Автореферат и диссертация по медицине (14.01.12) на тему:Лечение больных герминогенными опухолями яичка I стадии

На правах рукописи

ДЕНИСОВА ЕЛЕНА АЛЕКСЕЕВНА

ЛЕЧЕНИЕ БОЛЬНЫХ ГЕРМИНОГЕННЫМИ ОПУХОЛЯМИ ЯИЧКА I СТАДИИ

14.01.12 - онкология

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

15 МДР 20(2

Москва - 2012

005013863

Работа выполнена в Федеральном государственном бюджетном учреждении «Российский онкологический научный центр им. Н.Н.Блохина» Российской академии медицинских наук'

Директор

академик РАН и РАМН, профессор

Давыдов Михаил Иванович

Научный руководитель

доктор медицинских наук, профессор

Тюляндин Сергей Алексеевич

Официальные оппоненты

доктор медицинских наук, профессор доктор медицинских наук, профессор

Гуторов Сергей Львович Алексеев Борис Яковлевич

Ведущая организация

Государственное бюджетное образовательное учреждение дополнительного профессионального образования «Российская медицинская академия последипломного образования» Минздравсоцразвития России

Защита диссертации состоится « /Л » ¿¿-/¿^¿-¿Л 2 012 г. в « Т'У» часов на заседании диссертационного совета в Федеральном государственном бюджетном учреждении «Российский онкологический научный центр им. Н.Н.Блохина» Российской академии медицинских наук по адресу: 115478, Москва, Каширское шоссе, 23.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке

ФГБУ «РОНЦ им. Н.Н.Блохина» РАМН по адресу: 115478, Москва, Каширское шоссе, 24.

Автореферат разослан «

Ученый секретарь диссертационного совета д.м.н., профессор

Шишкин Юрий Владимирович

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ Актуальность темы

Доля опухолей яичка в структуре общей онкологической заболеваемости лишь немногим превышает 1-2%. Среди данной патологии около 95% приходится на герминогенные опухоли яичка (ГОЯ). Частота заболеваемости ГОЯ в различных странах заметно варьирует. В 2008 году абсолютное число заболевших ГОЯ в.России составило 1303 человека или 0,57% от всех злокачественных опухолей у мужчин. Стандартизованный показатель заболеваемости на 100000 населения составил 0,92 в России и 0,77 - в мире. Отмечается рост заболеваемости ГОЯ во всем мире, преимущественно за счет семиномы. Так, за последние 30 лет заболеваемость увеличилась почти вдвое. Наиболее часто ГОЯ встречаются в возрасте 20-45 лет (пик заболеваемости несеминомными ГОЯ приходится на 20-25 лет, семиномой - на 35-40 лет). Поэтому своевременная ранняя диагностика и лечение пациентов с ГОЯ является важной составляющей в сохранении жизни у этой категории пациентов, а соответственно и трудоспособности у данной возрастной группы, что имеет существенное социально-экономическое значение.

Около 75-80% семином яичка и 55% несеминомных опухолей яичка диагностируется в I стадии заболевания, теоретически излечивающейся выполнением одной только орхофуникулэктомии (ОФЭ). Однако в практике при отсутствии дальнейшего лечения у 1520% больных семиномой яичка и 27-30% больных несеминомными опухолями яичка после удаления первичной опухоли развивается прогрессирование заболевания, обусловленное не выявленными ранее микрометастазами, преимущественно в забрюшинных лимфатических узлах. Адьювантное лечение способствует достижению высокого уровня излечения и длительной выживаемости.

Для оптимизации выбора метода адъювантной терапии с 1990х годов начали исследовать прогностические факторы, позволяющие предсказывать наличие микрометастазов у пациентов с I стадией ГОЯ. Считалось, что при семиноме риск прогрессировали после ОФЭ повышен среди больных с размерами первичной опухоли более 4 см и ее прорастанием в rete testis. Однако в недавно проведенном исследовании оказалось, что при валидации в ретроспективном анализе данная модель не проявила ожидаемую прогностическую значимость. Перспектива видится в поиске новых прогностических факторов. Для несеминомных опухолей яичка рассматривался следующий ряд факторов риска развития рецидива: инвазия опухоли в кровеносные сосуды, инвазия опухоли в лимфатические сосуды, отсутствие опухоли желточного мешка, наличие эмбрионального рака. Однако в ходе последующих проспективных исследований только сосудистая инвазия явилась единственным значимым прогностическим фактором, ассоциированным с высоким

риском развития рецидива (40-50%). Тем не менее, среди пациентов с отсутствием данного признака риск развития рецидива составляет 15-20%.

Адъювантаое лечение (профилактическая лучевая терапия или адъювантная химиотерапия 1 курсом карбоплатина А11Сх7 при семиноме яичка; забрюшинная лимфаденэктомия или адъювантная химиотерапия 1-2 курсами ВЕР при несеминомных ГОЯ) снижает риск развития рецидива опухоли яичка до 3-7%, однако ассоциировано с целым рядом как ранних, так и поздних побочных эффектов, значительно ухудшая качество жизни потенциально излеченных от основного заболевания пациентов. С другой стороны считается, что даже при оптимальной комбинации прогностических факторов около трети пациентов с предполагаемой II стадией болезни на самом деле напрасно получат адъювантную терапию.

Поэтому крайне важным является сохранение высокого уровня излечения при минимальных токсических проявлениях, вызванных лечением. Данные утверждения диктуют необходимость выявления клинических и патоморфологических факторов прогноза у больных семиномой и несеминомными опухолями яичка I стадии заболевания для последующего разделения пациентов, нуждающихся в проведении адекватного адъювантного лечения, и не требующих дополнительного профилактического лечения.

Альтернативным подходом для больных ГОЯ I стадии является динамическое наблюдение. Несмотря на icaжyщyюcя простоту, данный адьювантный подход является самым сложным дня выполнения. До настоящего времени не решен вопрос об оптимальном алгоритме наблюдения. В частности, остаются неизвестными частота и количество проводимых обследований.

На оснований вышеизложенного можно сделать вывод, что до сих пор существует много вопросов, касающихся прогнозирования течения герминогенных опухолей яичка и подходов к адьювантному лечению больньк герминогенными опухолями яичка I стадии. Только . проведение новых исследований позволят решить указанные выше проблемы.

