Автореферат и диссертация по медицине (14.00.05) на тему:Лечение боннекором аритмий у больных с инфарктом миокарда

■■■'.с--'; -

МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ СССР

ЦЕНТРАЛЬНЫЙ ОРДЕНА ЛЕНИНА ИНСТИТУТ УСОВЕРШЕНСТВОВАНИЯ ВРАЧЕЙ

На правах рукописи УДК 818.127 -005.8-06: 818.12 - 008.318 - 083.222

ЗЕЛТЫНЬ-АБРАМОВ Евгений Мартынович

ЛЕЧЕНИЕ БОННЕКОРОМ АРИТМИЙ

У БОЛЬНЫХ С ИНФАРКТОМ МИОКАРДА

14. 00.05

-внутренние болезни

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата молицинеких наук

Москва 1991

Работы выполнена в Центральном ордена Ленина институте усовершенствования врачей.

Научный руководитель - доктор медицински/ ла.ук,

профессор В.А.Орлов

Официальные ошюненты:

доктор медицинских наук, профессор В.Г.Кукес доктор медицинских наук, профессор А.Э.Радзевич

Ведущее учреждение - 2-й Московский ордена Ленина Государственный медицинский институт им. Н.И.Пирогова

Защита состоится &Н199? г., в /3 ч.

на заседании специализированного совета /Д.084.00.01/ при Московском ордена Трудового Красного Знамени медицинском стоматологическом институте им. Н.А.Семашко Д1осква, ул. Делегатская, 20/1/.

С диссертацией можно ознакомиться в биолиотеке ШСИ им. Н.А.Семаико.

Автореферат разослан " 6 " 12~_199

Ученый секретарь Специализированного совета доктор медицинских наук, доцент

Л.Л.Кириченко

-г -

________ 0БЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы. Ишемическая болезнь и ее наиболее тяжелое проявление - инфаркт миокарда.(ИМ) является одной из основных причин смертности населения в большинстве развитых стран мира и в СССР /H.A. Маэур, 1986; В.А. Опалова-Стеганцова, 1986/. Несмотря на внедрение новейших методов лечения и профилактики ишемической болезни сердца сохраняется достаточно высокий уровень заболеваемости Ш при относительно стабилышх показателях летальности среди этого контингента больных - от 16 до 25$ по данным разннх авторов /H.A. Мазур, 1986; КН.Scholzу 1988/. Следует отметить, что примерно 2/3 летальных исходов, обусловлегошх ИМ, приходится на первые часы заболевания, причем в течение первых суток Ш умирает около 80;i от числа всех умерших в течение 28 дней от начала заболевания /Н.А. Маэур, 1986; ] J. Campbell, хж/.

Основной причиной внезапной смерти в остром периоде ИМ является первичная Фйбршшядая желудочков (Фа) . В большинство случаев предшественниками ФЖ. являются желудочковые аритмии'/Е.И. Чазов, 1982; В.Л. Дощицин, В.II. Захаров, 1983/. Общеизвестна концепция В. Lovyrt /1967/ об "угрожающих" аритмиях, на основании которой была предложена соответствующая классификация желудочковых аритмий и сделан вывод о том, что их устранение предотвращает развитие первичной <К£. Ряд положений концепции

B. I Ovcri в настоящее время подвергнут критической переоценке, т.к. далеко не всегда выявляется корреляция меиду наличием "уг-ромщих" аритмий и частотой эпизодов Фд /H.A. Мазур, 1985;

C. Д. FunfjC't^ , 19УЗ/. Темно менее, максимально раннее выявление и подавленно желудочковых аритмий приводит к уменьшению эпи-

аодов «г в остром периоде ИМ /Щаггаг-а & £сЬег-£ад >

Т . С -Этрйк'^ 198д/. С другой стороны, считается доказанной возможность трансформации суправвнтрикулярнцх аритмий в Ф2 у больных им /Н $ 1уИ£еп£ е! £>1, 19вО; £ ВекКе' ^ е( с* 6, 1988/. Необходимо отметить также опасность реперфузионных аритмий у. этого же контингента больных, вззшжаюдщ в ответ на проведение V системного тромболизиса и вызывающих в ряде случаев кизнеопас-ные расстройства сердечного ритма, включая Ф2 /А.П. Голиков, Д.В. Руднев. 1989; Я Я т е! 19Ь5/. Кроме того, пред-

ставляется очевидный, что любая тахиаритмия, развиваицаяся на фоне и вследствие ИМ, может бистро привести к прогрессирующей сердечной недостаточности и, следовательно, нуждается в экстренной медикаментозной коррекции.

