Автореферат и диссертация по медицине (14.00.06) на тему:Возможности применения аллапинина, эгацизина и боннекора в лечении больных пароксизмальными желудочковыми тахикардиями

Б ОД

1 ОПТ кардиологический научный центр

РОССИЙСКОЙ АКАДЕМИИ МЕДИЦИНСКИХ НАУК НАУЧНО-ИССЛЕДОВАТЕЛЬСКИЙ ИНСТИТУТ КАРДИОЛОГИИ им. АЛ. МЯСНИКОВА

на правах рукописи

ПЕВЗНЕР АЛЕКСАНДР ВИКТОРОВИЧ

ВОЗМОЖНОСТИ ПРИМЕНЕНИЯ АЛЛАПИНИНА, ЭТАЦИЗИНА И БОННЕКОРА В ЛЕЧЕНИИ БОЛЬНЫХ ПАРОКСИЗМАЛЬНЫМИ ЖЕЛУДОЧКОВЫМИ ТАХИКАРДИЯМИ

14. 00. 06 - Кардиология

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Москва 1995 г.

Работа вшголнека в Институте кардиолопш

им. АЛ. Мяснекова КНЦ РАМН

(

Научный руководитель:

доктор медицинских наук Сергей Павлович Голицын

Официальные оппоненты: доктор медицинских наук, профессор

Ирина Георгиевна Фомина

Ведущая организация -

доктор медицинских наук Игорь Иванович Староверов

Институт сердечно-сосудистой хирургии им. А.Н. Бакулева РАМН

~ /У

Защита состоится * 1995 г. в "/ у " часов

на заседании специализированного совета К~ 001. 22. 01 по присуждению ученой степени кандидата медицинских наук в КНЦ Российской АМН (Москва, 121552, 3-я Черпковская ул., дом 15 А).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке КНЦ РАМН

Автореферат разослан

Ученый секретарь специализированного совета, кандидат медицинских наук

Т.Ю. Полевая

/

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ.

Актуальность проблемы. Фармакотерапия сохраняет за собой ведущие позиции в лечении больных пароксизмальными желудочковыми тахикардиями (ЖТ) (С.П. Голицын, 1991, В. Lov/n, 1987, J.T. Bigger 1937). Продолжается активный поиск новых ан — тиаритмических препаратов (ААП), обладающих способностью предупреждать повторные эпизоды аритмии и отличающихся хорошей переносимостью при их длительном применении. Однако далеко не всегда новые лекарственные средства имеют преимущества перед хорошо зарекомендовавшими себя и испытанными препаратами. Эффективность и безопасность алла— пиника (Ал) и этацизина (Эт) в лечении больных наджелудоч— ковыми тахиаритмиями и хронической желудочковой экстра— систолией доказана и подтверждена практикой (В.И. Малахов 1985, С.Ф. Соколов, 1985). Первоначальные экспериментальные и клинические исследования по изучению боннекора (Бон) так же показали его высокую антиаритмическую эффективность (Н.В. Каверина 1990, Е.Г. Крыжановская 1993, С.Ф. Соколов 1993). Безопасность этого препарата продолжает изучаться.

В то же время, клинический опыт применения Ал, Эт и Бон в лечении больных пароксизмальными ЖТ весьма ограничен. Выполненные на сегодняшний дет работы не позволяют однозначно судить о месте и клиническом значении этих лекарственных средств в терапии данной категории больных.

В связи с этим, целью настоящего исследования явилось изучение эффективности, безопасности, переносимости и возможностей длительного применения Ал, Эт и Бон у больных пароксизмальными ЖТ.

Для достижения указанной цели были поставлены следующие задачи:

1. Сравнить результаты применения Ал, Эт и Бон в коротком курсе лечения больных пароксизмальными ЖТ.

2. Провести сопоставление результатов использования Ал, Эт и Бон с уровнем концентраций препаратов в плазме крови при их пероральном назначении больным пароксизмальными ЖТ.

3. Определитьчклинические, инструментальные и электрофизиологические показатели, влияющие на результаты применения Ал, Эт и Бон у больных пароксизмальными ЖТ.

4. Изучить влияние длительной антнаритмической терапии Ал, Эт и Бон на характер течения пароксизмальных ЖТ:

5. На основании полученных данных разработать рекомендации по возможному применению этих препаратов в терапии пароксизмальных ЖТ.

Научная новизна. Возможности применения Ал, Эт и Бон в лечении пароксизмальных ЖТ впервые изучены на достаточно большом контингенте больных (п = 101). Это позволило провести оценку эффективности, безопасности и переносимости данных лекарственных средств в рамках параллельного и перекрестного сравнительных исследований, а так же определить пределы и возможности их использования в терапии ЖТ.

Впервые в условиях настоящей работы проведено сопоставление данных но изучению фармакокинетики (исследование концентраций) Ад, Эт и Бон с результатами их применения у больных пароксизмальными ЖТ.

На основании результатов сравнительных статистических анализов выделены клинико—инструментальные признаки, имеющие достоверные различия в группах больных с положительными и отрицательными итогами использования Ал, Эт и Бон при лечении пароксизмальных ЖТ. Эти данные могут быть использованы для прогнозирования результатов лечения ЖТ.

Практическая значимость. Полученные результаты продемонстрировали, что в оценке эффективности, безопасности и переносимости Ал, Эт и Бон у больных ЖТ на этапе фармакологических проб в качестве методов контроля могут использоваться как внутрисердечное электрофизиологическое исследование (ЭФИ), так и холтеровское мониторирование (ХМ) ЭКГ. Оба метода позволяют прогнозировать клиническую антиарит— мическую эффективность этих препаратов при долговерменной (до 3 лет) терапии в профилактике рецидивов ЖТ.