Цель исследования

Улучшение результатов лечения больных герминогенными опухолями яичка I стадии за счет выработки оптимальной тактики лечения.

Задачи исследования

1. Выявить клинические и патоморфологические факторы прогноза у больных семиномой и несеминомными ГОЯ I стадии заболевания. Сформировать на их основе прогностические группы.

2. Изучить непосредственные и отдаленные результаты применения различных вариантов адъювантной терапии или наблюдения у больных семиномой и несеминомными ГОЛ I стадии.

3. Изучить сроки возникновения рецидивов заболевания, их локализацию и информативность различных методик их выявления у больных ГОЯ. На основе этих данных разработать оптимальный алгоритм наблюдения за больными ГОЯ I стадии в зависимости от факторов риска и проводимой адъювантной терапии.

Научная новизна

В настоящей работе изучены клинические и патоморфологические факторы прогноза, проанализирована частота развития рецидивов у больных герминогенными опухолями яичка I стадии после выполнения орхофуникулэкгомии. Проведена сравнительная оценка эффективности различных адъювантных подходов. Данная работа представляется актуальной, поскольку является первым в России научным трудом, в котором на большом для данной нозологии клиническом материале проведен анализ особенностей клинического течения семиномных и несеминомных герминогенных опухолей яичка I стадии, произведена оценка результатов адъювантного- лечения или наблюдения. Изучены особенности возникновения рецидивов заболевания, разработан алгоритм наблюдения за больными герминогенными опухолями яичка I стадии.

Практическая значимость работы

Данные, полученные в настоящем исследовании, могут быть использованы в практике адъювантного лечения и/или наблюдения больных герминогенными опухолями яичка I стадии после выполнения орхофуникулэкгомии, что позволит улучшить практические результаты лечения этих больных.

Апробация работы

Апробация работы состоялась 20 сентября 2011 года на совместной конференции с участием отделения клинической фармакологии и химиотерапии, отделения химиотерапии, отделения химиотерапии и комбинированного лечения злокачественных опухолей, урологического отделения.

По теме диссертации опубликовано 6 печатных работ (три из которых - в зарубежной печати).

Структура и объем диссертации

Диссертация изложена на 107 страницах машинописного текста и состоит из введения, пяти глав, заключения, выводов и практических рекомендаций. Работа иллюстрирована 29

таблицами, 6 рисунками графического содержания и 2 схемами. Библиографический список включает 95 источников: 5 отечественных и 90 зарубежных.

Материалы и методы

В работе представлена характеристика 426 больных ГОЯI стадии, получивших лечение в условиях отделения клинической фармакологии и химиотерапии и/или урологического отделения РОНЦ им. Н.Н.Блохина РАМН в период с 1994 года по 2010 год. Медиана наблюдения составила 74 месяца для семиномы яичка и 72 месяца для несеминомных опухолей яичка. Под первой стадией ГОЯ нами понималась опухоль, ограниченная пределами яичка, придатка яичка и семенного канатика, без поражения забрюшинных лимфатических узлов, без отдаленных метастазов по данным визуальных методов обследования грудной клетки и брюшной полости. При проведении работы мы руководствовались следующими критериями включения больных в данный анализ:

• морфологическая верификация диагноза (гистологическое исследование удаленной при ОФЭ опухоли)

• отсутствие пораженных забрюшинных лимфатических узлов, без отдаленных метастазов по данным ультразвукового исследования (УЗИ) органов брюшной полости и малого таза, рентгенографического исследования органов грудной клетки и/или компьютерной томографии органов грудной клетки и брюшной полости. Нормализация уровней онкомаркеров (АФП, Р-ХГЧ и ЛДГ) в течение месяца после ОФЭ.

Из включенных в работу 426 больных семиномы были представлены в 239 (56%) случаях, а несемивомные опухоли яичка - в 187 (44%) случаях. Медиана возраста больных составила 35 лет для семиномы и 28 лет для несеминомных опухолей яичка. В структуре гистологических типов больных семиномой в 95% случаев преобладала чистая семинома, у 5% больных встречались клетки синцитиотрофобласта. Несеминомные опухоли яичка большей частью были смешанными с преобладанием элемента эмбрионального рака (76,5%), элемента опухоли желточного мешка (62,6%) и элемента зрелой тератомы (50,8%). По размеру первичной опухоли пациенты были распределены на 2 группы: с размером первичной опухоли менее 4 см и с размером первичной опухоли более или равно 4 см, У большинства больных, как с семиномой яичка, так и с несеминомными опухолями яичка, первичная опухоль имела размер > 4 см (59% и 56% соответственно).

Непосредственно перед выполнением ОФЭ план обследования больного включал: сбор жалоб, сбор анамнеза, физикальный осмотр, развернутый биохимический и общий анализы крови, определялся уровень онкомаркеров (АФП, ХГ, ДЦГ) сыворотки крови, выполнялись УЗИ органов брюшной полости, малого таза, мошонки и/или КТ, рентгенологическое

исследование органов грудной клетки и/или KT. После ОФЭ на 7-й день повторно определялся уровень онкомаркеров. При повышенных уровнях онкомаркеров анализы повторялись с . интервалом в 7 дней до нормализации.

Распределение по адьювантным опциям представлено следующим образом: профилактическую химиотерапию получили 114/239 (47,7%) больных семиномой и 92/187 (49,2%) больных несеминомными опухолями яичка, на долю лучевой терапии среди больных семиномой яичка пришлось 11/239 (4,6%) случаев, а на долю забрюшинной лимфаденэктомии среди больных несеминомными опухолями яичка пришлось 7/187 (3,7%)случаев. Под динамическим наблюдением осталось 115/239 (48,1%) больных семиномой и 88/187 (47,1%) больных несеминомными опухолями яичка.

Ниже представлены стандартные химиотерапевтические режимы, проводимые больным в адьювантном режиме.

Комбинация ЕР: цисплатин 120 мг/м2 - 1 день (в последние годы - 20 мг/м2 1-S дни) + этопозид 100 мг/м2 1-5 дни. Данный режим был назначен 58/92 (63%) больным несеминомными опухолями яичка и 23/114 (20%) больным семиномой.