Таким образом, проблема лечения всего спектра тахиаритмий при ИИ остается актуальной.' При этом большинство имещихся в клинике ангиаригмических препаратов либо не обладают достаточной терапевтической широтой, л»бо их применение приводит к появлении серьезных побочных эффектов, в первую очередь отрицательного инэтропного и дромотроаного действия. -В то же время ллдокаин, который ь настоящее вриш является препаратам выбора для лечения и профилактика желудочковых-аритмий при Ш, не лишен некоторых существенных недостатков, среда которых необходимо выделить низкую о&с-кТквиость при суправенгрикулярных аритмиях /И.П. За-мэгаов и др., 1940/, токсическое влияние на центральную нервную саатецу и печень /И.Г. Фомина и др., 1977; И.П. Эамотаев и др., Г-'зО/, очень короткий период полувыведения, гребущий круглосуточной кл^узин с тщательным контролем, что не всегда технически ьззюхао /Ь'.К. Пиотровский, 1979/.

>

_ 4 -.

В связи с этим продолжается исследовательский поиск аяти-аритшгческого препарата, обладающего иирокям спектром действия, малотоксичного, лишенного отрицательного инотропного эффекта и обладающего антвфибрилляторннми свойствами. Результатом такого поиска стал синтез нового антиаритмического препарата Б01ШЕК0Р, осуществленный советскими и германскими фармакологами. Препарат бал утвержден в СССР в качестве антиаритмнчзского средства в 1988 г. Отличительной его особенностью является сочетание свойств I и 4 классов антиаритмических средств по классификации Ули^Ьлп-М/^ГкЦ-пч • В работах Н.В. Кавериной и соавт. /1985, 1986/ экспериментально доказана высокая антларитмкческая и анти-фибрилляторная активность препарата на модели острого инфаркта миокарда. Первые клинические данные /Л.Г. Лозинский и др., 1990; Д.И. Ольбинская и др., 1990/ указывают на широту аптиаритшпе-ского дейотвш боннекора и его низкую токсичность. Вшпе изложенные соображения послужили основанием для применения боннекора у больных ИМ.

Цель и задачи исследования. Целью настоящей работы явилось изучение антиаритмяческого действия боннекора, оценка ого эффективности при различных аритмиях, оолояняпцих Ш, выработка оптимального режима введения препарата и определение показаний и противопоказаний к его назначению. В соответствии с указанной целью били поставленн следувдие задачи:

I) провести анализ эффективности парентерального лв»дения боннекора при различных аритмиях, ослоюмщих ИМ;

'¿) изучить влияние препарата на показатели центральной гемодинамики и ОМ';

Л) определить параметры фардакокпнетики боннекора у боль-

них ИМ;

4) сравнять антиаритмическую эффективность боннекора и ли-докаина при парентеральном введении больным ИМ;

5) вдавить побочные действия боннекора.

Научная новизна работы. Впервые проведено клиническое исследование антиаритмического действия боннекора при ИМ. Доказана высокая эффективность препарата как при желудочковых, так и при сулравентрикулярных аритмиях, осложнявших ИМ. В процессе исследования не выявлено достоверных различий между антиаригмиче-ской эффективностью боннекора и лидэкаина в отношении желудочковых аритмий. Впервые исследовано влияние боннекора на показатели центральной гемодинамики и ЭКГ при ИМ. Определены параметры фаршакокинетики и уровни терапевтических концентраций препарата в сыворотке крови у больных ЮЛ. Выявлены побочные действия боннекора.

Црактэтеская значимость работы. Полученные данные позволяют рекомендовать боннекор для лечения как желудочковых, так и суправенгрикулярных нарушений ритма сердца, осложняющих ИМ. Препарат также эффективен при аритмиях, сопровокданцих систешнй троибэлюис в острейшей стадии ИМ. Определены показания и противопоказания к назначению препарата больным с ИЛ, предложена схема парентерального введения боннекора.

Положения, вынесенные на защиту:

1. Боннекор обладает выраженной анткаритмаческой аффективное тьв и широким спектром действия в отношении аритмий, осдожил одях ИМ..

2,- При парентеральной введении больным ИМ боннекор не уступает ладокаину по антарктической эффективности в отношении же-

лудочяовых аритмий и превосходит его в отношеь - •'управентрику-ляргшх.

3. Бонпекор не обладает существенным отрицательным инотроп-ным и дромотропным действием.

Реализация результатов работы. Данные, полученные в результате проведешюго исследования,внедрены в практическую деятельность отделения кардпореанимации 52 ПСБ г. Москвы и используются в учебно-педагогическом процессе на кафедре клинической фармакологии ЦОЛИУВ.

Апробация работы и публикации. Апробация работы состоялась 28.03.1991 г. на мешотшической конференции кафедры клинической фармакологии ЦОЛИУВ, кафедры кардиологии ЦОЛИУВ и врачей ЦКБ $ 3 МПС г. Москвы. Основные материалы диссертации доложены на международном симпозиуме по боннекору' (Дрезден, 1988), научно-практической конференции ЦКБ 3 МПС г. Москвы (1989 г.) и на заседании секция 1иппшческой фармакологии МГНОТ (Москва, 1989). Но теме диссертации опубликованы 4 печатные работы.

