновения.
5. Комплекс предложенных клинико-лабораторных и генетических исследований, в основе которых лежит определение аллельной принадлежности пациентки по гену GPIIIa, может быть использован для выделения групп риска по развитию гиперпластических процессов эндометрия, а также для доклинической их диагностики и определения дальнейшей тактики лечения женщин с метаболическим синдромом.
ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ
Женщины с метаболическим синдромом и нарушениями репродуктивной системы (миома матки, аденомиоз, кисты яичников, болезней молочных желез), а таюке целого спектра экстрагенитальных заболеваний (болезни сердечно-сосудистой, эндокринной, бронхо-легочной систем, желудочно-кишечного тракта) составляют группу риска по возникновению и развитию гиперпластических процессов эндометрия.
Программа обследования пациенток с метаболическим синдромом должна включать оценку изменения массы тела, клинико-лабораторные методы исследования, интерпретируемые с учетом семейного анамнеза и генетической предрасположенности с определением аллельной принадлежности по гену GP-IIIa (носители аллеля PL-All).
Выделение женщин с метаболическим синдромом в группу риска по развитию гиперпластических процессов эндометрия, а также раннее прогнозирование патологической пролиферативной трансформации эндометрия путем определения аллельной принадлежности по гену GP-IIIa способствует своевременной диагностике и выбору рациональных, патогенетически обоснованных методов профилактики и лечения, наиболее важным результатом чего является восстановление фертильности.
Поскольку метаболический синдром обусловлен дефицитом половых гормонов, комбинированные эстроген-гестагенные препараты для ЗГТ являются эффективными как для ликвидации гиперпластических процессов эндометрия, так и для положительного влияния на основные антропометрические показатели женщин с метаболическим синдромом.
Список использованной литературы по медицине, диссертация 0 года, Большакова, Олеся Викторовна
1. Адамян JI.B, Андреева Е.Н. Генитальный эндометриоз: этиопатогенез, клиника, диагностика, лечение. -М., 2001.
2. Адамян JI.B, Андреева Е.Н. Клинико-генетические аспекты аденомиоза // Акуш. и гинекол., 1999. №3. -С.38-43.
3. Ашрафян JI. А., Харченко Н. В., Огрызкова В. JI. и др. Реален ли скрининг рака эндометрия // Эхография. 2000. N 3. С. 6.
4. Белкин В.М., Белкин A.M., Дольникова А.Э. и др. Выделение и характеристика лигандной специфичности VLA-1 интегрина из гладких мышц человека. // Биохимия. 1991.- Том 56, выпуск 12. -С.2198-2204.
5. Белоусов Ю.Б., Карпов О.И., Сметник В.П. и др. //Клинико-экономическая оценка заместительной гормональной терапии у женщин с естественной менопаузой Качественная клиническая практика. - 2002. - №4. - С. 1-33.
6. Берман А.Е., Козлова Н.И. Структурные и функциональные свойства интегринов и их роль в проведении внутриклеточных сигналов, злокачественном росте и апоптозе //Биологические мембраны. 1999. -Том 16, №2. - С.169-198.
7. Беспалова Ж.В., Волков Н.И. Эволюция методов консервативного лечения эндометриоза //Гинекология. 2004. - Том.6, №1. - С.44-46.
8. Бурлев В.А., Павлович С.В. Воздействие медикаментозной терапии на процессы пролиферации и апоптоза у больных с миомой матки (обзор литературы) //Проблемы репродукции. 2004. - №1. - С. 13-18.
9. Бутрова С.А.//Синдром инсулинорезистентности при абдоминальном ожирении.-Лечащий врач.-1999, №7, с.32-36.
10. Ю.Буянова С.Н., Логутова Л.С., Бабунашвили Е.Л. и др. Репродуктивный прогноз при миоме матки // Росс.вестн.акушера-гинеколога. 2003. - Том 3, №4. - С.47-49.
11. Н.Вихляева Е.М. Медико-генетические детерминанты в развитии миомы матки // Современные аспекты патогенеза, клиники, диагностики и лечения больных с миомой матки. М.: 2002.
12. Вихляева Е.М. Молекулярно-генетические детерминанты опухолевого роста и обоснование современной стратегии при лейомиоме матки // Вопросы онкологии. — 2001. №41. — С.2-3.
