Автореферат и диссертация по медицине (14.01.12) на тему:Факторы прогноза и лечебная тактика при остеосаркоме у детей и подростков

На правах рукописи

Андреева Татьяна Викторовна

ФАКТОРЫ ПРОГНОЗА И ЛЕЧЕБНАЯ ТАКТИКА ПРИ ОСТЕОСАРКОМЕ У ДЕТЕЙ И ПОДРОСТКОВ

14.01.12 - онкология

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

6 ФЕВ 2014

Санкт-Петербург 2014г.

005544951

005544951

Работа выполнена в федеральном государственном бюджетном учреждении «Научно-исследовательский институт онкологии им. H.H. Петрова» Министерства здравоохранения Российской Федерации

Научные руководители:

Доктор медицинских наук, заведующий отделением химиотерапии и комбинированного лечения злокачественных опухолей у детей ФГБУ «НИИ онкологии им. H.H. Петрова» Минздрава России

Пунанов Юрий Александрович

Доктор медицинских наук, профессор, заведующий лабораторией цитологии ФГБУ «НИИ онкологии им. H.H. Петрова» Минздрава России

Новик Виктор Иванович

Официальные оппоненты:

Доктор медицинских наук, профессор, руководитель отдела онкологии, реабилитологии и паллиативной помощи Государственного бюджетного учреждения здравоохранения «Научно-практический центр медицинской помощи детям Департамента Здравоохранения г. Москвы»

Иванова Надезеда Михайловна

Доктор медицинских наук, профессор, заведующий кафедрой детской хирургии Северного Государственного Медицинского Университета, главный детский онколог Архангельской области

Турабов Иван Александрович

Ведущее учреждение:Государственное бюджетное образовательное учреждение дополнительного профессионального образования "Российская медицинская академия последипломного образования" Министерства здравоохранения Российской Федерации.

Защита диссертации состоится «_» _ 2014г.в _ часов на

заседании диссертационного совета Д 208.052.01 при ФГБУ «НИИ онкологии им. H.H. Петрова» Минздрава России (197758, Санкт-Петербург, Песочный-2, ул. Ленинградская д.68).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ФГБУ «НИИ онкологии им. H.H. Петрова» Минздрава России

Автореферат разослан «_»_2014г.

Ученый секретарь диссертационного совета

доктор медицинских наук Бахидзе Елена Вилльевна

Актуальность темы

Остеосаркома относится к высокозлокачественным опухолям скелета и составляет до 4-5% от всех злокачественных новообразований у детей (Волков М.В., 1985; Дурнов Л.А. и соавт., 2002; Marulanda G.A. et al., 2008). Большинство случаев заболевания приходится на второе десятилетие жизни. Остеосаркому отличает агрессивное течение с быстрым гематогенным метастазированием, преимущественно в лёгкие и кости (Бизер В.А., 1988; Dorfman H.D. et al., 1995; Ries L.A. et al., 1999).

Значительная часть больных при первичном обследовании в специализированном стационаре имеет отдалённые метастазы или выраженное местное распространение процесса, что существенно ухудшает результаты лечения (Бизер В.А., 1988; Пунанов Ю.А. с соавт., 2004; Dorfman H.D. et al., 1995; Ries L.A. et al., 1999). В связи с этим, до настоящего времени актуальными остаются вопросы ранней диагностики остеосаркомы.

Лечебная тактика при остеосаркоме за последние 20-25 лет существенно изменилась - в настоящее время практически перестала использоваться лучевая терапия, лекарственное лечение применяется в режиме неоадъювантной и адъювантной полихимиотерапии (Иванова Н.М. с соавт., 2006; Мачак Г.Н., с соавт., 2007; Janinis J.et al., 2002; Anninga J.K. et al., 2011). Ведущим же методом лечения остаётся оперативное пособие. Программы химиотерапии, используемые при этой опухоли, различаются как по набору цитостатиков (чаще других используются различные сочетания антрациклиновых антибиотиков, препаратов платины, высоких доз метотрексата, ифосфамида, этопозида), так и по их дозировкам и срокам проведения (Ferrari S. et al., 2000; Bielack S.S.et al., 2002; Bacci G. et al., 2003;Janinis J.et.al., 2002;AnningaJ.K.et al., 2011). Таким образом, актуальным остаётся поиск оптимальных схем и режимов химиотерапевтического лечения детей и подростков с остеосаркомой.

Существенную роль в оптимизации лечебных программ у больных с остеосаркомой может иметь определение статистически значимых факторов прогноза исхода заболевания. На сегодняшний день в литературе дискутируется влияние на прогноз таких факторов, как: локализация процесса, размеры первичной опухоли, наличие отдалённых метастазов и их число, возраст больных (Пашков Ю.В. с соавт.,1995; Синюков П.А., 1993; Briccoli A. et al.,1999; Ferrari S.et al., 2001; Ilic I. et al., 2004; Hegyi M.et al., 2011). Неоднозначны также мнения исследователей о корреляции с исходом заболевания гистологического ответа на неоадъювантную химиотерапию (Huvos A.G., 1993; Bielack S. et al., 2002; Okada K. et al., 2003).

В последние годы при некоторых опухолях у детей, таких, как саркома Юинга, нефробластома, показано значение в прогнозе плоидности опухолевых

клеток (Новик В.И. с соавт., 2004; 2005; 2011, Niggli F.K.et al., 1994). Подобных работ, касающихся остеосаркомы у детей, нам не встретилось.

Характер выполняемых оперативных вмешательств у детей с остео-саркомой с течением времени также существенно изменился. В настоящее время у ряда больных стало возможным проводить органосохраняющие операции, обеспечивающие хорошие функциональные и косметические результаты и позволяющие вести более активный образ жизни (Ayerza M.A.et al., 2010; Dotan A. et al., 2010; El-Gammal T.A. et al., 2003; Grimer R.J. et al., 2002; Ozger H.et al., 2010; Ramseier L.E.et al., 2006). Однако, среди онкологов нет единого мнения о возможной частоте их выполнения, влиянии на развитие рецидивов заболевания, частоте и характере осложнений, выборе варианта органо-сохраняющей операции.

