Автореферат и диссертация по медицине (14.00.42) на тему:Фармакокинетика, фармакодинамика и клиническая эффективность новых отечественных антиаритмических препаратов хинипэк и боннекор

МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ СССР

МОСКОВСКАЯ ОРДЕНА ЛЕНИНА И ОРДЕНА ТРУДОВОГО КРАСНОГО ЗНАМЕНИ МЕДИЦИНСКАЯ АКАДЕМИЯ им. И.М. СЕЧЕНОВА

На правах рукописи УДК 615,015; 615,03; 615,225

ПРИВАЛОВ АНДРЕЙ НИКОЛАЕВИЧ

ФАРМАКОКИНЕТИКА, ФАРМАКОДИНАМИКА И КЛИНИЧЕСКАЯ ЭФФЕКТИВНОСТЬ НОВЫХ ОТЕЧЕСТВЕННЫХ АШИАРИТМИЕСКИХ ПРЕПАРАТОВ ХИНИПЭК И ВОННЕКОР

14.00.42 - клиническая фармакология

.АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Москва 1990

Работа выполнена в Московской ордена Ленина и ордена Трудового красного знамени медицинской академии им К.М.Сеченова.

Научный руководитель - Лауреат Государственной премии СССР,

Научный консультант - кандидат медицинских наук А.К.Стародубцев

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук,проф.D.E.Белоусов доктор биологических наук В.К.Пиотровский

Ведущее учреждение - Московский Медицинский стоматологически институт им H.A.Семашко.

Защита диссертации состоится " "_ 1990г.

в _ часов на заседании специализированного совета К 0740Ь02

в Московской медицинской академии им И.М.Сеченова (Москва, Б.Пироговская ул.,2-6).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке института Автореферат разослан " "_ 1990 г.

Ученый секретарь специализированного совета

доктор медицинских наук,профессор В.Г.Кук

К.074.05.02

В.П.Фесенко

Разработка,изучение и внедрение в клиническую практику новых ан-

тиаритМииеских препаратов привлекает к себе большое внимание.Это обус-

ссэрт.:ций '

~"'Лб10йё{йУ! во-первш постоянным увеличение« числа больных с различными нарушениями сердечного ритма на ¿оне ИБС,ревматических пороков сердца, врожденных дополнительных путей проведения и других болезней.Часто аритмии не общаются больными и являются случайными находками при ЗКГ-мониторировании по Холтеру ( Кларк Я.М. с соавт.1976,Абдон Н.й. 1979).Важность данной проблемы заключаются еще и в том,что влучаи внезапной смерти у "здоровых" лиц как правило Еызваны тяжелыми аритмиями ( В.Л.Дощицин,1975; Н.А.Мазур,1983г.Б.В.йоханссон,1977г).

Во-вторых,не все из имеющихся в настоящее время в практическом здравоохранении аятиаритмическик препараты отвечают современным требованиям.Многие из них недостаточно эМективны или токсичны ( А.В.Недостул; 1980; С.Ван Дурме с соавт,1978; Д.Г.Джулиан,1988).

В-гретиих,многие из используемых в СССР антиаритмических препаратов производятся за рубежом (кинилентин,кордарон,мексилетин и др)

В данной работе изучены клинико-£армакологические свойства новых отечественных антиаритмических препаратов I класса хинипэк и боннекор.Боннекор - проияводное бенздиазепинов,синтезирован направленным синтезом по аналогии с этацизином и этмозином в Институте Фармакологии АМН СССР совместно с Фирмой "ГермедЧ ГДР).Хинипэк -первый отечественный пролонгированный препарат хинидина,активной частью которого является хинидин сульфат. Препарат создан в Институте биотранс^ормации АН СССР совместно с Тбилисским государственным медицинским институтом.Пролонгация антиаритмического э^екта достигается за счет включения хинидина в полиэлектролитную матрицу,что было ранее применено при создании отечественного пролонгированного тео^иллина ( препарат теопэк ).

Целью исследования было изучение Фармакокинетики.Фармакодина-мики и клинической эффективности новых отечественных антиаритмических препаратов I класса хинипэк и боннекор. Задаии исследования:

1. Определить антиаритмическую эффективность и спектр дейатвия бон-некора при различных путях введения препарата.

2. Изучить фармакодинамические эффекты боннекора ( влияние на показатели ЭКГ.центральной гемодинамики,электрофизиологические параметры проводящей системы сердца).

3. Изучить Фармакокинетику боннекора при различных путях введения.

4. Выявить побочные аспекты препарата,

5. Сравнить антиаритмическую активность боннекора и этацизина.

6. Изучить антиаритмическую эффективность хинипэка при разовом и курсовом лечении.

7. Изучить Фармакодинамические аспекты хинипэка ( влияние на показатели ЭКГ,центральную гемодинамику и некоторые электрофизиологичес кие показатели).

Изучить Фармакокинетику хинипэка при разовом и курсовом приеме.

9. Выявить побочные эффекты хинипэка.

