Автореферат и диссертация по медицине (14.01.01) на тему:Эффективность лечения гиперпластических процессов эндометрия у женщин репродуктивного возраста с ожирением

На правах рукописи

Шакирова Елена Александровна

ЭФФЕКТИВНОСТЬ ЛЕЧЕНИЯ ГИПЕРПЛАСТИЧЕСКИХ ПРОЦЕССОВ ЭНДОМЕТРИЯ У ЖЕНЩИН РЕПРОДУКТИВНОГО ВОЗРАСТА С ОЖИРЕНИЕМ

14.01.01 - акушерство и гинекология

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

13 ФЕВ 2014

Кемерово - 2014

005545038

005545038

Работа выполнена в государственном бюджетном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Кемеровская государственная медицинская академия» Министерства здравоохранения Российской Федерации

Научный руководитель:

доктор медицинских наук, профессор Артымук Наталья Владимировна

Официальные оппоненты:

Сутурина Лариса Викторовна - доктор медицинских наук, профессор, федеральное бюджетное государственное учреждение «Научный центр проблем здоровья семьи и репродукции человека» СО РАМН, руководитель отдела охраны репродуктивного здоровья;

Соколова Татьяна Михайловна - доктор медицинских наук, профессор, государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Новосибирский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации, профессор кафедры акушерства и гинекологии педиатрического факультета

Ведущая организация: федеральное государственное бюджетное учреждение «Ивановский научно-исследовательский институт материнства и детства им. В. Н. Городкова» Министерства здравоохранения Российской Федерации

Защита состоится « 26 » февраля 2014 г. в _П часов на заседании диссертационного совета Д 208.035.01 при ГБОУ ВПО КемГМА Минздрава России по адресу: 650029, г. Кемерово, ул. Ворошилова, 22а.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГБОУ ВПО КемГМА Минздрава России.

Автореферат разослан « 24 » января 2014 г.

Ученый секретарь диссертационного совета, доктор медицинских наук, & ■¿/'лл

профессор У у Коськина Елена Владимировна

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы исследования

Гиперпластические процессы эндометрия (ГПЭ) до настоящего времени остаются важной медико-социальной и экономической проблемой общества, актуальность которой определяется в первую очередь ростом данной патологии, склонностью к рецидивирующему течению, а также высоким риском их малигни-зации (Кузнецова И.В., 2010; Сидорова И.С., 2011; Шешукова H.A., 2012).

Согласно современным представлениям, ГПЭ рассматривают как фоновый процесс для развития рака эндометрия, а рецидивирующий ГПЭ определяют как «клинический» предрак (Власов P.C., 2011; Медведева Ю.А., 2010). Частота гиперплазии эндометрия у молодых женщин, согласно данным различных авторов, составляет от 6,5% до 14,0%-42,0% (Берлим Ю.Д., 2010; Датхаева З.А., 2009; Кузнецова Г.Е., 2010; Пасман Н.М., 2012; Резниченко Е.В., 2009). Несмотря на достаточно большой клинический опыт терапии ГПЭ, эффект от лечения часто оказывается неполным или временным, наблюдается тенденция к рецидивирующему течению ГПЭ, заболевание прогрессирует с развитием предраковых форм (Асатурова A.B., 2011; Клинышкова Т.В., 2011; Чернуха Г.Е., 2011). Рецидивы гиперплазии эндометрия у женщин репродуктивного возраста после гормональной терапии, по данным различных авторов, регистрируются у 12,5%—30,0% (Савельева Г.М., 2011; Скупова И.Н., 2011; Gunderson С.С., 2012; Reed S.D, 2012), а в течение 5 лет-у 20,0%-60,0% (Каухова E.H., 2011).

Известно, что ожирение и ассоциированные с ним метаболические расстройства являются одним из существенных факторов риска прогрессирования ГПЭ в рак эндометрия (РЭ) (Heller D.S., 2011; Linkov F., 2008; Pangal A., 2010; Schmandt R.E., 2011). Относительный риск развития РЭ у женщин с эндокринно-метаболическими нарушениями возрастает в 43 раза (Мунтян А.Б., 2009). Особенностью течения ГПЭ у пациенток с метаболическим синдромом являются резистентность к гормонотерапии, склонность к рецидивирующему течению, высокая частота прогрессии в инвазивный рак, и, вследствие этого, высокая частота гистерэктомии. Рецидивирующее течение ГПЭ у пациенток с ожирением обусловлено тем, что сохранение обменно-эндокринных нарушений после завершения курса консервативной терапии вновь создает основу для его развития — повторяющуюся ановуляцию. Кроме того, назначаемая в большинстве случаев гормонотерапия усугубляет имеющиеся метаболические нарушения, проявления дислипидемии, нарушения углеводного обмена, что приводит к прогрессирующей прибавке массы тела и способствует рецидивирующему течению заболевания и неэффективности традиционной гормонотерапии (Артымук Н.В., 2010; Скачков H.H.,

2010).

Дифференцированная тактика ведения больных с ГПЭ с учетом состояния их липидного и углеводного обмена, эндокринного статуса позволит повысить эффективность терапии и сократить число рецидивов (Бараш Ю.А., 2010; Кириллова E.H., 2008; Anderson А., 2009).

Степень разработанности темы исследования

Вопрос выбора оптимального варианта гормональной терапии ГПЭ у женщин фертильного возраста с ожирением до настоящего времени остается дискуссионным. Традиционно применяемые для лечения ГПЭ в репродуктивном периоде прогестины и комбинированные эстроген-гестагенные препараты, по мнению некоторых исследователей, обладают недостаточной эффективностью (Клиныш-кова Т.В, 2011). В работах других авторов приводятся данные об эффективности и метаболической инертности дезогестрелсодержащих комбинированных оральных контрацептивов (Исабагандова З.Г., 2008; Кузнецова И.В., 2009) и гестагенов (Озолиня Л.А., 2011). В исследовании А.Г. Романовской (2009) представлены критерии назначения и клиническая эффективность комбинированных оральных контрацептивов и агонистов ГнРГ для лечения ГПЭ у женщин репродуктивного возраста, однако до настоящего времени остается нерешенной проблема выбора метода терапии ГПЭ у женщин с ожирением, не изучено влияние различных видов гормональной терапии на метаболизм у этих пациенток. Неоднозначность результатов исследований, наличие противопоказаний к назначению многих гормональных препаратов у больных с ожирением определяют актуальность разработки новых перспективных подходов к терапии ГПЭ у этой категории больных.

Цель исследования - оценить эффективность гормональной терапии гиперпластических процессов эндометрия агонистом гонадотропин-рилизинг-гормона (бусерелином), прогестином (норэтистероном), эстроген-гестагенным препаратом (30 мкг этинилэстрадиола и 150 мкг дезогестрела) и установить ее влияние на метаболический статус у женщин репродуктивного возраста с ожирением.

Задачи исследования:

1. Оценить гормональные и метаболические особенности у пациенток репродуктивного возраста с ожирением и гиперпластическими процессами эндометрия.

2. Установить корреляционные зависимости клинических и лабораторных показателей у женщин репродуктивного возраста, страдающих ожирением, с гиперпластическими процессами эндометрия и без пролиферативных заболеваний эндометрия.

3. Провести сравнительную оценку эффективности терапии гиперпластических процессов эндометрия у пациенток репродуктивного возраста с ожирением с применением агониста гонадотропин-рилизинг-гормона (бусерелина), про-

гестина (норэтистерона) и эстроген-гестагенного препарата (30 мкг этинилэстра-диола и 150 мкг дезогестрела).

4. Оценить состояние гормонального и метаболического статуса у пациенток с гиперпластическими процессами эндометрия репродуктивного возраста и ожирением при лечении агонистом гонадотропин-рилизинг-гормона (бусерели-ном), прогестином (норэтистероном) и эстроген-гестагенным препаратом (30 мкг этинилэстрадиола и 150 мкг дезогестрела).