13. Войташевский К.В. Генетические аспекты гиперпластических процессов эндометрия у женщин в постменопаузе: Автореф. дисс. . канд. мед. наук. — М., 2005. 12с.
14. Н.Востров А. Н. Комплексная ультразвуковая диагностика рака эндометрия с применением цветного допплеровского картирования и анализом кривых скоростей кровотока // Материалы 6 съезда ассоциации вр. ультр. диагностики. Красноярск, 2000. С. 8.
15. Гаспарян Н.Д., Карева Е.Н., Горенкова О.С. и др. Современные представления о патогенезе гиперпластических процессов в эндометрии // Росс.вестн.акушера-гинеколога. 2004. - Том 4, №1. -С.27-30.
16. Гинекология: Практикум //Под ред. В.Е.Радзинского. Изд. 1-е. М.: Изд-во РУДН, 2003. - 577с.
17. Григорьева Н.Ю. Генетические и биохимические аспекты гиперпластических процессов миометрия: Автореф. дисс. . канд. мед. наук. М., 2003. - 21с.
18. Григорьева Н.Ю., Радзинский В.Е., Соколова С.Д., Голева А.В., Иткес А.В Роль PLA полиморфизма гена GPIIIa в развитии миомы матки, аденомиоза и их сочетания // Вестник РУДН. 2002. - № 1 - С. 17-25.
19. Давыдов А. А., Стрижаков А.Н., Пашков В.М. и др. Эндохирургическое органосберегающее лечение больныхвнутренним эндометриозом тела матки в репродуктивном периоде // Акуш. и гинек. 2002. - №2. - С.35-38.
20. Давыдов А.И., Стрижаков М.А., Орлов О.Н. Роль лептина в регуляции репродуктивной системы женщины. Вопр. акуш., гин. и перинатол. 2004; 3 (6), 84-9.
21. Дамиров М.М. Гиперпластические процессы в матке: роль фосфоинозитидов в патогенезе, диагностике и в оценке результатов лечения: Автореф. дис. . д-ра. мед. наук М., 2000.- 24с.
22. Дамиров М.М., Шабанов A.M., Слюсарь Н.Н. и др. Морфобиохимическая концепция патогенеза аденомиоза // Росс.вестн.акушера-гинеколога. 2002. - Том 2, №3. - С. 15-17.
23. Данилова Л.И., Мурашко Н.В. Метаболический синдром. Минск: БелМАПО, 2004. - 12 с.
24. Дедов И.И., Мельниченко Г.А, Романцова Т.И. Патогенетические аспекты ожирения. Ожирение и метаболизм, 2004; 1: 3-9.
25. Карпова Е.В. Корреляция различных форм позднего гестоза с генотипом по гену GPIIIa b-цепи интегрина: Автореф. дис.канд.мед.наук. -М., 2000.-17 с.
26. Катхурия Ю.Б., Калашникова М.Ф., Мельниченко Г. А. // Особенности заместительной гормональной терапии у женщин с эндокринными заболеваниями Гинекология. - 2002. - Т.4, № 1. — С. 35-38.
27. Кудрина Е.А., Ищенко А.И., Гадаева И.В. и др. Молекулярно-биологические характеристики наружного генитального эндометриоза // Акуш. и гинек. 2000. - № 6. - С.24-27.
28. Кузьмичев Л.Н., Леонов Б.В., Смольникова В.Ю. и соавт. Эндометриоз: Этиология и патогенез, проблема бесплодия и современные пути её решения в программе экстракорпорального оплодотворения // Акуш. и гинек. 2001. - №2. - С.8-10.
29. Кулаков В. И., Тохиян А. А. Проблемы злокачественных новообразований репродуктивной системы в практике гинеколога // Журнал акушерства и женских болезней. С-П. 20001. N 1. С. 9-12.
30. Кулаков В.И. Репродуктивное здоровье населения России // Акуш. и гинек. 2002. - №2. - С.4-7.
31. Лавер Б.И. Особенности клеточной регуляции гиперпластических процессов эндометрия: Автореф. дис.канд.мед.наук. -М., 1999.-20 с.
