Автореферат и диссертация по медицине (14.01.12) на тему:Лечение больных остеосаркомой IV стадии. Современные возможности и пути улучшения результатов лечения

На правах рукописи

ЧЕРНОВ ИГОРЬ СОФРОНИЕВИЧ

ЛЕЧЕНИЕ БОЛЬНЫХ ОСТЕОСАРКОМОЙIV СТАДИИ. СОВРЕМЕННЫЕ ВОЗМОЖНОСТИ И ПУТИ УЛУЧШЕНИЯ РЕЗУЛЬТАТОВ ЛЕЧЕНИЯ

14.01.12 - онкология

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Москва - 2014

Работа выполнена в ГБОУ ВПО «Первый Московский государственный медицинский университет имени И.М. Сеченова» МЗ РФ Ректор: член-корр. РАМН, профессор Глыбочко Петр Витальевич Федеральном государственном бюджетном учреждении «Российский онкологический научный центр имени Н.Н.Блохина» Российской академии медицинских наук

Директор: академик РАН и РАМН, профессор Давыдов Михаил Иванович Научные руководители

кандидат медицинских наук, профессор Поляков Борис Иванович

Официальные оппоненты

Борисов Василий Иванович

Петерсон Сергей Борисович

доктор медицинских наук, профессор, ГБУЗ «Онкологический клинический Диспансер №1 Департамента здравоохранения г. Москвы» заместитель главного врача по химиотерапии опухолей

доктор медицинских наук, профессор, ГБОУ ВПО «РНИМУ им. Н.И.Пирогова» Минздрава России, заведующий кафедрой онкологии и лучевой терапии

Ведущая организация

Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Московский государственный медико-стоматологический университет имени А.И. Евдокимова» Минздрава России

Защита диссертации состоится [ 6_2014 г. в «-// » часов

на заседании диссертационного совета в Федеральном государственном бюджетном учреждении «Российский онкологический научный центр имени Н.Н.Блохина» Российской академии медицинских наук по адресу: 115478, Москва, Каширское шоссе, 23.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ФГБУ «РОНЦ им. Н.Н.Блохина» РАМН по адресу: 115478, Москва, Каширское шоссе, 24 и на сайте: www.ronc.ru

Автореферат разослан 2014 г.

Ученый секретарь диссертационного совета

д.м.н., профессор /_ Барсуков Юрий Андреевич

I (И. ,

bHU '.iji: КЛ J

11 ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы

В общей структуре онкологических заболеваний, злокачественные поражения скелета не превышают 0.5% на территории Российской федерации. В странах Европы данный показатель составляет 0.2% (база данных EUROCARE, 2010 г.) и не превышает 1% на территории США (национальный регистр рака SEER, 2011 г.). Среди всех костных сарком, остеосаркома занимает первое место. По данным различных авторов, остеосаркома регистрируется до 70% всех сарком костей и по частоте уступает лишь миеломной болезни.

Остесаркома поражает главным образом подростков, наиболее часто мужского пола и характеризуется ранней гематогенной диссеминацией. Пик заболеваемости приходится на второе десятилетие жизни. На момент установления диагноза у 20% больных определяются явные отдалённые метастазы. Среди органов, наиболее часто поражаемых метастазами, легкие занимают ведущее место, составляя 75-85%. Наличие метастазов относится к неблагоприятным фактором прогноза, который определяет данную группу пациентов как группу высокого риска.

В середине 80-х в отделении общей онкологии РОНЦ им. Н.Н.Блохина РАМН под руководством академика Н.Н.Трапезникова был утверждён первый протокол неоадъювантного лечения пациентов с остеосаркомой. Было отмечено достоверное увеличение выживаемости больных с остеосаркомой начальной стадии по сравнению с историческим контролем. Однако общая пятилетняя выживаемость у пациентов с первично-метастатической формой остеосаркомы оставалась крайне низкой - около 7% и зависела от проведения локального лечения. Процент органосохранных операций у пациентов с первично-метастатической остеосаркомой в рамках данного протокола не превысил 20%.

Не смотря на токсичность и агрессивность современных режимов полихимиотерапии, а также на необходимость проведения сопроводительной терапии, отмечается высокая эффективность лечения пациентов с начальной стадией остеосаркомы. Неоадъювантная химиотерапия производными платины,

антрациклинами, ифосфамидом и метотрексатом в высоких дозах позволяет достичь выраженного гистологического ответа в опухоли в 50% случаев. Процент выполнения органосохранных операций составляет 80-90%. Общая пятилетняя выживаемость у пациентов с начальной стадией остеосаркомой составляет 70%, если соблюдаются дозы и режимы введения цитостатиков. В 50-60% случаев стало возможным излечение пациентов с начальной стадией болезни. Достижение такого результата лечения пациентов с остеосаркомой IV стадии не представляется возможным, поэтому одной из актуальных задач была разработка и оценка эффективности современного режима комбинированного лечения пациентов с остеосаркомой IV стадии, который приблизил бы непосредственные и отдалённые результаты к международным стандартам.