Все вышеуказанное послужило основанием для выполнения настоящего исследования.

Цель исследования

Улучшение ранней диагностики и оптимизация лечебной тактики у детей и подростков с остеосаркомой.

Задачи исследования

1. По данным амбулаторных поликлинических карт и стационарных историй болезни изучить ранние и развернутые клинические проявления остеосаркомы у детей.

2. Определить спектр заболеваний, с которыми необходимо дифференцировать остеосаркому, причины ошибок и поздней диагностики этих опухолей у детей.

3. Провести сравнительный анализ непосредственных и отдаленных результатов лечения детей с остеосаркомой в зависимости от используемых схем полихимиотерапии.

4. Оценить возможность проведения органосохраняющих операций у детей с остеосаркомой, их эффективность и осложнения.

5. С помощью компьютерной денсито - морфометрии провести определение содержания ядерной ДНК и плоидности опухолевых клеток для оценки степени злокачественности и прогнозирования течения заболевания.

6. На основании одно- и многофакторного анализа определить факторы, статистически достоверно коррелирующие с исходом заболевания у детей с остеосаркомой.

Научная иовизна

На основании ретро - и проспективного изучения данных о лечении в одном лечебном учреждении 146 детей с остеосаркомой проведен сравнительный анализ эффективности различных схем полихимиотерапии.

Определены характеристики течения остеосарком у детей (длительность анамнеза, ранняя и развернутая симптоматика, наличие травмы, патологического перелома кости, срок обращения за врачебной помощью) и спектр заболеваний «маскирующих» их.

На репрезентативном клиническом материале, наряду с другими факторами прогноза, показана возможность прогнозирования исхода остеосарком на основании определения плоидности опухолевых клеток.

Показана возможность выполнения органосохраняющих оперативных вмешательств у большей части детей с остеосаркомой конечностей без увеличения частоты местных рецидивов и ухудшения отдаленных результатов лечения.

Практическая значимость

Результаты исследования внедрены в практику работы отделения химиотерапии и комбинированного лечения злокачественных опухолей у детей НИИ онкологии им. H.H. Петрова и могут быть использованы врачами педиатрических специальностей других детских онкологических, хирургических и соматических отделений страны.

Положения, выносимые на защиту

1. При использовании современных схем неоадъювантной и адъювантной полихимиотерапии органосохраняющие операции выполнимы у большинства больных с остеосаркомой конечностей.

2. Плоидность опухолевых клеток является важным прогностическим фактором, коррелирующим с выживаемостью детей и подростков с остеосаркомой.

3. Факторами, достоверно коррелирующими с исходом остеосарком, являются: стадия заболевания, плоидность опухолевых клеток, размер опухолипо длиннику кости, лечебный патоморфоз, объем опухоли и ее локализация.

Апробация диссертации

Основные положения диссертации доложены на 474-м заседании Научного Общества Онкологов Санкт-Петербурга и Ленинградской области 28 января 2010 года СПб.;на научно-практической конференции детских онкологов Северо-Западного региона России «Инновационные технологии в детской онкологии: достижения и перспективы развития» 21 сентября 2011 года, СПб.; на V Съезде детских онкологов России «Достижения и перспективы детской онкологии» 5-7 июня 2012 года, г.Москва.

Публикации

По теме диссертации опубликовано 12 печатных работ, из них 4 в реферируемых журналах, рекомендованных ВАК.

Структура и объем диссертации

Диссертация состоит из введения, 5 глав, заключения, выводов, практических рекомендаций и указателя литературы. Работа изложена на 129 страницах текста, иллюстрирована 15 таблицами и 43 рисунками, содержит 193 литературных источника, в том числе 27 отечественных и 166 зарубежных авторов.

Внедрение результатов работы в практику

Результаты исследования внедрены в практику работы отделения химиотерапии и комбинированного лечения злокачественных опухолей у детей ФГБУ «НИИ онкологии им. H.H. Петрова» Минздрава России и могут быть использованы врачами педиатрических специальностей других детских онкологических, хирургических и соматических отделений страны.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ Материал и методы

1. Общая характеристика больных остеосаркомой

В исследование включены данные о 146 пациентах в возрасте от 5 до 17 лет, страдающих остеосаркомой и леченных в отделении химиотерапии и комбинированного лечения злокачественных опухолей у детей ФГБУ «НИИ онкологии им. H.H. Петрова» Минздрава России в период с июня 1980 по декабрь 2010 года. Распределение больных по возрасту и полу представлено в табл.1

Средний возраст пациентов составил 12,5 лет. Мальчиков было 83 (56,9%), девочек - 63 (43,1%). Соотношение по полу составило М: Ж = 1,3:1.

Таблица 1.

Распределение больных с остеосаркомой по возрасту и полу

Возраст (годы) Пол Всего

мальчики девочки Абс.число больных %

От 5 до 7 3 5 8 5,5

От 8 до 10 15 8 23 15,7

От 11 до 13 28 21 49 33,5

От 14 до 17 37 29 66 45,3

Всего 83 63 146 100

Распределение больных в зависимости от локализации опухоли и стадии процесса представлено в табл.2

Таблица 2.