32. Ладнеховский Ю. Д., Шнайдерман М. С. Диагностическая значимость разных методов исследования при внутреннем эндометриозе матки // Акуш. и гинекол. 2000. N 3. С. 48-53.
33. Ланчинский В.И., Ищенко А.И., Иллариошкин С.Н. Генетика и молекулярная биология миомы матки // Акуш. и гинек. 2004. - №2. - С.14-17.
34. Ледина А.В.// Конъюгированные эстрогены в лечении климактерических нарушений Гинекология. - 2002. - Т.4, № 6. - С.253-255.
35. Леонова Н. В., Табакман Ю. Ю., Калмыков А. С. Роль ультразвукового исследования в оценке эффективности лучевой терапии рака шейки мат-ки//Материалы 6 съезда ассоциации вр. ультр. диагностики. Красноярск. 2000.С. 14.
36. Липман А. Д. Диагностика и комплексное лечение больных гормонзависимыми заболеваниями матки с использованием эхографического мониторинга: Дисс. . докт. мед. наук. М., 2000.
37. Литвак О.Г. Прогнозирование исхода лапароскопической коррекции трубно-перитонеального бесплодия: Автореф. дис. канд. мед. наук.-М. 2001.
38. Лобанова О.Т. Генетические и иммунологические аспектывозникновения внутреннего эндометриоза: Автореф. дисс канд.мед. наук М.,2003. -23 с. /
39. Лютая Е. Д. Возможности допплерографии в оценке особенностей вас-куляризации миоматозных узлов // Эхография 2000. Т 1. N 1. С. 64-65.
40. Макаров О. В., Свиридов Н. К., Сергеев П. В. Влияние гестагенотерапии на клинические и биохимические параметры у больных с атипической гиперплазией эндометрия//Вопр. онкологии. 2000. Т. 46. N5. С. 570-573.
41. Макаров О.В., Каюкова С.И., Стаханов В.А. Беременность и туберкулез // Рос. вестник акуш.-гинек. 2004. - Том.4, №1. - С.23-26.
42. Макаров О.В., Сергеев П.В., Карева Е.Н. и др. Гиперпластические процессы эндометрия: диагностика и лечение с учетом рецепторного профиля эндометрия // Акуш. и гинек. — 2003. №3. - С.32-36.
43. Мамедов М.Н. Клинико-биохимические особенности и пути медикаментозной коррекции метаболического синдрома// Дисс. Д.м.н. Москва, 2001.
44. Мамедов М.Н. Метаболический синдром: практические аспекты диагностики и лечения в амбулаторных условиях.-М.: издательство «ФАС-медиа», 2005. 35 с.
45. Манухин И.Б., М.А.Геворкян, Н.Б.Чагай Метаболический гомеостаз у женщин с различными формами ановуляции //Вопросы гинекологии, акушерства и перинатологии, 2004, т.З, №3, с.31-34.
46. Манушарова Р.А., Черкезова Э.И. комплексное лечение эндометриоза с применением аналога гонадотропин-рилизинг-гормона и рилизинг-системы мирена // Гинекология. — 2005. — Том 7, №2. — С. 102-106.
47. Марктумян A.M. Снижение массы тела залог коррекции метаболических нарушений у пациентов с ожирением. Медицина. Качество жизни. 2003; 58-61.
48. Мартынов А.И., Майчук Е.Ю., Юренева С.В., Василевицкая О.А. // Особенности липидного профиля у женщин в период постменопаузы, как фактор риска сердечно-сосудистых заболеваний Российские медицинские вести. - 2003. - № 2. - С. 23-35.
49. Овсянникова Т.В., И.Н.Соловьева Восстановление менструально-репродуктивной функции у пациенток с ожирением //Гинекология,-2004.-т.6.-№5.-с. 26-29.
50. Орлова С.В., Василевская Л.С., Попова Ю.П., Федорцова Л.П. и др. // Новые подходы к пониманию нейрогуморальной регуляции при избыточной массе тела и способах ее коррекции Вопросы питания. -2003. -№1. С. 3-5.
51. Патрушев Л.И.// Генетические механизмы наследственных нарушений гемостаза. Биохимия. 2002. - том. 67. - С. 40-55.