Результатами перекрестного сравнения установлено, что достижение антиаритмического эффекта Ал, Эт или Бон свидетельствует о возможности проведения безопасной оценки действия каждого из них. Напротив, получение аритмогенного действий любого из трех изучавшихся препаратов указывает на бесперспективность попыток продолжения подбора антиарит — мической терапии у больных ЖТ с использованием Ал, Эт или Бон.

На основании результатов применения Ал, Эт и Бон у раз — ных по клиническому статусу групп больных, а так же итогов сравнительных статистических анализов клинико — инструментальных признаков определены категории пациентов, для которых использование этих препаратов с целью лечения ЖТ является нецелесообразным (перенесшие инфаркт миокарда) и наиболее оправданным (имеющие сохранную сократительную функцию миокарда).

Результаты, полученные при фармакологических пробах и в условиях длительного применения Ал, Эт и Бон, характеризуют возможности их использования для лечения парохсизмальных ЖТ, как весьма ограниченные.

Внедрение в практику. Результаты настоящего исследования внедрены в практику обследования и лечения бальных Института клинической кардиологии им. А.Л. Мясникова КНЦ РАМН.

Апробация диссертации состоялась 30 июня 1995 г. на межотделенченской конференции Института кардиологии им. АЛ. Мясникова КНЦ РАМН.

Основные положения работы доложены на научной сессии КНЦ РАМН "Неотложные состояния в кардиологии", Москва, .январь 1994 г., ,11 Международном славянском-Конгрессе по -•• электростимуляции и клинической электрофизиологии сердца, Санкт-Петербург, февраль 1995 г.

По материалам диссертации опубликовано 3 работы, 2 работы приняты в печать. /9/1

Ооьем и структура работы. Диссертация изложена на /д У страницах машинописного текста и состоит из Введения и 4-х глав ("Обзор литературы", "Материалы и методы исследования", "Результаты исследования", "Обсуждение"Ь^Выводов и Практических рекомендаций. Работа содержигйаблиц ¡¿рисунков, а так же библиографический указатель . отечественных и иностранных работ.

Материал и методы исследования.с

В 'исследование включены 101 больной {75 мужчин и 26 женщин) в возрасте от. 16 до 77 лет (средний возраст 47+14 лет). Все больные прошли: традиционный клинический осмотр, клиническое исследование крови и мочи, ЭКГ в 12 стандартных

з

отведениях, рентгенографию органов грудной клетки, зхокар — диографию в М и В режимах, радиоизотопную венгрикуло — графим, а так же рештеноконтрастную коронаровентрикуло— графию по показаниям.

В результате клинического обследования (Табл. 1) у большинства больных (41%) выявлена ' ИБС, причем у 90% из них имелся постинфаркгный кардиосклероз и.у 54% — хроническая аневризма левого желудочка. Другие нозологические формы, выступавшие в качестве причин ЖТ, диагностированы в меньшем числе случаев. Следует отметить, что у значительной части обследованных (26%) не было обнаружено какой—либо патологии сердечно—сосудистой системы.

У 20% больных выявлены признаки недостаточности кровообращения, соответствующие II стадии (П А — в 14 случаях и II Б — в 6} по классификации Н.Д. Стражеско, В.Х. Василенко.

У всех больных, включенных в программу исследования, до поступления в НИИ .кардиологии им. АЛ. Мясникова на ЭКГ регистрировались пароксизмы ЖТ.

На догоспитальном этапе у большинства обследованных приступы ЖТ сопровождались тяжелыми клиническими проявлениями. Так, у 50.5% больных в момент пароксизмов ЖГ возникали синкопальные -состояния, а 15%- — перенесли реанимационные мероприятия в связи с внезапной сердечной смертью (ВСС). У 41.5% больных хотя бы однажды требовалось применение электроимпульсной терапии {ЭИТ) в связи, как с ВСС, так и с неэффективностью попыток медикаментозного купирования ЖТ.

Специальными методами исследования, которые выполнялись с целью определения возможности их использования в оценке действия изучавшихся ААП, были ХМ ЭКГ и ЭФИ.

Табл. 1 Распределение больных пароксизмальными желудочковыми тахнкардшши по нозологическим формам.

Основное заболевание Количество больных о/ /О

Ишемическая болезнь сердца 41 (41J

— Постинфарктный кардиосклероз - 37 - (90)

— Аневризма левого желудочка - 22 - (54)

Кардиомиопатин, пороки, опухоли и травмы сердца 14 ( 14)

Миокардитический кардиосклероз 9 (9)

Хронический миокардит 4 (4)

Пролапс митрального клапана 4 ¡4)

Гипертоническая болезнь 2 (2)

Невыяпленная нозология 26 (26)

Суточное мояиторирование ЭКГ с записью на магнитную ленту — холтеровское моннторированяе ЭКГ. В работе использовался двухканальный монитор Холтера (Del Mar, Avionics, модель 446, США). Регистрирующее устройство (портативный магнитофон) устанавливался больным на 24 часа. Через систему 5 электродов, фиксируемых к коже обследуемого, осуществлялась запись одного правого и одного левого грудных отведений ЭКГ. Все больные во время мониторирования имели привычный для себя объем двигательной активности и при этом вели подробный дневник, в котором регистрировали во времени свои действия и ощущения. Качественная и количественная оценка аритмий, зарегистрированных в течение суток на магнитную ленту, проводилась с помощью специального дешифратора—ЭВМ, который автоматически подсчитывал частоту сердечного ритма, количество сердечных сокращений, одиночных и парных желудоч—

ковых экстрасистол (ЖЭ), эпизодов ЖТ с указанием максимального количества эктопических комплексов и максимальной ЧСС во время ЖТ, за каждый час суток, и суммарно за 24 часа. При оценке уровня желудочковой эктопической активности (ЖЭА) использовалась градационная классификация В. Ьош1.