Комбинация ВЕР: цисплатин 120 мг/м2 - 1 день (в последние годы - 20 мг/м2 1-5 дни) + этопозид 100 мг/м2 1-5 дни + блеомицин 30 мг 1, 3, 5 дни. Данную схему провели 33/92 (36%) больным несеминомными опухолями яичка и 5/114 (4%) больным семиномой.

Карбоплатин: карбоплатан AUC 7 - 1 день. Данный режим был проведен 86/114 (76%) больным семиномой и 1/92 (1%) больному несеминомной опухолью яичка. Применялся следующий алгоритм наблюдения.

• На первом году наблюдения: каждые 1,5 месяца выполнялось УЗИ органов брюшной полости, малого таза и мошонки и определение уровней опухолевых маркеров (АФП, ХГЧ, ЛДГ), каждые 3 месяца - рентгенологическое исследование органов грудной клетки.

• На втором году УЗИ органов брюшной полос та, малого таза и мошонки и определение уровней опухолевых маркеров (АФП, ХГЧ, ЛДГ) выполнялось каждые 3 месяца; рентгенологическое исследование органов грудной клетки - каждые 6 месяцев.

• На третьем-четвертом годах - УЗИ органов брюшной полости, малого таза и мошонки и определение уровней опухолевых маркеров (АФП, ХГЧ, ЛДГ) выполнялось каждые 6 месяцев; рентгенологическое исследование органов грудной клетки -1 раз в год.

• С пятого года наблюдения УЗИ органов брюшной полости, малого таза и мошонки, определение уровней опухолевых маркеров (АФП, ХГЧ, ЛДГ), рентгенологическое исследование органов грудной клетки выполнялись 1 раз в год.

ри обнаружении рецидива болезни назначалась индукционная химиотерапия. Проводилось 3 ли 4 курса химиотерапии (в зависимости от принадлежности к прогностической ipyrine

согласно классификации IGCCCG) с интервалом в 3 недели от начала предыдущего курса химиотерапии. Рецидивом заболевания считалось появление опухолевых очагов и/или рост опухолевых маркеров.

Эффект при терапии рецидивов оценивался нами следующим образом:

Полный эффект (ПЭ). Под ним подразумевается исчезновение всех проявлений заболевания (остаточные образования < 1см) и нормализация опухолевых маркеров (АФП, ХГ и ДЦГ) на протяжении более одного месяца.

Неполный эффект (НЭ): сохраняющаяся по окончании химиотерапии (± циторедуктивной операции) резидуальная опухоль (некроз, зрелая тератома либо неизвестная морфология) размером > 1 см при нормализовавшихся опухолевых маркерах.

Для оценки значимости факторов риска развития рецидива было исключено 145 историй болезни пациентов, не наблюдавшихся в РОНЦ после выполнения им ОФЭ и адъювантной терапии. Данные по частоте возникновения рецидива для этой группы отсутствуют. Из оставшихся 281 пациента на долю семином пришлось 145 больных, а на долю несеминомных опухолей яичка - 136 больных. При анализе результатов лечения пришлось исключить еще 22 истории болезни пациентов, которым ОФЭ была выполнена в других лечебных учреждениях. Данная мера явилась вынужденной - невозможность ретроспективного анализа в связи с отсутствием ряда данных (например, обследование перед ОФЭ, некоторые данные гистологического исследования). Из оставшихся 259 пациента на долю семином пришлось 131 больной, а на долю несеминомных опухолей яичка - 128 больных.

Статистический анализ

Основным критерием оценки являлась общая выживаемость больных, которая рассчитывалась от даты выполнения ОФЭ до даты последнего наблюдения/смерти. Выбывшие из-под наблюдения пациенты оценивались по дате их последнего визита. Время до прогрессирования определялось от даты выполнения ОФЭ до даты прогрессирования/смерти больного либо даты последнего контакта с больным. Выживаемость анализировалась в соответствие с методом Каплана-Мейера и сравнивалась по лог-ранг тесту. Для сравнения качественных признаков использовался х2-тест с поправкой Йетса на непрерывность при таблицах сопряжения 2x2 или точный критерий Фишера при малых выборках. Во всех случаях применялся 95% доверительный интервал и двусторонний Р. При определении влияния признака на. риск развития рецидива использовался метод биноминальной логистической регрессии. Статистическая обработка данных производилась с использованием программы GraphPad Prism v.4.0, пакета программ Statistical Package for the Social Sciences software program (version 15.0; SPSS Inc.Chicago, IL).

Результаты исследования

Клинические и патоморфологические факторы риска развития рецидива у больных ГОЯI стадии

Значимость факторов риска развития рецидива оценена у 281 больного: у 145 больных семиномой (рецидивы зарегистрированы у 28/145 (19,3%)) и у 136 больных несеминомными опухолями яичка (рецидивы зарегистрированы у 28/136 (20,6%)). По распространению первичной опухоли распределение произошло следующим образом (см.таблицу 1).

Таблица 1. Распределение больных ГОЯ по распространению первичной опухоли

Признак Ссминома Несеминомные ГОЯ

Размер первичной опухоли п=116 11=96

<4 см 36(31%) 23 (24%)

>4 см 80 (69%) 73 (76%)

Инвазия белочной оболочки 11=73 п=72

есть 32 (44%) 14 (19%)

нет 41 (56%) 58 (81%)

Инвазия влагалищной оболочки п=71 п=69

есть 4 (6%) 5 (7%)

нет 67(94%) 64 (93%)

Вовлечение сети яичка п=35 п=51

есть и (31%) 6(12%)

нет 24 (69%) 45 (8%)

Сосудистая инвазия п=86 п=80

есть 28 (33%) 25(31%)

нет 58 (67%) 55 (69%)

Вовлечение придатка п=87 п=80

есть 11(13%) И (14%)

нет 76 (87%) 69 (86%)

Вовлечение семенного канатика п=145 11=136

есть 5 (3%) 5 (4%)

нет 140 (97%) 131 (96%)

Гранулематозная реакция стромы п=39 л=0

есть 11(28%)

нет 28 (72%)

Стадия рТ п=89 п=83

РТ1 55 (62%) 51(62%)

рТ2 29 (33%) 27(32%)

рТЗ 5 (5%) 5 (6%)

Ретроспективный характер сбора данных не позволил получить полную характеристику всех больных, включенных в анализ. Поэтому расчет в таблице 1 произведен на то количество пациентов, у которых соответствующий параметр был исследован.