Объем и структура диссертации. Диссертация написана на с. машинописи и состоит из введения, шести глав, выводов, практических рекомендаций и списка литературы, содержащего 00 отечественных и иностранных источников. Работа иллюстрирована 10 таблицам! и 7 рисунками.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Общая характеристика обследоватшх больных. Под наблюдением находилось 114 пациентов с ИМ. Диагноз был поставлен на основании общепринятых критериев, включающих в себя наличие типичного ангинозного приступа, динамику ЭКГ, и характерные сдвиги ферментного спектра крови. В исследование но включались пациен-

ты, у которых имелись клинические признаки острой сордечпой недостаточности или кардиогенного шока, а также тлевшие в анамнеза нарушения ритма сердца. У всех больных ИМ по данным ЭКГ был трансыуралышм. По локализации в 83 случаях диагностирован Ш передней стенки левого желудочка, в 22 случаях ИМ задней стенки, в 3-х случаях циркулярный верхушечный И.1 и в 6-ти случаях глубокий перегородочный ИМ. Среди наблюдавшихся пациентов было 64 женщины и 50 »мужчин в возрасте от 33 до 78 лот. У 25 пациентов ИМ был повторным, у остальных диагносцирован впервые. Из сопутствуицих заболеваний в 30 случаях отмечалась артериальная гипертензия, в 12-ти - сахарный диабет, в 5-ти случаях сочетание обоих этих заболеваний у одного и того же больного. £ зависимости от сроков ЮЛ пациенты, получавшие боннекор, были разделены на 3 грушш. Первую составили 28 пациентов, госпитализированных спустя 2-в часов от начала затяжного ангинозного приступа; вторую составили 47 пациентов, поступивших в сроки от 6 до 12 часов и в третью группу вклзочено 24 пациента, поступиших в отделение кардиореанимации спустя 12-48 часов после начала за-Тлхцого ангинозного приступа. 20-ти пациентам первой группы на догоспитальном этапе проводился системный тромболизис препаратом стрептопвказа. 15 пациентов, поступивших в первые сутки Ш, составляй контрольную группу. Этой группе больных проводилось общепринятое лечение Ш1, включавлее в себя круглосуточную инфу-зкю нитроглицерина, гепарина, дезагрегантов и обезболивающих средств за исключением антиаритмических препаратов.

Перед парентеральным чведением боннекора желудочковая аритмия была эпласировала у 62 пациентов, в том числе частая кэ-дудэчковал экстрасистодил (ХЭ) - у 25 пационтов; желудочковая

аллорнтмяя у 15; политопиая и парная ХЭ - у 20; короткие пробежки желудочковой тахикардии (2Т) - у 16 больных, затяжные пароксизм! КГ (более 3 митут) - у 3-х пациентов и "ранняя" ХЭ - у 8 пациентов. Сочетание парных и политошшх ЯЭ отмэчено в 15 случаях, сочетание парной, полигонной и "ранней" ХЭ было в 8 случаях. Парная ЗЭ виасге с пробеякагли ЗТ отмечались в 16 случаях.

Суправенгршсулярная аритмия перед введением боннекора отмечалась у 37 больных, в том числе частая суправентрикулярная экстрасистолия (СВЭ) была у 20 пациентов, парокснзмальная суп-равеитрикулярная тахикардия - у 7, пароксизш мерцания и трепетания предсердий - у 10 больных. В 15 случаях отмечалось сочетав ние желудочковой и суправентрикулярной аритмий. Среднее количество '¿3 в минуту до введения боннекора было 16 ± 2, СВЭ -14*3.

Ведущими межгрупповыми отличиями были сроки ог начала затяжного ангинозного приступа и характер проводимой на догоспитальном этапе терапии (системный громболизис, введение антиариг-мичеоких средств).

Методы исследования. Для реализации поставленных в исследовании задач применялись методы: острый лекарственный тест с бон-некором, прямое и непрямое определение показателей гемодинамики и определение концентрации боннекора и параметров его фарма-кокинетики.

I. Острый лекарственный тест с боннекором: внутривенно вводился болюс препарата 25 кг или 37,5 мг. Это позволяло быстро достичь высокой концентрации препарата в крови и оценить его антарктическую эффективность. Последняя оценивалась по общепринятым критериям: "хорошим" считалось уменьшение числа экстра-

- в -

систол на 75^ к более; "удовлетворительным" _ уменьшение на 50-74/2 от исходного при условии, что подавляются ЖЭ высоких градаций. Для пароксизмальных тахикардии оценивался только "хороший" эффект, т.е. восстаювление синусового ритма в точение ближайших 10 минут после введения боннекора. Для объективизации результатов острого лекарственного теста до введения боннекора проводилась двукратная запись ЭКГ в течение 3 минут с целью исключения из исследования пациентов с высокой спонтанной вариабельностью экстрасистолии. После введения боннекора проводился непрерывный мониторный контроль ЭКГ с постоянно,! записью на буиагу через 6, 10, 15, 30, 45 и 60 минут на аппарате "М'^" уо^гАрЬ- в2". Параллельно проводилось холтеровское монпгориро-ваиие ла аппаратах " Мес|| [од "и "Жента-МТ" с последующим анализом на компьютере под аудиовизуальный контролем.