Показатели общей пятилетней выживаемости у пациентов с первично-метастатической формой остеосаркомы могут сильно отличаться. Так данный показатель у пациентов с множественным поражением костной системы составляет менее 10%, в то время как у пациентов с солитарным поражением лёгкого, общая пятилетняя выживаемость может составлять 50%. Очевидно, что назрела необходимость выделения и анализа факторов прогноза, отражающих эволюцию заболевания на фоне проводимого лечения. Несмотря на множество исследований, направленных на улучшение результатов лечения пациентов с остеосаркомой IV стадии, значение современных комбинированных подходов до сих пор окончательно не определено, в связи с чем планируемая нами работа представляется актуальной

Цель исследования

Целью исследования является улучшение непосредственных и отдаленных результатов лечения больных первично-метастатической формой остеосаркомы. Для достижения цели были поставлены следующие задачи:

1. Оценить непосредственные результаты неоадьювантной полихимиотерапии больных остеосаркомой IV стадии с использованием комбинации: Доксорубицин, Цисплатин.

2. Оценить токсичность современного режима полихимиотерапии.

3. Провести сравнительный анализ отдалённых результатов комбинированного лечения пациентов с остеосаркомой IV стадии в группе исторического контроля (1987-1999 гг.) и в исследуемой группе (2000-2008 гг.).

4. Изучить факторы прогноза у больных с генерализованной остеосаркомой.

Научная новизна исследования

В работе изучены новые подходы к комбинированному лечению пациентов первично-метастатической остеосаркомой, которые включают в себя современные режимы полихимиотерапии препаратами: Доксорубицин, Цисплатин. Оценена эффективность и токсичность данного режима химиотерапии, в том числе в качестве предоперационной химиотерапии.

Показаны возможности улучшения непосредственных и отдалённых результатов лечения за счёт интенсификации химиотерапии и применение активной хирургической тактики в лечении метастазов остеосаркомы. Проведён анализ факторов прогноза, отражающих эволюцию заболевания на фоне проводимого лечения, сформированы прогностические группы. Оптимизирована и стандартизирована тактика лечения пациентов с остеосаркомой IV стадии.

Практическая значимость

Данные, полученные в настоящем исследовании, могут быть использованы в повседневной работе врачей-онкологов химиотерапевтических стационаров. Применение изученных в нашей работе химиотерапевтических режимов создает дополнительные возможности лекарственной терапии и позволит улучшить непосредственные и отдаленные результаты лечения больных первично-метастатической формой остеосаркомы.

Апробация работы

Апробация работы состоялась 2 апреля 2013 г. на совместном заседании кафедры онкологии ГБОУ ВПО Первый МГМУ им. И.М. Сеченова Минздрава России и отдела общей онкологии, отделения радиационной онкологии и радиологического отделения, хирургического отделения № 2(диагностики опухолей), отделения патологической анатомии опухолей человека, отделения торакальной онкологии, отделения химиотерапии, отделения лучевой диагностики и рентгенохирургических методов лечения, ФГБУ «РОНЦ им. Н.Н.Блохина» РАМН.

Публикации

По теме диссертации опубликованы 7 печатных работ, 3 работы - в журналах, рекомендованных ВАК.

Структура и объем диссертации

Диссертация изложена на 149 страницах машинописного текста и состоит из введения, четырёх глав, посвященных результатам собственных исследований, заключения и выводов. Работа иллюстрирована 14 таблицами и 26 рисунками. Перечень литературы включает 97 источников, среди которых 11 отечественных и 86 зарубежных.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

С 1987 г. по 2008 год в клинике общей онкологии РОНЦ им. Н.Н.Блохина РАМН проведено лечение 76 пациентам с диагнозом при поступлении: первично-метастатическая остеосаркома (IV стадии). Все пациенты были разделены на 2 группы в зависимости от времени проведения лечения, рисунок 1. До 1999 года (1 группа) лечение проводилось согласно первому отечественному неоадъювантному протоколу (НЕО-1). Количество пациентов пролеченных в рамках данного протокола составило 39. С 2000-2008 гг. (2 группа) всем

пациентам проводилось лечение согласно новому утверждённому протоколу НЕО-2, количество больных составило 37, рисунок 1.