5. Выявить факторы риска отсутствия эффекта от лечения гиперпластических процессов эндометрия у женщин репродуктивного возраста с ожирением, установить особенности корреляционных взаимосвязей между клиническими и лабораторными показателями при рецидивирующей гиперплазии эндометрия.

Научная новнзна

Впервые определены особенности женщин с ожирением, страдающих гиперпластическими процессами эндометрия, относительно пациенток с ожирением без патологии эндометрия. Установлено, что для них характерны более выраженные метаболические нарушения: высокое содержание эстрадиола, тестостерона, лептина и инсулина, более высокие уровни гликемии и атерогенных фракций ли-пидов и, напротив, более низкий уровень прогестерона и ПССГ.

Расширено представление о патогенезе развития гиперплазии эндометрия у женщин с ожирением. Установлены особенности корреляционных взаимосвязей у женщин репродуктивного возраста с ожирением, страдающих гиперпластическими процессами эндометрия, в отличие от женщин с ожирением без пролифера-тивных заболеваний эндометрия. Установлены прямые умеренной силы корреляционные зависимости между длительностью ожирения и уровнем инсулина, лептина, эстрадиола, гликемией; ИМТ и уровнем ТГ; эстрадиолом и лептином, инсулином; лептином и тестостероном; инсулином и тестостероном; а также обратная корреляционная зависимость между инсулином и ПССГ; ИМТ и ПССГ; прогестероном и ХС, ТГ, лептином. Установленные взаимосвязи позволяют предположить роль длительности заболевания и степени тяжести ожирения в формировании гормональных нарушений и пролиферативных заболеваний эндометрия у этой категории больных.

Впервые показаны особенности корреляционных взаимоотношений у женщин репродуктивного возраста с ожирением и рецидивирующим течением гиперплазии эндометрия. У этих пациенток установлены более сильные корреляционные зависимости между длительностью ожирения и уровнем гликемии, содержанием эстрадиола, лептина, инсулина, ХС и ХС-ЛПНП относительно женщин с ожирением без рецидива заболевания.

Впервые проведена сравнительная оценка влияния на гормональный статус, углеводный и липидный обмены различных методов гормональной терапии у па-

циенток репродуктивного возраста с ожирением. Выявлено, что применение нор-этистерона у женщин с ожирением в течение 6 месяцев, несмотря на проводимую «базисную» терапию, способствует увеличению уровня инсулина, гликемии натощак и через 2 часа после нагрузки, усугублению атерогенных нарушений в сыворотке крови, увеличению массы тела, а также снижению содержания ПССГ.

Применение дезогестрелсодержащего комбинированного орального контрацептива в течение 6 месяцев приводит к увеличению массы тела и повышению уровня ХС-ЛПНП. Использование бусерелина не оказывает существенного неблагоприятного влияния на метаболические процессы у этой категории больных.

Теоретическое значение работы состоит в установлении гормонально-метаболических особенностей у женщин репродуктивного возраста с ожирением, страдающих ГПЭ, оценке влияния различных методов гормональной терапии на метаболизм, теоретическом обосновании индивидуального подхода к терапии гиперпластических процессов эндометрия у данного контингента больных.

Практическая значимость работы и внедрение результатов

Результаты исследования позволили выявить факторы риска неэффективности лечения и рецидивирующего течения гиперпластических процессов эндометрия у пациенток репродуктивного возраста с ожирением: длительность ожирения более 10 лет, отсутствие родов в анамнезе и длительность бесплодия более 10 лет, соотношение ОТ/ОБ более 0,95, гликемия натощак более 6,0 ммоль/л, уровень в крови триглицеридов более 1,7 ммоль/л, коэффициент атерогенности более 4,0, уровень эстрадиола более 77,0 пг/мл, тестостерона более 2,5 нмоль/л, лептина более 50,0 нг/мл.

Установлено, что наиболее эффективным и безопасным методом лечения гиперпластических процессов эндометрия у больных с ожирением являются аго-нисты ГнРГ. Применение агониста ГнРГ (бусерелина) в течение 6 месяцев было эффективным в 100,0% случаев, в течение последующих 6 месяцев рецидивы заболевания отсутствовали, не отмечено неблагоприятного воздействия на метаболические процессы у данной категории больных. Установлена низкая эффективность дезогестрелсодержащего комбинированного орального контрацептива -50,0% и норэтистерона - 63,64% и высокая частота рецидивов заболевания в течение 6 месяцев после лечения, а также выраженное неблагоприятное воздействие на метаболические процессы у этой категории больных.

Результаты работы включены в методические рекомендации «Гиперпластические процессы эндометрия у женщин репродуктивного возраста с гипоталами-ческим синдромом: диагностика и лечение», утвержденные ДОЗН Кемеровской области в 2006 г. и внедренные в практику работы женских консультаций, гинекологических отделений (акт внедрения ДОЗН КО от 12.11.2013 г.). Материалы исследования использованы в учебных программах кафедры акушерства и гине-

кологии № 2 КемГМА, программе сертификационных циклов для врачей акушеров-гинекологов Кемеровской области (акт внедрения от 08.11.2013 г.).

Основные положения, выносимые на защиту

1. Для женщин с ожирением, страдающих гиперпластическими процессами эндометрия, относительно женщин с ожирением без патологии эндометрия характерно наличие выраженных метаболических нарушений и определенные особенности корреляционных зависимостей между клинико-лабораторными показателями. Эти больные отличаются более высоким уровнем инсулина, лептина, эстра-диола, тестостерона, более низким содержанием прогестерона, ПССГ, расстройствами углеводного обмена, инсулинорезистентностью.

2. Назначение бусерелина у больных с ожирением и гиперпластическими процессами эндометрия является эффективным и не оказывает неблагоприятного влияния на метаболические процессы. Применение норэтистерона и эстроген-гестагенного препарата (30 мкг этинилэстрадиола и 150 мкг дезогестрела) у этих пациенток малоэффективно и приводит к усугублению метаболических нарушений.

3. Основными факторами риска неэффективности лечения и рецидивирующего течения гиперпластических процессов эндометрия у женщин с ожирением являются: абдоминальное ожирение, длительность ожирения и бесплодия, отсутствие родов, выраженные метаболические нарушения.

Апробация работы. Основные положения работы представлены на межрегиональных научно-практических конференциях: «Новые технологии диагностики, лечения, профилактики и реабилитации», посвященной 50-летию КемГМА (Кемерово, 2005), «Проблемы и перспективы оказания медицинской помощи работающему населению» (Кемерово, 2006), «Современные медицинские технологии в акушерстве, перинатологии и гинекологии» (Новокузнецк, 2006), «Амбула-торно-поликлиническая помощь в акушерстве и гинекологии» (Томск, 2006), доложены на X Российской научно-практической конференции «Актуальные вопросы акушерства и гинекологии» (Ленинск-Кузнецкий, 2006), VIII Всероссийском научном форуме «Мать и дитя» (Москва, 2006), VII Международной научно-практической конференции «Здоровье и образование в XXI веке» (Москва, 2006), XI Российской научно-практической конференции с международным участием «Актуальные вопросы акушерства и гинекологии» (Кемерово, 2007), межрегиональных научно-практических конференциях «Повышение эффективности здравоохранения — основа реализации приоритетного национального проекта «Здоровье» (Кемерово, 2008), «Акушерство и гинекология: технологии XXI века» (Новокузнецк, 2010), на 15-м Международном конгрессе «15th World Congress on Human Reproduction» (Венеция, 2013).

Публикации по теме диссертации. Основные результаты диссертации опубликованы в 30 печатных работах, из которых 5 статей - в изданиях, рекомендованных ВАК РФ для публикации материалов диссертаций.

Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на 147 листах машинописного текста и состоит из введения, 4 глав, обсуждения, выводов, практических рекомендаций, списка литературы. Работа иллюстрирована 29 рисунками и 18 таблицами. Библиографический список состоит из 351 источника (212 отечественных и 139 зарубежных).