2. Для оценки влияния боннекора на показатели центральной гемодинамики били использованы как инвазивные, так и неинвазив-1ша методики. В первом случае проводилось прямое измерение коночного диастолического давления (КДМА) в легочной артерии с помощью "плавалцего" катетера тина ^Да -Сйпг ¡с определение минутного объема сердца (ЮС) методом термэдшшции. На основании подученных дашшх, с учетом частоты сердечних сокращений и ЛД, по общепринятым формулам рассчитывались следуицие показать ли: сердечные и ударпые индексы (СИ и УИ), индекс ударной ра~ бэ.гн левого хелудочка (1СГРЛЖ), общее периферическое сосудистое сопротивление (ОПСС).

Во второй случае проводилось эхокардиографическоэ исследование в М-скапнравангл. При атом по общепринятой шгоди-ки ододшлизь разчери полостей сердца, тоацина миокарда, ко-

нечный диастолический ж конечный систолический объемы левого желудочка (КДО и КСО), фракция изгнания (ФИ), ударный объем (УО).

3. Концентрация боннекора и его метаболитов в сыворотке крови определялась методом высокоэффективной квдкосгной хроматографии /3.Л. Белобородов, Е.Е.' Коснлова, 1989/. Фармакокинетн-ческие параметры-рассчитывалась модельно-нозависЕШм путем с помощью метода статистических момэнтой /В.К. Пиотровский, 1986/. Для характеристики фармакокинетики боннекора использовались следущне параметры: площадь под кривой "концентрация-время" -АИС0 .од , среднее в ре?, я удержания препарата и его метаболита - MRT , стационарный объем распределения - V55 , общий клиренс - C.|_t и период полуэлиминации тх/2^ • После получения указанных данных проводилооь их оравнение с фармакокине-тическю.и характеристиками структурно близких к боннекору этмо-зина и этацизина.

Сравнительная эффективность боннекора и лидокаина изучалась у пациентов, которым на догоспитальном этапе проводился о ист емкий громболизис, после чего у них развивались различные нарушения ритма сердца. Побочные действия боннекора фиксировались путем клинического наблюдения.

Статистическая обработка материала проводилась на »вши-ЭВМ "Hewlett Packard " по методу Student . Вероятность различий мэвду грушами оценивалась при помощи критерия^.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

I. Антиаритмическая эффективность боннекора у больных с ИМ.

Антиаритмическая эффективность боннекора при различных аритмиях, осложнявших ГОЛ, в остром лекарственном тесте представлена в табл. I. Полученные данные свидетельствуют о том,

Антиаритштееская эффективность боннекора при болюс ной виутриванном введении

Нарушения ритма сердца

Коли-.:2йе2т2в-°£тЁ : Частота:У КШЬЕ0_

Чест"-ХОБО--Удов" • . .экстра-.""-у1, во -летво- • без 'систол ■

боль-. X .ри- . эф- .до ло- но

'тельный'фекта'чения Ф0КТ .эффект . .(в шл).лвхЦ1{Щ

страсистолия 59 67,5 15,2 • 17,3 1612 86±7

в том числа:

частая 25 68 20 12 7з*эх

аллоритмип 15 80 - 20 34±2 62-11*

парные 15 90 10 - 12*1 85±ЮХ

короткие пробежки желудочковой тахикардии 15 80 20 м> «в

ранние С (1 на 4 50 25 25 14*2 56-7

Желудочковая паро-ксизмальная тахикардия 3 66,7 33,3 _

Суправе нтрикуляр-ная экстразисто-лия 20 85 5 10 14±3 85*10*

Сулравйнтрикуляр-ная парокс1:змаяь-ная тахикардия 7 71,4 28,6 _

Пароксизмы мерцания и трепетания предсердий 10 60 40

Примечание: х - достоверное ушньштше частоты акстраск-сголиа (Р < 0,01).