10. Сравнить антиаритмическуя эффективность и некоторые фармакокине тические характеристики хинипэка и кинилентина.

Научная новизна и практическая ценность.

Впервые изучена фармакокинетика и фармакодинамика хинипэка при однократном и курсовом применении,разработаны схемы дозирования препарата,уточнен спектр его антиаритмической эффективности,описаны побочные эффекты,разработаны противопоказания к его назначению, Впервые изучена фармакокинетика венной и таблетированной Форм боннекора,его антиаритмическая эффективность.разработаны схемы применения препарата,изучены его побочные эффекты,сформулированы противопоказания к его назначению.

- Р -

Впервые проведено сравнительное изучение хинипэка и кинилентина, этацизина и боннекора.

публикации. По материалам диссертации опубликовано 5 печатных работ. Апробация диссертации состоялась на межкаФедральной конференции кафедр клинической Фармакологии и пропедевтической терапии с участием сотрудников клинической больницы № 23 им "Медсантруд",сотрудников лабораторий клинической фармакологии»профилактической медицины спец.производств и Фармакологической реабилитации спортсменов ММА им И.М.Сеченова 5 июня 1990г.

Данные исследования боннекора доложены на Международном симпозиуме по боннекору ( октябрь 1988г.,г.Дрезден,ГДР),на Всесоюзной конференции молодых ученых и специалистов с участием стран-членов СЭВ (Москва,1990г.).Данные исследования хинипэка доложены на ХУ международной конференции по клинической Фармакологии ( июнь 1990г.,г.Волгоград) .

Структура и объем диссертации.

Диссертация изложена на 145 страницах машинописного теквта, состоит из введения,обзора литературы,описания материала и методов исследования,результатов собственных исследований,заключения,выводов и практических рекомендаций.Библиография включает 92 отечественных и 192 иностранных источника. Материалы и методы исследования.

Материалом для данной работы послужили результаты лечения 98 больных с различными еидами нарушений сердеиного ритма,которые получали боннекор, и 94 больных,получавших хинипэк.Средний возраст - 51,4 года и 55,2 года соответственно.В основном это были больные с ИБС,реже -с ревматическими пороками сердца,гипертонической болезнью и некоторыми другими видами патологии.Как правило исследование проводилось у больных,находящихся на стационарном леиении в терапевтических отделениях городской клинической больницы № 23 им"Медсантруд"

Методами исследования являлись:

ЭКГ в 12 общепринятых отведениях - регистрировалось на поликардио-гра*е "Мингогра^ - 82" ^ирмы "Сименс" ( ?РГ) или "Кардиостат -ЗМ" той же ^ирмы.

ЭКГ-мониторирование по Уолтеру - проводилось на аппарате "Сиретайп-( ^ирмы "Сименс!! Косимые регистраторы устанавливались на 22 "аса, запись анализировалась с использованием прилагаемого к системе компьютера "РС-ЮО" .Кроме того для этих же цилей использовалась отечестве! ная система для ЭКГ-мониторирования "Лента - ЬП-М" ( ЛС - 1М),которая позволяет производить запись в течение 24 часов. Изучение некоторых показателей центральной гемодинамики - проводилось с использованием метода тетраполярной грудной реогра^ии по Ку-бичеку в модификации Ю.Т.Пушкаря ( 1977г.).Использовался отечествен ный реоплетизмогра^ ПРПТГ-203",запись реограмм производилась при помощи поликардиогра^а "Мингогра^-32".При изучении влияния таблети-рованных (Ьэрм препаратов на показатели центральной гемодинамики исследования проводились сначала до приема препарата,затем каждый час в течение 8 часов( для боннекора) - 12 часов ( для хинипэка) .Доза п паратов - 0,1 и 0,бг соответственно.После внутривенного введения бо некора повторные реограммы регистрировались через 5, 15 , 30 , 45 , 60 90 и 120 минут, средняя доза - 0,4 мг/кг массы тела.

Чреспищеводная электрокардиостимуляция ( Ч10С) использовалась как для диагностики нарушений сердечного ритма,так и для изучения влияния препаратов на некоторые показатели электро^изиологического исследования.Применялся метод такке для купирования пароксизмов над-желудочковой тахикардии или тахиаритмии при неэффективности медикаментозного лечекия.Использовался программируемый кардиостимулятор "УНС-20" ?ирмы "Биотроник"(Австрия),в качестве усилителя импульсов

использовался отечественный пищеводный кардиостимулятор "ЭКС-Л-02" (г.Куйбышев).Запись производилась при помощи кардиографов "Минго-граф - 82" или "Кардиостат - ЗМ".Изучались следующие показатели: время восстановления функции синусового узла (BBZ-СУ),корригированное ВВФСУ,время сино-атриального проведения (по О.Наруле),антероградное атрио-вентрикулярное проведение (точка Венкебаха) »рефрактерные периоды предсердий и атрио-вентрикулярного соединения.