Личный вклад автора. Разработка дизайна исследования, анализ литературных данных по теме диссертации, формирование рабочей гипотезы, сбор материала, аналитическая и статистическая обработка полученных результатов, оформление диссертационной работы выполнены лично автором. В работах, выполненных в соавторстве, диссертантом самостоятельно проведен мониторинг основных параметров, статистический анализ и обобщение полученных результатов исследования.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Объекты и дизайн исследования

Исследование одобрено Комитетом по этике ГБОУ ВПО КемГМА Минздрава России и проводилось в три этапа. Дизайн исследования представлен на рисунке 1.

I этап. Анализ клинико-анамнестических, гормональных и метаболических особенностей пациенток с ожирением и ГПЭ - I группа (п=92), пациенток с ожирением без ГПЭ - II группа (п=66).

Гистероскопия, морфологическое исследование соскобов эндометрия. Ретроспективное, аналитическое, наблюдательное исследование

II этап. Проспективное, рандомизированное, открытое, сравнительное исследование эффективности гормональной терапии ГПЭ у женщин репродуктивного возраста с ожирением агонистом гонадотропин-рилизинг-гормона (бусере-лином), прогестином (норэтистероном), эстроген-гестагенным препаратом (30 мкг этинилэстрадиола и 150 мкг дезогестрела) и оценка ее влияния на состояние гормонально-метаболического статуса (п=105)

□

III этап. Выявление факторов риска неэффективности лечения ГПЭ у женщин репродуктивного возраста с ожирением.

Метод пошагового дискриминантного анализа (п=92): пациентки с рецидивирующим течением ГПЭ (п=36), пациентки без рецидивирования ГПЭ (п=56)

Рисунок 1 — Дизайн исследования женщин

На первом этапе проводился анализ гормональных и метаболических особенностей ГПЭ у женщин репродуктивного возраста с ожирением. В исследование включено 158 женщин репродуктивного возраста с ожирением. Исследование проводилось на базе МУЗ «Городская клиническая больница № 11» г. Кемерово (главный врач П.В. Попов) за период 2004-2010 гг.

I группу (основную) составили 92 пациентки. Критерии включения: репродуктивный возраст женщин, морфологически верифицированный диагноз ГПЭ (простая гиперплазия эндометрия без атипии), наличие ожирения (ИМТ более 25,0 и менее 40,0 кг/м2). Критерии исключения: возраст менее 18 и более 45 лет, атипическая гиперплазия и рак эндометрия, морбидное ожирение (ИМТ 40,0 и более кг/м2), злокачественные новообразования другой локализации.

II группу (сравнения) составили 66 пациенток. Критерии включения: репродуктивный возраст женщин, наличие ожирения (ИМТ более 25,0 и менее 40,0 кг/м2). Критерии исключения: возраст менее 18 и более 45 лет, пролифера-тивные заболевания эндометрия, морбидное ожирение (ИМТ 40,0 и более кг/м ), злокачественные новообразования любой локализации.

На втором этапе исследования проводилось проспективное, рандомизированное, открытое, сравнительное исследование эффективности гормональной терапии ГПЭ у женщин репродуктивного возраста с ожирением агонистом гонадо-тропин-рилизинг-гормона (бусерелином), прогестином (норэтистероном), эстроген-гестагенным препаратом (30 мкг этинилэстрадиола и 150 мг дезогестрела) и оценка ее влияния на состояние гормонально-метаболического статуса. В исследование включено 105 женщин. Критерии включения: репродуктивный возраст женщин, морфологически верифицированный диагноз ГПЭ (простая гиперплазия эндометрия без атипии), наличие ожирения (ИМТ более 25,0 и менее 40,0 кг/м2), желание пациентки участвовать в исследовании и соблюдать протокол. Критерии исключения: возраст менее 18 и более 45 лет, атипическая гиперплазия и рак эндометрия, морбидное ожирение (ИМТ 40,0 и более кг/м ), злокачественные новообразования другой локализации, алкогольная и наркотическая зависимости, ги-перпролактинемия, беременность, лактация, тяжелая артериальная гипертензия, сахарный диабет, острый тромбофлебит или тромбоэмболия, желтуха, острые заболевания печени, почечная недостаточность, предшествующая терапия гормональными препаратами в течение 6 месяцев до включения в настоящее исследование, участие в других клинических испытаниях.

Рандомизация проводилась с использованием метода конвертов.

1а подгруппе (35 пациенток) назначено лечение агонистом гонадолиберина (а-ГнРГ бусерелин в дозе 3,75 мг внутримышечно 1 раз в 28 дней).

1Ь подгруппа состояла из 35 женщин, которым назначали гестагены (нор-этистерон) в дозе 10 мг в сутки с 16-го по 25-й день цикла.

Ic подгруппу составили 35 человек, которым были назначены эстроген-гестагенные препараты (30 мкг этинилэстрадиола и 150 мкг дезогестрела) в циклическом режиме 21/7.

Лечение во всех группах проводилось в течение 6 месяцев. Кроме того, всем пациенткам было рекомендовано базовое лечение ожирения: рациональное питание, увеличение физической нагрузки, поведенческая терапия.

Протокол исследования включал 6 визитов. Визит 0: физикальное и антропометрическое обследование, определение гормонально-метаболического профиля, гистероскопия, выскабливание полости матки с гистологическим исследованием эндометрия; визит 1: оценка критериев включения и исключения, рандомизация, назначение лечения; визит 2 (через 3 месяца после начала лечения): клиническая оценка эффективности лечения и УЗИ (толщина эндометрия); визит 3 (через 6 месяцев после начала лечения): клиническая оценка эффективности лечения, УЗИ (толщина эндометрия), биопсия эндометрия; визит 4 (через 12 месяцев после начала лечения): клиническая оценка эффективности лечения и УЗИ (толщина эндометрия); визит 5 (через 24 месяца после начала лечения): клиническая оценка эффективности лечения и УЗИ (толщина эндометрия).

На третьем этапе оценивались факторы риска неэффективности лечения и рецидивирующего течения ГПЭ у женщин репродуктивного возраста с ожирением с использованием метода пошагового дискриминантного анализа. Из 162 факторов было отобрано 11 наиболее значимых параметров, а также вычислены коэффициенты дискриминантных функций.

Средний возраст пациенток I группы составил 35,36±7,06 лет, II группы -33,24±7,41 года (р=0,083).

Сравнительная характеристика анамнестических данных, соматического и гинекологического статусов женщин репродуктивного возраста с ожирением показала, что больные с ожирением и ГПЭ относительно женщин с ожирением без патологии эндометрия имели достоверно большие значения ИМТ (36,27±5,98 кг/м2, р=0,037), ОТ (109,16±13,32 см, р=0,029), ОБ (118,52±13,0 см, р=0,014), преимущественно абдоминальный характер распределения жировой ткани, высокую частоту экстрагенитальных заболеваний (заболевания щитовидной железы (р=0,002), гепатобилиарной системы (р=0,025), сахарный диабет (р=0,024), эссенциальная гипертензия (р<0,001)), воспалительных заболеваний половых органов (р=0,006) и миомы матки (р=0,011), большую длительность бесплодия (6,08±6,52 года, р=0,009). По остальным показателям статистически значимых различий не установлено.

Пациентки с ожирением и ГПЭ, включенные в рандомизированное, открытое, проспективное исследование, не имели статистически значимых различий по

основным показателям: возрасту, антропометрическим показателям, наследственности, сопутствующим гинекологическим и экстрагенитальным заболеваниям.

Методы исследования

Клинические методы исследования. Гинекологическое исследование включало оценку жалоб, гинекологического статуса, анализ менструальной и репродуктивной функций. Для количественной оценки степени ожирения рассчитывали индекс массы тела (ИМТ), исходя из росто-весовых показателей по формуле: ИМТ = масса тела (кг)/рост (м2). Согласно рекомендациям ВОЗ (1997) «Классификации типов массы тела по ИМТ», значения ИМТ до 25,0 кг/м2 расценивались как соответствие нормы, 25,0-29,9 кг/м2 - избыточная масса тела. При ожирении I степени ИМТ составляет 30,0-34,9 кг/м2, II (выраженное ожирение) — 35,039,9 кг/м2, III (резко выраженное или морбидное ожирение) - свыше 40,0 кг/м2 (Дмитриев А.Н., 2011; Седлецкий Ю.И., 2007; Скачков Н.Н., 2010).