. . Автоматической обработке каждой кассеты предшедствовал ее просмотр на скорости, в 120 раз превышающей реальную, с составлением программы автоматического анализа на ЭВМ. Все результаты выдавались машиной в виде словесных резюме, цифровых распечаток, графических построений. Кроме того, на бумагу выписывались представляющие интерес периоды ЭКГ с маркировкой времени.

Внутрисердечное электрофизиологаческое исследование.

Все исследования проводились в условиях рентгенопераци — онной. После пункции обеих бедренных вен по методу Сельдин— гера и правой подключичной вены под рентгенологическим контролем в полости правых отделов сердца вводились от двух до четырех трехполюсных зондов—электродов (ШС1, США). В случае использования четырех зондов—электродов, один из них устанавливался в верхне—латеральном отделе правого предсердия около места его соединения с верхней полой веной. Этот • электрод использовался для стимуляции правого предсердия и записи электрограммы верхнего отдела правого предсердия. Другой зоцд—электрод устанавливался поперек трехстворчатого „ клапана для регистрации электрограммы пучка Гиса. Третий и четвертый зонды—электроды устанавливались в верхушке правого желудочка и в его выносящем тракте для стимуляции и записи электрограммы из этих областей.

В случае использования двух зондов—электродов один из них устанавливался в верхнем отделе правого предсердия, а другой в области верхушки правого желудочка, с последующим его перемещением в область выносящего тракта.

Синхронная запись внутрисердечных электрограмм и отведений наружной ЭКГ осуществлялась с помощью многоканальных безинерционных струйнопищущих приборов МшдодгарЬ—82 или МшдодгарЬ—7 (Зшепз—Е1ета, Швеция) при скорости движения бумаги 50 и 100 мм/сек. Непрерывное наблюдение за ритмом сердца в ходе всего исследования осуществлялось с помощью осциллоскопа.

Для эндокардиалыюй стимуляции применялся программный стимулятор Вю^ошс иНБ—20, Германия, при этом использовались импульсы, длительностью 2 мс, превышающие порог диа — столического возбуждения в 2 раза.

Программа' эндокардиальной стимуляции предсердий и же — лудочков проводилась по методике, принятой в НИИ кардиологии им. АЛ Мясникова (С.П. Голицын, В.И. Малахов, С.Ф. Соколов 1982). :

Протокол желудочковой стимуляции включал в себя: частую стимуляцию от 100 до 200 импульсов в минуту, стимуляцию одиночными, парными и тройными экстрастимулами и "залповую" стимуляцию. Перечисленные режимы электрокар — диостимуляции рассматривались как ступени нарастания ее "агрессивности" и всегда выполнялись в представленной последовательности. Электростимуляцию желудочков начинали из области верхушки правого желудочка. Если при этом не наблюдалось индукции ЖТ, то вся программа стимуляции повторялась из области выносяшего тракта правого желудочка.

При возникновении пароксизмов ЖТ в ответ на элекгрокардиостимуляцию, при условии гемодинамической стабильности ее течения и сохранении эктопического ритма в течение более, чем 30 секунд, приступали к купированию пароксизма. Для этого применялась стимуляция желудочков с использованием преждевременных стимулов, а так же стимуляция с частотой, превышающей ритм тахикардии. При неэффективности попыток купирования ЖТ электрокардиостимуляцией, а так же в случаях развития острых гемодинамических нарушений на фоне ЖТ, под гексеналовым наркозом проводилась наружная электрическая кардиоверсия.

ЖТ, индуцированная во время ЭФИ, считалась устойчивой, если ее продолжительность составляла 30 и более секунд. Если ЖТ самостоятельно купировалась менее, чем через 30 сек., ее оценивали как неустойчивую.

Специальные методы исследования проводились не ранее, чем через 48 часов после предварительной отмены ААП. В случаях предшествующего применения кордарона, период его отмены составлял не'менее 1 месяца.

Характеристика изучавшихся ААП, методы и критерии оценки их эффективности, безопасности и переноашостк.

В исследование включены три ААП I класса по классификации Е. Vaughan Williams, разработанные в СНГ, — алла— пинин, этацизин и боннекор. Препараты применялись внутрь в форме таблеток: Ал — по 25 мг, Эт — по 50 мг и Бон — по 50 мг.

Исследование проводилось в два этапа:

1. Оценка эффективности, безопасности и переносимости Ал, Эт и Бон с помощью фармакологических проб (ФП).

2. Оценка результатов длительного применения этих лекарственных средств.

ФП с Ал. выполнены у 97 больных, с Эт — у 81 и с Бон — у 47. ;:

В качестве методов контроля за результатами ФП у 58 (57%) больных использовалась программная эндокардиальная стимуляция правого желудочка во время ЭФИ. Эти больные при проведении электрокардиостимуляции демонстрировали воспроизводимую индукцию устойчивых пароксизмов ЖТ. У 43 (43%) больных с высоким спонтанным уровнем проявлений ЖЭА (не менее 4 А градации по Lown) — применяли ХМ ЭКГ.

Оценка действия Ал и Эт в группе ЭФИ проводилась через сутки после приема их насыщающих доз, а в группе ХМ ЭКГ — на 4 — 5 сутки непрерывного применения этих лекарственных средств в предельно переносимых дозах, но не превышая 150 мг/сут — для Ал и 200 мг/сут — для Эт.