Для изучения Фармакокикетики венной и таблзтированноЗ Форм бонне-кора использовался метод высокоэффективной жидкостной хроматографии (методика В.Л.Белобородова с соавт.).Исследование проводилось в лаборатории клинической Фармакологии 5Ш им М.М.Сеченова совместно с Е.Т.Гнеушевым.Всем больным ставился одноразовый пластиковый катетер и производился забор крови до назначения препарата. Затем после назначения боннекора зобар крови производился: после внутривенного введения препарата в средней дозе 0,4 мг/кг массы тела - через 5, 10, 20 , 40 , 60, 120 , 240 и 360 минут;после приема боннекора внутрь в дозе 100мг - через 30, 60, 90, 120 минут, 4, б и 8 часов.

Для изучения Фармакокинетики хинипэка использовался автоматический анализатор "ТД^" Фирмы "ABBOTT" ( СЯМ),который работает методом Флуоресцентно-поляризационного иммуноанализа.Исследование проведено в лаборатории клинической Фармакологии ММА им И.М.Сеченова совместно с Б.П.Боговским.Забор крови после постановки пластикового одноразового катетера и приема 0,бг препарата производился каждый час в течение 12 часов,затем катетер извлекался и забор крови производился методом венепункции через 24 и 30 часов после однократного приема препарата. Кроме того проводились разовые анализы концентрации хини-дина на Фоне курсового лечения хинипэком или кинилентином

Рассчет Фармакокинетических параметров хинипэка и боннекора проведен методом регрессионного анализа на компьютере "Apple - Не"

с использованием оригинального пакета крограмм "ИС1".

Полученные в рез^ льтате раооты данные оораоьтиьались на персонал, ноы компьютере "АТ-Суперком" с использованием стандартных методов вариационной статистики /критерий Стьюдеыта/,корреляционного и регре сионного анализа.Лрстоверннми считались отличия при р менее 0,05

Результаты исследования боннекора /венная догма/

1юследрвание проведено у '¿1 больного с различными нарушениями се; дечного ритма. Пре трат вводился ь дозе 0,3 - 0,6 мг/кг.Контроль за а ^екткшосты, 0с}в<естьлы1сл щтем постоянного ^олтеровского ЪКГ-моньт рироваыия,которое начиналось за 2 часа до начала ¿ведения препарата 1 продсииалось 1х часов.параллельно регистрировалось »КГ б Ш оощецрш. отведениях через 5, 15 , 30 , 45 , 60 90, £¿0 минут после окончания ьв нвя препарата.

В качестве критерия ф$ективности ооннекора считалось подавление ще пиратом 70% г оолее всех экстрасистод при полном подавлении экстр систол высоких градаций,кушарование пароксизма тахикардии или тахИар: мни .У рада больных отмечено подавление экс трас истолии на 50-69? или зам дление ЧСС при пароксизме мершния предсердие до 100 ь мину ту .Та здект считался полоаительный,но неполный и эти больные не ыиц.чадис нами в грувд сольных с шло лвтелшны Центом.

Антиаритмическвй эдДект боннекора начинался лак праьшю "на вгде или сразу после введения препарата ооннекор.его продолжительность

составляла от 30 микут да 3-х часов.Следует отметить,что у 2-х больных после введения препарата желудочковая экстрасистолия возобновилась лишь через 9 часов.

Наиболее успешным оказалось лечение боннекором больных с желудочковым)! нарушениями ритма.Так,из 12 этих больных положительных эффект отмечался у 8.Средняя доза - 0,4 иг/кг массы тела.Следует отметить,что у 3-х больных антиаритмический эффект достигнут и меньшей дозой - 0,3 мг/кг,у одной больной - только после повторного введения боннекора в дозе 0,6 мг/кг.

Менее успешно удалось купировать наджелудочковую экстрасисто-лию - из б больных антиаритмический эффект достигнут у половины, причем препарат вводился в достаточной дезе - 0,5-0,6 мг/кг.

Еце менее успешными были попытки купировать пароксизмальную мерцательную аритмию - из 8 больных эффект достигнут у 2-х,еще у одной больной отмечено значительное урежение ЧСС при сохранении неправильного ритма.

Влияние боннекора на ЭКГ. Препарат вызвал кратковременное уширение зубца Р и удлинение интервала РЦ (недостоверно).Воннекор не оказал существенного влияния на ширину желудочкового комплекса как у больных с норальныыи показателями ,так и с исходным его расширением до 0,12 сек.Отмечено достоверное учащение ЧСС на б£.Не выявлено достоверного влияния препарата на длительность ОТ.

Препарат достоверно не влиял на артериальное давление даже при введении максимальной дозы - 0,6 мг/кг ( исходно АД было в пределах возрастной нормы).

-Т. -

Влияние боннекора на некоторые показатели центральной гемодинамики изучены у 5 больных с числом экстрасистол не более 5 в минуту бе» выраженных признаков недостаточности кровообращения.У всех больных отмечено снижение минутного объема ( в среднем - на 12$),снизился также и ударный объем - на 14,8$.Это может свидетельствовать об умеренном кардиодепресснвном действии препарата,что характерно для многих препаратав как I так и 4 классов.Удельное периферическое сопротивление возрастало на 12,1$,вероятно рефлекторно за счет снижения минутного выброса.