Характер распределения жировой ткани у пациенток оценивали с помощью определения соотношения: окружность талии/окружность бедер (ОТ/ОБ). Величина ОТ/ОБ, превышающая 0,80, свидетельствовала о центральном типе ожирения (Резниченко Е.В., 2009; Панова Е.А., 2012).

Исследование углеводного обмена. Уровень глюкозы в сыворотке капиллярной крови определялся после 12-часового голодания и через 1 и 2 часа после нагрузки 75,0 г сухой глюкозы, растворенной в 250,0 мл воды, на анализаторе «ЭКСАН-Г». Оценка результатов орально-глюкозо-толерантного теста проводилась в соответствии с рекомендациями Экспертного комитета по диагностике и классификации сахарного диабета (1997).

Исследование липидного обмена. Определение уровня общего холестерина (ХС), триглицеридов (ТГ), холестерина липопротеидов высокой плотности (ХС-ЛПВП) проводилось на биохимическом многоканальном анализаторе Ех-press-550 фирмы «Ciba-Corning» (Великобритания) после 16-часового голодания, холестерин липопротеидов низкой плотности (ХС-ЛПНП) и коэффициент атеро-генности (КА) определяли расчетным методом по А.Н. Климову.

Гормональные исследования. Уровень фолликулостимулирующего гормона (ФСГ), лютеинизирующего гормона (ЛГ), пролактина (ПРЛ), эстрадиола (Е2), тестостерона (Т), дегидроэпиандростерона сульфата (ДЭА-с), кортизола (К), глобулина, связывающего половые стероиды (ПССГ), инсулина, лептина в сыворотке крови исследовался на 5-6-й день менструального цикла у женщин с сохраненным менструальным циклом, уровень прогестерона оценивался на 21—22-й день цикла иммуноферментным методом (ИФА) с использованием стандартных наборов «Алкор Био» (Россия), «Diagnostic System Laboratories» (USA) в соответствии с прилагаемыми инструкциями.

Определение содержания тиреотропного гормона (ТТГ), трийодгиронина (Тэ), тироксина (Т4) проводилось иммунофлюоресцентным методом с использованием хемилюминисцентного анализатора «Magic Lite Analyzer II» фирмы «Ciba Corning».

Ультрасонография органов малого таза (УЗИ) проводилась на цветном цифровом сканере «Aloka SSD 3500» (Япония), обеспечивающем трехмерную реконструкцию изображения и снабженным трансвагинальным мультичастотным трансдьюссером с частотой акустических колебаний 4,7-5-7,5-10 МГц с использованием допплерографии и дополнительной оценки сосудистого рисунка полости матки.

Гистероскопия. Состояние полости и слизистой матки оценивалось с помощью эндоскопической техники фирмы «Schölly» (Германия) по общепринятой методике, с использованием жесткого 5 мм гистероскопа, фотодокументированием на цифровом видеопринтере «Panasonic VW-MPC25E» системы «over coat», снабженном системой памяти, деления и мультиформатности изображения.

Гистологическое исследование. Морфологическое исследование биопта-тов эндометрия проводилось по стандартной методике. Верификация пролифера-тивной патологии эндометрия основывалась на патоморфологическом принципе, согласно гистологической классификации гиперпластических процессов эндометрия ВОЗ (2003) (Пронин С.М., 2010).

Статистическое исследование. Статистический анализ полученных результатов проводили с использованием пакета прикладных программ Microsoft Office Excel 2003 (лицензионное соглашение 74017-640-0000106-57177) и StatSoft Statistica 6.1 (лицензионное соглашение BXXR006D092218FAN11). Для представления качественных данных использовали как абсолютные, так и относительные показатели (доли, %). Для представления количественных - описательную статистику: среднюю арифметическую величину (М), стандартное отклонение (а). Сравнение двух независимых групп по одному или нескольким признакам, имеющимся хотя бы в одной из групп распределения, проводилось с помощью критерия Манна - Уитни (Mann - Whitney U-Test). Для анализа внутригрупповой взаимосвязи количественных признаков применялся критерий Вилкоксона (Wilcoxon-test). Для оценки различий относительных величин использовали анализ таблиц сопряженности (%2), в случае парных наблюдений - критерий МакНе-мара (McNemar %2). Нулевую гипотезу во всех случаях отвергли при критическом уровне значимости р<0,05. Исследование взаимосвязи между количественными признаками осуществляли при помощи парного коэффициента линейной корреляции Спирмена (г) и регрессионного анализов. Для определения переменных, вносящих наибольший вклад в имеющиеся различия при делении выборки на группы, применялся метод пошагового дискриминантного анализа. Для отбора

переменных использовалось соответствующее значение Б-статистики для включения и соответствующее значение Р для исключения. Значение Р-статистики для переменной указывает на ее статистическую значимость при дискриминации между совокупностями (Реброва О.Ю., 2006).

ОСНОВНЫЕ РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ Состояние гормонально-метаболических процессов у женщин репродуктивного возраста с ожирением и гиперпластическими процессами эндометрия

Результаты проведенного исследования показали, что уровень гликемии натощак у пациенток I группы (5,74±1,17 ммоль/л) был достоверно выше, чем у женщин II группы (5,29±1,26 ммоль/л, р=0,026). Уровень гликемии после пищевой нагрузки между группами статистически значимо не различался (р=0,245).

Выявлено более высокое содержание ТГ (1,83±0,63 ммоль/л, р<0,001), ХС-ЛПНП (3,55±0,78 ммоль/л, р=0,027) и более низкое - ХС-ЛПВП (1,05±0,24 ммоль/л, р<0,001) в I группе, более высокий показатель КА (4,39±1,29, р<0,001). Уровень ХС достоверно между группами не различался (5,51±0,93 ммоль/л и 5,34±1,53 ммоль/л соответственно).

Пациентки с ожирением и ГПЭ, в сравнении с женщинами с ожирением без патологии эндометрия, характеризуются более высоким содержанием эстрадиола (79,78±36,69 пг/мл, р<0,001), инсулина (32,30±23,41 мМЕ/мл, р<0,001), лептина (96,64±26,68 нг/мл, р=0,047) и, напротив, более низким уровнем прогестерона (7,21 ±5,43 нмоль/л, р<0,001) и ПССГ (32,76±17,72 нмоль/л, р<0,001) в сыворотке крови.

У пациенток с ожирением и ГПЭ, в отличие от женщин с ожирением без ГПЭ, установлены статистически значимые прямые умеренной силы корреляционные зависимости между длительностью ожирения и уровнем инсулина (г=0,49; р=0,001), лептина (г=0,43; р=0,004), эстрадиола (г=0,45; р=0,001), уровнем гликемии (г=0,30; р=0,006); ИМТ и ТГ (г=0,50; р<0,001); между эстрадиолом и лепти-ном (г=0,47; р<0,001), эстрадиолом и инсулином (г=0,45; р=0,001), лептином и инсулином (г=0,33; р=0,041), лептином и тестостероном (г=0,40; р=0,009), инсулином и тестостероном (г=0,31; р=0,012), а также обратная корреляционная зависимость между инсулином и ПССГ (г=-0,50; р=0,001); ИМТ и уровнем ПССГ (г=-0,34; р=0,004); прогестероном и ХС (г=-0,42; р=0,002), ТГ (г=-0,32; р=0,022), лептином (г=-0,39; р=0,007).

Установленные статистически значимые корреляционные зависимости у женщин с ожирением указывают на возможную роль длительности ожирения, а также степени его тяжести на формирование гормональных нарушений, способствующих развитию ГПЭ: гиперэстрадиолемии, гипертестостеронемии, гипопро-гестеронемии, снижение уровня ПССГ.