52. Пестрикова Т.Ю., Безрукова Н.И., Беликов В.А. Ранняя диагностика и патогенетическое обоснование терапии при гиперпластических процессах эндометрия // Акуш. и гинек. 2003. - №3. - С.36-40.
53. Побединский Н. М., Федоров Е. В., Хохлова И. Д., Липман А. Д. Особенности внутриматочного кровотока при гиперплазии эндометрия по данным цветового допплеровского картирования и допплерометрии // Ультр. и функциональная диагностика. 2000. N 4. С. 18-23.
54. Попов А.А., Горский С.Л., Мананникова Т.Н. Современные подходы в лечении распространенных форм генитального эндометриоза // Сб. научных трудов «Современные подходы к лечению бесплодия». -Екатеринбург. 2002. - С. 140-141.
55. Посисеева JI.B., Малышкина А.И., Сотникова Н.Ю. и др. Некоторые особенности локального и местного иммунитета у женщин с миомой матки // Росс.вестн.акушера-гинеколога. — 2002. Том 2, №3 — С. 1114.
56. Прилепская В.Н., Цаллагова И.Н. Проблема ожирения и здоровье женщины //Гинекология.-2005.- т.7.-№4.- с. 16-19.
57. Проскурякова О. В., Лелюк С. Э. Ультразвуковое исследование венозных сосудов неизмененных внутренних половых органов женщины//Эхография. 2000. Т 1.N 1. С. 115- 121.
58. Радзинский В.Е., Гус А.И., Семятов С.Д. и др. Эндометриоз. М.: Изд-во РУДН.-2002.-59с.
59. Радзинский В.Е., Зубкин В.И., Иванова Т.И. Перспективы . оздоровления женщин с нарушениями репродуктивной системы // Вестник РУДН. Серия Медицина. Акушерство и гинекология. 2003.- №1. С.175-178.
60. Радзинский В.Е., Иткес А.В., Галина Т.В. и др. Корреляция различных форм гестоза с генотипом по гену GPIIIa□ -цепи интегрина. //Акушер, и гинекол-2001. №6. - С.53-56.
61. Реброва О.Ю. Статистический анализ медицинских данных. Применение пакета прикладных программ STATISTIC А. М.: МедиаСфера - 2002. - 312с.
62. Репродуктивное здоровье женщин после хирургическое лечения гинекологических заболеваний //Под ред. В.Е.Радзинского, А.О.Духина. 2004. - 174с.
63. Савельева Г.М. // Новые возможности сохранения здоровья женщин в постменопазе // Научно-практическая конференция «Ведение менопаузы: чему мы научились»: Тез. докл. научн. конф. — М, 2005.
64. Савицкий Г.А., Савицкий А.Г. Миома матки (проблемы чпатогенеза и патогенетической терапии). СПб.: - ЭЛБИ, 2000. - 236 с.
65. Светлаков А.В., Яманова М.В., Филиппов О.С., Малахова Н.А. Лептин и липидный спектр крови у женщин с разными типами ожирения. Пробл. репродукции., 2001; 6: 33-5.
66. Серов В. Н., Кан Н. И. Клинико-патогенетические варианты гормональной недостаточности яичников у женщин с метаболическим синдромом //Акушерство и гинекология, 2004, №5: 25-28.
67. Серов В.Н. Руководство по охране репродуктивного здоровья М.: «Триада X», 2001. - 568 с.
68. Серов В.Н., Канн Н.И., Богданова Е.А. // Метаболический синдром и его влияние на репродуктивное здоровье женщин Журнал российского общества акушеров-гинекологов. - 2004. - №2. - С. 2326.
69. Сидорова И. С., Гуриев Т. Д., Капустина И. Н., Саранцев А.Н., Ардус Ф. С. Цветовая допплерометрия в диагностике гиперпластических процессов и рака эндометрия // Медицинская визуализация 2001. N 2. С. 88-93.
70. Сидорова И. С., Саранцев А. Н., Пиддубный М. И. и др. Состояние молочных желез у больных с гиперпластическими процессами и раком эндометрия в постменопаузе // Акуш. и гинекол. 2000. N 4. С. 53-56.
71. Сидорова И.С, Рыжова О.В. Роль факторов роста в патогенезе миомы матки // Акуш. и гинек. 2002. - №1. С. 12-13.