Для изучения влияния боннекора на некоторые параметры электрофизиологического исследования у 5 больных проведена чреспищевод-ная элекгрокардиостимуляция (ЧПЭС) по стандартной методике до и через 20 минут после введения боннекора в средней дозе 0,4 мг/кг. Учитывая возможнуп разнонаправлекность действия боинекора.все больные разделены на две группы: с нормальной функцией синусового узла и с его возможной дисфункцией (длительность кардиоцикла - более ЮООмсе Кроме отмеченного ранее ускорения ЧСС у 7955 исследуемых ( учитывая и больных .принимавших боннекор внутрь) выявлено удлинение корригированного времени восстановления функции синусового узла,причем в группе с нормальной длительностью кардиоцикла в исходе это удлинение составило 43,955,а в другой группе - 51,6^ ( изменение КВВФСУ достоверно .разница между группами - недостоверна).

Побочные эффекты при внутривенном введении боннекора отмечены у 6 больных .Обычно они возникали во время или в конце вве-

дения препарата и носили кратковременный характер,проходили самостоятельно через 3-5 минут после окончания введения препарата.

-

Эти побочные эффекты проявлялись появлением "туман* перед глазами" С 2 больных).тяжесть в голове ( I больной)»сухости во рту ( 2 больных) У одного больного возникла кожная сыпь ( крапивница) радом с местом введения препарата.Особого внимания заслуживает один случай арит-мо могенного действия препарата,когда через 8 минут после его внутривенного введения в дозе 0,42 мг/кг развился пароксизм наджелудоч-ковой тахикардии с ЧСС 200 в минуту ( купирован финоптинвм).

Изучение боннекора ( таблстированная ферма).

Фармакодинамика и клиническая эффективность боннекора после приема препарата внутрь изучены у 68 больных. Разовая доза составляла 50100 мг,суточная - 150-300 мг. Меньшая доза была как правило неэффективна,а большая вызывала значительное увеличение числа побочных эффектов при сохранении общей эффективности.

Для определения оптимальной кратности приема препарата н прогнозирования его антиаритмической эффективности при курсовом лечени; всем больным проводилось острое лекарственное тестирование дозой 1СЮмг.Контроль осуществлялся путем регистрации ЭКГ в стандартных отведениях (12 отведений) каждый час в течение 8 часов и параллельным непрерывным холтеровскиы ЭКГ-мониторированием.Критерии эффективности описаны ранее.

При остром лекарственном тестировании действие препарата отмечалось уже через 30-60 минут и продолжалось 6-9 часов.У одного больного антиаритмический эффект отмечался более 12 часов.Следует отметить,что данные острого тестирования коррелировали с эффектом курсового лечения только у больных с желудочковой экстрасистолией, при наджелудочховнх аритмиях эффект острого тестирования оказался выше эффекта при курсовом лечении.

После проведения острого тестирования всем больным назначался короткий курс лечения ( 5-7 дней) с контрольным ЭКГ-ыониторированиеу в последний день курсового лечения.Обычно суточная доза боннекора составляла 225 иг,хотя в ряде случаев дополнительный антиаритмический аффект бы* достигнут путем увеличения дозы до 300-350 ыг в сутки. После прекращения короткого курса лечения боннекором препарат заменялся на плацебо.затем проводился короткий курс лечения этацизи-ном в средней дозе 150 ыг в сутки. Как и для боннекора,доза зтацизи-на подбиралась с учетом антиаритмичвского эффекта и переносимости, наличия или отсутствия побочных эффектов.Курс лечения этацизином также составлял 5-7 дней.

Длительное лечение боннекором назначалось больным с хорошим антиаритмическим эффектом при коротком курсовой лечении.На длительном лечении находилось 10 больных,из них 3 - более I месяца,I - более 2-х месяцев,3 - более б месяцев и / - I год.Контроль за эффективностью и безопасностью лечения осуществлялся I раз в месяц ( первые б месяцев) и I раз в 2 месяца в последующем.Контроль заключался в анализе жалоб больного,клиническом обследовании .регистрации ЭКГ в 12-ти общепринятых отведениях.холтеровском ЭКГ-ыониторированш,изучении клинических и биохимических анализов крови,анализа мочи.При длительном курсовом лечении "ускользания" антиаритмического эффекта или появления новых побочных эффектов выявлено не было,не было также случаев появления патологичесхих изменений со стороны анализов крови и мочи.

Эффективность боннекора при курсовом лечении составила:для желудочковой экстрасистолии -73,3£, у больных о наджелудочковыми аритмиями - 29,

-Ю -

При сравнении антиаритмической эффективности боннекора с эффективностью этацизина у одних и тех же больных получены следующие данные:у больных с желудочковой экстрасистолией препараты не отличаются между собой,эффективны у одних и тех же больных; при иаджелу-дочковой экстрасистолии этацизин эффективнее боннекора (антиаритмический эффект достигнут в 42,9£ и 2B,55i случаев соответственно). Изучение влияния боннекора на показатели ЭКГ.