I группа (НЕО-1) 1987-1999 (п—39) БОХ 75-90 т^т2 х 3 или

СББР 120-150 т^т2 х 3-5

Операция/ЛТСпервичная опухоль")

БОХ, СББР, СТХ, ШМТХ

П группа (НЕО-2) 2000-2008 (п=37)

БОХ 90 т&т2 + СБОР 120 т%!т2

Операция/ЛТТпервичная опухоль)

БОХ, СББР, СТХ, ПЮ, УР-16

Удаление Мтс очагов

Рисунок 1 - Протоколы лечения НЕО-1 и НЕО-2 пациентов с остеосаркомой 4 стадии

Протокол лечения в 1 группе пациентов представлял следующий алгоритм: в предоперационном периоде проводились курсы регионарной (внутриартериальной) монохимиотерапии доксорубицином 75-90 мг/м2 в течении 72 часов или цисплатином 120-150 мг/м2 в течении четырех часов. В среднем пациенты получали от 3 до 5 курсов полихимииотерапии. После предоперационного лечения проводилось локальное лечение. Хирургический метод лечения, в большинстве случаев носил калечащий характер операции. В ряде случаев, когда пациенты отказывались от предложенной операции, в качестве локальной терапии проводилось облучение по радикальной программе в дозах 45-60 Гр. Адъювантная химиотерапия проводилась с учетом гистологического ответа в удаленной опухоли. В случае слабовыраженного гистологического ответа использовались схемы, включающие ранее не вводимые

цитостатики: СТХ, HD MTX. Оперативное удаление метастатических узлов в данном протоколе не производилось, рисунок 1.

С 2000 г. по 2008 г. все пациенты (2 группа) получали лечение согласно новому утвержденному протоколу неоадьювантной химиотерапии, который отличался от предыдущего протокола более интенсивным режимом химиотерапии. Согласно этому протоколу, до операции проводили 4 курса химиотерапии по схеме: доксорубицин 90 мг/м2 в виде 96-часовой инфузии в одну из центральных вен, цисплатин 120 мг/м2 на 5-й день курса в виде 4-х часовой внутриартериальной или двухчасовой внутривенной инфузии. После предоперационной химиотерапии выполнялось хирургическое удаление опухоли или, в случае отказа от операции, лучевая терапия в дозе 60 Гр. После операции проводились 6 ежемесячных курсов адьювантной химиотерапии, как показана на рисунке 2. С лечебно-диагностической целью, через 3 недели после завершения адьювантной полихимиотерапии у больных с метастазами остеосаркомы в легкие выполнялось удаление остаточных очагов. Объём хирургического вмешательства зависел от следующих основных факторов - локализации, размера и количества метастазов.

АР АР АР АР

Ответ +

IE IE

IE

АР

IE

IE

IE

AP

IE

IE

Рисунок 2 - Тактика выбора схемы адьювантной химиотерапии

при первично-метастатической остеосаркоме: АР - доксорубицин - цисплатин, стрелка - локальное лечение; Ш - ифосфамид - этопозид.

IE

АР

АР АР АР АР АР АР

IE АР IE АР IE АР

В исследование включались больные, соответствовавшие всем ниже перечисленным критериям:

• гистологически верифицированный диагноз;

• общее удовлетворительное состояние (по шкале ECOG < 2 ст.);

• отсутствие серьезной сопутствующей патологии в стадии декомпенсации;

• нормальная функция печени (< 2,5 значений верхней границы нормы), почек (креатинин 60-115 мкмоль/л), костного мозга (нейтрофилы > 1,5х109/л, тромбоциты > 100х109/л);

отсутствие в анамнезе других злокачественных опухолей,

До начала химиотерапии проводилось клинико-инструментальное обследование, необходимое для уточнения степени распространенности опухолевого процесса, измерения контрольных очагов, а также оценки функциональных показателей внутренних органов. В стандартный объем обследования входили сбор жалоб и данных анамнеза, физикальный осмотр, общий и биохимический анализы крови, коагулограмма, ЭКГ, рентгенография КТ и МРТ первичной опухоли, рентгенография и КТ органов грудной клетки, УЗИ брюшной полости, забрюшинного пространства, регионарных л/узлов, сканирование скелета.

Критериями оценки непосредственных результатов лечения пациентов явились следующие:

A. Клинико-рентгенологический ответ со стороны первичной опухоли.

B. Рентгенологический ответ со стороны метастазов по системе Recist.

C. Частота выраженных гистологических ответов(степень лечебного патоморфоза)

D. Частота выполненных органосохраняющих оперативных вмешательств.

Методы мониторинга первичной опухоли

На начальных этапах лечения оценивался клинический ответ. Основываясь на данные литературы, а также опыт клиники общей онкологии РОНЦ им.Н.Н.Блохина, нами использована следующая система оценки клинического ответа со стороны первичной опухоли:

1. Частичный ответ - уменьшение болевого синдрома и размеров опухоли, а также улучшение функции конечности.

2. Выраженный ответ — стойкое исчезновение болевого синдрома, полное или практически полное восстановление функции конечности, остаётся пальпируемая опухоль костной плотности.

3. Полный клинический ответ — исчезновение болевого синдрома и пальпируемой опухоли, а также полное восстановление функции конечности.