72. Сидорова И.С., Ардус Н.В. Современные патогенетические аспекты миомы матки // Росс.вестн.акушера-гинеколога. — 2002. Том 2, №3. — С.26-29.
73. Сидорова И.С., Гридасова В.Е., Зайратьянц О.В. и др. Морфогенез и ангиогенез простых и пролиферирующих миом матки //Росс.вестн.акушера-гинеколога. 2004. - Том 4, №1. - С.8-11.
74. Сидорова И.С., Капустина И.Н., Левакова С. А., Саранцев А.Н. Цветовое допплеровское картирование в диагностике опухолей матки //Вестник Российской ассоциации акуш. -гин. 1999. N 7. С. 45-49.
75. Сметник В.П. // Заместительная гормональная терапия: уроки последних лет // Научно-практическая конференция «Ведение менопаузы: чему мы научились»: Тез. докл. научн. конф. — М, 2005.
76. Соколов Е.И. Метаболический синдром. М.: ЗАО «РКИ Соверо пресс», 2005.-48 с.
77. Сухих Г.Т., Серов В.Н., Дементьева М.М. и др. Активность Ca/Mg -зависимой эндонуклеазы как биологического маркера апоптоза при гиперпластических процессах и раке эндометрия // Акуш. и гинек. — 2000. -№4.-С.41-45.
78. Тарская Л.А., Ельчинова Г.И., Варзарь A.M., Шаброва Е.В. Генетико-демографическая характеристика якутов: параметры репродукции // Генетика, 2002, том 38, №7, С. 985-999.
79. Терещенко И.В. Эндокринная функция жировой ткани. Проблемы лечения ожирения. Клинич. мед., 2002; 80: 7. С. 9-14.
80. Уилсон П. Гинекологические заболевания — М.: МедПрессинформ. — 2002.
81. Урманчеева А. Ф., Бурнина М. М. Заместительная гормонотерапия и злокачественные опухоли // Журнал акуш. и женских болезней. 2000. N2. С. 58-61.
82. Федорова Е. В. Возможности трансвагинальной эхографии, цветового допплеровского картирования и допплерометрии в диагностике гиперпластических процессов эндометрия и оценке эффективности проводимого лечения: Дис. канд. мед. наук. М., 2000. С. 92-113.
83. Фролова О.Г., Токова 3.3. Основные показатели деятельности акушерско-гинекологической службы и репродуктивного здоровья //Акуш.и гинек. 2005. - №1. - С.3-6.
84. Чазова И.Е., Мычка В.Б. Метаболический синдром.-М.: Медиа Медика, 2004. 144 с.
85. Чекалова М. А., Баринов В. В., Синюкова Г. Т. и др. Некоторые критерии, позволяющие судить об инвазии рака эндометрия в миометрии // Материалы 6 съезда ассоциации вр. ультр. диагностики. Красноярск. 2000. С. 24.
86. Чекалова М. А., Баринова Е. В., Ротобельская JI. Е. Ранние выявления рецидивов и метастазов рака шейки матки ультразвуковым методом // Материалы 6 съезда вр. ультр. диагностики. Красноярск. 2000. С. 24.
87. Чешем К. Роль лизосом в патогенезе аденомиоза и миомы матки: Автореф. дис. .канд.мед.наук. -М., 1999. 20с.
88. Чиссова В. И., Старинский В. В., Ковалев Б. Н. и соавт. Злокачественные опухоли в России: статистика, научные достижения, проблемы // Казанский медицинский журнал. 2000. N 4. С. 241-249.
89. Шевченко О.П., Праскурничий Е.А., Шевченко А.О. Метаболический синдром.-М.: издательство Реафарм, 2004. 136 с.
90. Botella Llusia J. Integrins and reproduction // An.R.Acad.Nac.Med. 2001. - V.118, №1. - P. 173-185.
91. Burroughs K.D., Fuchs-Young R., Davis B. et al. Altered hormonal responsiveness of proliferation and apoptosis during myometrial maturation and the development of uterine leiomyomas in the rat // Biol.Reprod. 2000. - V.65. — P.1322-1330.