В нашей работе проведен однофакторный анализ клинических и патоморфологических признаков с целью выявления факторов риска развития рецидива у больных ГОЯ I стадии. В таблице 2 выделены факторы, достоверно влияющие на частоту развития рецидива.

Таблица 2. Результаты однофакторного анализа признаков, влияющих на развития рецидива у больных ГОЯ I стадии.

Группы ГОЯ Факторы риска развития рецидива Р

Семинома Динамическое наблюдение • размер первичной опухоли >4 см • наличие положительной гранулематозной реакции стромы 0,02 0,006

Адъювантная химиотерапия • увеличенный размер забрюшинных лимфатических узлов (>1 см) • повышенный уровень ЛДГ после ОФЭ (>450 Ед/л) 0,0001 0,02

Несеминомные ГОЯ Динамическое наблюдение • сосудистая инвазия 0,02

Для того чтобы понять, как выбирались кандидаты для проведения профилактического лечения в нашей работе, мы сравнили группы пациентов, оставшихся под динамическим наблюдением и подвергшихся адъювантному лечения. Группа больных семиномой яичка. получивших адьювантную химиотерапию, изначально была менее благоприятной. Среди этих пациентов отмечена большая частота инвазии опухоли в кровеносные и лимфатические сосуды, вовлечения сети яичка. Однако проведение у них химиотерапии нивелировало их негативное влияние на риск развития рецидива. Высокий процент развития рецидива (23/54 ~ 42,9%) в группе динамического наблюдения объясняется недооценкой значимости факторов, выявленных нами в ходе однофакторного анализа, а именно - размера первичной опухоли > 4 см (р=0,024) и наличия положительной гранулематозной реакции стромы (р=0,00б), В нашей работе показано, что проведение профилактической химиотерапии больным с размером первичной опухоли > 4 см снижает риск возникновения рецидива с 44% до 4% (р=0,0001), а при наличии 'положительной гранулематозной реакции стромы - с 66,7% до 0 (р=0,045). Анализируя признаки, влияющие на развитие рецидива у больных в группе, получивших адьювантную химиотерапию (3/114 - 2,6%), в ходе однофакторного анализа была выявлена

значимость уровня ЛДГ после ОФЭ > 450 Ед/л (р=0Д)2) и наличия увеличенных (максимально до 2 см) забрюшинных лимфатических узлов (р<0,0001), изначально расцененных как неметастатическое проявление болезни. Возможно, обнаружение данных факторов свидетельствует в пользу диссеминации болезни, что требует детального наблюдения за пациентами.

Среди больных несеминомными опухолями яичка группа, получившая адаювантную химиотерапию, была так же, как и при семиноме, менее благоприятной. У этих больных достоверно чаще выявлялась инвазия в кровеносные и лимфатические сосуды, а соответственно преобладание Т2 стадии. Лимфоваскулярная инвазия, по мнению ряда исследователей, является самым значимым прогностическим фактором. При ее наличии риск развития рецидива достигает 40-50%. По результатам нашей работы мы не можем высказаться о негативном влиянии сосудистой инвазии на риск развития рецидива у больных, оставленных под динамическим наблюдением. Однако более чем у трети больных (п=5б) информация относительно распространения опухоли по сосудам отсутствовала. Это связано с потерей гистологических блоков или недостаточным количеством гистологического материала. Именно у этих больных в группе динамического наблюдения отмечалось возникновение наибольшего количества рецидивов. Неадекватное стадирование параметра Т по классификации ТИМ в связи с отсутствием данных о сосудистой инвазии достоверно увеличивало риск возникновения рецидива у больных несеминомными опухолями яичка в группе динамического наблюдения (р=0,02). Вероятнее всего именно наличие лимфоваскулярной инвазии, не определенной у этой когорты больных, привело к возникновению рецидивов в 17/32 (53%) случаев. Выявленные данные сопоставимы с результатами многочисленных исследований и позволяют косвенно предположить о принадлежности большинства пациентов из группы с неопределенной сосудистой инвазией к группе высокого риска. Недостаточное обследование больных привело к выбору неверной тактики последующего ведения. По результатам нашей работы проведение адъювантной химиотерапии этим пациентам снизило риск развития рецидива с 53% до 4% (р=0,001). Однако нами выявлены и другие факторы, повышающие риск развития рецидива в группе динамического наблюдения. В ходе однофакторного анализа пограничное влияние оказали молодой возраст <27 лет (р=0,08) и вовлечение сети яичка (р=0,07). Среди пациентов из группы динамического наблюдения рецидивы значительно чаще возникали в младшей (<27 лет) возрастной группе 15/28 (53,5%) в сравнении с 9/29 (31%) в старшей группе (>27 лет). Вовлечение сети яичка было выявлено у небольшого количества пациентов: 3/57 (5,3%) в группе динамического наблюдения и 3/75 (4%) в группе адъювантной химиотерапии. Однако столь малое количество пациентов с данным параметром не позволяет провести достоверный анализ.

Непосредственные и отдаленные результаты применение различных вариантов адъювантной терапии или наблюдения у больных семиномой и несеминомными

ГОЯI стадии

Результаты адъювантного ведения больных семиномой I стадии В работу был включен 131 больной семиномой, получивший лечение в условиях отделения клинической фармакологии и химиотерапии и/или урологического отделения РОЩ им. Н.Н.Блохина РАМН в период с 1994 года по 2010 год. Медиана наблюдения составила 77,8 месяцев (1,3-193,4), причем более 2 лет наблюдалось 81/131 (61,8%) пациента.

