Автореферат и диссертация по медицине (14.01.01) на тему:Прогностические критерии развития тромботических осложнений и аденокарциномы эндометрия у женщин с гиперпластическими процессами энднометрия

РОССИЙСКИЙ НАЦИОНАЛЬНЫЙ ИССЛЕДОВАТЕЛЬСКИЙ МЕДИЦИНСКИЙ УНИВЕРСИТЕТ ИМЕНИ Н.И. ПИРОГОВА МИНИСТЕРСТВА ЗДРАВООХРАНЕНИЯ РФ

На правах рукописи

04201357092

БОЛДИНА ЕЛЕНА БОРИСОВНА

ПРОГНОСТИЧЕСКИЕ КРИТЕРИИ РАЗВИТИЯ ТРОМБОТИЧЕСКИХ ОСЛОЖНЕНИЙ И АДЕНОКАРЦИНОМЫ ЭНДОМЕТРИЯ У ЖЕНЩИН С ГИПЕРПЛАСТИЧЕСКИМИ ПРОЦЕССАМИ ЭНДОМЕТРИЯ

14.01.01 - акушерство и гинекология

Диссертация на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Научный руководитель: Доктор медицинских наук, профессор

Озолиня Л.А.

Москва - 2013

ОГЛАВЛЕНИЕ

ПРИНЯТЫЕ УСЛОВНЫЕ СОКРАЩЕНИЯ.........................................3

ВВЕДЕНИЕ.....................................................................................4

ГЛАВА I. Гиперпластические процессы эндометрия: современный взгляд на проблему (обзор литературы)...............................................................9

1.1 Метаболический синдром и гиперпластические процессы эндометрия

1.2 Связь гиперпластических процессов эндометрия с аденокарциномой эндометрия

1.3 Методы лечения гиперпластических процессов эндометрия

1.4 Влияние гормональной терапии на состояние системы гемостаза

1.4.1 Значение полиморфизма G169 А FV Leiden

1.4.2 Значение полиморфизма гена протромбин (фактор II) G2021ОА

1.4.3 Значение полиморфизма G677T в гене MTHFR

1.4.4 Значение полиморфизма в гене PAI-1

1.4.5 Значение полиморфизма G29926 гена THBS

1.4.6 Значение полиморфизма G10976A гена FVII

1.4.7 Значение полиморфизма С807Т гена Gpla

1.4.8 Значение полиморфизма Т1565С гена Gpllla

1.4.9 Значение полиморфизма G1639А гена VKORC

1.4.10 Значение полиморфизма гена АСЕ

ГЛАВА 2. Методы исследования.........................................................32

ГЛАВА 3. Клиническая характеристика групп обследованных пациентов......40

ГЛАВА 4. Исследование полиморфизма генов (результаты собственных

исследований).................................................................................62

ГЛАВА 5. Заключение......................................................................97

ВЫВОДЫ....................................................................................115

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ.............................................116

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ...............................................................118

Принятые условные сокращения

АСЕ ангиотензинконвертирующий фермент

врШа гликопротеин III

Ср1а гликопротеин I

МЮТК 5,10 - метилентетрагидрофолатредуктаза

РАН ингибитор активатора плазминогена-1

Т8Р Тромбоспондин

УКОКС1 эпоксидредуктаза витамина К

АПФ ангиотензин-превращающий фермент

ВТО венозные тромботические осложнения

ГнРГ гонадотропин-рилизинг гормона

ГПЭ гиперпластический процесс эндометрия

ГС Гистероскопия

имт индекс массы тела

ИФР-1 инсулиноподобный фактор роста 1

лг лютеинизирующий гормона

ЛНГ ВМС левоноргестрел-выделяющая система

нжо нарушение жирового обмена

нтг нарушение толеоантности к глюкозе

РДВ раздельное диагностическое выскабливание

сд сахарный диабет

то тромботические осложнения

тэ тромбоэмболические заболевания

ТЭЛА тромбоэмболия легочной артерии

ФСГ фолликулостимулирующий гормон

Введение

Актуальность темы

Актуальность проблемы гиперпластических процессов эндометрия (ГПЭ) не теряет своего значения как с позиций профилактики рака эндометрия, так и с позиций восстановления и сохранения репродуктивной функции. ГПЭ составляют 23% среди всех гинекологических заболеваний (В.И. Кулаков, Л.В. Адамян, 1999г.)[3,17,23,28,51,58,64,83,92].