Распределение больных с остеосаркомой в зависимости от стадии заболевания и локализации опухоли

Локализация опухоли Абс.число больных (%) Локализованная форма (IA-IIB) Абс.число больных (%) Генерализованная форма (IIIA-IIIB) Абс.число больных (%)

Дистальная, 46(31,5%) 41 (28%) 5 (3,5%)

в т.ч.б\берцовая, 38 (26%) 34 (23,3%) 4 (2,7%)

м\берцовая кость, 5 (3,4%) 5 (3,4%) -

лучевая кость, 2 (1,4%) 1 (0,7%) 1 (0,7%)

кости стопы 1 (0,7%) 1 (0,7%)

Проксимальная, 93 (63,7%) 61 (41,8%) 32(21,9%)

в т. ч. бедренная, 79 (54,1%) 51 (34,9%) 28 (19,2%)

плечевая кости 14 (9,6%) 10 (6,8%) 4 (2,8%)

Центральная, 7 (4,8%) 4 (2,7%) 3 (2,1%)

в т.ч. ребро, 4 (2,7%) 2 (1,4%) 2 (1,4%)

подвздошная, 2(1,4%) 1 (0,7%) 1 (0,7%)

теменная кости 1 (0,7%) 1 (0,7%) ~

Итого 146 (100%) 106 (72,6%) 40 (27,4%)

Как видно из табл.2 дистальная локализация опухоли имела место у 46 детей (31,5%), проксимальная у 93 (63,7%) и центральная у 7 (4,8%) пациентов. При стадировании опухолевого процесса использована классификация W. F. Enneking (1980), учитывающая степень гистологической дифференцировки (G), местную распространенность опухоли (Т) и наличие метастазов (М). Генерализованные формы опухоли (IIIA-IIIB ст.) отмечены у 27,4% больных и чаще всего были у детей с проксимальной локализацией процесса — в 21,9% случаев. Локализованные формы зарегистрированы у 72,6% пациентов.

Первичное обследование больных включало: сбор анамнеза, осмотр, измерение размеров пораженной конечности, анализы крови, мочи, коагулограмму, пробу Ребер га, ЭКГ (а у больных, леченных после 1999 года -УЗИ сердца), рентгенографию грудной клетки, КТ грудной клетки, брюшной полости и пораженной области (с 1996 года), МРТ первичного очага (с 2002

года), сцинтиграфию костей (с 1990 года). До начала лечения у всех больных диагноз был верифицирован морфологически.

Из 146 обследованных больных 24 пациента исключены из анализа результатов лечения (13 - отказались от лечения, 9 - переведены в другие стационары, 2-получилинеполное лечение). Таким образом, анализ результатов лечения и оценка роли различных факторов прогноза проведены у 122 детей и подростков с остеосаркомой.

За анализируемый 30-ти летний временной интервал методы лечения детей с остеосаркомой существенно изменялись. В связи с этим все 122 пациента разделены на 3 группы в зависимости от используемых лечебных воздействий. Распределение по группам представлено в табл.3.

Таблица 3.

Характеристика больных остеосаркомой (п=122) в зависимости от лечебной группы

Группа Абс. число больных (%) Ср. возраст в годах Соотн. по полу М: Ж Локализ. форма Абс. число больных (%) Генерализ. форма Абс. число больных (%)

I 8 (6,5%) 11,8 3:1 6 (75%) 2 (25%)

II 29 (23,8%) 11,4 1,9:1 10 (34,5%) 19(65,5%)

III в т.ч. 85 (69,7%) 12,9 1,1:1 68 (80%) 17 (20%)

Illa III б III в 45 (52,9%) 23 (27%) 17(20,1%) 13,4 12,0 13,0 1,2:1 1,2:1 1,8:1 36 (80%) 17(73,9%) 15 (88,2%) 9 (20%) 6 (26,1%) 2(11,8%)

Как видно из табл.3, в первую группу (I гр.) включены 8 пациентов, леченных в 1980-1988 гг., у которых калечащее оперативное пособие проводилось после курса предоперационной лучевой терапии на область опухоли в суммарной очаговой дозе (СОД) от 20 до 66 Гр (в среднем-37,8 Гр). Лекарственную терапию цитостатиками больные этой группы не получали.

Во вторую группу (П гр.) вошли 29 детей, леченных в 1980-1992 гг. и получавших только консервативную терапию (19 больным с генерализованным процессом оперативное лечение не предлагалось, 10 пациентов отказались от операции). Из 29 детей этой группы только цикловая полихимиотерапия

проведена у 14 (48,3%) пациентов, ПХТ в сочетании с облучением первичного очага - у 10 (34,5%), только лучевая терапия - у 5 (17,2%) больных. СОД облучения колебалась от 46 до 75 Гр (в среднем - 50,ЗГр). Из 24 больных, получавших ПХТ, у 12 (50%) использована оригинальная схема СОМВАР, содержащая низкие дозы метотрексата, антрациклины, циклофосфан, блеомицин и винкристин. Больные получали от одного до 5 курсов ПХТ (в среднем-3). Интервалы между курсами составили 3 недели. У 7 (24,1%) из 29 больных использована 2-компонентная схема ПХТ (доксорубицин + цисплатин). Проведено от одного до 7 курсов (в среднем - 3). Остальные 5 больных получали 6-компонентную схему ПХТ, включавшую винкристин, циклофосфан, доксорубицин, низкие дозы метотрексата, дактиномицин и блеомицин. Интервалы между курсами составили 21 день.

В третью группу (III гр.) включены 85 больных, леченных в 1989-2010 гг. У этих пациентов использована современная стратегия лечения, сочетающая неоадьювантную ПХТ, оперативное лечение и адъювантную ПХТ. В зависимости от применяемых схем ПХТ больные в этой группе разделены на 3 подгруппы (Ша,Шб и Шв).

Ша подгруппу составили 45 (52,9%) детей, у которых лечение проведено по плану протоколаЕСЖТС 80931.Схема неоадъювантной полихимиотерапии содержала цисплатин (100мг\м2 в\в капельно в 1-й день курса) и доксорубицин (25мг\м2 в\в капельно в 1-3 дни). Интервалы между курсами составляли 21 день. Число курсов неоадъювантной химиотерапии колебалось от 3 до 5 (в среднем — 4). У 28 (62,3%) больных этой группы выполнены органосохраняющие операции, у 17 (37,7%) калечащие - ампутации и экзартикуляции конечностей. У всех 45 пациентов этой подгруппы проводилась адъювантная ПХТ, при этом, выбор схемы осуществлялся с учётом данных эффективности предоперационного лечения и лечебного патоморфоза. У 38 детей продолжена терапия цисплатином и доксорубицином (до общего числа курсов, равного 6), а у 7 пациентов применялись схемы ПХТ, содержащие высокодозный метотрексат, ифосфамид и этопозид.