Таблица 3. Результаты адъювантного ведения больных семиномой яичка

Признак Динамическое наблюдение 40/131 (30,5%) Адъювантная ХТ 81/131 (61,8%) Лучевая терапия 11/131(8,4%)*

Медиана возраста, годы (от - до) 34(23-63) 35(15-61) 38 (23-61)

5-летняя ОВ, % 97,5 100 90,9

5-летняя БРВ, % 76 95,5 67

Рецидив 9/40 (22,5%) 3/81 (3,7%) 2/11 (18,2%)

Рецидив На 1 году после ОФЭ На 2 году после ОФЭ На 3 году после ОФЭ >3 лет после ОФЭ 4/9 (44,5%) 2/9 (22,2%) 1/9(11,1%) 2/9 (22,2%) 1/3 (33,3%) 2/3 (66,7%) 1/2 (50%) 1/2 (50%)

Локализация рецидива Забрюшинные лимфатические узлы Средостенные лимфатические узлы 9/9(100%) 3/3 (100%) 2/2(100%)

Эффект индукционной химиотерапии ПЭ НЭ 5/8 (62,5%) 3/8 (37,5%) 2/3 (66,7%) 1/3 (33,3%) 1/2 (50%) 1/2 (50%)

Операция (ЗЛАЭ) 1/9(11,1%). - -

Смерть от прогрессирования болезни 1/40 (2,5%) 1/11(9,1%)

*1 пациент получил адьювантную химиотерапию по схеме 1 ВЕР, а затем лучевую терапию на область парааортальных лимфатических узлов. В последующем наблюдается в поликлинике РОНЦ, без рецидива.

Как видно из рисунка 1, безрецидивная выживаемость (БРВ) у больных семиномой различалась в группах больных в зависимости от выбранной адъювантной опции. 5-летняя БРВ для группы адъювантной химиотерапии составила 95,5%, для группы динамического наблюдения - 76% и для группы лучевой терапии - 67%. При этом достоверные различия получены между группой динамического наблюдения и адъювантной химиотерапии (р — 0,0018, НЯ = 5,904,95% ДИ 2,084 - 24,66).

100.

х 90'

2 80'

1 70'

g 60.

® 50.

Е 40.

g зо.

£■ 20.

С

-«- наблюдение

""•"")..........—'-адъювантная

химиотерапия "-•—лучевая терапия

—I-1-1-1-г—I-1-1

0 12 24 36 48 60 72 В4 96

месяцы

Рисунок 1. Безрецидивная выживаемость у больных семиномой I стадии в зависимости от адъювантной опции

Проведенный анализ отдаленных результатов лечения больных семиномой яичка I стадии выявил преимущество адъювантной химиотерапии 1-2 курсами карбоплатина AUCx7. Частота развития рецидива в группе пациентов, оставленных под динамическим наблюдением, оказалась достоверно выше. Для больных, подвергшихся лучевой терапии, показатель 5-летней БРВ оказался ниже данных международных исследований. Высокая частота развития рецидива в группе лучевой терапии объясняется тем, что все включенные в работу пациенты, получили данный вид лечения до 2000 года на гамма-аппарагах предыдущего поколения.

Из 14 выявленных рецидивов 10 (71,4%) возникли в первые два года после ОФЭ. В группе динамического наблюдения и адъювантной химиотерапии все возникшие рецидивы (9/9) были обнаружены в забрюшинных лимфатических узлах, в группе лучевой терапии все рецидивы (2/2) возникли в средостенных лимфатических узлах, т.е. вне зоны облучения. Все рецидивы имели благоприятный прогноз по классификации IGCCCG. Почти все пациенты с рецидивами получили индукционную химиотерапию на основе цисплатина (1 пациент из группы динамического наблюдения был прооперирован в объеме ЗЛАЭ), что привело к достижению высоких результатов общей выживаемости. Полные эффекты были достигнуты в 8/13 (61,5%) случаев. Среди пациентов с неполным эффектом 2/5 умерли от прогрессирования болезни через 8 и 9 месяцев. Необходимо отметить, что частота полных эффектов при проведении химиотерапии 1-й линии при рецидиве болезни не различалась у больных группы

динамического наблюдения и адъювантного лечения. Таким образом, адъювантная химиотерапия не снижает эффективность терапии 1-й линии в случае возникновения рецидива.

5-летяя общая выживаемость для больных семиномой (см.рисунок 2) из группы динамического наблюдения составила 97,5%, для больных из группы адъювантной химиотерапии - 100% (р = 0,3882, НЕ. = 2,742, 95% ДИ 0,2757 - 27,52).

100-,

х 90' 3 80'

3 70' 5

50'

§ 40' §" 30'

о- 20'

ЮН

0'

■L »И I» и I I

ii II ч н-л -»-наблюдение

■адъювантная химиотерапия

1—I—I—I—I—I—I—I—I—|—I—|

О 12 24 36 48 60 72 84 96 108120132144 месяцы

Рисунок 2. Общая выживаемость у больных семиномой I стадии в зависимости от адъювантных опций.

В нашей работе частота возникновения рецидива при динамическом наблюдении (22,5%) немногим превышала таковую при лучевой терапии (18,2%). Наблюдение представляется не только безопасной альтернативой адъювантной лучевой терапии, оно позволяет избежать терапии, которая не является необходимой, и отдаленных осложнений у большинства пациентов, а также не ухудшить результаты лечения. Снижение риска развития рецидива в группе адъювантной химиотерапии до 3,7% выглядит весьма привлекательным. Однако, несмотря на обнадеживающие результаты, назначение химиотерапии требует осторожного подхода. Опыт проведения химиотерапии карбоплатином пока недостаточен, а время наблюдения короткое. Самое крупное рандомизированное исследование, оценивающее эффективность карбоплатина AUC7, описывает медиану наблюдения, равную 6,5 годам, что является недостаточным для оценки отсроченной токсичности карбоплатина. Кроме того, полученные в нашей работе схожие результаты общей выживаемости пациентов из группы динамического наблюдения и адъювантной химиотерапии, а также результаты лечения рецидивов в обеих группах свидетельствуют в пользу более безопасного динамического наблюдения. По-видимому, проведение адъювантной химиотерапии является актуальным для тех пациентов, которые в силу различных обстоятельств (например, отдаленное место жительства от онкологического центра или повышенная тревожность) не могут соблюдать назначенный режим наблюдения.

Результаты адъювантного ведения больных несеминомньши опухолями яичка I стадии В работу было включено 128 больных несеминомными опухолями яичка, получивших лечение в условиях отделения клинической фармакологии и химиотерапии и/или урологического отделения РОНЦ им. Н.Н.Блохина РАМН в период с 1994 года по 2010 год. Медиана наблюдения составила 72,3 месяца (3,4-217,4), причем более 2 лет наблюдалось 81/128 (63%) пациента.