92. Baatout S., Chatelein В., Staquet P. et al. Human megakaryocyte polyploidisatiion is associated with a decrease in GPIIIa expression // Anticancer Res.- 1999. №19. - P.5187-5189.
93. Castel S., Pagan R., Garcia R. et al. Alpha v integrin antagonists induce the disassembly of focal contacts in melanoma cells. // Eur. J. Cell Biol.- 2000.- V. 79, №7.- P. 502-512.
94. Child T.J., Tan S.L. Endometriosis: aetiology, pathogenesis and treatment // Drugs. 2001. - V.61, № 12. - С. 1735 - 1750.
95. Cho D.J., Kim S.K., Park D.W. et al. Endometriosis may adversely affects endometrial differentiation in human: evidences from study of biochemical marcers // XIV European Congress of Gynecologists and Obstetricians, Granada. -1999. P.48.
96. Darribere Т., Skalski M., Cousin H.L. et al. Integrins: regulators of embryogenesis. // Biol. Cell. 2000. - V.92, Ш. - P.5-25.
97. De Arcangelis A., Georges-Labouesse E. Integrin and ECM functions: roles in vertebrate development. // Trends. Genet. 2000. - V. 1, № 6.- P. 389-395.
98. Dmowski W.P., Ding J., Shen et al. Apoptosis in endometrial glandular and stromal cells in woman with and without endometriosis // Human Reproduction 2001. -V. 16, № 9. -P.1802 - 1808.
99. Duc-Goiran P., Mignot T.M., Bourgeois C. et al. Embryo-maternal interactions site: a delicate equilibrium // Eur. J. Obstet. Gynecol. Reprod. Biol. 1999. -V. 83. -P. 85 - 100.
100. Faraday N., Rade J.J., Johns D.C. et al. Ex vivo cultured megakaryocytes express functional glycoprotein Ilb-IIIa receptors and are capable of adenovirus-mediated transgene expression. // Blood. 1999. -V.l5, № 94 (12). - P. 4084-4092.
101. Gasvani M.R., Ozturk O., Templeton A. Care of the infertile couple // The 17th world congress on fertility and sterility, Melbourne, Australia -2001. -P.107-121.
102. Healy D.L., Kovacs G.T., McLachlan R. et al. Reproductive medicine in the twenty-first century // The 17lh world congress on fertility and sterility, Melbourne, Australia 2001. - 478p.
103. Heino J. The collagen receptor integrins have distinct ligand recognition and signaling functions. // Matrix Biol. 2000. - V.l, № 19 (4).- P. 319-323.
104. Humphries M. J. Towards a structural model of an integrin // Biochem. Soc. Symp. 1999. - V.65. - P. 63-78.
105. Humphries M.J. Intergrin structure // Biochem. Soc. Trans.- 2000. -V.l, №28 (4). -P.311-319.
106. Lapchak P.A., Araujo D.M. Therapeutic Potential of Platelet Glycoprotein Ilb/IIIa Receptor Antagonists in the Management of1.chemic Stroke // Am. J. Cardiovasc. Drugs. 2003. - V.3, №2. - P.87-94.
107. Le Narz L.A. Coronary artery bypass graft in abciximab-treated patients. // Ann. Thorac. Surg.- 2000.- V. 70, № 2.- P. 38-42.
108. Lessey B.A. Adhesion molecules and implantation // J. Reprod. Immunol.-2002.-Vol. 55. № 1-2.-P. 101-112.
109. Maruo Т., Matsuo H., Samoto T. et al. Effects of progesterone on uterine leiomyoma growth and apoptosis // Steroids. 2000. - V.65, №10-11.-P.585-592.
110. Matsuo H., Kurachi O., Shimomura Y. et al. Molecular bases for the actions of ovarian sex steroids in the regulation of proliferation and apoptosis of human uterine leiomyoma // Oncology. 1999. -V.57, suppl.2.-P. 49-58.
111. Meresman G.F., Vighi S., Buquet R.A. et al. Apoptosis and expression of Bcl-2 and Bax in eutopic endometrium from woman with endometriosis // Fertil.Steril. 2000. - V.74, №4. - P.760-766.