Сравнительная оценка эффективности терапии гиперпластических процессов эндометрия у пациенток репродуктивного возраста с ожирением а-ГнРГ бусерелином, прогестииом (норэтистероном) и комбинированным эстроген-гестагенным препаратом (30 мкг этинилэстрадиола и 150 мкг дезогестрела)

Из исследования выбыло 13 пациенток: 4 из 1а подгруппы, 2 из lb подгруппы и 7 из 1с подгруппы. Причинами отказа от продолжения участия в исследовании были следующие причины: в 1а подгруппе - смена места жительства (1) и материальные трудности (3), в lb подгруппе - значительная прибавка массы тела (2), в 1с подгруппе - смена места жительства (1), несоблюдение протокола (1) и наличие побочных эффектов (5): прибавка массы тела (3), кровотечение (1), мастоди-ния (1). Таким образом, эффективность лечения ГПЭ и влияние терапии на метаболические процессы оценены у 92 женщин репродуктивного возраста с ожирением.

Клинический и морфологический эффекты гормонотерапии при лечении ГПЭ у женщин с ожирением отмечались у 100,0% больных, получавших а-ГнРГ бусерелин, у 21 (63,64%) пациентки - норэтистерон, у 14 (50,0%) - КОК.

При динамической трансвагинальной эхографии толщина эндометрия на 56-й день менструального цикла через 6 месяцев после лечения у пациенток 1а подгруппы по данным УЗИ составляла 3,64±2,65 мм, что было достоверно меньше, чем у женщин lb и 1с подгруппы - 6,75±1,50 мм (р<0,001) и 7,61±5,32 мм (р<0,001).

Через 12 месяцев после терапии а-ГнРГ рецидивы заболевания отсутствовали. У больных, которым назначали норэтистерон, частота рецидивов составила 45,45%, при лечении КОК - 64,28%.

Рецидивирующее течение ГПЭ через 24 месяца наблюдения зарегистрировано у 2 (6,45%) пациенток после терапии бусерелином, у 16 (48,48%) больных, получавших норэтистерон, и у 18 (64,28%) женщин, пролеченных КОК. Рецидив заболевания у пациенток после курса лечения бусерелином наблюдался у пациенток, не выполнявших рекомендации по коррекции массы тела (диетотерапия, увеличение физической нагрузки). Оперативное лечение в связи с отсутствием эффекта от лечения, рецидивирующим течением ГПЭ в сочетании с аденомиозом и миомой матки проведено у одной (3,22%) пациентки, получавшей а-ГнРГ, и у 8 (24,24%) женщин, которым назначали норэтистерон.

Влияние на метаболизм у пациенток репродуктивного возраста с ожирением различных видов гормональной терапии

У пациенток 1а подгруппы через 6 месяцев после лечения зарегистрировано статистически значимое снижение массы тела, в среднем на 7,31±5,91 кг, достоверно меньшие значения ИМТ (р<0,001), ОТ (р=0,007), ОБ (р<0,05), соотношения

ОТ/ОБ (р<0,05) в сравнении с женщинами, получавшими норэтистерон и КОК. При применении норэтистерона у данной категории больных отмечалось увеличение массы тела на 6,87±6,61кг, у женщин, получавших КОК, — на 5,13±3,24 кг. У пациенток, получавших норэтистерон, зарегистрированы статистически значимо большие показатели ОТ (р=0,005) и ОТ/ОБ (р<0,001), чем у пациенток, принимавших КОК.

При сравнении показателей углеводного и липидного обменов после лечения у пациенток, которым назначали бусерелин, выявлено статистически значимое снижение гликемии натощак и постпрандиальной гликемии, снижение содержания ХС, ТГ, ХС-ЛПНП, КА, а также повышение ХС-ЛПВП. При использовании норэтистерона зарегистрировано достоверное повышение уровня глюкозы натощак и через 2 часа после пищевой нагрузки, повышение ТГ, ХС-ЛПНП, КА, снижение ХС-ЛПВП. На фоне лечения КОК наблюдалось значимое повышение уровня ХС-ЛПНП. Основные показатели углеводного и липидного обменов на фоне гормонотерапии представлены в таблице 1.

Таблица 1 - Основные показатели углеводного и липидного обменов на фоне гормонотерапии (ммоль/л)

Показатель 1а подгруппа (бусерелин) (п=31) 1Ь подгруппа (норэтистерон) (п=33) 1с подгруппа (ээ+дезогестрел) (п=28)

до лечения после лечения ДО лечения после лечения ДО лечения после лечения

Гликемия натощак 5,75±1,49 4,47±0,88 5,91±0,98 6,49±0,82 **** 5,54±0,98 5,73±0,97

Гликемия через 1 час 8,46±2,03 7,04±1,79 * ** *** 8,95±2,10 9,81±1,78 8,27±1,77 8,64±1,72

Гликемия через 2 часа 6,42±2,23 4,76±0,81 * ** 6,58±2,29 8,74±1,07 5,55±1,77 5,83±1,7б

ХС 5,57±1,14 4,59±0,68 * ** ••• 5,68±0,99 5,81±0,99 5,27±0,48 5,38±0,54

ТГ 1,94±0,84 1,15±0,37 1,81±0,55 2,16±0,27 1,65±0,38 1,55±0,42

ХС-ЛПВП 1,10±0,21 1,36±0,37 * ** *** 1,05±0,22 0,87±0,09 1,07±0,31 1,03±0,26

ХС-ЛПНП 3,39±0,88 2,63±0,58 • ** ••• 3,43±0,75 3,93±0,91 3,46±0,38 3,74±0,31 *****

КА 4,16±1,23 2,47±1,03 4,08±1,42 5,23±1,19 4,16±1,12 4,62±1,09

Примечания: * р<0,001 в 1а подгруппе до и после лечения, " р<0,001 между 1а и 1Ь подгруппами после лечения, р<0,05 между 1а и 1с подгруппами после лечения, р<0,001 в 1Ь подгруппе до и после лечения, р=0,004 в 1с подгруппе до и после лечения.

При исследовании гормонального статуса у пациенток 1а подгруппы после лечения выявлено достоверное снижение содержания инсулина натощак, тестостерона, ДЭА-с, эстрадиола, пролактина, кортизола, лептина, ТТГ, а также значимое повышение уровня прогестерона и ПССГ (р=0,012).

У пациенток 1Ь и 1с подгрупп зарегистрировано достоверное снижение содержания эстрадиола и повышение уровня прогестерона.

Выявлены статистически значимые различия в содержании гормонов между подгруппами 1а и 1Ь после лечения: более высокое содержание инсулина, лептина, кортизола, пролактина, эстрадиола и низкое ПССГ и прогестерона у женщин, получавших норэтистерон, по сравнению с пациентками, пролеченными бусерели-ном (таблица 2).