Более объективно изменения местного статуса на фоне химиотерапии отражают абсолютный объём опухоли и степень рентгенологической регрессии внекостного компонента. Для достижения этих задач используют стандартную рентгенография, компьютерную и магнитно-резонансную томографию, а также ангиографию, которые позволяют оценить точные размеры новообразования. Объем опухоли рассчитывали по стандартной методике как произведение трех максимальных размеров, определяемых на стандартных рентгенограммах, КТ, МРТ или ангиограммах, умноженных на коэффициент 0.52 для образований сферической и неправильной формы, и 0.78 - для цилиндрических опухолей. Наиболее информативным методом определения размеров первичной опухоли является МРТ, рисунок 3. Рентгенологический ответ первичной опухоли на лечение оценивался наряду с клиническим ответом после каждых двух курсов химиотерапии. В динамике изучали структуру кости, характер деструкции, состояние коркового слоя, периостальную реакцию, степень отграничения опухоли от внескелетных тканей. Рентгенологически анализировались изменения, как во внутрикостной части опухоли, так и во внекостной её части.

Рисунок 3 — Оценка размеров опухоли до начала предоперационной химиотерапии с помощью МРТ: А - длина, Б - глубина, В - ширина опухоли.

Методы мониторинга метастатических узлов

Главным критерием оценки эффективности лечения служила общая частота объективных положительных ответов. Ответы определялись по критериям для солидных опухолей (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors - RECIST) на основании данных KT и сцинтиграфии скелета (если до начала терапии имелись костные метастазы).

Всем пациентам, перед началом проведения неоадъювантной химиотерапии, согласно системе оценки RECIST, измеряли наибольший диаметр каждого опухолевого узла (максимум до 5 узлов в каждом органе и до 10 узлов всего). Целевые очаги выбирались с размерами не менее 20 мм по данным КТ. Сумму этих наибольших диаметров определяли до начала терапии (но не позднее чем 4 недели) и в процессе ее проведения (через 6-8 недель).

Таблица 1

Сравнительная характеристика 1 и 2 групп пациентов

Признак Градация Группа 1 (N39) Группа 2 (N37)

Пол Мужской Женский 27(69%) 12(31%) 25(68%) 12(32%)

Возраст < 18 лет > 18 лет 27(69%) 12(31%) 29(78%) 8 (22%)

Общее состояние (медиана) Карновский % ЕСОв (баллы) 85 1.25 90 1

Локализация первичной опухоли Бедренная Б/берцовая Плечевая М/берцовая 27(69%) 9(23%) 1(3%) 2(5%) 22(59%) 7(19%) 4(11%) 4(11%)

Локализация Мтс Лёгкие Кости Лёгкие и кости Др.локализация 34(87%) 2(5%) 3(8%) 30(81%) 5(14%) 2(5%)

Анамнез Месяцы (медиана) 6.5 7

Объём опухоли Мл. (медиана) <300 см3 >300 см3 1193 6(15%) 33(85%) 578 10(27%) 27(73%)

Темп роста Мл/мес. (медиана) 183 95

ЩФ До 300 ед/л 300-600 Ед/л более 600 Ед/л Медиана 3(8%) 12(30%) 24(62%) 1730 Ед/л 4(11%) 7(19%) 26(70%)

Лечение Химиотерапия Химиолучевое ХТ+Хирургическое 20(51%) 9(23%) 10(26%) 5(13.5%) 8(21.5%) 24(65%)

СОБСТВЕННЫЕ РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ Непосредственные результаты лечения в 1 группе пациентов

В данную группу было включено 39 пациентов первично-метастатической остеосаркомой. В 51% (20 пациентов) лечение ограничивалось только предоперационной химиотерапией. У больных получавших лечение в рамках данного протокола, клинический эффект в большинстве случаев был слабо выражен. Полный ответ не был зарегистрирован ни в одном случае, выраженный клинико-рентгенологический ответ выявлен у 6 (15%) пациентов, а частичный ответ отмечен у 10 (25%) пациентов. Частота не ответивших на проводимое лечение составила большое количество случаев - 23 (60%) пациента.

У 10 больных эффективность предоперационной химиотерапии оценена с помощью морфологических критериев. Выраженный гистологический ответ (Щ степень лечебного патоморфоза) отмечен у 2 больных, что составило 20%, слабый патоморфоз выявлен у 8 пациентов, что составило 80%, полный некроз опухоли (TV степень) - не был зарегистрирован.

Из-за раннего прогрессирования основного заболевания, локальное лечение первичной опухоли не проведено 20 пациентам (51%). Таким образом, локальное лечение в 1 группе пациентов проведено 19 больным (49%). Из них 10 больным (53%) проведено хирургическое лечение. Процент органосохраняющих вмешательств составил 20% (2|10), а в остальных случаях выполнялись калечащие операции - 80% (8|10). Лучевая терапия как основной метод контроля первичной опухоли проведена оставшимся 9 больным (47%).