Вероятность перехода в рак не только атипической гиперплазии, но и других гиперпластических процессов в эндометрии, не относящихся к морфологическому предраку, достаточно высока особенно при определенных условиях[64]. Таковыми являются: нарушения функций эндокринной системы (метаболический синдром), возрастной период женщины (пре- и постменопауза) и характер течения гиперпластического процесса (рецидивирование и др.) [14,35,36,44].

В настоящее время ведущей причиной развития гиперпластических процессов в эндометрии считается наличие у женщины метаболического синдрома (МС). Частота данной патологии составляет примерно 30-35% в структуре нарушений репродуктивной функции и до 70% среди пациенток с рецидивирующими гиперпластическими процессами эндометрия [23,24].

Понятие МС расширяется, в него стали включать гиперандрогению, гиперлептинемию, лептинорезистентность, гипертрофию миокарда, повышение уровня свободных жирных кислот в крови, синдром апноэ во сне, активизацию симпатической нервной системы, наличие оксидативного стресса, провоспалительный статус, протромботический статус[20,78].

Традиционно основными методами лечения ГПЭ являются гормональный и хирургический. Гормональная терапия включает препараты различных групп, а хирургический метод - различные варианты деструкции эндометрия,

применяющиеся самостоятельно, или в сочетании с гормональным лечением [7,15,19,22,27].

Одним из наиболее важных факторов риска при назначении гормональной терапии у пациенток с метаболическим синдромом является развитие тромботических осложнений [31]. Для возникновения тромбоза необходимо взаимодействие целого ряда факторов как наследственного, так и приобретенного характера [60]. Доказано, что носительство определенных генетических дефектов в системе свертывания крови и фибринолиза является одним из неблагоприятных факторов, существенно повышающих риск развития тромбоза [6,88]. Скрининг таких дефектов помогает на раннем этапе выявить группу риска и внести соответствующие коррективы в тактику ведения пациенток.

В качестве первичного скрининга рекомендуется проводить генетическую диагностику тех дефектов, которые с достаточно высокой частотой обнаруживаются в общей популяции и обусловливают высокий риск развития тромботических проявлений.

Однако, данные исследования для выявления дефектов в системе свертывания крови и фибринолиза еще не стали рутинной процедурой в общей схеме обследования больных с ГПЭ.

Также до настоящего времени в доступной нам литературе мы не нашли данных о влиянии полиморфизма вышеописанных генов на развитие тромботических осложнений у пациенток с ГПЭ и аденокарциномой эндометрия. Учитывая вышеизложенное, нами была определена

Цель настоящего исследования: оптимизация обследования и лечения женщин с гиперпластическими процессами эндометрия с целью прогнозирования и профилактики возможных осложнений.

Для достижения поставленной цели были сформулированы следующие задачи:

1. Определить частоту и значение девяти известных полиморфизмов, ассоциированных с тромбофилиями в девяти генах: F5 (FV Leiden, фактор V), F2 (G20210A, протромбин), MTHFR (С677Т, MTHFR), SERPINE1 (4G/5G, PAI-1), THBS4 (G1186C, тромбоспондин-4 ), F7 (G10976A, фактор VII), ITGA2 (С807Т, Gpla), ITGB3 (Т1565С, аллоантиген PI(A2), GpIIIa), а также ACE (I/D, ангиотензинконвертирующий фермент) и VKORC1 (-1639G>A, эпоксидредуктаза витамина К) у здоровых женщин и пациенток с ГПЭ, аденокарциномой эндометрия и венозными тромбозами.

2. Выявить варианты генов, ассоциированные с повышенным риском развития ТО у пациенток с ГПЭ.

3. Определить степень риска развития ВТО у пациенток с ГПЭ и аденокарциномой эндометрия в зависимости от варианта гена.

4. Оценить влияние нарушения жирового обмена (НЖО) на развитие ВТО у пациенток с ГПЭ и аденокарциномой эндометрия.

5. Определить, имеется ли связь полиморфизма изученных генов, с риском развития аденокарциномы эндометрия.

Научная новизна:

Впервые в России изучена частота встречаемости девяти вышеупомянутых вариантов генов F5, F2, MTHFR, SERPINE1, THBS4, F7, ITGA2, ITGB3, АСЕ и VKORC1 у женщин с ГПЭ, аденокарциномой и тромбозами.

Впервые изучено влияние полиморфизмов генов MTHFR, SERPINE1, и VKORC1 на риск развития ТО у женщин с ГПЭ.

б

Впервые установлено, что наличие аллельного полиморфизма 4G гена PAI-1 и А-аллеля гена VKORC1 увеличивает риск развития ТО в 1,56 и 2,22 раза соответственно.