В подгруппу III6 объеденены 23 (27%) пациента, в лечении которых использована схема СОМВАР - у 15 (65,2%) и схема протокола PECOSS (цисплатин, доксорубицин, голоксан) - у 8 (34,8%) детей.

Из 17 больных, включенных в подгруппу Шв, у 14 (82,4%) детей химиотерапия проводилась по схеме MEV (низкодозный метотрексат, циклофосфан, винкристин), а у 3 (17,6%) использована монохимиотерапия антрациклинами.

Варианты органосохраняющих оперативных пособий, проведенных у 28 (62,3%) больных подгруппы Ша приведены в табл.4.

Таблица 4.

Виды органосохранякнцих операций у детей Ша подгруппы

Название органосохраняющей операции Абс. число больных (%)

Эндопротезирование коленного сустава плечевого сустава 17(60,7%) 1 (3,6%)

Резекция кости с аутопластикой на сосудистой ножке 3 (10,7%)

Резекция кости (ребра, м\берцовой кости, теменных костей) 6(21,4%)

Блокированный интрамедуллярный остеосинтез с отсроченной аутопластикой на сосудистой ножке 1 (3,6%)

Всего: 28 (100%)

Как видно из табл.4, у большинства больных - у 17 (60,7%) из 28 детей выполнена резекция опухоли с коленным суставом и эндопротезированием дефекта. При этом, до 2004 года использовались отечественные эндопротезы «Феникс», а последующие годы - индивидуальные, в том числе «растущие» протезы фирмы «W.Link».

2. Определение плоидности опухолевых клеток

Для оценки прогностической значимости плоидности ДНК клеток остеосаркомы из архива лаборатории цитологии взяты цитологические препараты, полученные с помощью пункционной биопсии и мазков-отпечатков трепанобиоптатов до проведения лечения у 40 детей и подростков, которые проходили обследование и лечение в НИИ онкологии им. H.H. Петрова в 19872007 годах.

Мазки, окрашенные азур - эозином по Лейшману, обесцвечивали в 70% этаноле и переокрашивали по Фельгену. Использовали холодный гидролиз в 5 NHC1 (25°С, 1 час) и окраску в реактиве Шиффа (25°С, 1 час). Обработку препаратов производили партиями по 10-15 штук. Измерения производили на телевизионном анализаторе изображений, включающем микроскоп MhkpomcaXSZ-H3, черно-белую цифровую телевизионную камеру высокого разрешения BMR-1340 LM-DE (фирма EZ-Experts, Россия), персональный компьютер. Использовали стабилизированный источник освещения и зеленый светофильтр ЗС-10. Изображения ядер опухолевых клеток, полученные с помощью объектива 40Х (МИ), записывали в формате BMP. С помощью программы ВидеоТест 5.2 измеряли морфометрические параметры (площадь, периметр и пр.), среднюю и интегральную оптическую плотность (ИОП)

окраски (содержание ДНК). В каждом наблюдении измеряли по 100-200 ядер опухолевых клеток. За диплоидный стандарт принимали значения ДНК лимфоцитов, содержащихся в тех же мазках (внутренний стандарт). При оценке полученных гистограмм распределения ДНК опухоли с преобладанием эуплоидных клеток (2С-4С>50%) считали диплоидными, с преобладанием анэуплоидных клеток (5С и выше >50%) - анэуплоидными. 3. Определение размеров опухоли у детей с остеосаркомой Ретроспективно у пациентов Ша и Шб подгрупп совместно с рентгенологом по данным рентгенографии, остеосцинтиграфии, КТ и МРТ пораженной кости оценены показатели, характеризующие местную распространенность процесса: объем опухоли и ее размер по дпиннику.

Для расчета объема опухоли использовалась формула:

V (объем опухоли) = a Vcx0,52, где а - высота опухоли; в - длина опухоли; с - толщина опухоли, включая мягкотканный компонент; 0,52 - постоянный коэффициент

Данные об объёме и протяженности опухоли по длиннику кости представлены в табл.5.

Таблица 5.

Объем и протяженность опухоли по длиннику кости у больных III группы

Характеристики опухоли Число больных (%)

Объем опухоли

< 300 см3 68 (73,9%)

>300 см3 24 (26,1%)

Всего: 92(100%)

Протяженность опухоли по длиннику

кости

< 10 см 29(52,7%)

> 10 см 26(47,3%)

Всего: 55(100%)

Как видно из табл.5, преобладали пациенты с объемом опухоли менее 300 см3, составляя 73,9% и с размером опухоли по длиннику кости < 10 см - 52,7% больных.

4. Оценка результатов и статистические методы

Результаты лечения пациентов оценены на декабрь 2010 года. Длительность наблюдения за больными колебалась от 13 до 378 месяцев, составляя в среднем 62 месяца.

Информация о больных заносилась в унифицированную карту-шифратор в программе «Excel», включающую 51 признак. С ее помощью анализировали анамнестические, клинические, диагностические и морфологические данные, варианты программы лечения, исход заболевания и другие критерии.

Весь массив полученных данных обработан с использованием пакета прикладных статистических программ (Statistica 6,0 и IBM SPSS Statistics 19) на персональном компьютере в операционной системе Windows 7. Для сравнительной оценки эффективности исследуемых методов лечения и выявления прогностически значимых факторов использовались показатели 5-летней ОВ и БРВ (метод Kaplan-Meier). Достоверность различия показателей выживаемости рассчитана при помощи log-rank test. С помощью многофакторного регрессионного анализа Кокса показана значимость прогностических признаков, определенных в однофакторном анализе. Различия результатов считались статистически достоверными при значении р< 0,05.

Результаты исследования

1. Клинические проявления и ошибки диагностики остеосаркомы у детей.