Всем пациентам во время проведения химиотерапии проводился мониторинг лабораторных показателей - определялся уровень щелочной фосфатазы. Нормализация маркёра в конце предоперационной химиотерапии отмечена у 5(13%) пациентов. Выраженное снижение маркёра - более чем 50% от исходного уровня, зарегистрировано у 7(18%) больных. Повышенный уровень щелочной фосфатазы в конце лечения оставался у 27 пациентов, что составило 69% от общего количества. Из них умеренное повышение маркёра (до бООЕд/л) отмечено у

10(26%) больных, в то время как значительное повышение щелочной фосфатазы определено у 17(43%) больных.

Оценивая рентгенологический ответ со стороны метастазов по системе Кеаэ^ зарегистрированы следующие результаты лечения. У 18 пациентов на фоне проводимого лечения отмечено прогрессирование заболевания в виде увеличения метастазов и/или появления новых очагов, что составило 53% от общего количества больных. Полного рентгенологического ответа не было выявлено ни у одного пациента. Частичный эффект достигнут у 5 (15%) больных. У оставшихся 11 пациентов (32%) зарегистрирована стабилизация метастатического процесса, таблица 2. Из них у 6 пациентов эволюция заболевания расценивалась, как без динамики, у 2 пациентов отмечено незначительное уменьшение в размерах метастатических узлов (на 2-3 мм) и у 3 пациентов выявлено незначительное (на 2 мм) увеличение метастазов.

Таблица 2

Непосредственные результаты лечения в 1 и 2 группах пациентов

Протокол лечения

КРИТЕРИЙ 1 группа 2 группа

(п39) (п37)

Клинический ответ со стороны первичной опухоли:

Без ответа 23(60%) 3(8%)

Частичный ответ 10(25%) 16(43%)

Выраженный ответ 6(15%) 11(30%)

Полный ответ 0(0%) 7(19%)

Изменение размеров метастазов по Яеаз!: N=34 N=30

Стабилизация 11(32%) 14(46.5%)

Частичный эффект 5(15%) 8(27%)

Полный эффект 0(0%) 3(10%)

Прогрессирование 18(53%) 5(16.5%)

Степень лечебного патоморфоза N=10 N=24

Слабый патоморфоз (1-2 ст.) 8| 10(80%) 7|24(29%)

Выраженный патоморфоз (3 ст.) 2| 10(20%) 13|24(54%)

Полный патоморфоз (4 ст.) 0(0%) 4|24(17%)

Органосохраняющие операции 2| 10(20%) 20|24(83%)

Таким образом, оценивая непосредственные результаты регионарной монохимиотерапии в целом, включая и тех больных, которым хирургическое лечение не проводилось, можно констатировать, что выраженный клинико-рентгенологический и морфологический ответ не превышает 20% случаев.

Все вышесказанное позволяет считать данный режим предоперационной химиотерапии неэффективным. В пользу этого свидетельствует и низкий процент органосохраняющих вмешательств (20%), который не соответствует современным стандартам лечения остеосаркомы. Высокий процент калечащих операций (до 80%) делает данный режим лечения неприемлемым для пациентов.

Непосредственные результаты лечения во 2 группе пациентов

Лечение пациентов согласно новому протоколу (1999-2008 гг.), было проведено 37 пациентам - 2 группа больных, с диагнозом: первично-метастатическая остеосаркома конечностей. У больных получавших лечение в рамках современного протокола, клинический эффект со стороны первичной опухоли, в большинстве случаев (92%) был положительный. Полный ответ был зарегистрирован у 7(19%) пациентов, выраженный ответ выявлен у 11(30%)пациентов, а частичный ответ отмечен у 16(43%)пациентов. Не ответило на проводимое лечение 3(8%) пациента, таблица 2.

У 24(65%) больных эффективность предоперационной химиотерапии оценена с помощью морфологических критериев. Выраженный гистологический ответ (Ш степень лечебного патоморфоза) отмечен у 13 больных, что составило 54%, полный некроз опухоли определён у 4(17%) пациентов. Слабый лечебный патоморфоз 1-2 степени зарегистрирован у 7 пациентов, что составило 29% от общего количества оперированных больных.

В относительно большом проценте наблюдений (86%), лечение в рамках нового протокола носило комбинированный подход. Учитывая высокий процент положительных рентгенологических ответов первичной опухоли на предоперационную химиотерапию, локальное лечение в объёме оперативного вмешательства во 2 группе пациентов проведено 24 больным (65%). Из них

20 пациентам проведено органосохранное хирургическое лечение, что составило 83% (20 пациентов из 24), а в остальных случаях выполнялись калечащие операции - 17% (4 пациента). Лучевая терапия как метод контроля первичной опухоли проведена 8 больным (21.5%). Оставшимся 5 пациентам (13.5%) из-за отказа от дальнейшего лечения, локальное лечение не проводилось. Таким образом, локальное лечение первичной опухоли во 2 группе больных проведено 32 пациентам (86%).