Как и для венной формы,отмечена тенденция к удлинению интервала FQ на 0,02сек (недостоверно) и некоторое укорочение ОТ ( на 0,04еек, недостоверно).Не выявлено существенного влияния препарата на длительность QRS даже у тех больных,у которых исходно данный показатель был 0,12 - 0,14 сек.Отмечено ускорение ЧСС в среднем на 5 в минуту.

Боннекор не оказал заметного влияния на артериальное давление (в среднем по группе),хотя у 2-х больных в остром лекарственном тесте отмечено выраженное снижение АД; у одной больной лечение боннекором не продолжалось,а у другого больного АД стабилизировалось на 2-й день курсового лечения.

Влияние боннекора на некоторые показатели центральной гемодинамики изучались у 17 больных без клинических признаков застойной сердечной недостаточности и без частых нарушений сердечного ритма.Через 3-4 часа после приема 100мг боннекора^методом тетраполярной грудной реографии выявлено кратковременное снижение ударного и минутного выброса ( на 17% и 1Ъ% соответственно) ,что сопровождалось некоторым увеличением удельного периферического сопротивления.Однако к 5-му часу после приема препарата данные изменения становились недостоверными или возвращались к исходным значениям.

У 9 больных исследовано влияние боннекора на некоторые показатели электрофизиологического исследования ( методом ЧПЭС)до и через 2 часа

- Г!-

ППСНУ-ЗАВЯСИМЫЙ ЭТТНГГ ХИНИПЗКА

ЖХЛМООЧКОВЛЯ экстр асистолия

наожшпшочковая

ОКСТРАОИОТСШИЯ

МЕРЦАНИД ПРИХЯРДИИ

Э<ХХРСКТЫ

ДОЭО-ЗЛВИСИМЫЯ ЭФФЕКТ БОННЕКОРА

JG0 мг. zas мг.

акстРАСистопмя

НАХОКЖЛиООЧКйвАЯ

окстрасистолия

повочиык

GGC

после приема 100 мг боннекора.Как и для венной формы,больные были разделены на 2 группы в зависимости о* базисного ритма.Результаты исследования представлены в разделе.посвященном изучению венной формы боянекора.

Побочный эффекта после приема боннекора отмечены у у 18 больных ( 26,4^): сино-аурикулярная блокада,блокада ножек п.Гиса у 2-х,выраженное снижение АД у 2-х больных,головная боль,головокружение .сонливость - у 8, диплопия - у 3-х больных,появление "тумана" перед глазами - у 2-х больных.У одной больной отмечено появление мелкоточечной сыпи на руках после приема препарата в течение 2-х дней.

Фариакокииетика венной и таблетированной форм боннекора. Для определения фармакокинетических параметров больным в кубиталь-нутэ вену вводился одноразовый пластиковый катетер,* после забора крови для контрольного исходного анализа назначался боннекор либо внутривенно в средней доае 0,4 мг/кг,либо внутрь в дозе 100мг. Забор крови для изучения фармакокинетики проводился:после внутривенного введения препарата - через 5,10, 20, 40, 60, 120, 240 и 360 минут; после приема препарата внутрь - через 0,5 часа, I, 1,5, 2, 4, 6 я 8 часов.

Компьютерный анализ полученных данных показал,что фармакокине-тнчесхие параметры боннекора описываются одночастевой моделью.Кроме «ого«выявлен значительный разброс показателей.После выделения в отдельную группу больных с нарушением функции печени фармакоки-нетические параметры стали более достоверными и для группы больных, получавших боннекор внутрь,нами получены следующие данные: - константа элиминации 0,27 + 0,013

- и-

- период полуэлиминация 2,63 + 0,12 часа

- константа абсорбции 2,76 + 0,34

- период полуабсорбции 0,31 í 0,04 часа

- объем распределения 777,5 + 108,9л

- общий клиренс 202,6 + 24,9 д/час

- площадь под фармако-

кинетической кривой 0,554 + 0,074 мг/л/час

- время удержания концентрации

2,85 + 0,18 часа В отличие от этих величин,у больных с измененной функцией печени отмечается значительное удлинение периода полуэлимикации ( до 7,9 -9,96 часа) и времени удержания концентрации ( до 10,7 - 14,6 часа), уменьшение клиренса С до 60,8 - 159,9 л/час).

Изучение клииико-фарыакологических свойств хинипэка.