Таблица 4. Результаты адъювантного ведения больных несеминомными опухолями яичка

Признак Динамическое Адъювантная

наблюдение химиотерапия

49/128 (38,3%) 75/128 (58,6%)

Медиана возраста, годы (от - до) 29(18-57) 28(16-51)

5-летняя ОВ, % 91,8 98,7

5-летняя БРВ, % 62 94

Рецидив 16/49 (32,6%) 4/75 (5,3%)

Рецидив

На 1 году после ОФЭ 10/16 (62,5%) 2/4 (50%)

На 2 году после ОФЭ 3/16(18,7%) -

На 3 году после ОФЭ 1/16 (6,3%) -

>3 лет после ОФЭ 2/16 (12,5%) 2/4 (50%)

Локализация рецидива

Забркшпганые лимфатические узлы 11/16(68,7%) 2/4 (50%)

Легкие 4/16(25%) 2/4 (50%)

Надключичные лимфатические узлы - 1/4 (25%)

Кости 1/16 (6,3%) -

Мягкие ткани 1/16(6,3%) -

Паховые лимфатические узлы 2/16 (12,5%) -

Маркерный рецидив 1/16 (6,3%) -

Распространенность рецидива

1 зона поражения 12/16 (75%) 3/4 (75%)

2 зоны поражения 4/16 (25%) 1/4 (25%)

Прогноз по ШСССв на момент выявления

рецидива

Благоприятный 13/16(81,3%) 4/4(100%)

Промежуточный 1/16 (6,2%) - ■

Неблагоприятный 2/16 (12,5%) -' '

Эффект индукционной химиотерапии ПЭ нэ Прогрессирование 7/16(43,7%) 8/16 (50%) 1/16 (6,3%) 2/4 (50%) 2/4 (50%)

Смерть от прогрессии болезни по другим причинам 2/49 (4,1%) .2/49 (4,1%) 1/75(1,3%) .

Как видно из рисунка 3, БРВ у больных несеминомными опухолями яичка различалась в зависимости от выбранного адъювантного ведения. 5-летняя БРВ для группы адаювантной химиотерапии составила 94%, для группы динамического наблюдения - 62% (р < 0,0001, ГО = 7,394, 95% ДИ 2,882- 18,15).

- наблюдение.

- адъювантная химиотерапия

месяцы

Рисунок 3. Безрецидивная выживаемость у больных несеминомными опухолями яичка в зависимости от адъювантных опций.

Проведенный анализ отдаленных результатов лечения больных несеминомными опухолями яичка I стадии выявил достоверное преимущество адыовантаой химиотерапии 1-2 курсами ВЕР. Частота развития рецидива в группе пациентов, оставленных под динамическим наблюдением, оказалась достоверно выше. Одной из возможных причин такой низкой выживаемости для данной группы больных может являться недостаточное обследование пациентов, приводящее к выбору неверной тактики ведения пациентов после ОФЭ. Другой причиной столь высокой частоты развития рецидива в группе динамического наблюдения может быть обогащение группы пациентами, обратившимися с уже развившимся рецидивом. Больные же без рецидива могли длительно благополучно наблюдаться в лечебных учреждениях по месту, не обращаясь в поликлинику РОНЦ. Это те самые выбывшие из-под наблюдения пациенты, которые были исключены из анализа.

Все пациенты с развившимся рецидивом получили индукционную химиотерапию на основе цисплатина, что привело к достижению эквивалентных показателей общей выживаемости. Полные эффекты были достигнуты почти в половине случаев в обеих группах. Таким образом, проведение адъювантаой химиотерапии не влияло на эффективность лечения при развитии рецидива. Среди пациентов с неполным эффектом из группы динамического наблюдения у 6/8 (75%) и из группы адъювантаой химиотерапии у 2/2 (50%) была выполнена радикальная ЗЛАЭ. В гистологическом заключении рецидива преобладали признаки патоморфоза 4 степени (60%), у 30% прооперированных больных выявлена зрелая тератома. Операция не проводилась 2/8 пациентам из группы динамического наблюдения после достижения неполного эффекта в связи с техническими сложностями: единственным проявлением болезни после индукционной химиотерапии у них было наличие рассеянных очагов в обоих легких, размером 0,5-1,5 см. У пациента из группы неблагоприятного прогноза с наличием метастазов в кости голени и легкие после индукционной химиотерапии была выполнена ампутация голени. У 3/16 пациентов из группы динамического наблюдения и у 1/4 пациента из группы адъювантаой химиотерапии после завершения индукционной химиотерапии развился 2-й рецидив через 8, 9, 14 и 11 месяцев соответственно. Все они получили 2-ю линию химиотерапии по схеме Уе1Р.

Несмотря на высокий процент развития рецидива в группе динамического наблюдения, на рисунке 4 отмечается эквивалентность показателей 5-летней общей выживаемости, что обусловлено применением современной индукционной химиотерапии.

100* 9°J

3 80 3 70 g 60® 50-

S 40'

I 30. £ 20. 10. О-

-ъц:

-наблюдение - адъювантная химиотерапия

-I—I—I I I—r—t—1—1—I—|

0 12 24 36 48 60 72 84 96 108120132144

месяцы

Рисунок 4. Общая выживаемость у больных несеминомными. опухолями яичка I стадии, в зависимости от адьювантных опций. .

5-летняя общая выживаемость для больных несеминомными опухолями яичка (см.рисунок 4) из группы динамического наблюдения составила 91,8%, для больных из группы адъювантаой химиотерапии - 98,7% (р = 0,0653, HR = 6,081, 95% ДИ 0,8987 - 32,37). 5-летняя

опухоле-специфичная выживаемость для больных из группы динамического наблюдения составила 96% (с учетом исключения двух пациентов, умерших не по онкологическим причинам).