Всем пациентам во время проведения химиотерапии проводился мониторинг лабораторных показателей в виде определения уровня щелочной фосфатазы. Нормализация маркёра в конце предоперационной химиотерапии отмечена у 18(49%) пациентов. Выраженное снижение маркёра — более чем 50% от исходного уровня, зарегистрировано у 19(51%) больных. Из них у 14(38%) больных оставалось умеренное повышение маркёра (до 600 Ед/л), в то время как у 5(13%) больных зафиксировано значительное повышение щелочной фосфатазы (более 600 Ед/л) в конце предоперационной химиотерапии.

Оценивая рентгенологический ответ со стороны вторичных проявлений болезни - метастазов по системе Ценз!, зарегистрированы следующие результаты лечения. У 5 пациентов на фоне проводимого лечения отмечено прогрессирование заболевания в виде увеличения метастазов и/или появления новых очагов, что составило 16.5% от общего количества больных. Полный рентгенологический ответ выявлен у 3(10%) пациентов. Частичный эффект достигнут у 8 (27%) больных. У оставшихся 14 пациентов (46.5%) зарегистрирована стабилизация метастатического процесса. Из них у 7 пациентов эволюция заболевания расценивалась, как без динамики, у 5 пациентов отмечено незначительное уменьшение в размерах метастатических узлов (на 2 мм) и у 2 пациентов выявлено незначительное увеличение размеров метастазов.

Таким образом, оценивая непосредственные результаты современного протокола лечения в целом, включая и тех больных, которым хирургическое лечение не проводилось, можно констатировать, что выраженный клинико-рентгенологический ответ со стороны первичной опухоли зарегистрирован в 93%

случаев, а 3-4 степень лечебного патоморфоза выявлена в 71% случаев, что позволяет считать данный режим предоперационной химиотерапии эффективным. В пользу этого свидетельствует и высокий процент(83%) органосохраняющих вмешательств, который соответствует современным стандартам лечения остеосаркомы. Низкий процент калечащих операций (17%) делает данный режим лечения приемлемым для пациентов с первично-метастатической формой остеосаркомы.

Оценка токсичности современного протокола лечения

Анализ 37 пациентов, получивших предоперационную химиотерапию в рамках нового протокола показал, что частота выраженных токсических проявлений после проведения данного режима не превышает 30%. Наиболее значимые проявления — гематологическая и гастроинтестинальная токсичность.

Лейкопения и гранулоцитопения Ш-ГУ степени развились в 24% случаев. В 20% наблюдений отмечалось повышение температуры тела более 38°. Фебрильная нейтропения, характеризующаяся повышением температуры тела более 38° на фоне абсолютного содержания нейтрофилов менее 0.5x109/л развилась в 13% случаев. Частота тромбоцитопений 3 степени составила 7%, а 4-й степени - 3%. Кровотечений, требующих переливания крови на фоне проведённых курсов ХТ не наблюдалось. Выраженная анемия с уровнем гемоглобина менее 8 г/л развилась в 5% случаев. Гепатотоксичность данного режима была низкой. Билирубинемия и повышение уровня трансамин аз отмечено менее чем в двух процентах случаев.

Наиболее частым видом токсичности была гастроэнтерологическая. Тошнота и преходящая рвота отмечены в 93% случаев. Явления умеренно выраженного стоматита с зудом, жжением и эритемой отмечены в 17% случаев, изъязвления без затруднения приёма пищи - в 7%, изъязвления, требующие приёма только жидкой пищи - в 3% и невозможности приёма любой пищи - в одном проценте случаев. В девяти процентах случаев наблюдалась диарея продолжительностью до двух дней, тяжёлых случаев диареи не отмечено.

Явления кардиотоксичности в виде диффузных метаболических изменений на ЭКГ, которые клинически не проявлялись, отмечены в 8% случаев. Нарушения функции почек в виде протеинурии или гематурии наблюдались в 5% случаев. Другие виды токсичности распределились следующим образом: полная, но обратимая аллопеция — 98% больных, периферические нейропатии — 4%, ототоксичность— 14%.

Отдалённые результаты лечения пациентов в 1 и 2 группах, а также факторы прогноза, влияющие на этот показатель

Для оценки отдаленных результатов лечения использовались такой критерий как общая выживаемость - интервал от даты установления диагноза (начала лечения) до даты смерти или даты последнего обследования (визита) больного в поликлинике.

Анализируя отдаленные результаты лечения пациентов с первично-метастатической формой остеосаркомы, мы видим, что во многом они зависели от протокола лечения и вида локального контроля первичной опухоли. Как показано на рисунке 4, общая выживаемость значительно выше у пациентов, которые лечились, начиная с 1999 г. в рамках нового протокола. Общая 5-летняя выживаемость составила 22%.

У пациентов, получивших лечение в рамках старого протокола, которое в 51% случаев ограничивалось только предоперационной химиотерапией в монорежиме, шансов пережить пятилетний период практически не было. Общая 5-летняя выживаемость не превысила 7%. Различия статистически достоверны, р<0.05

Р<0.05

MEC.

Рисунок 4 - Отдаленные результаты лечения больных, в зависимости от протокола лечения.