- 12 - ■

что при лэчзшы калудочковых аритмий эффект был достигнут у 03,7% пациентов, протай "хоромий" эффект получен в 67,5% случаев а "удовлетворительный" - в 15,2^ случаев. При этом с увеличением исходной частоты эктопических сокращений отмечалось усиление антиаряпяпеского действия боннекора. Особенно чув-сгвитолышия'к введении препарата оказались 13 высоких градаций. Отдельно следует выделить- высокую антиаритмическув эффек-гивность боннекора в отношении коротких пробегек НХ: подавление этого вида аритмии отмечено в 80% случаев. Влияние боннекора на затяжные пароксизмы ЗТ не оценивалось из-за малого числа наблюдений, однако :анш предположить, что подавление коротких пробежек препятствует развитию затяжных пароксизмов. В ряде исследований /ЕЛ. Пономаренко, 1984; В.И. Мамаев, 1990/ просле-живаэгся тесная взаимосвязь мэкду частотой 33 и количеством пароксизмов £Г, а именно: КГ, как правило, развивается при учащэ-шга КЗ и, наоборот, не развивается при эффективном подавлении ЯЗ. Таким образом, малое количество пароксизмов ЖГ в нашем исследовании скорее всего объясняется эффективным профилактиче- ' ским действием бокпекора. О наличии возможного профилактического действия препарата в отношении развития низнеопасннх желудочковых аритмий можно судить по сравнению данных суточного монк-торпровангл группы пациентов, получавших парентерально боине-кор кадпне 6 часов и пациентов контрольной группы (табл. 2, 3). В последней практически у каждого больного регистрировались желудочковые аритмии высоких градаций, включая эпизоды первич-гой ФЯ, что соответствует литературным дашшм /Г.Е. Добротвор-ская и др., 1989/. В группе пациентов, получавших боннекор, отмечалось эффективное подавление слскных градаций 153 п, возмоя-

Структура желудочковых аритмий у больных, получавших бслшекор кавдые ь часов в дозе 25

Одиночные экс; т расист олн Би-триге-мшшя Парные экстра- с ис т о лы:хикардак

I. Фоновое наблюдение (I час)

число больных 15 8 ю ■ 5

средняя частота 210/час 30/час 8/час Ю/час

максимальная частота 1520/час 52/час И/час 15/час

минимальная частота 32/час 18/час 6/час 3/час

2. На фоне терапии бон-некором

число больных 15 2 I -

средняя частота 84/сутк! 16/сугш - -

максимальная частота 180/сутю 28/сутш 2/сутки -

мипимальная частота . 50/сутк! б/сунн -

Примечание: 'Эпизоды фибрилляции желудочков нэ регистрировались.

Таблица 2

Структура келудочковых аритмий у больных контрольной группы (суточное мопиторирование)

Одиночные :Б : Парше : Эпизода

зкстраси- .экстраси- ^ * первич-

•хикардии • но" ф2

столы

столы

Количество

больных 15 12 14 15 5 Средняя

частота 20333/сутки 850/сутки 338/сутки 22/сутки 2/сутки Максимальная частота 37420/сутки 1210/суткк 2141/сутки 95/сутки 3/сутки Минимальная

частота 1640/сугка 283/сугки 2/сутки 1/сутки 1/сутки

Пршдачание: У двоих -ацаентов с фибрилляцией яелудочков ритм был восстановлен после кардиоверсшг. Остальные, ко-

• рогкле эпизод фибрилляции желудочков выявлены ретроспективно при анализе данных суточного монитори-розанпн.

но, вследствие этого не било зарегистрировано ни одного эпизода первичной Ф&.

При анализе эффективности того или'иного антиаритмического препарата при ИМ необходимо учитывать фактор времени. Известно, что антяаритмнки, эффективные в поздней стадии ИМ (более 24 часов с момента коронарной акклюзии), могут не только не предотвращать аритмий в первые часы заболевания, но даже способствовать их развитию /Л.В. Розенштраух, 1982/. Это явление обусловлено различными механизмами аритмогенеза: в первые часы ИМ аритмии "запускаются" механизмом се - ег^г^ вследствие существования медленного кальциевого тока, а в более поздние сроки, спустя 24 часа, развитие аритмий обусловлено активацией эктопических очагов возбуждения /Ш-На. »таг е! лГ . 1977/. В нашем исследовании бонненор продемонстрировал примерно одинаковую эффективность во всех трех группах пациентов, независимо от сроков развития Ш. Причиной равной эффективности боннекора как в острейшей, так ж в более поздней стадиях ИМ является, по нашему мнению, сочетание в. препарате кальций-антагонистических и натркй-блокирунцшс свойств. Такое сочетание, по всей видимости, в большинства случаев приводит к блокаде возможных механизмов аритмогенеза. Это положение подтверждается такзсе высокой эффективностью препарата при "реперфузиошшх" аритмиях, которые сами по себе являются моделью одновременного существования различных механизмов аритмий /Д.П. Зайпс и др., 1980; табл. 4/.