Оценка действия Бон при использовании обоих методов контроля осуществлялась не ранее 14 дня его непрерывного применения в предельно переносимых дозах, но не превышая 300 мг/сут.

Среднесуточные дозы в группе ЭФИ составили: 112 ± 19 мг — для Ал, 147 ± 37 мг — для Эт и 275 + 34 мг — для Бон; в группе ХМ ЭКГ: 118 ± 24 мг, 156 ± 24 мг, 259 ± 48 мг - при приеме этих препаратов соответственно.

У отдельных больных при изучении эффектов лекарственных средств в дни проведения ЭФИ и ХМ ЭКГ, производилось определение концентраций препаратов и метаболитов, в случае их обнаружения, в плазме крови методом высокоэффективной жидкостной хроматографии (жидкостной хроматограф "Тгасоп — 980". США).

s

При оценке проаритмического действия препаратов учитывались следующие критерии: 1)Акселерация ритма ЖТ более, чем на 20 ударов в минуту; 2)Приобретение непрерывно—рецидивирующего характера течения ЖТ; 3)Использование ЭИТ для купирования индуцированной в ходе ЭФИ ЖТ при отсутствии такой необходимости в контрольном исследовании; 4}Появление не отмечавшейся ранее фибрилляции желудочков (ФЖ), а так же новых морфологических вариантов электрокардиографической картины ЖТ; 5)Увеличение эпизодов ЖТ более, чем в 10 раз, парных желудочковых экстрасистол более, чем в 4 и их общего числа более, чем в 2 раза по сравнению с исходными данными'ХМ ЭКГ (\Г.Уе1еЬИ, Р.Ро<1п<1, 1982).

Критериями антиаритмического эффекта препаратоЕ считалось: 1) Невозможность индукции ЖТ в ответ на ПЭС — в группе ЭФИ; 2) Подавление общего числа ЖЭ более, чем на 50%, парных — более, чем на 90% и эпизодов ЖТ - на 100% по сравнению с исходными данными ХМ ЭКГ (В. Ьолто, 1973).

При анализе побочного влияния препаратов на сердце з первую очередь обращалось внимание на их действие в отношении функции синусового узла, предсердно —желудочкового и внутрижелудочкового проведения. Кроме того, учитывались симптомы со сторош>1 других органов и систем, появление и регрессия которых четко совпадали по времени с началом и прекращением терапии изучавшимися лекарственными средствами.

Больные, у которых в ходе проведения ФП был достигнут антиаритмический эффект от применения, по крайней мере, одного препарата, вступали во второй этап исследования и продолжили длительный прием индивидуально эффективного лекарственного средства в амбулаторных условиях. В случаях, если наблюдался эффект при использовании двух и трех лекарственных средств, предпочтение отдавалось препарату с наилучшей переносимостью.

Эффект длительного лечения оценивался как положительный при отсутствии у больных спонтанных рецидивов ЖТ на фоне приема препаратов и их хорошей переносимости.

Результаты исследования обрабатывались традиционными статистическими методами с использованием {теста Стьюдента к показателя соответствия Пирсона для парных и непарных ве —

лхчин. При построении кривых сохранения ритма сердца, характеризующих результаты длительного лечения, применялся моментный метод {E.L Kaplan, P. Meier). При этом, с целью выявления существенности различий между кривыми использовался тест Mantel—Haenszel.

Результаты исследования и их обсуждение.

На этапе ФП с использованием двух методов контроля (ЭФИ и ХМ ЭКГ) Ал, Эт и Бон демонстрировали близкие показатели ангиаритмической эффективности: 34%, 32% и 40% соответственно. При раздельном анализе эффективности препаратов для каждого из методов лекарственного тестирования так же получены достаточно близкие результаты. Так, в группе ХМ ЭКГ значения эффективности составили для Ал — 59%, Эт — 52% и Бон - 60%, а в группе ЭФИ - 16%, 18% и 12% - при применении этих препаратов соответственно (Рис. 1).

59

60

40

10

0 J-

52

10 хм экг

|оэфи 1

-- 16 18

11- 12 .ч

. I ------:

аллапинин

этацизин

боннекор

Рис 1. Различия в показателях эффективности Аллапшаша, Этацизина и Боннекора у больных ЛСТ при фармакологических пробах в зависимости от избранного метода контроля.

Обращают на себя внимание существенные различия в показателях ангиаритмической эффективности трех лекарственных средств в зависимости от избранного метода контроля. Это положение согласуется с данными ряда авторов (М.Е. -ТоБерЬгоп,

1Э

1984, В. Lovm, 1987, J.T. Bigger, 1987), свидетельствующих о возможности достижения более высокого процента эффективности многих известных ААП у пациентов с ЖТ при использовании ХМ ЭКГ в качестве метода контроля, по сравнению с ЭФИ. Значимой причиной различий результатов ФП в представляемой работе являлась , преимущественная концентрация наиболее "тяжелых" больных, как по общесоматическому состоянию, так и по клиническим проявлениям ЖТ, в группе ЭФИ.

%

70 60 50 40 30

\ • \

v '..............V....... 77%

л

V —

\ \ вех \ .....