Непрерывная линия — общая 5-летняя выживаемость пациентов получивших лечение в рамках нового протокола (п-37).

Прерывистая линия — общая 5-летняя выживаемость пациентов получивших лечение в рамках старого протокола (п-39).

Факторы прогноза, влияющие на отдалённые показатели лечения пациентов первично-метастатичсекой остеосаркомой

Пациенты с метастазами остеосаркомы рассматриваются как гетерогенная группа больных. Так, общая пятилетняя выживаемость в группе пациентов с солитарным поражением лёгкого, может превышать 50%, в то время как при множественном метастатическом поражении лёгких и других органов, данный показатель равен 0%. Анализируя данные зарубежной литературы и собственный материал, нами выделены и изучены следующие факторы прогноза, которые могут влиять на отдалённые результаты лечения пациентов с первично-метастатической остеосаркомой.

Гистологический ответ В общей группе оперированных пациентов (п-24), количество выраженных гистологических ответов выявлено у 17(71%) пациентов, в то время как количество больных с плохим лечебным патомофрозом составило 7(29%). Как видно из графика кривой выживаемости (рис. 5), общая 5-летняя выживаемость выше в группе пациентов с хорошим гистологическим ответом на проводимое лечение составила 40%. В группе с плохим лечебным патоморфозом (1,2 степень по классификации Ниуоя) общая пятилетняя выживаемость составила 14%. Различия статистически достоверны, р<0.05.

МЕС.

Рисунок 5 — Общая 5-летняя выживаемость с учётом гистологического ответа

Локализация метастазов

Наиболее часто (30|37 - 81%) определялось изолированное метастатическое поражение лёгких. Изолированное поражение костей скелета в исследуемой серии не выявлено ни у одного больного. Сочетанное поражение лёгких и костей выявлено у 5 пациентов. У оставшихся 2 пациентов выявлено поражение более двух органов и систем (лёгкие, кости, л/узлы, почка и т.д).

В группе пациентов с сочетанным поражением лёгких и костей, 3 пациента умерли в течении 24 месяцев от прогрессирования основного заболевания, у 1 пациента достигнута полная ремиссия, сроки наблюдения составили 36 месяцев.

Оставшийся 1 пациент отказался от дальнейшего лечения на этапе адъювантной ХТ, когда была достигнута частичная ремиссия со стороны метастазов в лёгких.

Два пациента с метастатическим поражением более 2-х органов и систем умерли в сроки 18 и 22 месяца от начала лечения.

В группе пациентов с изолированным поражением лёгких (п=30), наиболее благоприятным считается группа с односторонним метастатическим поражением. Количество пациентов в этой группе составило 9(30%). Общая 5-летняя выживаемость составила 39%. В группе пациентов с двусторонним поражением лёгких (п=21), ОПВ не превысила 10%, р<0.05, рисунок 6.

Рисунок 6 - Общая 5-летняя выживаемость с учётом локализации метастазов

Количество метастазов

В общей группе пациентов с изолированным метастатическим поражением лёгких (п=30), количество пациентов с единичным (до 5 очагов) поражением лёгких составило 11(37%) больных. Прогноз в данной группе считается наиболее благоприятным, общая 5-ти летняя выживаемость составила 32% (рис.7). Прогностически неблагоприятной считаются те пациенты, у которых количество

метастазов превышают пять. Количество пациентов в этой группе составило 19(63%). Общая 5-летняя выживаемость не превысила 10%. Различия статистически достоверны, р<0.05.

О 10 20 30 40

МЕС.

Рисунок 7 — Общая 5-летняя выживаемость с учетом количества метастазов.

Достижение полной ремиссии

Хирургическое удаление метастазов выполнено у 19 пациентов. Макроскопически полная ремиссия была достигнута у 12 пациентов, у оставшихся 7 пациентов, ремиссия не была достигнута, 5 умерло в течении 3.5 лет (медиана 1.3 года). Оставшиеся 2 пациента прожили 15 и 21 месяц от момента начала лечения

Общая 5-летняя выживаемость в группе больных, у которых достигнута полная хирургическая ремиссия составила 30%, в то время как в другой группе, где данный показатель не был достигнут ОПВ составила 0%, рисунок 8. Различия статистически достоверны, р<0.05

,1

а? ».о

Полная ремиссия (п=12)

I.____

Неполная ремиссия (п=7)

Р<0,05

МЕС.

Рисунок 8 - Общая 5-летняя выживаемость с учётом достижения ремиссии.