При сравнении антиаритмического действия боннекора и ли-докаина у пациентов с арипшми, развившимися после системного тромболизиса, выявлено, что при желудочковых аритмиях эти пре-

Лечение ренорфуэиошшх аритмии болюпшш введением 2Ь kv боннекора

Оданочпке зелудоч-ковиа экстрасистола

Парные желудочковые экстрасп-стодц

Пробоак® яглудочко-вой тахи-кардщи

Пробеяки суправэн-трикуляр-нол тахикардии и мерцательной атат-

МаП

До введения боннекора Число больных 10 10 10

Средняя частота 20±3/шш 8^2 /мин 7*1 /ыин Максимальная частота 30/мзн 15Акт . 8/мин Минимальная частота 16/ман 4/мин 5/мкн

Посла введения боннекора . Число болышх 5 2 2

Средняя частота 4±2 /мин 2/мин 3/мин

Максимальная частота 8/мин 3/мин 4/мин

Минимальная частота 3/мпн I/мин 2/мин

10

6^2/мин Ю/мян 5/шн

3/мин

параты демонстрируют- примерно одинаковую эффективность (табл. 5). Лвдокаин был несколько активнее в отношен т частых одиночных ЕЭ и пробеаек ЕГ, но это различно статистически недостоверно (Р > 0,05). В отношении СВЭ боннекор продемонстрировал высокую эффективность — 90%, что превосходит антиаритмическое действие препарата в отношении желудочковых аритм"1. В случаях пароксизмальной СВТ купирующий эффект боннекора был достигнут в 71,4% случаев. Наименее выраженным действие боннекора оказалось при пароксизмах мерцания и трепетания предсордий: только в 60% случаев удалось восстановить синусовый ритм.

Лечении репер-фузиояннх аритмий болвсным введением 120 мг лидокаина

•иппчп .нелудочко-

рт^тгп- 'экстраси-'вой тахи-•столы -столы .кардш!

.Пробежки "суправеитри-.кулярной та-•хикардии и .ыерцатель-'нои аритмии

До введения лидокаина

Число больных 10 ' 10 10 10

Срэдняя частота 22^2 /май В^З/мш 5*2 /мин 3^2 /мин

Максимальная частота 34/мин 14/мш 10/мин В/мин

Минимальнач частота 15/шн б/мин 4/шш 4/штн

После введения лидокаина

Число больных 4 . 2 I 3

Средняя частота 5±ЗДшн З/мкн - 4*3/ти

Максимальная частота 11/мин 4/мин З/мин 10/иин

Минимальная частота 6/мип 2/наш. - 4/мии

Следует отметить, что в отноиешш суправепгрикуляршх арит-?.ий бонпокор существенно превосходит лндокаин (табл. 5), который и по литературным данным не язляется препаратом выбора прч ■ этих парутяениях ритма сордаа Д.П. Замотаев и др., 19Й0; Ш.М. Дааядагаза, 1984/.

2. Влияние боикокора иа показатели центральной гвиодааами-кя я сократитсльпуи способность миокарда.

В настоящем исследовании изучалось прямое действие бонне-кора,' введенного и разовой дозе 25 иг, на показателя центральной гемоданагяпш п сократительную способность ¡дгокарда. Поэтому

- 17 -

препарат вводился пациентам вне присз$па аритмии.

Под действием боннекора отмечалось кратковременное и преходящее снижение АД в течение первых 5-15 мин. в среднем на 1% о последующим возвратом к исходному уровню через 30 мин. после введения препарата. Боннекор также мало влияет на частоту ошусо-вого ритма: в первые 5 мин. после его введения отмечается учащение пульса в среднем на 3,5 %, а в поело дупцие 30 мин. ритм возвращался к исходному уровню.

Выявленные изменения эхокардиографических параметров, из которых наиболее существенными представляютоя достоверное увеличение внутренних размеров и объемов левого жедудочка' и тенденция к уменьшению скорости циркулярного укорочения волокон миокарда ( Vcp ), указывают на умеренный отрицательный инотроп-ный эффект боннекора, проявляющийся в первые 10-15 мин. после вгедения препарата.

При зондировании правых отделов сердца и легочной артерии было установлено, что в перше 5-10 мин. после введения боннекора имеет место умеренный роот КДДДА. и ОПОС при снижении СИ (рис.1).

Для более детального анализа полученных данных пациенты, которым проводилось данное исследование, были разделена на две подгруппы в завиоимости от исходного уровня СИ (нормальный и пониженный). Введение боннекора пациентам с исходно нормальным СИ приводит к увеличению КСР левого желудочка и снижению сердечного выброса. В то же время у пациентов о исходно низким СИ после введения боннекора отмечался рост КДР левого желудочка, умеренное повышение ВДДА и увеличение СИ и УИ при снижении ОПСС. При этом отмечалось увеличение фракции изгнания. Та-

- 1а

Рис. I. Динамика изменений основных показателей центральной гемодинамики после болюсного введения 25 мг боннекора

31) *

Время от момента болюсного введения, в мчи. Примечания: Л ~ КДРЛ; П - ОПСС; О - СИ

- 19 -

ким образом, кратковременный отрицательный инотропный эффект имел (.исто только у пациентов с исходно нормальными цифрами СИ, В случаях, когда СИ был исходно понижен, наблюдалось некоторое улучшение показателей функционального состояния миокарда, что было, по всей вероятности, обусловлено увеличением под действием боннекора исходно сниженного венозного возврата.