Таблица 2 — Содержание гормонов в сыворотке крови на фоне гормонотерапии

Показатель 1а подгруппа (бусерелин) (п=31) 1Ь подфуппа (норэтистерон) (п=33) 1с подгруппа (ээ+-дезогес1рел) (п=28)

до лечения после лечения до лечения после лечения до лечения после лечения

ЛГ,МЕАи 5,823,58 3,41 5,6КЗ,85 6053,73 64814,02 5,021284

ФСГ,МЕ&т 6691298 60Л2Д) 5,483,66 5,643,85 7393,48 60211,97

ЛГ/ФСГ 0,9 ШДЗ 0.611Д41'" 0,94Я)57 0,98±057 0,871031 0,84Ю32

Е^пгАш 3656Щ18'"" 82,6035,40 66,47127,70™" 77,1512070 55,67±15,83~"

Цнмаль/л 7ДЩ17 17,7ЫШ"~'"~ 7,СШЗ,76 11,Ш,62"~ 73914,57 1254±6,01~"

Т, ншшАи гад,ю 23811,02' ЗДШ92 282И,(И 25911,11 26611,09

ПРД мМЕУл 459,75±15&14 283Д4±86Д1*"*" 462,02±141,89 447^156,85 42056114736 38757±П4,70

К,ншлЙ1 48021 ±12923 291,421Щ71'"~ 449,0919735 425,43±11288 458,08114555 42295115887

Ляпин, нгАт 101,53*25,46 79,84±11,61'"~ 9297129,01 94,4613205 91,56Щ31 93,4Ш2Ц14

Инсупиц мМЕ&т 3233Щ52 П.бЩЮ'"™ 32,49119,70 37,77126,65 320911612 382112731

ДЭА-с; гтеЫ 2Д9аД65 1,844)5 Г"" 2,17±0,81 22110,68 2Д4±0,67 24ШЦ60

ГКХГ,нМсиь/л 3225125,72 4&7Ш24,Ю"~~ 3280112,03 30,ОьЮЗЗ 3269117,66 3125120.08

ТЩмкМВкл 227±1,05 1,41Ю,46*'" 2811231 2,891252 223±1,17 27(Ы38

Тз,нмзль/л 20&Ю.82 ШЩ12 1,48±1,05 1,72+0,91 1,84Ю.05 1,8410,05

Тьшмшь/л 13541266 15,703,78*"*" 5,0312,04 9,1914,16"" 1217И38 11,43Ю,19~~

Примечание: ^£<0,05 в 1а подгруппе до и после лечения, ** р<0,05 между 1а и 1Ь подгруппами после лечения, р<0,05 между 1а и 1с подгруппами после лечения, р<0,05 в 1Ь подгруппе до и после лечения, р<0,05 в 1с подгруппе до и после лечения.

Зарегистрированы статистически значимые различия в содержании гормонов между подгруппами 1а и 1с после лечения: более высокое содержание инсулина, лептина, кортизола, пролактина, эстрадиола, ДЭА-с и ТТГ у женщин, получавших КОК, по сравнению с пациентками, пролеченных бусерелином.

Таким образом, у пациенток, которым с целью лечения ГПЭ назначали бу-серелин, зарегистрированы достоверно меньшие значения толщины эндометрия в

сравнении с пациентками, получавшими норэтистерон и КОК на фоне проводимого лечения через 3 месяца, после окончания гормонотерапии, а также через 12 и 24 месяца. В 1а подгруппе у всех больных отмечалась эффективность проводимой терапии, отсутствие маточных кровотечений. На фоне лечения гестагеном и КОК наблюдалось достоверное увеличение частоты рецидивирующих маточных кровотечений, по сравнению с женщинами, пролеченными а-ГнРГ бусерелином, а также рецидивирующего течения ГПЭ. Достоверных различий в эффективности гормонотерапии у больных 1Ь и 1с групп не установлено.

Факторы риска рецидивирующего течения гиперпластических процессов эндометрия у женщин репродуктивного возраста с ожирением

Методом пошагового дискриминантного анализа из 162 факторов было отобрано 11 наиболее значимых параметров (таблица 3), совокупность которых определяет неэффективность гормонотерапии, рецидивирующее течение заболевания эндометрия.

Таблица 3 - Итоговая таблица пошагового дискриминантного анализа прогноза рецидивирования ГПЭ у пациенток репродуктивного возраста с ожирением

Фактор Б-статистика исключения Р

1. Значение ОТ/ОБ > 0,95 30,707 0,001

2. Гликемия > 6,0 ммоль/л 21,369 0,001

3. Длительность бесплодия > 10 лет 12,502 0,005

4. Уровень лептина > 50 нг/мл 4,690 0,048

5. Уровень тестостерона > 2,5 нмоль/л 4,456 0,058

6. Длительность ожирения > 10 лет 2,841 0,12

7. Уровень ХС-ЛПВП < 0,9 ммоль/л 1,835 0,203

8. Отсутствие родов 1,827 0,204

9. Уровень эстрадиола > более 77 пг/мл 1,795 0,207

10. Уровень ТГ > 1,7 ммоль/л 1,086 0,319

11. Значение КА > 4,0 0,004 0,954

Согласно результатам проведенного исследования, установлено, что наиболее значимыми факторами риска в рецидивировании ГПЭ у пациенток репродуктивного возраста с ожирением являются абдоминальное ожирение, гипергликемия и длительное бесплодие, а также гиперлептинемия и гипертестостеронемия.

Для выявления факторов риска рецидивирования ГПЭ у пациенток репродуктивного возраста с ожирением проведен корреляционно-регрессионный анализ между основными параклиническими и лабораторными показателями у пациенток с ожирением и рецидивирующим течением ГПЭ (п=35) и женщин с ГПЭ без рецидива заболевания эндометрия (п=57).

Установлено, что у больных с ожирением и рецидивирующим течением ГПЭ наблюдается более сильная корреляционная связь между длительностью ожирения и длительностью артериальной гипертензии (г=0,66; р=0,022), длительностью бесплодия (г=0,42; р<0,001), а также длительностью ожирения и уровнем гликемии (г=0,58; р=0,002), эстрадиола (г=0,73; р<0,001), лептина (г=0,54; р=0,017), инсулина (г=0,46; р=0,044), ХС (г=0,51; р=0,003), ХС-ЛПНП (г=0,69; р<0,001), по сравнению с женщинами без рецидива патологии эндометрия.

Пациентки с ожирением без рецидива ГПЭ имели схожие взаимосвязи между клиническими и лабораторными параметрами, однако корреляционная связь между показателями была значительно слабее.

Таким образом, в результате проведенного исследования установлено, что пациентки репродуктивного возраста с ожирением, страдающие ГПЭ, имеют более выраженные метаболические нарушения относительно пациенток с ожирением без ГПЭ, установлены 11 наиболее значимых факторов риска неэффективности терапии и рецидивирующего течения ГПЭ, определено влияние на метаболизм различных видов гормонального лечения. Установлено, что наиболее эффективным и безопасным в отношении воздействия на метаболические процессы и гормональный статус является применение агониста ГнРГ (бусерелина) у этой категории больных. Применение норэтистерона и комбинированного дезогестрелсо-держащего препарата у женщин репродуктивного возраста с ожирением для лечения ГПЭ возможно при отсутствии выявленных факторов риска. Учет особенностей метаболического профиля у пациенток с ожирением и ГПЭ при назначении гормональной терапии будет способствовать более дифференцированному подходу и повышению эффективности лечения заболевания эндометрия, предупреждению потери фертильности и развития рака эндометрия.

ВЫВОДЫ

1. Женщины репродуктивного возраста с ожирением, страдающие гиперпластическими процессами эндометрия, отличаются более выраженными метаболическими нарушениями: более высоким содержанием эстрадиола, тестостерона, лептина и инсулина, глюкозы и атерогенных фракций липидов, а также низким уровнем прогестерона и ПССГ относительно женщин с ожирением без пролифе-ративных заболеваний эндометрия.

2. У женщин репродуктивного возраста с ожирением, страдающих гиперпластическими процессами эндометрия, в отличие от женщин с ожирением без пролиферативных заболеваний эндометрия установлены прямые корреляционные зависимости между длительностью ожирения и уровнем инсулина (г=0,49; р=0,001), лептина (г=0,43; р=0,006), эстрадиола (г=0,45; р=0,001), уровнем гликемии (г=0,30; р=0,006); ИМТ и уровнем ТГ (г=0,50; р<0,001); эстрадиолом и леггги-

ном (r=0,47; р<0,001), эстраднолом и инсулином (г=0,45; р=0,001), лептином и инсулином (г=0,33; р=0,041), лептином и тестостероном (г=0,40; р=0,009), инсулином и тестостероном (г=0,31; р=0,012), а также обратная корреляционная зависимость между инсулином и ПССГ (г=-0,50; р=0,001), ИМТ и уровнем ПССГ (г=-0,34; р=0,004), прогестероном и ХС (г=-0,42; р=0,002), прогестероном и ТГ (г=-0,32; р=0,022), прогестероном и лептином (г=-0,39; р=0,007).