Анализируя наиболее ранние симптомы заболевания, выяснено, что у 134 (91,8%) детей первым и ведущим признаком заболевания была боль в области пораженной кости. Однако, у 27 (19%) пациентов боль в начале заболевания имела непостоянный характер и появлялась лишь при физических нагрузках. 25 (17%) больных отмечали боль только в ночное время. Таким образом, у 45% пациентов боль была не постоянным симптомом начала заболевания. В 12 (8,2%) из 146 случаев заболевание начиналось с появления припухлости в пораженной области. Необходимо отметить, что, практически, половина пациентов (66 больных - 49,4%) связывала боль с предшествующей травмой. Все эти особенности не способствовали ранней диагностике опухолей.

Анализ сроков от появления первых симптомов заболевания до обращения за врачебной помощью показал, что остеосаркома у детей отличается быстрым течением: у 60% больных длительность анамнеза составила менее 3 месяцев.

О трудностях диагностики остеосаркомы на догоспитальном этапе говорит и тот факт, что в поликлинике (стационаре) по месту жительства правильный диагноз на основании клинико-рентгенологических данных был поставлен лишь у 19 (13%) из 146 пациентов. С подозрением на злокачественную опухоль направлены к онкологу 24 (16,4%) ребенка, с диагнозом саркома Юинга - 6 (4,1%) больных. Таким образом, в поликлинике по месту жительства лишь у 49 (33,6%) детей была заподозрена

злокачественная опухоль. Подтверждением того, что врачами первичного звена не придавалось должного значения ранней симптоматике, является крайне низкое число больных - 45 детей (30%), у которых первично было выполнено рентгенологическое обследование.

Наиболее часто ошибочно диагностированы у пациентов с остеосаркомой: воспалительные заболевания костно-суставного аппарата «остеомиелит» (13%), «артрит» (2,7%), «ревматизм» (1,3%), последствия травм «ушиб», «гематома», «растяжение/разрыв связок» (11,7%), а также «доброкачественное новообразование» и «асептические некрозы» костей (5,5%).

2.Результаты лечения

ОВ и БРВ во всем массиве из 122 пациентов составили 41,1% и 38,3%, соответственно. Никто из пациентов, получавших оперативное пособие после курса лучевой терапии (I гр.) и только консервативное химиолучевое лечение (Игр.), не пережил 5-ти летнего срока наблюдения (рис.1).

Рис. 1. БРВ детей с остеосаркомой в зависимости от используемых методов лечения.

Больные этих групп погибли от прогрессирования заболевания в срок от 3 до 48 месяцев от начала лечения (медиана дожития составила 11,2 мес.). 5-летняя ОВ и БРВ у больных III группы, получивших комбинированное лечение, сочетающее предоперационную химиотерапию, оперативное пособие и адъювантную химиотерапию составили 51,1% и 48,5%, соответственно (р=0,00001).

С позиции современных знаний неудачи лечения пациентов I и II групп были абсолютно закономерны - остеосаркому невозможно излечить только консервативными методами и очень трудно это сделать, без использования системной лекарственной терапии.

Наибольший интерес в оценке отдаленных результатов представляла Шгруппа больных. В ней результаты лечения существенным образом зависели от степени распространенности процесса (рис.2).

!> 0.0001

Локализованные - 58,3%

Генерализованные -11,9%

О 50 100 150 то 250 Э00 350 400 JSOoi

Рис.2 БРВ детей с остеосаркомой в зависимости от распространенности процесса.

Как видно из графиков рис.2, БРВ пациентов с локализованными формами (1А-ПВ ст.) составила 58,3%, а у больных с генерализованным процессом эти показатели равнялись лишь 11,9%, соответственно (р=0,0001).

В связи с эти мы, как и подавляющее большинство отечественных и зарубежных онкологов, анализировали результаты лечения, основываясь на сведениях о пациентах с локализованными формами опухоли.

Существенные различия результатов отмечены у пациентов III группы в зависимости от проводимых схем ПХТ (рис.3).

1.0 0.9 1 р=0.004

08 0,7 I | 06 « Illa-71,1% -.......... Шб - 53.2%

1 0.5 ;

|» g 0.3 » г 02 Шв - 33,1% — Ша

0 50 100 150 200 »50 300 350 400 450" " !!!°

Времч «taw в месяц»

Рис. 3 БРВ детей с остеосаркомой подгрупп Illa, Шб и Шв в зависимости от вида используемой полихимиотерапии.

Как видно из графиков рис.3, БРВ детей с I-ИВ стадией в подгруппе Ша составила 71,1%, в подгруппе Шб - 53,2% и в подгруппе Шв - лишь 33,1% (р=0,004).Иными словами, наименьшую эффективность показала схема MEV и

14

монотерапия доксорубицином. Средними по значению оказались результаты в подгруппе Шб, у пациентов получавших схемы СОМВАР и PECOSS. Наиболее высокие результаты отмечены у больных подгруппы Ша, получавших двухкомпонентную схему, сочетающую доксорубицин с цисплатином.

Напомним, что пациенты подгрупп Ша и Шб отличались также характером оперативных пособий: у 78% пациентов Illa подгруппы были выполнены органосохраняющие оперативные пособия, в то время как у всех детей подгруппы III6 проведены калечащие операции.

о умер » «в

10 р=0,003

09 0.9 ^.Органосохраняющие - 84,2%

g 0.7 1 « \

5 Л______ Калечащие - 46,5%

! е.. 1

0 SO ICO 150 200 2S0 300 3S0 400 — ампутац»! ремя >»о«н в мееявх '' ®Г**"ХКР

Рис.4 БРВ детей с Illa подгруппы в зависимости от вида оперативного пособия.

Как видно из графиков рис.4, в подгруппе Illa ОВ и БРВ у больных с органосохраняющими операциями составили 85,8% и 84,2%, а у детей с калечащими операциями показатели равнялись лишь 49,8% и 46,5%, соответственно (р=0,003). Причиной, которая могла объяснить столь существенные различия результатов, могло быть различие в степени местного распространения опухоли у этих категорий больных. Среди пациентов Illa подгруппы с органосохраняющими операциями, число больных с объемом опухоли, превышающим 300 см3, составило лишь 4%, а пациентов с опухолью, превышающей 10 см по длиннику кости, вообще не было. В то время как у пациентов Illa подгруппы с калечащими операциями опухоли с объемом более 300 см были у 75% детей, и у 100% больных протяженность новообразования превышала 10 см. Кроме того, у 57% детей с органосохраняющими операциями имела место дистальная локализация процесса, которая, как будет показано далее, также коррелирует с результатами лечения.