Из результатов нашего исследования следует, что изученные полиморфизмы генов F5, F2, THBS4, F7, ITGA2, ITGB3 и АСЕ не ассоциируется с повышенным риском ВТО у пациенток с ГПЭ. Однако, мы считаем, что необходимо продолжение исследований в данном направлении, с учетом расширения групп наблюдений, для получения более достоверных результатов.

Практическая значимость работы:

На основании проведенных исследований установлено, что аллельный полиморфизм генов PAI-1 и VKORC1 является высоким фактором риска развития ВТО у пациенток с ГПЭ и повышает его в 1,56 и 2,22 раза соответственно.

Генотипирование женщин группы риска по развитию патологии эндометрия может быть рекомендовано для профилактики развития как гиперпластических процессов эндометрия, так и для предотвращения случаев возникновения тромботических осложнений на фоне гормональной терапии.

Положения, выносимые на защиту:

1. Аллельный полиморфизм генов, кодирующих PAI-1, VKORC1, MTHFR является фактором риска венозных тромбозов у женщин с ГПЭ. Риск развития ВТО у женщин с ГПЭ в 1,56 раза выше при наличии аллельного варианта 4G гена PAI-1, в 2,22 раза - А-аллеля гена VKORC1 и в 2,1 раза - аллеля Т гена MTHFR.

2. Наличие гомозиготного генотипа Т/Т гена MTHFR, гомозиготного генотипа G/G гена THBS-4 и G/G гена VKORC1, а также генотипы I/I и I/D гена

АСЕ ассоциируется с повышенным риском возникновения аденокарциномы эндометрия у женщин из группы риска по развитию патологии эндометрия.

Глава I. Гиперпластические процессы эндометрия: современный взгляд на проблему (обзор литературы)

Гиперпластические процессы эндометрия (ГПЭ), занимают особое место в структуре гинекологических заболеваний у больных пременопаузального возраста [1,34,120,128]. В пременопаузе у каждой третьей женщины имеют место дисфункциональные маточные кровотечения [34]. Они являются одной из самых частых причин обращения к гинекологу женщин в возрасте старше 40 лет, составляя от 4 до 19% в структуре общей гинекологической заболеваемости и встречаются у 5% женщин репродуктивного периода. Около 50—60% всех случаев ДМК приходится на период жизни женщины от 40 до 50 лет [95]. В 89,2% случаев ГПЭ являются их причиной [67].

В работах отечественных и зарубежных исследователей достаточно детально изучены основные варианты пато- и морфогенеза ГПЭ, на основании чего их с полной уверенностью можно отнести к гормонозависимым состояниям. Гормонозависимые гинекологические заболевания формируются на фоне эндокринно-метаболических нарушений.

Эндометрий, являясь «тканью-мишенью» для половых гормонов, чрезвычайно чувствителен к действию эстрогенов. Последние, вызывая пролиферативные изменения эндометрия, при отсутствии достаточного влияния прогестерона приводят к развитию гиперплазии [97,118]. Помимо длительных избыточных эстрогенных влияний в патогенезе гиперпластических процессов эндометрия большое значение имеют локальные ростовые факторы. Эстрогены стимулируют пролиферацию клеток нормального, гиперплазированного или злокачественно изменённого эндометрия различными способами, включая повышение экспрессии собственных рецепторов, восходящую регуляцию факторов роста и/или их рецепторов и индукцию прото-онкогена. Эстрадиол индуцирует продукцию и секрецию в эндометрии одного из самых значимых

пролиферативных факторов - инсулиноподобного фактора роста 1 (ИФР-1) [90].

Известно также, что риск гиперплазии и рака эндометрия повышается при некоторых заболеваниях/состояниях, например, ожирении, сахарном диабете и артериальной гипертензии, среди которых, несомненно, как независимый фактор риска выделяется ожирение, повышающее вероятность возникновения и сахарном диабета, и артериальной гипертензии [111].

В любом случае, надо принимать во внимание, что женщины с гиперплазией эндометрия часто отягощены соматическими заболеваниями, требующими особо тщательного подбора терапии.

1.1 Метаболический синдром и гиперпластические процессы эндометрия

Научные изыскания, выполненные в последние десятилетия, доказали зависимость метаболических процессов от содержания в организме стероидных гормонов. В то же время сами стероиды имеют возможность метаболизироваться в различных тканях организма [77]. Немаловажная роль в развитии гиперэстрогении и, следовательно, гиперплазии эндометрия принадлежит нарушениям жирового обмена. В жировой ткани происходит внегонадный синтез эстрона путем ароматизации андростендиона, следовательно, накопление эстрогенов в жировой ткани приводит к увеличению «эстрогенного пула» в организме, что может стимулировать развитие гиперпластических процессов в эндометрии [16].