3. Эффективность лечения больных с ожирением и гиперпластическими процессами эндометрия норэтистероном составила 63,64%, частота рецидивирующего течения в течение года - 45,45%, эффективность при лечении комбинированным эстроген-гестагенным препаратом (30 мкг этинилэстрадиола и 150 мкг дезогестрела) составила 50,0%, частота рецидивов в течение года - 64,29%. При использовании в терапии ГПЭ у этой категории больных агониста гонадотропин-рилизинг-гормона (бусерелина) наблюдалась 100,0%-ная эффективность лечения и отсутствие рецидивов заболевания в течение года.

4. При лечении больных с ожирением и гиперпластическими процессами эндометрия с применением норэтистерона наблюдается увеличение уровня инсулина, гликемии натощак и через 2 часа после нагрузки, усугубление атерогенных нарушений в сыворотке крови, увеличение массы тела, а также снижение содержания ПССГ; при применении комбинированного эстроген-гестагенного препарата (30 мкг этинилэстрадиола и 150 мкг дезогестрела) - увеличение массы тела и повышение уровня ХС-ЛПНП. Терапия с применением агониста гонадотропин-рилизинг-гормона (бусерелина) не оказывает неблагоприятного воздействия на метаболические процессы у этой категории больных.

5. Факторами риска неэффективности лечения и рецидивирующего течения гиперпластических процессов эндометрия у пациенток репродуктивного возраста с ожирением являются: длительность ожирения более 10 лет, отсутствие родов в анамнезе и длительность бесплодия более 10 лет, соотношение ОТ/ОБ более 0,95, гликемия натощак более 6,0 ммоль/л, уровень в крови триглицеридов более 1,7 ммоль/л, коэффициент атерогенности более 4,0, уровень эстрадиола более 77,0 пг/мл, тестостерона более 2,5 нмоль/л, лептина более 50,0 нг/мл. Пациентки с ожирением и рецидивирующим течением гиперплазии эндометрия характеризуются более сильными корреляционными зависимостями между длительностью заболевания и уровнем гликемии, содержанием эстрадиола, лептина, инсулина, ХС и ХС-ЛПНП относительно женщин с ожирением без рецидива заболевания.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. При назначении терапии гиперпластических процессов эндометрия женщинам репродуктивного возраста с ожирением следует учитывать, что факторами риска отсутствия эффекта от лечения гестагеном (норэтистероном) и комбинированным эстроген-гестагенным препаратом (30 мкг этинилэстрадиола и 150 мкг

дезогестрела) являются: длительность ожирения более 10 лет, отсутствие родов в анамнезе, длительность бесплодия более 10 лет, соотношение ОТ/ОБ более 0,95, гликемия натощак более 6,0 ммоль/л, уровень в крови триглицеридов более 1,7 ммоль/л, коэффициент атерогенности более 4,0, уровень эстрадиола более 77,0 пг/мл, тестостерона более 2,5 нмоль/л, лептина более 50,0 нг/мл.

2. Для лечения гиперпластических процессов эндометрия пациенток репродуктивного возраста с ожирением препаратом выбора является бусерелин в сочетании с «базовой» терапией ожирения (рациональное питание, физическая нагрузка, поведенческая терапия), который не оказывает неблагоприятного влияния на метаболические процессы и имеет высокую эффективность.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

Публикации в журналах, рекомендованных ВАК

1. Артымук, Н. В. Состояние метаболических процессов у пациенток с гипоталами-ческим синдромом и гиперпластическими процессами эндометрия / Н. В. Артымук, Е. А. Шакирова, Е. В. Иленко // Бюллетень Восточно-Сибир-ского научного центра СО РАМН. - 2005. -№ 5 (43). - С. 10-12 (0,38 пл.).

2. Артымук, Н. В. Эффективность лечения простой гиперплазии эндометрия агони-стами гонадотропин-рилизинг-гормонов у женщин репродуктивного возраста с ожирением / Н. В. Артымук, Е. А. Шакирова // Журнал акушерства и женских болезней. - 2013. - Т. ЬХН, № 1. - С. 16-21 (0,75 пл.).

3. Патогенетические аспекты гиперпластических процессов эндометрия у женщин репродуктивного возраста с гипоталамическим синдромом / Е. А. Шакирова, Н. В. Артымук, Е. В. Иленко и др. // Медицина в Кузбассе. - 2005. 3. - С. 116118 (0,28 пл.).

4. Шакирова, Е. А. Гиперпластические процессы эндометрия у женщин репродуктивного возраста с гипоталамическим синдромом. Обзор литературы / Е. А. Шакирова, Н. В. Артымук // Мать и дитя в Кузбассе. - 2008. - № 2 (33). - С. 11-16 (0,72 пл.).

5. Шакирова, Е. А. Сравнительная оценка эффективности гестагенов, комбинированных эстроген-гестагенных препаратов и агонистов гонадотропин-рилизинг-гормона у женщин репродуктивного возраста с гиперпластическими процессами эндометрия и гипоталамическим синдромом / Е. А. Шакирова, Н. В. Артымук // Мать и дитя в Кузбассе. - 2010. - № 2 (41). - С. 22-26 (0,63 пл.).

Публикации в рецензируемых журналах

6. Артымук, Н. В. Возможности применения агонистов гонадолиберина для лечения гиперпластических процессов эндометрия у женщин репродуктивного возраста с гипоталамическим синдромом / Н. В. Артымук, Е. А. Шакирова И Вестник пери-натологии, акушерства и гинекологии. - Красноярск, 2005. - Вып. 12. — С. 210— 214(0,22 пл.).

7. Молекулярно-генетические особенности метаболизма эстрогенов при раке эндометрия у пациенток с гипоталамическим синдромом / Н. В. Артымук, Л. Ф. Гуляева, Е. В. Иленко, Е. А. Шакирова и др. // Вестник перинатологии, акушерства и гинекологии. - Красноярск, 2006. - Вып. 13. - С. 275-279 (0,22 пл.).

8. Особенности пациенток с гиперпластическими процессами эндометрия в периме-нопаузе / Н. В. Артымук, Е. JI. Хоботкова, Е.В. Иленко, Е. А. Шакирова // Актуальные вопросы акушерства и гинекологии в последипломном образовании врача. -Челябинск, 2007. - С. 33-34 (0,13 пл.).

9. Шакирова, Е. А. Возможности диагностики гиперпластических процессов эндометрия у женщин репродуктивного возраста с гипоталамическим синдромом по данным ультразвукового исследования и гистероскопии / Е. А. Шакирова, Н. В. Артымук, А. Б. Розенберг // Вестник Кузбасского научного центра. — Кемерово, 2006.-Вып. 2.-С. 171-173 (0,25 пл.).

10. Шакирова, Е. А. Оценка эффективности гормональной терапии гиперпластических процессов эндометрия у женщин репродуктивного возраста с гипоталамическим синдромом / Е. А. Шакирова // Вестник Кузбасского научного центра. - Кемерово, 2008. - Т. 1, вып. 7. - С. 205-208 (0,38 пл.).

Монография

11. Пролиферативные заболевания эндометрия / Н. В. Артымук, JI. Ф. Гуляева, Ю. А. Магарилл, Е. А. Шакирова и др. - Кемерово, 2010.-142 с. (7,77 пл.).

Методические рекомендации

12. Гиперпластические процессы эндометрия у женщин репродуктивного возраста с гипоталамическим синдромом: диагностика и лечение: метод, рекомендации / сост. Н. В. Артымук, Е. А. Шакирова; Департамент охраны здоровья населения Кемеровской области; КемГМА. - Кемерово, 2006. - 30 с. (1,74 пл.).

Материалы конференций

13. Артымук, Н. В. Опыт лечения гиперпластических процессов эндометрия у женщин репродуктивного возраста с гипоталамическим синдромом / Н. В. Артымук, Е. А. Шакирова // Сб. материалов XV науч.-практ. конф. «Актуальные вопросы современной медицины». - Новосибирск, 2005. - С. 61-62 (0,12 пл.).