Исследования проведены у 94 больных с различными нарушениями сердечного ритма.Дм изучения алгоритмических евойетв хинипэка была подобрана группа больных с пвстоянной и частой желудочковой и наджелудочковой экстрасисголией,стойким мерцанием или трепетанием предсердий длительностью до 2-х недель.Этим больным предварительно проводилось холтеровекое ЭКГ-мониторирование и короткий пробный курс лечения плацебо.Учитывал данные о возможной идиосинкразии к хинидину всем больным до начала лечения проводилась проба на переносимость,для чего больные принимали по 0,1г препарата натощак. При отсутствии побочных эффектов в течение 6 часов больным начиналось лечение: сначала проводилось острое лекарственное тестирование дозой 0,4 - 0,6г,после чего продолжалась курсовая терапия

препаратом в доре 0,8 - 1,2г в сутки.Всем больным через 3 суток после начала лечения исследовалась концентрация препарата в плазме крови через 4 часа после приема очередной дозы ( время забора крови определено путем подробного изучения фармакокинетики препарата у другой группы больных).Критерии эффективности антиаритмического действия хюгапэка были те же,что к для боннекора.

Антиаритмический эффект наступал как правило после приема хини-пэка в общей дозе 3,0 г Сто есть после 2-х суток от" начала лечения). Однако у одного больного полный аятиаритмический эффект отмечен уже после приема первой дозы - 0,6г препарата.

Больных е желудочковой экстрасистолией различных градаций было 23,из них хинипэк в дозе 0,8 г/сутки принимали Г7 больных.Достаточный антиаритмический эффект достигнут у 10-ти больных ( 58,8%). Из 7 больных,принимавших хинипэк в дозе 1,2г антиаритмический эффект достигнут у 5 ( 71,4%).

В группе больных с наджелудочковой экстрасистолией было 20 человек,из них 10 больных принимали препарат в дозе 0,8г , и столько же -в дозе 1,2г.Пвлвжительный эффект в первой группе достигнут у 6 ( 60%) а во второй - у 8 ( 80%).

В группе больных с мерцанием предсердий принимали препарат в дозе 0,8 г/сутки 6 человек,восстановить синусовый ритм удалось у 4-х Из 7 больных,принимавших хинипэк в дозе 1,2г/сутки восстановить синусовый ритм удалось у б ( 85,7%).Интересно отметить,что в данной группе была больная К. ,у которой постоянная форма мерцательной аритмии регистрировалась на протяжении 3-х лет.

Недостаточно эффективным следует признать лечение больных с трепетанием предсердий.Так,из 5 больных,принимавших хинипэк в дозе 1,2г

- «Г-

в сутки, восстановить правильный ритм удалось только у одного (20%), При проведении лечения особое внимание уделялось больным,у которых терапия не привела к желаемоцу алгоритмическому эффекту. Изучение концентрации препарата в данной группе больных показало,что отсутствие достаточного эффекта и» было связано с недостаточной концентрацией препарата ( у всех бельиых концентрация была выше,чем в среднем по группе).Увеличение дозы препарата выше 1,2г в сутки как правило не приводило к увеличению антиаритмической эффективности,однако значительно увеличивалось число побочных эффекте».

Фармакевииетика хяянпэка.

У 15 больных подробно изучена фармаковипетика препарата. После проведения пробы на переносимость ( за сутки де изучения фармахе-кинетякя) больным в кубитальцую вену вводился пластиковый одноразовый катетер и ироводклся забор крови до приема препарата и каждый час после приема 0,6г хинжлэка в течение 12 часов.Затем катетер извлекался я на следующий день методом венепункции еще двалда производился забор крови ( через 24 а 30 часов после приема препарата).Все больные принимали хинипзк утром натощак .другая антиаритмическая терапия в течение 2-х суток до исследования не проводилась.При помощи компьютера с использованием пакета оригинальных программ получены следующие фармакокинетические параметры:

- период полувыведения 10,3 + 0,9 часа

- общий клиренс 16,76 + 1,85 л/час

- время достижения максимальной

концентрации 6,07 + 0,5 часа

Так как, по данным литературы,при нарушении функции печени 4оз-можны изменения Фармакокинетических параметров,нами была подобрана небольшая группа больных с нарушениями Функции печени и нарушениями сердечного ритма.У этой группы больных также была подробно изучена йармакокинетика хинипэка.Оказалось,что в данной группе период полувыведения препарата выше,чем в общей гру ппе ( 12,7 + 2,4 часа), снижен общий клиренс ( 14,4 + 3,0 л/час) .И хотя статистически данные отличия оказались недостоверными С группа - только 5 человек), эти данные следует учитывать при лечении хинилэком больных с измененной функцией печени.

У 5 больных изучалось время наступления равновесной концентрации препарата.С этой целью после проведения пробы на переносимость больному начиналось курсовое лечение в суточной дозе 0,8 - 1,2 г, причем первую дозу назначали вечером.На следующий день ( через 12 часов после приема препарата) до приема очередной дозы методом вене пункции бралась кровь и изучалась концентрация хинидина в плазме крови.Лечение продолжалось в прежней дозе,очередные заборы крови методом венепункции производились в дальнейшем через 24,48 и 72 часа.По результатам аналицов строилась фармакокинетическая кривая. Оказалось,что минимальная концентрация хинипэка становится постоянноГ через 2-3 суток после начала лечения.Этот <*акт подтверждает теоретические расчеты времени наступления равновесной концентрации для хинипэка.