Накопление висцерального жира является маркером

инсулинорезистентности и предрасполагает к развитию нарушений, связанных с

хронической гиперинсулинемией [5]. Инсулин является одним из факторов,

опосредующих влияние изменений массы тела на продукцию и метаболизм

эстрогенов. При гиперинсулинемии отмечается подавление синтеза в печени

ю

глобулинов, связывающих половые гормоны, и как следствие, - отмечается повышение содержания в крови свободного эстрадиола. Уровень свободных андрогенов также зависит от концентрации глобулинов, связывающих половые стероиды. Высокая чувствительность клеток печени, синтезирующих глобулины, связывающие половые стероиды, к изменению концентрации андрогенов и эстрогенов определяет биологически активный состав этих гормонов в отдельном организме [8,17,35].

Нарушение репродуктивной функции — частый симптом, сопровождающий прибавку массы тела. Отмечаются различные нарушения менструальной функции, возрастает частота ановуляторных циклов, что неизбежно приводит к эндокринному бесплодию [124]. Обычно этим процессам предшествует выраженная стрессовая ситуация, вследствие чего нарушается баланс нейромедиаторов в синаптической щели нейронов головного мозга, в частности гипоталамо-гипофизарной зоны, что, в свою очередь, нарушает синтез рилизинг-гормонов гипоталамуса [23]. Не стоит недооценивать роль лептина в дальнейшем развитии ожирения и торможения возможной нормализации нарушенного обмена нейромедиаторов. Секреция лептина белой жировой тканью позволяет считать, что она является эндокринным органом в классическом понимании этого термина. Если мощная стрессовая ситуация, нейроинфекции, генетическая предрасположенность являются пусковыми механизмами накопления жировой ткани, то гиперпродукция лептина — поддерживающий и усугубляющий моменты в механизме прогрессирования ожирения [33,124].

С.М. Фернандес считает, что для оптимизации лечения гиперплазий

эндометрия у больных с метаболическим синдромом необходимо совместно

назначать гормональную терапию и медикаментозную терапию ожирения

[33,55]. Тем не менее, высокие дозы прогестинов изменяют метаболизм

липидов, повышая риск атерогенеза. Кроме того, нельзя недооценивать при

11

назначении прогестинов и другие факторы риска, такие как сахарный диабет, гипертензия, гиперлипопротеинемия, курение. Помимо этого, часто отмечаются другие побочные эффекты прогестинов, такие как снижение либидо, увеличение массы тела, изменения настроения [89].

Особого внимания заслуживает группа пациенток, у которых при длительно существующей хронической ановуляции на фоне ожирения развивается гиперплазия эндометрия. С одной стороны, без коррекции негативного влияния эстрогенов на фоне существующей инсулинорезистентности быстро возникает рецидив гиперпластических процессов в эндометрии, с другой — применение гормональной терапии усугубляет метаболические нарушения, характерные для ожирения[44,66].

Исследования показали, что у больных с гиперпластическим процессом в эндометрии, даже после нормализации его состояния, сохраняются гиперинсулинемия и яичниковая гиперандрогения, которые могут являться патогенетической основой эндокринного бесплодия и рецидивирования гиперплазии эндометрия [58]. Н.С. Но\¥1еИ и соавторы (2000г) [87] показали, что коррекция этих нарушений позволяет получить не только профилактическое действие, препятствующее рецидивированию гиперплазии эндометрия, но и лечебный эффект, без применения гормонального лечения, либо в сочетании с метаболической терапией [25].

Таким образом получается, что пациентки с МС или входящие в группу риска по развитию данной патологии, должны быть под пристальным контролем врачей, не только с целью профилактики ГПЭ, но и с точки зрения онкологической настороженности и им следует рекомендовать раздельное диагностическое выскабливание слизистой цервикального канала и тела матки при наличии нарушений менструального цикла, а также эхографических признаков патологии эндометрия.

1.2 Связь гиперпластических процессов эндометрия с

аденокарциномой эндометрия.

Актуальность проблемы ГПЭ у женщин пременопаузального возраста не теряет своего значения, прежде всего, с позиций профилактики рака эндометрия. В настоящее время это особенно важно с учетом неуклонного роста заболеваемости раком тела матки [4,39,59] . Он диагностируется в 15-20 случаях на 100 тыс. женщин каждый год [2] и преобладающим его типом (75 %) является аденокарцинома. Большинство случаев эндометриальной аденокарциномы возникает спорадически, только в 5 % наблюдений отмеча