В нашей работе у 13/15 пациентов с наличием инвазии в кровеносные сосуды и у 14/16 пациентов с наличием инвазии в лимфатические сосуды была проведена адьювантная химиотерапия, исключив возможное развитие рецидива среди данных больных. В то же время среди пациентов из группы динамического наблюдения с развившимся рецидивом заболевания почти в половине случаев (9/21 - 42,8%) данные о сосудистой инвазии отсутствуют, а у 12/16 пациентов обнаруживается компонент эмбрионального рака в первичной опухоли. Столь высокий процент рецидива (42,8%) среди пациентов с неизвестными данными относительно сосудистой инвазии сопоставим с результатами многочисленных исследований, позволяющих косвенно предположить о наличии позитивной сосудистой инвазии среди этих больных, свидетельствующей о присутствии скрытых метастазов. Мы показали, что адьювантная химиотерапия снижает риск развитая рецидива, включая пациентов с факторами риска, с 32,6% до 5,3%. В связи с тем, что адъювантная химиотерапия не снижает риск развития рецидива на 100%, необходимо продолжать тщательное динамическое наблюдение и после ее проведения. Кроме того, важно помнить о потенциальном долгосрочном риске развития сердечнососудистой и почечной патологии под действием химиопрепаратов, а также временном воздействии на фертильность. Сейчас послеоперационное ведение пациентов с несеминомными опухолями яичка I стадии должно быть сосредоточено на уменьшении побочных эффектов лечения. Адьювантная химиотерапия 1 курсом ВЕР сопровождается схожей эффективностью в сравнении с 2 курсами, несколько уступая последней. В нашей работе среди 8 пациентов из группы высокого риска, получивших в качестве адъювантной химиотерапии 1 курс ВЕР, при медиане наблюдения равной 20 месяцам (10,4 - 28,5) рецидивов отмечено не было. Несмотря на сокращение суммарной дозы вводимых препаратов, пациенты продолжают испытывать такие острые осложнения, как тошнота, рвота, алопеция, нейтропения, временное воздействие на фертильность. Успехи активного наблюдения и введение в практику куративной химиотерапии при рецидиве приводят к пересмотру стандартных подходов к лечению. Среди пациентов, оставшихся под динамическим наблюдением, химиотерапии подвергнутся только те из них, у которых разовьется рецидив. Проведение адъювантной химиотерапии показано только пациентам с наличием положительной сосудистой инвазии, а также пациентам с ее отсутствием при невозможности соблюдения режима динамического наблюдения. Эффективное наблюдение подразумевает раннее обнаружение рецидива и немедленное назначение терапии. В этом случае достигается высокий процент излечения.

Сроки возникновения рецидивов заболевания, их локализация и информативность различных методик их выявления у больных ГОЯI стадии

Для реализации поставленной задачи были оценены результаты лечения 281 больного. Развитие рецидива наблюдалось в 56 случаях. На долю семином пришлось 28/145 рецидивов (19,3 %), на долго несеминомных опухолей яичка - 28/136 (20,6%). Детальная характеристика рецидивов представлена в таблице 5.

Таблица 5. Характеристика рецидивов ГОЯ I стадии.

Признак Семиномы Несеминомные

опухоли яичка

п=28 п=28

Рецидив

На 1 году после ОФЭ 15 (53,6%) 19 (67,8%)

На 2 году после ОФЭ 6(21,4%) 4 (14,3%)

На 3 году после ОФЭ 2(7,1%) 1 (3,6%)

>3 лет после ОФЭ 5 (17,9%) 4 (14,3%)

Локализация

Забрюшинные лимфатические узлы 25 (89,3%) 15(53,6%)

Легкие 1 (3,5%) 10 (35,7%)

Маркерный рецидив - 3 (10,7%)

Паховые лимфатические узлы 2 (7,1%) 2 (7,1%)

Кости - 1 (3,5%)

Мягкие ткани - 1 (3,5%)

Средостенные лимфатические узлы 2(7,1%) -

Средний размер пораженных метастазами

забрюшинных лимфатических узлах, (см)

«ранние» рецидивы (<24 мес) 3,8 3,3

«поздние» рецидивы (>24 мес) 8,1 5,7

Среднее время до выявления рецидива, (мес)

На 1 году 6,2(2,5-10,5) 5,5 (1,6-9,4)

На 2 году 18(14,4-22,1) 21,8 (17,7-23,8)

На 3 году 32,2(28-35,7) 27,6

>3 лет 93,7 (45,3-130,5) 66 (38,4-100)

Интервал от последнего обследования, когда все

в норме, до выявления рецидива, (мес)

На 1 году 3,4(1,2-7,2) 2,5(0,5-7,3)

На 2 году 7,1(1,7-12,4) 6,6(4,1-9,1)

На 3 году 11,9(6,3-22,8) - ■

>3 лет 42,6(12,3-86,6) 47,3 (14,6-80,1)

Метастазы в забрюштные лимфатические узлы

В нашей работе развитие, рецидивов в забрюшинном пространстве отмечалось в 25/28 (89,3%) случаев семиномы и в 15/28 (53,6%) случаев несеминомных опухолей яичка. Среднее время до возникновения рецидива составило 24 месяца при семиноме и 22 месяца при несеминомных опухолях яичка. Средний размер пораженных метастазами забрюшинных лимфатических узлов различался у больных в зависимости от срока выявления рецидива (р=0,02). Если для «ранних» рецидивов средний размер составил 3,8 см при семиноме и 3,3 см при несеминомных опухолях яичка, то для «поздних» рецидивов - 8,1 см и 5,7 см соответственно. Вероятно, это обусловлено более редкой частотой обследования больных на сроке, превышающем 2 года.

При анализе диагностического метода (см.таблицу 6), выявившего рецидив в забрюшинном пространстве, наибольшую значимость показали УЗИ органов брюшной полости, выявившее 21/25 (84%) случаев поражения среди больных семиномой и 8/15 (54%) среди больных несеминомными опухолями, яичка, и исследование уровней опухолевых маркеров. KT органов брюшной полости помогла подтвердить рецидив среди больных семиномой, заподозренный повышенными уровнями маркеров и пропущенный по УЗИ, в 4/25 (16%) случаях. Среди больных несеминомными опухолями яичка KT органов брюшной полости тоже играет немаловажную роль в раннем выявлении рецидива, заподозренном при повышении уровней опухолевых маркеров, регистрируя 7/15 (46%) случаев.