Мы сравнили отдаленные результаты у пациентов всех трех подгрупп, у которых выполнены калечащие операции (рис.5) и выяснили, что наиболее низкие результаты БРВ (33,1%) получены у детей подгруппы Шв. Отдаленные результаты в подгруппах Illa и III6 были близки между собой, составляя 46,4% и 53,2% соответственно и существенно превосходили результаты у больных подгруппы Шв (р=0,004).

1.0

0.9

0.8 i

0,7

I «« 5 "Г i

I í-

f: о.з s * 0 2

р=0,004

Illa - 53,2%

Шб - 46,4%

Шв - 33.1 %

о 50 100 150 200 250 300 350 400 450 Время мин» s месяца

Рис. 5 БРВ детей с остеосаркомой с калечащим оперативным пособием в зависимости от схемы химиотерапии.

Интересным оказалось проанализировать эффективность двух режимов химиотерапии - СОМВАР и PECOSS в подгруппеШб, в которой все пациенты получали только калечащие операции. Выяснено, что 5-летняя ОВ и БРВ была выше у детей получивших 3-компонентную схему протокола PECOSS - 62,5% и 59,1% против 51,4% и 49,8%, соответственно, выживаемости у детей, леченных с использованием схемы СОМВАР, различия оказались статистически не достоверны (р=0,47).

5-летняя ОВ и БРВ у пациентов подгруппы Шв были низкими и составили лишь 37,3% и 33,1%, но они значительно превосходили результаты у больных I группы, получавших до калечащей операции лишь лучевую терапию, выживших в этой группе не было. Этот факт также говорит об эффективности системного лекарственного лечения у детей с остеосаркомой.

Существенное влияние на отдаленные результаты оказывало возникновение рецидивов заболевания. Так, у детей в Illa и Шб подгруппах рецидивы заболевания отмечены у 30,5% и 47,0%, соответственно.

При оценке частоты местных рецидивов у пациентов с органосохраняющими и калечащими операциями мы выяснили, что местные рецидивы опухоли отмечены в 14,2 % случаев у больных Illa подгруппы, у которых выполнены органосохраняющие и у 12,5% пациентов с калечащими операциями. В подгруппе III6 выполнялись только калечащие операции, и частота местных рецидивов опухоли составила 16%, то есть была даже несколько выше, чем у детей с органосохраняющим лечением из подгруппы Illa.

Частота осложнений после органосохраняющих операций была сравнительно невысокой и составила 25% (табл.6)

Таблица 6.

Осложнения органосохраняющих операций (п=28)

Вид осложнений Абс. число больных (%)

Воспалительные 3 (10,7%)

Механические (вывих эндопротеза «Феникс», нестабильность эндопротеза) 2 (5,5%)

Преходящие парезы нервов 2(7,1%)

Всего: 7 (25%)

При этом, наиболее серьезными были воспалительные процессы, отмеченные у 10,7% больных и «механические» осложнения со стороны эндопротезов, зарегистрированные у 5,5% пациентов.

Функциональный эффект после органосохраняющих операций у большинства больных оценен как «отличный» и «хороший» с градацией по шкале М8ТБ от 70% до 100%. Лишь у двух пациентов (8%) эффект оценен как «неудовлетворительный».

3.Факторы прогноза исхода заболевания при остеосаркоме у детей

Одной из задач данного исследования было определение факторов прогноза, коррелирующих с результатами лечения остеосарком у детей. С помощью однофакторного анализа оценено влияние на прогноз 10 факторов: пола, возраста, наличия травмы, длительности анамнеза заболевания, локализации опухоли, ее объема и протяженности по длиннику кости, эффективности предоперационной ПХТ, оцененной морфологически, и плоидности опухолевых клеток.

Мы не выявили статистически достоверной корреляции с прогнозом таких факторов, как пол пациента, возраст, наличие травмы в анамнезе и длительность анамнеза заболевания.

Статистически значимыми были различия в выживаемости в зависимости от стадии заболевания. 5-летняя БРВ у детей 1А-ПВ стадией составила 48,5%, а с ШВ стадией лишь 10,9% (р=0,008).

Отдаленные результаты лечения существенным образом зависели от локализации первичного опухолевого очага (рис.6).

100% 90% т 70%

--- Локализация опухоли р-0,011 58,7%

50% 40%

21,7%

ИНИН

дистальная прокс.+центр.

Рис. 6 БРВ детей, страдающих остеосаркомой, в зависимости от локализации опухоли.

Из диаграммы рис.6 видно, что 5-летняя БРВ детей с дистальной локализацией процесса была более чем в 2 раза выше, чем у пациентов с центральной и проксимальной локализацией опухоли - 58,7% и 21,7%, соответственно при р=0,011.

Коррелировали с отдаленными результатами и показатели, характеризующие размер первичного опухолевого очага (рис.7 и рис.8).

Протяженность опухоли подлиннику КОСТИ

р- 0,0001

51,5«

ЕЕ

<10 см >10 см

Рис.7 БРВ у больных состеосаркомой, в зависимости от протяженности опухоли по длиннику кости.

100% 90% 80% 70% 60% 50% 40% 30% 20% 10% 0%

Объём опухоли

р=0,0039

40,5%

22,1%

Рис.8 БРВ детей, страдающих остеосаркомой,в зависимости от объема опухоли.

18

Как видно из диаграммы рис.7, показатель 5-летней БРВ у детей с протяженностью опухоли менее 10см составлял 51,5%, в то время, как у детей с опухолью, превышающей 10 см, он равнялся лишь 15,2% (р=0,0001).

Отдаленные результаты лечения пациентов с объемом опухоли < 300 см3 (рис.8) составили 40,5%, а у больных с большим объемом лишь 22,1%. Различия результатов были также статистически достоверны (р=0,0039).