Изучена концентрация хинидина в плазме крови,которая отмечалась у больных с достаточным антиаритмическим э<Мектом.Так,в группе больных с желудочковой экстрасистолией средняя концентрация хинидина составила 2,67 ммоль/л,в группе больных с наджелудочковой экстрасис-лией - 2,14 ммоль/л, в группе больных с пароксизмальным мерцанием предсердий - 2,84 ммоль/л ( различия статистически недостоверны).

»

У 9 больных изучено влияние хинипэка на некоторые показатели центральной гемодинамики С методом тетраполярной грудной реографии) С этой целью подобрана группа больных с нечастой экстрасистолией или пароксизмальными формами аритмии вне пароксизма.За 2-е суток были отменены все препараты,в той или иной степени изменяющие гемодинамику. Исследование проводилось у всех больных утром,после легкоп завтрака, больные принимали 0,6г препарата,после чего производилась запись реограмм каждый час в течение 12 часов.У всех больных отмечено снижение ударного выброса и сердечного индекса на 32,4^ и 34,2? соответственно,что согласуется с данными литературы.Столь выраженные изменения гемодинамики могут быть объяснены высокой дозой препарата, Время наступления отрицательного инотропного эффекта колебалось в пределах от 2-х до 4-х часов и продолжалось до 6-7 часа после приемг препарата.У многих больных в начале исследования отмечалось повышение сердечного индекса при низкой концентрации хинидина,что вероятно связано с атропиноподобным эффектом препарата.Показатель удельного периферического сопротивления менялся по розному у различных больных и статистически недостоверен.

Сравнительное изучение хинипэка и кинилентина.

Анализ антиаритмической эффективности хинипэка и кинилентина, проведенный на каФедре клинической Фармакологии ЫМА им И.М.Сеченова у разных групп больных ( изучение кинилентина проведено совместно с И.В.Харламовой) показал ррактически одинаковую эффективность этих препаратов у больных с различными нарушениями сердечного ритма.

Для уменьшения влияния разнородности групп на сравниваемые показатели у II больных проведено сравнительное изучение эффективности лечения и хинипэком.и кинилентином.Для этого отбирались больные

-Д -

с частой желудочковой или наджелудочковой экстрасистолией.После проведения исходного ЭКГ-мониторирования и короткого курса плацебо начинался курс лечения либо хинипэком,либо кинилентином.При этом дозы каждого из препаратов были одинаковыми - 0,8 г/сутки хинипэка и 1,0 г/сутки кинилентина ( что соответствует 0,8г).Через 4 дня после начала лечения проводилось контрольное ЭКГ-мониторирование и определялась максимальная концентрация препарата в плазме крови. Затем назначался второй из сравниваемых препаратов,курс лечения которым также составлял 4 дня,использовались те же методы контроля.

Сравнительное изучение этих групп показало,что как концентрация препарата,так и его эййективность у одних и тех же больных были одинаковыми.

Полученные данные показывают тождественность отечественного пре парата хинипэк с препаратом кинилентин.Такая тождественность может быть установлена и при сравнении фармакокинетических параметров кинилентина ( исследования И.В.Харламовой) и хинипэка:различно у этих препаратов только время наступления |1аявинапъной концентрации (3,8 часа у кинилентина и 6,07 часа у хинипэка )что обусловлено более быстрым всасыванием кинилентина ( период полувсасывания у кинилентина - 0,9 часа,у хинипэка -1,9 часа).Вероятнее всего это объясняется некоторой неоднородностью кинилентина,в результате чего часть препарата всасывается быстро ( сравнимо с хинидином),а часть - медленно.Хинипэк,вероятно,обладает более однородной структурой и всасывается медленнее.

- .

выводы

I. Основными фармакокинетичесними отличиями хинипэка от хинидина являются: медленное всасывание и медленное выведение препарата,что поЗ' воляет поддерживать терапевтическую концентрацию препарата при его приеме 2 раза в сутки ( период полуабсорбции 1,9 часа и 0,5 часа; время достижения максимальной концентрации - 6,0 часа и 2-3 часа и период полувыведения - 10,2 часа и 4-5 часов соответственно).Равнове ная концентрация достигается на 2-3 сутки ( после приема 3,0 г препа 2.. Хинипэк более эффективен у больных с наджелудочковыми нарушениями сердечного ритма ( эффективность при экстрасистолии - 70,055,при мерцательной аритмии - 76,95б,при трепетании предсердий - 205?).Менее эффективен препарат при желудочковой экстрасистолии ( 62,5%). С увеличением дозы препарата возрастает и его антиаритмический эффек

3. Препарат после разового приема 0,6г снижает показатели минутного объема и ударного индекса на 34,2$ и 32,455 соответственно; удельное периферическое сопротивление достоверно не меняется.

4. Сравнение хинипэка с кинилентином показало,что препараты оказывают одинаковый антиаритмический эффект у одних и тех же больных. Сравнение фармакокинетики двух препаратов показало,что хинипэк медленнее всасывается и у препарата позднее наступает максимальная концентрация (период полу абсорбции 1,9 и 0,9 часа; время наступления максимальной концентрации 6,0 и 3,4 часа соответственно).Пзриод полу выведения и средняя терапевтическая концентрация у этих препаратов одинаковы.