63%

НД НД Нд

20" f БОН-АЛ нд ' НА НА

10' ------------НД НА НА

-i-1-1-1-1-1-1-1—ч

2 3 4 в J2 18 21 30 33 Месяцы

.....Лллапшшн

-Эгацизин

---Боннекор

Рисунок 2. Кривые сохранения правильного ритма сердца (отсутствия рецидивов ЖТ ) при длительном лечении Аллапи — нином, Этацизином и Боннекором. По вертикальной оси — 100% -совокупная пропорция" больных на момент начала проспективного наблюдения. нд — статистически недостоверно

U

Результаты длительного (до 3-х лет) наблюдения за больными ЖТ при лечении Ал, Эт и Бон показали, что ни один из препаратов не имел преимуществ перед другим в надежности сохранения антиаритмического эффекта, достигнутого в коротком курсе их применения. Как показывают кривые сохранения правильного ритма сердца (Рис. 2), различия в частоте и темпах рецидивирования приступов ЖТ не-являются статистически значимыми при сравнении трех лекарственных средств. Необходимо подчеркнуть, что подавляющее большинство всех случаев рецидивирования ЖТ при лечении каждым препаратом приходилось на ближайшие 4 месяца после выписки больных из стационара. На 36 месяц наблюдения вероятность сохранения правильного сердечного ритма, т.е. отсутствия рецидивов ЖТ, при терапии Ал составила 66%, Эт — 77% и Бон — 63%.

Специальному анализу были подвергнуты данные об арит— могенном действии изучавшихся препаратов. Характер проявлений и частота возникновения проаритмических эффектов Ал, Эт и Бон у больных ЖТ во время ФП представлены'в Табл. 2.

Наиболее часто аритмогенное действие препаратов было выявлено в ходе ЭФИ и проявлялось акселерацией ритма ЖТ. Изменение возможностей купирования индуцированных пароксизмов ЖТ (применение ЭИТ для устранения ЖТ при отсутствии такой необходимости в контрольном исследовании), как проявление аритмогенного действия Ал, отмечено у 2% больных и Эт — у 1.3%. В значительном числе случаев проаритмические эффекты констатированы на основании спонтанного усугубления тяжести течения ЖТ. Так, спонтанное непрерывное рециди— вирование ЖТ наблюдалось в 7.5% случаев приема Ал, в 4% — Эт и в 7% — Бон. У 5% больных на фоне приема Бон и у 1% — Ал впервые в жизни развилась ФЖ, ставшая во всех случаях фатальной. Следует обратить внимание на низкие диагностические возможности ХМ ЭКГ по сравнению с ЭФИ в выявлении проаритмических эффектов препаратов. Только у 1.3% больных (при приеме Эт) его аритмогенное действие констатировано по критериям суточного мониторирования ЭКГ.

Табл. 2. Характер проявлений и частота возникновения аритмогенных эффектов аллапинина, этацизина и боннекора у больных ЖГ при фармакологических пробах.

Характер проявлений аритмогенного действия Ал Эт Бон

Критерии ЭФИ

— Акселерация ритма индуцированной ЖТ 8.5% 5.4% 5%

— Невозможность купирования ЖТ методом

ПЭС, необходимость ЭИТ 2% 1.3% -

Спонтанное усугубление тяжести течения ЖТ

— Непрерывное рецидивирование ЖТ 7.5% 4% 7%

— Фатальная фибрилляция желудочков 1% — 5%

Критерии ХМ ЭКГ — 1.3% —

Всего больных 19% 12% 17%

Примечание: В % указано число случаев аритмогенного действия препаратов по отношению у общему числу больных, у которых проводилось лекарственное тестирование Ал, Эт и Бон.

В общей сложности на этапе ФП проаритмические эффекты отмечены у 19% больных пароксизмальными ЖТ, принимавших Ал, у 12% — Эт и у 17% - Бон.

Еще один раздел работы посвящен изучению переносимости Ал, Эт и Бон у больных ЖТ. Характер проявлений и частота развития побочных реакций при коротком курсовом применении Ал, Эт и Бон у больных ЖТ представлены в Табл. 3.

Три изучавшихся препарата оказывали близкое по выраженности угнетающее влияние на синоатриальную и предсерд— но—желудочковую проводимость, проявившееся в развитии блокад сердца. При применении Ал у 2% больных и Бон — у 6% наблюдалось появление стойкой синусовой тахикардии.

Назначение Ал в 26% случаев сопровождалось появлением побочных эффектов (ПЭ) со стороны центральной нервной системы в виде головокружения, диплопии, атаксии. Нежелательное воздействие Эт и Бон на центральную нервную систему встречалось существенно реже. Аллергические реакции отмечены при использовании Эт и Бон и не регистрировались при приеме Ал.

Б общей сложности ПЭ-в фазе лекарственного тестирования наблюдались у 35% большие, принимавших Ал, у 20% — Эт и у 28% — Бон. Побочные реакции, требующие отмены этих препаратов на данном этапе исследования, отмечались в меньшем числе случаев: в 12%, 14% и 17% — при приеме Ал, Эт и Бон соответственно. При долговременном лечении ПЭ, явившееся причиной отказа больных от продолжения приема этих препаратов в амбулаторных условиях, наблюдались в 14% случаев при использовании Ал, в 19% — Эт и в 7% — Бон. При этом, характер побочных реакций при длительной терапии этими лекарственными средствами качественно не отличались от того, который наблюдался при ФП.

Табл. 3 Характер проявлений я частота развития побочных реакций при коротком курсовом применении аллагшнина, этацизина и боннекора у больных ЖТ.

Побочное действие Ал Эт Бон

Сердечно—сосудистая система г

— Синоатриальная блокада 11 и Ш ст. 1% 4% 6%

Предсердно—желудочковая блокада I ст. 12% 9% 9%

Предсердно—желудочковая блокада II ст. 1% 1% 2%

" — Синусовая тахикардия 2% ■ — '6%

Центральная нервная система

— Головокружение, диплопия, атаксия 26% — —

- Головная боль, "сетка" перед глазами — 4% 2%

Аллергические реакции — 5% 6%

Всего 35% 20% 28%

Требовали отмены препаратов 12% 14% 17%

Примечание: В % указано число случаев развития ПЭ по отношению к общему числу больных, у которых оценивалось действие Ал, Эт и Бон.