В целом следует отметить, что изменения показателей центральной гемодинамики были кратковременны и выражались в небольших, часто статистически недостоверных величинах.

3. фармакокинетика боннекора.

В процессе исследования было установлено, что динамика концентрации боннекора в сыворотке крови имеет довольно сложный характер. Это проявляется в том, что после первоначального -резкого падения концентрации (с/ - фаза) появляются дополнитель- . ные максимумы или "плато" концентрации. В ряде случаев в крови пациентов наряду с неизменным препаратом обнаруживался moho- ^-деме тилированкый метаболит боннекора. Этот метаболит появлялся сравнительно быстро (через 15-30 мин. после введения препарата) и регистрировался в тех случаях, когда боннекор вводился в разовой дозе более 0,5.мкг/кг. С учетом того, что во всех этих случаях был достигнут не только "хороший" антиаритмический эффект, но и отмечалось отрицательное дромотропное действие пре- . парата, можно предположить, что'метаболит сам по себе обладает фармакологической активностью.

При сравнении средних значений параметров фармакокинети-ки боннекора и структурно близких к нему этмозина и этацизина было выявлено:

I) величина среднего времени удержания боннекора больше,

чей у этмоэана;

2) клиренс боннекора меньше, чем у этацизина.

Получешше даншэ свидетельствуют, что боннекор характеризуется достаточно большой длительностью распределения и элиминации в органвзш.

При сопоставлении уровней концентрации боннекора в сыворотке крови с антиаритмическим эффектом получены уровни эффективных концентраций препарата. Они составляют 0,2-0,5 мкг/мл в течение 1-3 часов посла введения. Такой уровень достигается однократным введением боннекора в дозе 0,3-0,4 ккг/кг, т.е. в сред-ном 25 мг. Введенкз болео высокой разовой дозы (37,5 мг) может быть опасным из-за значительного превышения уровня эффективных концентраций и суммирования действия препарата и его моно- У -деметилнроваиного метаболита.

Несмотря на значительную вариабельность динямики концентрации боннекора, отмзчаетсл во закономерное снижение в сыворотке крови к 6-му часу после введения препарата. Это делает целесообразным повторное парентеральное введение препарата каздые 6 часов для поддержания антиаритмического эффекта и профилактики рецидивов аритмий.

4. Влияние боннекора на показатели ЭКГ.

При анализе электрофизиологических свойств боннекора по данным ЭКГ обращает на себя внимание умеренное угнетающее влияние препарат., на проводимость миокарда. Это выражается в статистически достоверном, хотя и не очень существенном, замедлении' внутрипредсердной, атриовентрикулярной и внутрияплудочковой проводимости. Представляется очевидным, что отрицательное дро-мотропноо действие бошмкора цокот быть объяснено наличие и у

. - 2-1 -

него свойств блокатора входящего натриевого тока. Падение скорости деполяризации миокардиальных волокон п уменьшение скорости распространении возбуждения в миокарде, возникавшие вследствие блокады входящего натриевого тока, приводят к возникновению односторонней блокады проведения импульса. Такой электрофизиологический механизм лекит в основе действия натриевых блокаторов при аритмиях, развивающихся по механизм i^e - entry /A.L. Wit , H.Rosea » 1983/. Однако заде ржа проведения импульса может привести и к развитию различных блокад, т.к. угнетается проводимость в нормально поляризованных участках миокарда. Поэтоцу отрицательное дромотропное действие можно считать закономерным явлением при применении натриевых блокаторов.

С другой стороны, кальций-антагонистические свойства боннекора могут обусловливать снижение автоматизма клеток синусового и атриовентрикулярного узлов/A.L.Vl/it , Р. Cranejietd , 1975/. Приеденные рассуждения позволяют объяснить полученные данные о влиянии боннекора на ширину зубца Р, длительность интервала PQ, ширину комплекса QHS . Обращает на себя внимание стабильность под действием боннекора .интервала ОТ.

Резюмируя вышеизложенные данные, следует считать,, что бон-некор в принципе может вызывать брадиаригмии у пациентов с исходно имеющимися нарушениями проводимости. Введение препарата таким пациентом может быть оправдано только при постоянном мо-нигорном контроле сердечного ритма. В других случаях отрицательное дромотропное действие боннекора минимально.

5. Побочные действия боннекора.

В большинстве случаев пациенты хорошо переносили парентеральное введение боннекора. Побочные эффекты проявлялись, как

правило, в виде неспецифического действия на центральную нервную систему (сонливость, эйфория, парестезии) и наблюдались в 24$ случаев. Следует отметить, что эти явления существенно не беспокоили больных, были кратковремешш и не требовали отмены препарата. В ряде случаев седагивный эффект боннекора оказывал положительное терапевтическое действие.