ВЫВОДЫ

1. Интенсификация неоадъювантной полихимиотерапии (комбинацией доксорубицин, цисплатин) позволило добиться положительных клинических ответов со стороны первичной опухоли в 93% (40% в группе контроля) и выраженных гистологических ответов в 61% случаев (20% в группе контроля). Различия статистически достоверны, р<0.05

2. Органосохраняющие операции выполнены в 83% случаев, что на 63% выше, чем в группе контроля. При внутриартериальном введении цисплатина данный показатель составил 93% (70% в группе с системным введением). Различия статистически достоверны, р<0.05

3. Общая частота рентгенологических ответов со стороны метастазов по системе ИЕСКТ составила: полный эффект выявлен у 10% больных (0% в группе контроля), частичный эффект - 27% (15% в группе контроля), стабилизация процесса зарегистрирована в 46.5% случаев (32% в группе контроля). Процент положительных рентгенологических ответов со стороны метастазов не зависел от пути введения цисплатина: 31% в группе с в/артериальным введением против 29% в группе с в/венным введением.

4. Частота выраженных токсических проявлений после проведения химиотерапии доксорубицином и цисплатином составила 30%. Лейкопения и гранулоцитопения 1П-1У степени развились в 24% случаев. Фебрильная нейтропения развилась в 13% случаев. Частота тромбоцитопений Ш степени составила 7%, а 4-й степени - 3%. Наиболее частым видом токсичности была гастроэнтерологическая в виде тошноты и преходящей рвоты — 93%. Гепатотоксичность отмечена менее чем в двух процентах случаев. Летальность составила 0%.

5. Частота местных рецидивов заболевания зависела от пути введения цисплатина. При в/артериальном введении данный показатель составил 6%, а при в/венном -10%.

6. Общая пятилетняя выживаемость больных остеосаркомой IV ст. в исследуемой группе составила 22%. В группе исторического контроля данный показатель составил 7%. Отдалённые результаты в исследуемой группе достоверно лучше, чем в исторической и приближаются к современным стандартам, р<0.05

7. Достоверно информативными факторами прогноза влияющими на отдалённые результаты являются: гистологический ответ, локализация и количество метастазов, достижение полной хирургической ремиссии. Общая 5-летняя выживаемость (ОПВ) в группе пациентов с выраженным гистологическим ответом составила 40%, против 14% в группе с плохим лечебным патоморфозом (р<0.05). При единичном поражении лёгких ОПВ составила — 32%, при множественном - 10% (р<0.05). ОПВ у больных с односторонним поражением лёгкого составила 39%, против 10% в группе с двусторонним поражением лёгких (р<0.05). Придостижении полной хирургической ремиссии ОПВ составила 30%, в то время как в группе, где данный показатель не был достигнут, выживаемость составила 0%. Различия статистически достоверны, р<0.05.

Список опубликованных работ, в том числе рекомендованных ВАК РФ

1. Заботина, Т.Н. Значение экспрессии маркёра CD3+ CD16+ CD56 у онкологических больных / Т.Н. Заботина, О.В. Короткова, С.А. Хатырев, З.И. Токарева, К.И. Жорданиа, И.С. Чернов, И.В. Паниченко, И.И. Бокин, Г.Н. Мачак, З.Г. Кадагидзе // Российский иммунологический журнал. - 2008. -Т. 2(11),№2-3.-С. 306.

2. Буйденок, Ю.В. Сосудистый доступ при современной химиотерапии местно-распространённых и генерализованных форм сарком / Ю.В. Буйденок, И.С. Чернов, А.А. Феденко, В.Ю. Буйденок // Саркомы костей, мягких тканей и опухоли кожи. - 2010. - № 1. - С. 7-21.

3. Чернов, И.С. Лечение больных с рецидивами сарком костей Ифосфамидом и Карбоплатином / И.С. Чернов, Г.Н. Мачак, Б.Е. Полоцкий, М.Д. Алиев,

0.М. Мелузова // Вопросы онкологии. - 2010. - №2. - С. 220-225.

4. Высоцкая, И.В. Лекарственная терапия злокачественных опухолей // И.В. Высоцкая, С.Б. Поликарпова, Б.И. Поляков, И.С. Чернов // Учебное пособие для студентов медицинских вузов. - 2012. - С. 2-72.

5. Machak, G. Ifosfamide-Carboplatin containing chemotherapy in refractory/recurrent osteosarcoma and malignant fibrous hystiocytoma (MFH) / G. Machak, B.Polotsky,

1.Tiurin, LCernov // EMSOS. - 2009. - C. 60.

6. Machak, G. Our experience of neoadjuvant treatment in metastatic osteosarcoma at presentation / G. Machak, B.Polotsky, I.Tiurin, LCernov, V. Sokolovsky, M.Aliev. //EMSOS.-2010.-C. 57.

7. Cernov, I. Metastatic osteosarcoma at presentation: treatment results and prognostic factors / LCernov, G. Machak, B.Polotsky, B. Poliakov, M.Aliev. // EMSOS. -2011. -C. 29.

Подписано в печать 23.04.14 Формат 60*84/16. Бумага офисная «Бу^оСору». Тираж 100 экз. Заказ № 504 Отпечатано на участке множительной техники ФГБУ «РОНЦ им. Н.Н.Блохина» РАМН 115478, г. Москва, Каширское ш., 24

- 6 9 7(1

2014153976