Исследование концентраций препаратов показало, что применение Ал и Бон у больных ЖТ сопровождается накоплением в плазме крови как неизменных веществ, так и метаболитов: для Ал — одного — дезацетиллаппаконитина (ДАЛ) и для Бон — трех.

При использовании Эт обнаруживалось только неизмененное вещество.

?>0И5

АЛЛОТИНИН

ДАЛ

Р>йС6

Р>0.05 Р>0.05 Р>0.05 Р>0.05

Рис 3. Сопоставление уровней концентраций (нг/мл) Аллаппшша, Боянеяора и их метаболитов, а также Этацизина в плазме крови у больных ЖТ с эффективным, неэффективным и аритмогеннкм действиями препаратсз. Э — эффективное, Н - неэффективное, А - аритмогеппоа действия.

ДАЛ - метаболит Аллагошнна; М1, М2, МЗ - метаболиты Боннекора.

Как следует из Рис. 3, средние урозни концентраций Ал и его метаболита, а так же Эт статистически достоверно не различались у больных с эффективным, неэффективным и арчтмо — генным действиями этих препаратов. Аналогичные результаты получены и при сравнении уровней содержания Бон и его мета —

болитов у больных с достигнутым эффектом препарата и отсутствием такового. Исходя из полученных данных, важно подчеркнуть, что аритмогенное действие Ал и Эт не было следствием их токсического влияния на сердце. Количество больных с проаритмическими эффектами Бон, у которых определялись его концентрации, было недостаточно для проведения сравнения с использованием статистики.

25 20 15 1С 5

р > 0.05 р > 0.05

п

01_1-; --—н

АЛЛАПИНИН ДАЛ

60 50 40 30 20 10 О

р > 0.05

[ »

...Ид £Ш'

31АЦИЗИН

Р>€.05

250 т 200 150 1С0-50 -

р>0.05 р>0.05 р>0.05

гп

ш

щ

[¡¿¡¡¿А,

п

ш

БОННЕКОР

М1

М2

абез пэ ПсПЭ

ШЗч

мз

Рисунок 4. Сопоставление уровней концентраций (иг/мл) Аллапинина, Боннекора и их метаболитов, а также Этацизина в плазме крови у больных ЖТ, имевших и не имевших побочные эффекты препаратов.

ДАЛ - метаболит Аллапинина; М1, М2, МЗ - метаболиты Боннекора. , .

Отсутствие достоверных различий между уровнем концен — традий в плазме крови Ал, Бон и их метаболитов, а так же Эт констатировано и у больных, имевших и неимевших ПЭ при применении этих препаратов (Рис. 4).

Таким образом, проведенный анализ не выявил зависимости между уровнем содержания этих лекарственных средств, а так же их метаболитов в плазме крови у больных ЖТ и эффектами препаратов.

Особого внимания заслуживают результаты применения Ал, Эт и Бон у больных пароксизмальными ЖТ, перенесших инфаркт миокарда. Ал оценивался у 34 больных, Эт — у 25 и Бон — у 14.

Ал обладал антиаритмическим эффектом только в 3% случаев, был неэффективен — в 66% и оказывал аритмогенное действие — в 31%.

Эт был эффективен только в 4% случаев, в 76% — эффект от его назначения отсутствовал, а в 20% — препарат вызывал проаритмические эффекты.

Бон обладал антиаритмическим эффектом в 8% случаев, в 50% — был неэффективен и в 42% — его прием сопровождался развитием аритмогенных эффектов.

Из этого следует, что показатели аритмогенности превышают значения эффективности. Ал в 10.3, Эт — в 5 и Бон — в 5.3. раза, что характеризует крайне отрицательное соотношение пользы и риска их применения с целью лечения ЖТ у данной категории больных. Полученные результаты делают сомнительной целесообразность использования Ал, Эт и Бон в терапии больных пароксизмальными ЖГ, перенесших инфаркт миокарда.

Резким контрастом представленным данным выглядят возможности применения изучавшихся лекарственных средств для лечения ЖТ у больных без признаков органического поражения сердца. Эффективность Ал у них состгшша 55%, Эт —52% и Бон — 73%. 3 то же время их проаритмическое действие констати— „ ровано в 8%, 13% и 9% случаев соответственно.

Таким образом, эти препараты у данной категории больных характеризуются относительно высокой эффективностью в лечении ЖТ и имеют более безопасный профиль своего назначения.

. Неодинаковые результаты применения Ал, Эт ч Бон в терапии пароксизмальных ЖТ у разных по клиническому статусу

и

категорий больных явились поводом для специального сравнения пациентов с положительными и отрицательными итогами ис — . пользования этих лекарственных средств. В сравнительный анализ, выполненный раздельно для каждого препарата, были включены такие признаки, как пол, возраст больных, наличие стенокардии и явлений недостаточности кровообращения, частота коллаптоидных реакций во время приступов ЖТ, параметры исходной ЭКГ, а так же их изменения на фоне действия Ал, Эт и Бон, показатели сократительной функции сердца, данные ЭФИ и ХМ ЭКГ и другие, всего 26 признаков.

Результаты этого анализа, проведенного для Ал, выявили достоверные различия у больных с антиарктмическим эффектом препарата и отрицательными итогами его применения по .10 признакам (Табл. 4).