112. Nakago S., Hadfield R.M., Zondervan K.T. et al. Association between endometriosis and N-acetyl transferas polymorphisms in a UK population // Mol. Hum. Reprod. 2001. - V.7, № 11. - P. 1079 - 1083.
113. Nardo L.G., Bartoloni G., Di Mercurio S. et al. Expression of alpha(v)beta3 and alpha4betal integrins throughout the putative window of implantation in a cohort of healthy fertile women // Acta. Obstet. Gynecol. Scand.-2002.-V. 81, №8.-P. 753-758.
114. Nowak R.A. Novel therapeutic strategies for leiomyomas: targeting growth factors and their receptors // Environ Health Perspect. 2000. -V.108, suppl.5. — P.849-853.
115. Pambuccian C.A., Oprea G.M., Lakatua D.Y. Reduced expression of early growth response-1 gene in leiomyomata as identified by m RNA differential display // Gynecol. Oncol. 2002. - V. 84, № 3. - P. 431-436.
116. Parrot E., Butterworth M., Green A. et al. Adenomyosis a result of disordered stromal differentiatio // Am. J. Pathol. - 2001. - V.159, №2. -P.623 — 630.
117. Ramasamy I. Inherited bleeding disorders: disorders of platelet adhesion and aggregation // Crit. Rev. Oncol. Hematol. 2004. - V.49, №1. - P.1-35.
118. Schwippert-Houtermans, Strapatsakis S., Roesen P. et al. Evaluation of an antibody-based genotype classification of the platelet fibrinogen receptor (GPIMIIa) // Cytometry. 2001. - V.46, №4. - P.238-242.
119. Sharpe-Timms K.L. Endometrial anomalies in woman with endometriosis // Ann.N.Y.Acad.Sci. 2001. - №.943. - P.131-147.
120. Thiagarajan P. New targets for antithrombotic drugs // Am. J. Cardiovasc. Drugs. 2002. - V.2, №4. - P.227-235.
121. Tomlinson I.P., Alam N.A., Rowan A.J. et al. Germ line mutation in FH predispose to dominantly inherited uterine fibroids, skin leiomyomata and papillary renal cell cancer // Nat. Genet. 2002. - V.30, № 4. - P. 406-410.
122. Vanni R., Marras S., Schoenmakers E.F. et al. Molecular cytogenetic characterization of del (7q) in two uterine leiomyoma-derived cell lines // Genes Chromosomes Cancer. 1997. - №3. - P. 155-161.
123. Wright S.C., Zhong J., Larrick J.W. Inhibition of apoptosis a mechanism of tumor promotion // FASEB J. 1994. - V.8. - P.654-660.
124. Parrot E., Butterworth M., Green A. et al. Adenomyosis a result of disordered stromal differentiatio // Am. J. Pathol. - 2001. - V.159, №2. -P.623 - 630.
125. Ramasamy I. Inherited bleeding disorders: disorders of platelet adhesion and aggregation // Crit. Rev. Oncol. Hematol. 2004. - V.49, №1. -P.l-35.
126. Schwippert-Houtermans, Strapatsakis S., Roesen P. et al. Evaluation of an antibody-based genotype classification of the platelet fibrinogen receptor (GPIMIIa) // Cytometry. 2001. - V.46, №4. - P.23 8-242.
127. Sharpe-Timms K.L. Endometrial anomalies in woman with endometriosis // Ann.N.Y.Acad.Sci. 2001. - №.943. - P.131-147.
128. Thiagarajan P. New targets for antithrombotic drugs // Am. J. Cardiovasc. Drugs. 2002. - V.2, №4. - P.227-235.
129. Tomlinson I.P., Alam N.A., Rowan A.J. et al. Germ line mutation in FH predispose to dominantly inherited uterine fibroids, skin leiomyomata and papillary renal cell cancer // Nat. Genet. 2002. - V.30, № 4. - P. 406-410.
130. Vanni R., Marras S., Schoenmakers E.F. et al. Molecular cytogenetic characterization of del (7q) in two uterine leiomyoma-derived cell lines // Genes Chromosomes Cancer. 1997. - №3. - P. 155-161.
131. Wright S.C., Zhong J., Larrick J.W. Inhibition of apoptosis a mechanism of tumor promotion // FASEB J. 1994. - V.8. - P.654-660.