Значительно реже (в 4% случаев) отмечались побочные явления со стороны сердечно-сосудистой системы. Мы наблюдали 2 случая развития атриовентрикулярной блокады П-й степени, один случай депрессии функции синусового узла и один случай последовательного развития полной блокада левой ветви пучка Гиса и идио-вентрикулярного ритма с приступами Коргань и-Эде мс а-С т оке а. При' анализе этих ситуаций следует учитывать тот факт, что все пациенты, у которцх отмечались данные осложнения, на догоспиталь- , ном этапе получали антиаритмичеодие средства (во всех случаях лидокаин,' посла чего 2-м пациентам вводился новокаинамид и одному - финоптин). Тем не менее, потенциальная возможность вызывать опасные брадиаритшш требует постоянного мониторного контроля сердечного ритма и предполагает возможность экстренной медикаментозной или инструментальной коррекции возможных осложнений, что технически осуществимо в условиях отделения кардиоре-анимацяи.

ВЫВОДЫ

' I. Бонвекор является эффективным антиаритмическим препаратом, действующим как на желудочковые, так и на суправенгрику-лярные нарушения ритма сердца у больных инфарктом миокарда не-. зависимо от сроков его развития. '

• 2. Боктакор при парентеральном введении в дозе 0,3-0,4

мг/кг не уступает по антиаритмической эффективности лядокаину в отношении желудочковых аритмий и превосходит его в отношении суправентрикулярных нарушений ритма сердца.

3. У пациентов с аритмиями, развившимися после системного тромболизиса, резистентными к действию лидокаина, боннекор оказывает выраженное антиаритмическое действие.

4. Антиаритмический эффект боннекцра находится в прямой зависимости от уровня его концентрации в сыворотке крови. Наряду с неизменным препаратом в ряде случаев обнаруживается moho- W - деме цитированный метаболит боннекора, также обладающий антиаритмической активностью.

5. Среднее значение фармакокинетических параметров боннекора близки к таковым у этацизина.

6. У пациентов с инфарктом миокарда болюсное введение боннекора в дозе 0,3-0,4 мг/кг существенно не влияет на показателя центральной гемсдинамики и сократимость миокарда при исходном отсутствии клинических признаков сердечной недостаточности.

7. 7 пациентов с инфарктом миокарда боннекор обладает умеренно выраженным отрицательным дромэтропным эффектом.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕВДАВДИ

1. Парентеральное введение боннекора целесообразно применять для лечения желудочковых и суправентрикулярных аритмий у больных инфарктом миокарда, в том числе после проведения системного грэмболизиса. Наиболее резистентными к действию препарата являются парокоизш мерцания и трепетания предсердия.

2. Боннекор следует вводить внутривенно в виде болюса

25 № (0,3-0,4 мг/кг), ипн достижении антиаритмического эфТкзк-

ta повторное парентеральное введение препарата необходимо проводить в той же дозе каждые 6 часов.

3. Боннекор не следует вводить пациентам, у которых до начала лечения отмечаются признаки нарушения проводимости миокарда из-за наличия у препарата умеренного отрицательного дромот-ропного эффекта.

4. Введение боннекора пациентам с инфарктом миокарда без клинических признаков острой сердечной недостаточности не требует постоянного контроля за показателями центральной гемодинамики.

5. Побочные эффекты при лечении боннекором чаще всего представляют собой умеренную артериальную гилотензию и зкстракар-диальные симптош со стороны центральной нервной систеш, не требующие специальной медикаментозной коррекции.

6. При лечении аритмий, развившихся после проведения системного тромболизиса, особенно в случаях постоянного чередования желудочковых и суправентрикулярных нарушений ритма сердца, введение боннекора более эффективно, чем применение лидокаина.

СПИСОК РАБОТ,' ОПУБЛИКОВАННЫХ- ЕО ТЕИЕ ' ДИССЕРТАЦИИ

I. Первые результаты применения боннекора у больных с острим инфарктом то&арла / Современные вопросы диагностики, клиники и лечения в транспортной медицине. - 1989. - С. 80-81 (соавт. Л.Г. Лозинский).

.2. Применение бoral окopa у больных с острым инфарктом миокарда / Неотложные состояния в клинике внутренних болезной. 1У Всероссийский съезд терапевтов. Тезисы докладов, г. Горький. - 1989. - С. 50-51 (соавт. Л.Г. Лозинский, В.А. Орлов).

3, Фармакодинамика и фармакокинетика боннекора у больных с различными нарушениями ритма сердца /Фармакология и токсикология. - 1990.'- * 3. - С. 61-63 (соавг. Л.Г. Лозинский, В.А. Орлов, В.Л. Белобородов и др.).

4. BeurteiEuncj def Wirksamkeit von ßonnekor bei parenteraler- Gabe an Patienten mi t Her 2 rbvth-musctorun^pa //Simposium über ßonnekor-.-Df-escfch-1988 р. 93-97 (miiarE).).

Ротапринт В1ШЭС Москва ул ЛНеногина, 4 Заказ № Тираж 100 вкз. SO.10.91