Табл. 4. Признаки различия больных ЖТ с антиарит— мическим эффектом аллапишша, зтацизина и боннекора и от— рицательными результатами их применения._

Признак Ал (р) Эт (р) Бон (р)

Фракция выброса ЛЖ < 0.001 < 0.002 < 0.007

Постинфарктный кардиосклероз < 0.001 < 0.02 < 0.05

QRS при ЖТ <0.006 ' <0.005 < 0.03

QT с < 0.02 < 0.02 < 0.02

ORS на синусовом ритме < 0.05 < 0.05 < 0.05

Возраст < 0.02 < 0.02 < 0.02

Давность анамнеза ЖТ < 0.02 < 0.01 —

ЧСС при ЖТ < 0.004 — < 0.007

Аневризма левого желудочка < 0.03 — —

ЭИТ (в анамнезе) < 0.02 ———

Примечание: р — значения вероятностей указанных в табл. признаков при сравнении больных с положительными и отрицательными итогами применения Ал, Эт и Бон.

Больные с отрицательными результатами ФП по сравнению с теми лицами, у которых эффект препарата был достигнут, имели существенно более, низкие показатели общей фракции выброса левого желудочка (ФВЛЖ), у них значительно чаще

выявлялись постанфарктные рубцовые изменения миокарда (ПИК) и хроническая аневризма левого желудочка (АЛЖ). Кроме того, к получению отрицательных результатов ФП предрасполагали: бо'льшая продолжительность комплекса QRS, измеренного как во время ЖТ, так и на синусовом ритме, более высокая частота ритма тахикардии и бо'льшая длительность корригированного интервала QT. Более того, больные с отрицательными итогами применения Ал были более старшего возраста, имели более тяжелые клинические проявления приступов и меньшую давность анамнеза появления ЖТ, чем лица с антиаритмическим эффектом препарата.

Необходимо подчеркнуть, что наиболее существенные различия у больных с положительными и отрицательными итогами применения Ал были выявлены в величинах ФВЛЖ и в частоте обнаружения ПИК. Специфичность признака величина ФВЛЖ > 50% (по данным радиоизотошюй венгрикулографии) составила 96%, чувствительность 82% и общая предсказывающая точность 87%. Полученные данные можно использовать для прогнозирования результатов применения Ал и рекомендовать его для лечения пароксизмальных ЖТ прежде всего у больных с сохранной сократительной функцией миокарда.

Результаты тех же анализов, выполненных для Эт и Бон, близки к данным по Ал (Табл. 4). Достоверные различия у больных с антиаритмическим эффектом этих препаратов и отрицательными итогами ФП обнаружены по 7 признакам, которые оказались общими с Ал. В отличие от Ал, для Эт и Бон не обнаружено статистически значимых различий в частоте выявления АЛЖ и необходимости использования ЭИТ для купирования пароксизмов ЖТ. Наиболее существенные различия у больных с эффектом Эт и Бон и отрицательными результгми их использования имели место в величинах ФВЛЖ. Специфичность, чувствительность и общая предсказывающая точность признака ФВЛЖ > 50% составили: для Эт - 95%, 69%, 93% соответственно и для Бон — 94%, 73%, 81%. Эти данные позволяют рекомендовать Эт и Бон для лечения ЖТ прежде всего у больных с сохранной инотропной функцией сердца. ' '

Целью заключительной части работы являлось определение пределов и возможностей применения Ал, Эт и Бон для лечения пароксизмальных ЖТ. Для этого были вычислены ь указатели

is

общей эффективности (ОЭ) лекарственных средств, что означало: 1) достижение антиаритмического эффекта и хорошую переносимость препаратов на этапе ФП; 2} отсутствие рецидивов ЖТ и серьезных побочных реакций в условиях длительного амбулаторного их применения. Соблюдение столь "жестких" критериев эффекта препаратов диктовалось крайне неблагоприятным в отношении жизненного прогноза характере имеющихся у обследованных нами больных нарушений сердечного ритма.-

ОЭ для Ал составила: 100% больных ЖТ "минус" (этап ФП: 12% — с ПЭ, которые препятствовали выбору Ал для длительной фармакотерапии, 19% — с аритмогенным действием и 47% — с отсутствием эффекта препарата) "минус" (длительное наблюдение: 7% — с рецидивами ЖТ и 4% — с трудно переносимыми ПЭ,. требовавших прекращения лечения) = 11% больных, которые не имели рецидивов ЖТ и демонстрировали хорошую переносимость Ал при долгосрочной терапии. Все показатели эффективности, аритмогенности, переносимости и частоты ре — цидивирования ЖТ были рассчитаны по отношению к общему числу (п=97} больных, у которых оценивалось действие Ал.

С учетом тех же самых критериев ОЭ для Эт и Бон составила 11% и 15% — соответственно.

Таким образом, длительный амбулаторный прием этих ле — ' карственных средств в целях надежной профилактики' приступов ЖТ оказался возможным у весьма ограниченного числа больных. Полученные результаты согласуются с данными других исследователей, показавших низкие возможности применения ААП I класса в лечении данной категории больных (The ESVEM Investigators, 1993). Перспективы лечения больных пароксиз — мальными ЖТ видятся в создании новых эффективных ААП, а так же разработке методов нефармакологического лечения ЖТ.

выводы

1. На этапе фармакологических проб у больных пароксиз— мальными желудочковыми тахикардиями Аллапинин, Этацизин и Боннекор характеризуются близкими показателями антиарит — мической эффективности: 34, 32 и 40% соответственна.

2. При, коротком курсовом применении у больных паро— ксизмальными желудочковыми тахикардиями аритмогенное действие Аллапинина наблюдается в 19%, Этадизина — в 12% и Ёоннекора — в 17% случаев.