Оказывал статистически значимое влияние на отдаленные результаты лечения детей с остеосаркомой и гистологический патоморфоз опухоли в ответ на предоперационную химиотерапию (рис.8).

шж

90%

ЫЖ 40Ä

Лечебный патоморфоз

р-0,004

Рис.9 БРВ детей, страдающих остеосаркомой, в зависимости от степени лечебного патоморфоза по Huvos'y.

5-летняя БРВ у детей с «хорошим» ответом (III и 1Устепень регрессии опухоли по Huvos' у) была очень высокой и составила 90% , в то время как у пациентов с I и II степенью ответа она равнялась лишь 29,5% (р=0,004).

Одним из наиболее важных разделов нашего исследования было изучение плоидности опухолевых клеток остеосаркомы. Проведенные денсито-морфометрические измерения ядер опухолевых клеток у больных с остеосаркомой показали, что у 33 (82,5%) больных имелись анэуплоидные опухоли (А) с преобладанием опухолевых клеток с плоидностью 5С и более, в некоторых случаях до 30С и более (рис. 10). И лишь у 7 (17,5%) имелись диплоидные опухоли (Д), с преобладанием клеток с плоидностью 2-4С.

Рис.10 «Растянутый» вид гистограммы распределения содержания ДНК. Количество анэуплоидных ядер составляет 93%.

5-летняя выживаемость детей с диплоидным типом опухоли составила 100%, а у пациентов с анеуплоидным типом лишь 43,8%. Различия результатов оказались статистически достоверны (р=0,0024).

При изучении плоидности опухолевых клеток выяснено, что часть больных с анеуплоидным типом опухоли также имели длительные сроки безрецидивного течения, превышающие 5 и даже 10 лет. Но, к сожалению, нам не удалось выявить отличительные особенности гистограмм при анеуплоидном типе, которые бы достоверно коррелировали с прогнозом.

Таким образом, проведенный однофакторный анализ показал, что у детей и подростков с остеосаркомой достоверно коррелировали с прогнозом 6 факторов (табл.7).

Неблагоприятное влияние на отдаленные результаты оказывали: П1В стадия заболевания, центральная и проксимальная локализация опухоли, протяженность опухоли по длиннику кости более 10 см, объём опухоли свыше 300 см3,1 и Пстепени лечебного патоморфоза по Ниуоз'у и анеуплоидный тип опухоли.

Из табл.7 видно, как при многофакторном анализе признаки распределились по убывающей степени значимости корреляции с прогнозом. Наиболее значимыми были стадия заболевания, плоидность опухолевых клеток, размер опухоли и лечебный патоморфоз, но статистически достоверное значение имела лишь стадия заболевания.

Таблица 7.

Результаты одно- и многофакторного анализа признаков, влияющих на выживаемость детей и подростков с остеосаркомой.

Прогностический признак Однофакторный анализ (р) Многофакторный анализ

Коэф./стандарт. ошибка Р

Стадия I-IIB HIB 0,008 4,013 0,045

Плоидность А Д 0,024 3,752 0,077

Протяженность <10см подлиннику >10см 0,0001 1,854 0,173

Лечебный III-IV степень патоморфоз I-II степень 0,004 1,214 0,271

Объем опухоли <300см3 >300см3 0,049 0,864 0,353

Локализ. опухоли центральная+ проке, дистальная 0,011 0,534 0,465

Выводы

1 .Установлено, что трудности ранней диагностики остеосарком связаны с низкой частотой этих опухолей у детей и подростков, отсутствием специфических симптомов заболевания и поздним выполнением рентгенологического обследования.

2.0стеосаркомы у детей и подростков наиболее часто следует дифференцировать с воспалительными и посггравматическими изменениями в костях и мягких тканях.

3.Показано, что результаты комбинированного лечения детей с остеосаркомой коррелировали с используемыми схемами химиотерапии. Наиболее высокие результаты имели больные, получавшие терапию сочетанием цисплатина с доксорубицином и цисплатина, доксорубицина и ифосфамида. 5-летняя безрецидивная выживаемость у них составила 71,1% и 53,2%, соответственно (р=0,004).

4.При использовании современных схем неоадъювантной терапии выполнение органосохраняющих операций возможно у большинства детей с остеосаркомой. В данном исследовании органосохраняющие операции проведены у 78% больныхШа подгруппы с локализованными формами.

5.При строгом соблюдении показаний к органосохраняющим операциям результаты лечения больных могут быть выше (84,2%), чем у пациентов с калечащими оперативными пособиями (46,5%), при условии проведения одинаковых схем лекарственной терапии (р=0,003).

6.Выполнение органосохраняющих операций не увеличивает частоту рецидивов остеосарком у детей, в том числе местных (14,2% у больных 111а подгруппы), по сравнению с пациентами, у которых выполнялись калечащие операции (12,5% - у детей Ша подгруппы и 16% - у пациентов Шб подгруппы).

7.У детей с остеосаркомой плоидность опухолевых клеток статистически достоверно коррелирует с прогнозом заболевания (р=0,024).

8.При однофакторном анализе у детей с остеосаркомой неблагоприятное влияние на прогноз оказывали: HIB стадия заболевания (р=0,0008), центральная и проксимальная локализация опухоли (р=0,011), протяженность опухоли по длиннику кости более 10 см (р=0,0001), объём опухоли свыше 300 см3 (р=0,049), I и Пстепени лечебного патоморфоза по Huvos'y (р=0,004) и анеуплоидный тип опухоли (р=0,024).

9.При многофакторном анализе признаков наиболее значимыми по убывающей степени были стадия заболевания, плоидность опухолевых клеток, размер опухоли и лечебный патоморфоз, но статистически достоверное значение имела лишь стадия заболевания (р=0,045).

Практические рекомендации

¡.Улучшение диагностики остеосарком возможно при обязательном и раннем выполнении рентгенологического обследования у всех детей старше 810 лет, предъявляющих жалобы на боль в области коленного сустава.

2.0рганосохраняющие оперативные пособия могут выполняться у большинства детей с остеосаркомой конечностей при условии строгого соблюдения показаний и противопоказаний.