5. Побочные эффекты при приеме хинипэка отмечены у 22,85? больных, частота побочных эффектов возрастала при увеличении дозы препарата.

- гс-

6. Препарат боннекор является элективным антиаритмииеским средством для лечения желудочковых ( в первую очередь) и наджелудочковых нарушений сердечного ритма С эффективность:при приеме внутрь при желудочковой экстрасистолии - 73,при наджелудочковой экстрасистолии -29,3^; при внутривенном введении - при желудочковой экстрасистолии-66,7е?, при наджелудочковой экстрасистолии - 50?,при мерцательной тахи-аритмии - 16.71?).При проведении острого лекарственного тестирования выявлена высокая корреляция мевду результатами теста и эффективностью длительного курсового лечения у больных с желудочковой экстрасистолиеГ-При наджелудочковой экстрасистолии эФФект курсового лечения хуже результатов острого лекарственного тестирования.

7. Боннекор снижает сердечный и ударный индекс ( на 9,8^ и 14,0? соответственно при внутривенном введении; на 15"? и 17"? соответственно при приеме внутрь).Удельное периферическое сопротивление повышается на 12,Г? при внутривенном введении и на 151? при приеме внутрь.

8. Побочные эФФекты боннекора отмечались у 28,5*? больных при внутривен ном введении и у 26,4% больных при приеме препарата внутрь.Чаще всего они проявлялись головокружением,головной болью,сонливостью,реже отмечалось снижение АД,кожная сыпь.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Препарат хинипэк является средством выбора для лечения наджелудочковых ( в первую очередь) и желудочковых нарушений сердечного ритма. Исключением является трепетание предсердий,при котором нам не удалось получить достаточный антиаритмический эФФект.

2. Оптимальными дозами хинипэка можно считать 0,8 - 1,2 г в сутки, большие дозы как правило вызывают большое количество побочных эффектов без соответствующего прироста эффективности.Максимальной дозой можно считать 2,0 г препарата в сутки.Суточная доза должна

-М -

делиться на 2 приема и препарат должен приниматься до еды.Антиаритмический эффект обычно наступает после приема препарата в суммарной дозе 3,0 г.

3. Контроль за безопасностью лечения хинипэком должен включать в себя определение концентрации препарата в плазме крови ( эффективная концентрация - 2,14 - 2,84 ммоль/л при разных видах нарушения ритма).Применение хинипэка для лечения больных с нарушением функции печени может привести к эначительному росту концентрации препарата в плазме крови.

4. Препарат боннекор является средством выбора для лечения желудочковых нарушений сердечного ритма.Менее эффективен препарат при над-желудочковых аритмиях.Возможно применение препарата как в ургентных ситуациях,так и для длительного профилактического лечения.

5. Оптимальными дозами боннекора являются: для внутривенного введения - 0,4 мг/кг массы тела; для приема внутрь - 200-225мг/сутки, разделенные на 3-4 приема.Максимальные дозы - для внутривенного введения - 0,6 мг/кг массы тела; для приема внутрь - 350 мг/сутки.Подце живающзй дозой для приема внутрь может быть 150-200 мг в сутки.

6.'Учитывая способность хинипэка и боннекора снижать показатели сердечного выброса необходимо соблюдать осторожность при назначении препаратов больным с застойной недостаточностью кровообращения.

СПИСОК ОПУБЛИКОВАННЫХ РАБОТ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Особенности Фармакокинетики препарата хинипэк у больных с нормальной и измененной функцией печени //Актуальные вопросы клини-таской Фармакологии.Тезисы докладов ХУ-й международной конференции.-Волгоград.-1990.-С. 18-19. В соавт.гБоговский Б.П., Базулева E.H., Щербаков Б.А.

2. Применение программируемой ЧГОС для оценки эффективности антиаритмических средств// там же, С. 107. В соавт. .'Стародубцев А.К., Кулиева С.Г., Алехина Т.D.

3. Фармакодинамические эффекты и клиническая эффективность нового отечественного антиаритмического препарата хинипэк.//Гам же,-2. 127-128. В соавт.¡Стародубцев А.К.

4. Новый антиаритмический препарат боннекор - эффективное средство цля лечения желудочковых нарушений сердечного ритма /Дирургическое печение болезней сердца и сосудов.Тез.докл.Всесоюзной конференции молодых ученых и специалистов с участием стран-членов СЭВ.-Москва-[990.- С. 56-57. В соавт. ¡Алехина T.D.. . ...... .

- 5. Влияние этацизина на Функцию синусового узла и предсердно-келудочковое проведение до и после курсового лечения ингибитором мик-эосомального окисления циметидином/Дктуальные вопросы клинической Фармакологии. Депонирована во ЕНИИШ МЗ СССР. № Д-16869 от 03.01.1989 J. 108-117.

С—''

2.5

Jett-