3. При фармакологических пробах уv больных пароксиз— мальными желудочковыми тахикардиями побочные реакции на Аллапинин возникают в 35%, Этацизин — в 20% и Боннекор — в 28% случаев; Побочные эффекты, требующие отмены этих препаратов, наблюдаются в 12, 14 и 17% случаев соответственно.

4. Короткое курсовое применеш1е Аллапинина, Этацизина и Боннекора у больных пароксизмальными желудочковыми тахикардиями не выявляет зависимости между уровнем концентраций препаратов, их метаболитов в плазме крови 'и антиарит— мическим, неэффективным и проаритмическим действиями этих лекарственных средств, а так же возникновением побочных ре — акций.

*5. "У больных пароксизмальными желудочковыми тахйкар— иями, перенесших инфаркт миокарда, низкие показатели эффективности Аллапинина (3%), Этацизина (4%) и Боннекора (8%) ,при высокой частоте выявления проаритаических эффектбв (32, 20, 42% соответственно) делают нецелесообразным применение этах лекарственных средств.

6. У больных пароксизмальными желудочковыми тахикардиями без признаков органического поражения сердца выявляется относительная высокая эффективность Аллапинина (56%), Этацизина (52%) и Боннекора (73%) при частоте проявления аритмогенного действия, равной 8, 13 и 9% соответственно.

7. Величина фракции выброса левого желудочка, постин— фарктный кардиосклероз, уширенные комплексы ORS на синусовом ритме и во время желудочковой тахикардии, длительность корригированного интервала ОТ и возраст являются общими достоверными признаками отличия больных пароксизмальными желудочковыми тахикардиями, имеющих возможность достижения антиаритмического эффекта при назначении Аллапинина,

Этацизина и Боннекора от пациентов с отрицательными результатами лечения. При применении Аллапинина, в отличие от Этацизина и Боннекора, дополнительными такими признаками являются: аневризма левого желудочка и использование (в анамнезе) электрической кардиоверсии для купирования желудочковой тахикардии.

8. Вероятность сохранения правильного ритма сердца (отсутствия рецидивов желудочковой тахикардии) при длительном (до 36 месяцев) лечении Аллапинином составляет 66%, Эта— цизином — 77% и Боннекором — 63%.

9. С учетом показателей эффективности, аритмогенности и переносимости возможности долгосрочного амбулаторного применения Аллапинина, Этацизина и Боннекора с целью надежной профилактики злокачественных желудочковых аритмий ограничиваются соответственно 11, 11 и 15% больными.

Практические рекомендации. Выбор эффективного анти — аритмического лечения с применением Али Эт в целях долгосрочной профилактики приступов ЖТ может быть сделан на основании результатов фармакологических проб при пероральном назначении этих лекарственных средств, под контролем ХМ ЭКГ и ЭФИ. "

Достижение антиаритмического эффекта от применения Ал и Эт позволяет осуществлять безопасную оценку действия каждого из них у больных ЖТ. Напротив, получение аритмогенного действия любого из этих препаратов указывает на бесперспективность попыток продолжения подбора аншаритмической терапии с использованием Ал или Эт.

Применение Ал и Эт у больных ЖТ, перенесших инфаркт миокарда, является нецелесообразным в связи с низкими возможностями достижения у них антарктического эффекта и высокой вероятностью возникновения тяжелых проаритмических эффектов. Лечение злокачественных желудочковых аритмий с применением Ал и Эт рекомендуется проводить у больных без признаков органического поражения сердца или с сердечной патологией, которая, не сопровождается снижением сократительной функции миокарда.

Список опубликованных работ по теме диссертации.

1. Результаты- применения Аллапишша, Этацизина и Боннекора в лечении больных с желудочковыми тахикардиями (Сборник трудов П международного славянского конгресса по электростимуляцин и клинической электрофизиологии сердца). С. — Петербург, 2 — 4 февраля 1995 г., с. 185 // соавт. СЛ. Баколов, В.И. Малахов, И.Ю. Ефремова, И.Б. Крутанов, Е.Б. Майков, А.В. Пантелеймонов, С.П. Голицын.

2.' Сравнительная антиаритмическая эффективность Аллапишша, Этацизина и Боннекора у больных с пароксизмальной желудочковой тахикардией при использовании в качестве метода контроля холтеровского мониторирования ЭКГ (Кардиология, 1995, т. 35, № 5, с. 19 - 25. // соавт. С.А. Бакалов, И.Ю.Ефремова, И.Б. Крутанов, Е.Б. Майков, Ю.Ф. Дианова, А.В. Пантелеймонов, С.П. Голицын.

3. Efficacy of Allapinin, Aethacizin and Bonnecor controlled by Holter ECG monitoring in treatment of patients with malignant ventricular arrhythmias (The 6 —th International congress on ambulatory monitoring, 1994, Barselona 19 — 21 May) соавт. S.A. Bakalov, V.I. Mala&hov, Y.F. Dianova, A.V. Panteleymonov, S.P. Golitsyn.

4. Результаты применения Аллапишша, Этацизина и Боннекора в лечении больных с желудочковыми тахикардиями при использовании внутрисердечного электрофизиологического исследования в качестве метода контроля ( Кардиология, в печати), соавт. С А. Бакалов, В.И. Малахов, И.Ю. Ефремова, И.Б. Крутанов, Е.Б. Майков, А.В. Пантелеймонов, С.П. Голицын,

5. Результаты применения Аллапишша, Этацизина и Боннекора в лечешш больных пароксизмальными желудочковыми тахикардиями, перенесших инфаркт миокарда (Кардиология, в печати), соавт. С А. Бакалов, В.И. Малахов, И.Ю. Ефремова, И.Б. Крутанов, В А.' Соболева, С.П. Голицын.