З.В более агрессивном лечении нуждаются дети с остеосаркомой, имеющие при первичном обследовании: ИГО стадию заболевания, анеуплоидный тип опухоли, размер опухоли превышающий 10 см, а после операции, - «плохой» гистологический ответ на предоперационную терапию.

Список работ, опубликованных по теме диссертации

1 .Пунанов Ю.А., Гудзь Ю.В., Набоков В.В., Сафонова С.А., Красильникова Л.А., Иванова Т.В. Опыт индивидуального эндопротезирования дефектов длинных трубчатых костей при остеосаркоме у детей и подростков // Материалы конференции «Современные технологии в травматологии и ортопедии», 22-24 апреля 2010г., СПб.- С.341-342.

2.Пунанов Ю.А., Гафтон Г.И., Гудзь Ю.В., Набоков В.В., Егоренков

B.В.Сафонова С.А., Красильникова Л.А., Иванова Т.В. Иванцов А.О. Органосохраняющие операции, как составная часть комбинированного лечения детей и подростков с остеосаркомой // VI съезд онкологов и радиологов стран СНГ,1-4 октября 2010г., Душанбе - С.303.

3.Гафтон Г.И.,Гудзь Ю.В., Пунанов Ю.А Набоков В.В.,Сафонова С.А, Егоренков В.В., Иванова Т.В. Ревизионное эндопротезирование коленного сустава у больного с остеосаркомой // Вопросы онкологии.-2010.-Т.56, №4.-

C.487.

4.Новик В.И., Красильникова Л.А., Пунанов Ю.А., Иванова Т.В. Цитологический метод исследования в диагностике новообразований у детей // Материалы 1 научно-практической конференции детских онкологов СевероЗападного региона России «Инновационные технологии в детской онкологии: достижения и перспективы развития» 21 сентября 2011г., СПб. - С.70-71.

5.Новик В.И., Иванова Т.В.. Красильникова Л.А., Пунанов Ю.А. Оценка прогностической значимости плоидности ДНК ядер опухолевых клеток у детей и подростков // Материалы 1 научно-практической конференции детских онкологов Северо-Западного региона России «Инновационные технологии в детской онкологии: достижения и перспективы развития» 21 сентября 2011г., СПб.-С.71-72.

6.Пунанов Ю.А., Гафтон Г.И., Гудзь Ю.В., Набоков В.В., Сафонова С.А., Иванова Т.В., Красильникова JI.A., Егоренков В.В., Иванцов А.О., Дунаевский И.В., Мацко Д.Е. Комбинированное лечение детей и подростков с остеосаркомой костей // Материалы 1 научно-практической конференции детских онкологов Северо-Западного региона России «Инновационные технологии в детской онкологии: достижения и перспективы развития» 21 сентября 2011г., СПб.- С.91-93.

7.Иванова Т.В. Клинические проявления и ошибки диагностики остеосаркомы у детей // Вопросы онкологии.- 2012.-Т.59, №3,- С. 1080-1082.

8.Иванова Т.В. Факторы прогноза исхода заболевания у детей и подростков с остеосаркомой //Вопросы онкологии.-2012,- Т.59, №3.- С.1082.

9.Новик В.И., Красильникова Л.А., Пунанов Ю.А., Иванова Т.В., Гафтон Г.И. Цитологическая диагностика остеосаркомы у детей и подростков // Детская онкология.- 2011.- №1.- С. 9-12.

Ю.Пунанов Ю.А., Гафтон Г.И., Гудзь Ю.В., Набоков В.В., Иванова Т.В., Сафонова С.А. Левченко Е.В., Купатадзе Д.Д., Новик В.И., Петров В.Г., Лазарева Ю.Р., Крживицкий П.И. Органосохранягощие операции в комбинированном лечении детей и подростков с остеосаркомой // Вопросы онкологии.- 2012.- Т.58, №2.- С.275-281.

11.Иванова Т.В., Пунанов Ю.А., Сафонова С.А., Новик В.И., Красильникова Л.А., Лазарева Ю.Р. Клинические проявления и ошибки диагностики остеосаркомы у детей и подростков // Детская онкология,-2012.-№3 - С.3-6.

12.Петров В.Г, Гафтон Г.И., Семиглазов В.В., Егоренков В.В., Тришкин В.А., Гудзь Ю.В., Иванова Т.В. Эффективность эндопротезирования при злокачественных опухолях конечностей // Вопросы онкологии.- 2012.- Т.58, №6.- С.727-735.

Список сокращений

А - анеуплоидный тип опухоли АДБ - адриабластин

БРВ - 5-летняя безрецидивная выживаемость гр. - группа

Д - диплоидный тип опухоли

КТ - компьютерная томография

МРТ - магнитно-резонансная томография

ОВ - 5-летняя общая выживаемость

ПХТ - полихимиотерапия

СОД - суммарная очаговая доза облучения

СРБ - С - реактивный белок

ст. - стадия

табл. - таблица

G — степень дифференцировки опухоли

М - наличие метастазов

MSTS - Muscular Skeletal Society Tumor Score

T - местная распространенность первичной опухоли

БЛАГОДАРНОСТИ Выражаю искреннюю признательность научному руководителю, а также моему наставнику и учителю - доктору медицинских наук Юрию Александровичу Пунанову.

Приношу глубокую благодарность за помощь в работе и ценные рекомендации, научному руководителю, доктору медицинских наук, профессору Виктору Ивановичу Новику.

Благодарю за поддержку и содействие в проделанной работе всех сотрудников отделения химиотерапии и комбинированного лечения злокачественных опухолей у детей ФГБУ «НИИ онкологии им. H.H. Петрова» Минздрава России, моих коллег, друзей и мужа.

Подписано в печать 15.01.14 Формат 60х84'/і6 Цифровая Печ. л. 1.2 Тираж 100 Заказ 01/01 печать

Типография «Фалкон Принт» (197101, г. Санкт-Петербург, ул. Большая Пушкарская, д. 54, офис 2)