14. Артымук, Н. В. Особенности гиперпластических процессов эндометрия и гормональный статус у пациенток с гипоталамическим синдромом / Н. В. Артымук, Е. А. Шакирова // Медицина в Кузбассе. -2004. - Спец. вып. № 11. - С. 5-7 (0,31 пл.).

15. Генетические аспекты метаболизма эстрогенов у пациенток с раком эндометрия / Н. В. Артымук, Е. В. Иленко, Л.Ф. Гуляева, Е. А. Шакирова и др. // Материалы VIII Всероссийского научного форума «Мать и Дитя». - М., 2006. - С. 318-319 (0,13 пл.).

16. Зотова, О. А. Эпидемиология аденомиоза [Электронный ресурс] / О. А. Зотова, Н. В. Артымук, Е. А. Шакирова // Материалы Всероссийской науч.-практ. конф. с международным участием «Эпидемиология в XXI веке: новые горизонты профилактики». - Кемерово, 2013. - С. 42—43. - Режим доступа: http://rucont.ru/efd/ 218942 (0,13 пл.).

17. Особенности гиперпластических процессов эндометрия у женщин репродуктивного возраста с гипоталамическим синдромом / Е. А. Шакирова, Н. В. Артымук, Е. В. Иленко и др. // Научные труды VII Международной науч.-практ. конф. «Здоровье и образование в XXI веке». - М., 2006. - С. 558-559 (0,16 пл.).

18. Особенности гормонально-метаболических нарушений у женщин репродуктивного возраста с гипоталамическим синдромом и гиперпластическими процессами эндометрия / Е. А. Шакирова, Н. В. Артымук, Е. В. Иленко и др. // Материалы

VI Международной науч.-практ. конф. «Здоровье и образование в XXI веке». -М., 2005. - С. 528-529 (0,19 п.л.).

19. Особенности рака эндометрия у женщин с гипоталамическим синдромом / Е. В. Иленко, Н. В. Артымук, Е. А. Шакирова и др. // Тезисы докладов межрег. науч.-практ. конф. «Современные технологии и организация работы многопрофильной больницы». - Кемерово, 2005. - С. 138 (0,12 п.л.).

20. Роль гормонально-метаболических нарушений в развитии гиперпластических процессов эндометрия у женщин репродуктивного возраста с гипоталамическим синдромом / Е. А. Шакирова, Н. В. Артымук, Е. В. Иленко и др. // Тезисы докладов IV городской науч.-практ. конф. «Актуальные вопросы здравоохранения города Кемерово». - Кемерово, 2006. - С. 242-243 (0,16 п.л.).

21. Содержание лептина и инсулина у женщин с гипоталамическим синдромом и раком эндометрия / Н. В. Артымук, Е. В. Иленко, Е. А. Шакирова и др. // Материалы юбилейной межрег. науч.-практ. конф. «Современные медицинские технологии в акушерстве, перинатологии и гинекологии». - Новокузнецк, 2006. - С. 127-128 (0,13 п.л.).

22. Сравнительная характеристика методов диагностики гиперпластических процессов эндометрия у женщин репродуктивного возраста с ожирением / Е. А. Шакирова, Н. В. Артымук, А. Б. Розенберг и др. // Материалы X Международной науч. конф. «Здоровье семьи - XXI век». - Таиланд, Бангкок, 2006. - С. 344-346 (0,31 п.л.).

23. Факторы риска возникновения рака эндометрия у женщин с гипоталамическим синдромом / Е. В. Иленко, И. М. Голубева, Е. А. Шакирова и др. // Тезисы докладов IV городской науч.-практ. конф. «Актуальные вопросы здравоохранения города Кемерово». - Кемерово, 2006. - С. 238-239 (0,13 п.л.).

24. Шакирова, Е. А. Влияние гормональной терапии на гормонально-метаболические параметры у женщин репродуктивного возраста с гипоталамическим синдромом и гиперпластическими процессами эндометрия / Е. А. Шакирова // Научные труды VIII Международного конгресса «Здоровье и образование в XXI веке; концепции болезней цивилизации». - М., 2007. - С. 693-695 (0,28 п.л.).

25. Шакирова, Е. А. Оптимизация лечения гиперпластических процессов эндометрия у женщин репродуктивного возраста с гипоталамическим синдромом / Е. А. Шакирова, Н. В. Артымук, А. Б. Розенберг// Материалы науч.-практ. конф. «Современные направления развития регионального здравоохранения». — Омск, 2005. — С. 615-616 (0,12 п.л.).

26. Шакирова, Е. А. Оценка эффективности терапии гиперпластических процессов эндометрия у женщин репродуктивного возраста с гипоталамическим синдромом прогестинами, комбинированными эстроген-гестагенными препаратами и агони-стами гонадотропин-рилизинг-гормона / Е. А. Шакирова // Научные труды X Международного конгресса «Здоровье и образование в XXI веке». «Инновационные технологии в биологии и медицине». - М., 2009. - С. 598-600 (0,31 п.л.).

27. Шакирова, Е. А. Результаты гормональной терапии гиперпластических процессов эндометрия у женщин репродуктивного возраста с гипоталамическим синдромом / Е. А. Шакирова, Н. В. Артымук // Тезисы науч.-практ. конф. X специализированной выставки-ярмарки «МЕДИНТЕКС». - Кемерово, 2008. - С. 28-29 (0,16 п.л.).

28. Шакирова, Е. А. Факторы риска развития и рецидивирования гиперпластических процессов эндометрия у женщин репродуктивного возраста с ожирением [Электронный ресурс] / Е. А. Шакирова, Н. В. Артымук, О. А. Зотова // Материалы Всероссийской науч.-практ. конф. с международным участием «Эпидемиология в XXI веке: новые горизонты профилактики». - Кемерово: КемГМА, 2013. - С. 111-112.-Режим доступа: http://rucont.ru/efd/218942 (0,13 пл.).

29. Шакирова, Е. А. Эффективность применения агонистов гонадотропин-рилизинг-гормона в лечении гиперпластических процессов эндометрия у женщин репродуктивного возраста с гипоталамическим синдромом / Е. А. Шакирова, Н. В. Артымук, А. Б. Розенберг // Тезисы науч.-практ. конф. VIII специализированной выставки-ярмарки «Мединтекс». - Кемерово, 2006. - С. 418^420 (0,29 п.л.).

30. Artymuk, N. Efficacy of the treatment of the simple endometrial hyperplasia without atypia with gonadotropin-releasing hormone agonists in women of reproductive age with morbid obesity / N. Artymuk, E. Shakirova // 15th World Congress on human reproduction. - Venezia, 2013.-P. 63 (0,12 п.л.).

Список используемых сокращений:

А-ГнРГ — агонист гонадотропин-рилизинг-гормона

ВОЗ - Всемирная организация здравоохранения

ГПЭ - гиперпластические процессы эндометрия

ДЭА-с - дегидроэпиандростерона-сульфат

Е2 - эстрадиол

ИМТ - индекс массы тела

К - кортизол

КА - коэффициент атерогенности

НМЦ - нарушение менструального цикла

ОТ/ОБ - отношение окружности талии к окружности бедер

П - прогестерон

ПРЛ - пролактин

ПССГ - глобулин, связывающий половые стероиды

Т - тестостерон

ТГ - триглицериды

УЗИ ОМТ - ультразвуковое исследование органов малого таза

ХС - холестерин общий

ХС-ЛПВП - холестерин липопротеиды высокой плотности

ХС- ЛПНП - холестерин липопротеиды низкой плотности

Подписано в печать 22.01.2014. Формат 60х84'/,6. Бумага офсетная № 1. Печать офсетная. Усл. печ. л. 1,2. Тираж 120 экз. Заказ № 8

Адрес издательства и типографии: ООО «Издательство «Кузбассвузиздат». 650043, г. Кемерово, ул. Ермака, 7. Тел. 8 (3842) 58-29-34, т/факс 36-83-77. E-mail: 58293469@mail.ru