Повышенные уровни опухолевых маркеров на момент выявления рецидива наблюдались у 15/25 (60%) больных семиномой и у 11/15 (73%) больных несеминомными опухолями яичка, что свидетельствует об их важной роли в обнаружении рецидива и, следовательно, о необходимости их контроля при наблюдении за пациентами. Для рецидивов семином в 8/25 (32%) случаях было характерно повышение уровня только одного ЛДГ, в 2/25 (8%) случаях -уровня только одного ХГЧ, сочетанное повышение уровней ХГЧ и ЛДГ наблюдалось в 4/25 (16%) случаях. Среди рецидивов несеминомных опухолей яичка отмечались всевозможные комбинации повышенных уровней АФП, ХГЧ и ЛДГ, изолированное повышение какого-либо одного маркера встречалось редко. Изолированное повышение уровня ЛДГ при выявлении рецидива среди больных несеминомными опухолями яичка отмечено в 1/15 (7%) случае, да и то одномоментно с выявленными узлами по данным УЗИ. Что свидетельствует о малой роли ЛДГ в диагностике рецидива среди больных несеминомными опухолями яичка, и отсутствии необходимости регулярного контроля. •

Таблица 6. Методы выявления рецидива в забрюшинных лимфатических узлах

Параметр Семинома п=25 Несеминомные опухоли п=15

Метод, выявивший рецидив 1) Только УЗИ, нормальные уровни маркеров 2) Комбинация УЗИ + повышенные уровни маркеров 3) Повышенные уровни маркеров, подтверждение по КТ 11(44%) 10(40%) 4 (16%) 4 (27%) 4 (27%) 7 (46%)

Повышенные уровни маркеров на момент выявления рецидива 1) (АФП или ХГЧ) ± ЛДГ 2) ЛДГ только 7 (28%) 8 (32%) 10(67%) 1 (7%)

Метастазы в легкие

В нашей работе поражение легких возникло у 1/28 (3,5%) больного семиномой и у 10/28 (35,7%) больных несеминомными опухолями яичка. У пациента с семиномой появление метастазов в легких сопровождалось обнаружением метастазов в забрюшинных лимфатических узлах, среди больных несеминомными опухолями яичка только у одного из 10 пациентов наблюдалось сочетанное поражение легких и забрюшинных лимфатических узлов. Кроме того среди больных семиномой у 2/28 отмечено появление изолированных метастазов в средостенные лимфатические узлы, оба пациента в анамнезе подверглись профилактической лучевой терапии на область парааортальных лимфатических узлов.

Среднее время до возникновения метастазов в легких среди больных несеминомными опухолями яичка составило 13,8 месяцев. В течение 1 года рецидив в легких зарегистрирован у 7/10 (70%) больных несеминомными опухолями яичка, на долю «ранних» (в течение 24 месяцев после ОФЭ) рецидивов пришлось 9/10 (90%) случаев, что требует более усиленного мониторинга за органами грудной клетки именно в этот временной промежуток.

При помощи рентгенографии легких было обнаружено 6/10 (60%) случаев метастазов в егких, при этом у 2/6 (33%) больных отмечалось повышение уровней опухолевых маркеров см.таблицу 7). Повышенные уровни опухолевых маркеров помогли выявить метастазы в егких, не распознанные по данным рентгенографии, но зарегистрированные по результатам Т, у 4/10 (40%) больных несеминомными опухолями яичка. В целом среди больных есеминомными опухолями яичка с метастазами в легких повышение, маркеров на момент ыявления рецидива отмечалось в 6/10 (60%) случаях. «Немаркерные» рецидивы выявились в

4/10 (40%) случаях, что обусловлено ростом зрелой тератомы (у 3/4 (75%) больных в первичной опухоли обнаруживался элемент зрелой.тератомы).

Таблица 7. Методы выявления рецидива в легких

Параметр Несеминомные опухоли яичка п=10

Метод, выявивший рецидив в легких 1) Только рентгенография, нормальные уровни маркеров 2) Комбинация рентгенографии + повышенные уровни маркеров 3) Повышенные уровни маркеров, подтверждение по КТ 4 (40%) 2 (20%) 4 (40%)

Повышенные уровни маркеров на момент выявления рецидива 1) (АФП или ХГЧ) ± ЛДГ 2) ЛДГ только 5 (50%) 1 (10%)

Мы показали, что УЗИ органов брюшной полости и определение уровней опухолевых маркеров (АФП, ХГЧ, ЛДГ) являются взаимодополняющими методами, направленными на выявление метастазов в брюшной полости, так же как и рентгенография органов грудной клетки и определение уровней опухолевых маркеров - для выявления метастазов в легких. Эти методики дополняют друг друга и не могут применяться изолировано. При повышенных уровнях опухолевых маркеров в сочетании с нормальными данными УЗИ органов брюшной полости и/или на фоне нормальной рентгенологической картины или любом подозрении на наличие метастазов по данным УЗИ органов брюшной полости и/или рентгенографии легких, следует незамедлительно выполнять КТ.

Оптимальный алгоритм наблюдения Наблюдение оправдано у больных ГОЯ I стадии, прежде всего, из-за предсказуемого развития рецидива (в первую очередь лимфогенного), доступности качественных методов визуализации, которые позволяют выявить метастазы на раннем этапе, и эффективности химиотерапии.

В нашем исследовании из включенных 426 пациентов только 281 (66%) продолжили наблюдаться в условиях поликлиники РОНЦ после выполнения ОФЭ и проведения у части из них (156/281 (55,5%)) адъювантаой химиотерапии. Частота посещаемости ими врача с выполнением стандартной программы обследования представлена в таблице 8. Из таблицы видно, как количество визитов и пациентов с годами существенно сокращается. Представленная ситуация может быть связана как со сложным алгоритмом наблюдения, отпугивающим пациента, так и с недостаточной информированностью пациента или даже его

22

безответственностью. Тщательное динамическое наблюдение требует усилий, как со стороны пациента, так и со стороны врача для долговременного интенсивного мониторинга. Следует придавать первостепенное значение информированию пациента относительно его диагноза, доступных вариантов лечения, исходов при опухолях яичка и необходимости регулярных обследований. Пациенты, которые выбирают активное наблюдение, но не дисциплинированы, могут ухудшить исход своего заболевания из-за отсрочки диагностики рецидива. Каждый крупный онкологический центр имеет опыт общения с пациентами, не посещающими врача для проведения необходимых обследований.

Таблица 8. Посещаемость пациентами

Признак Семннома Нссеминомные опухоли

Среднее количество визитов в год Количество пациентов, п=239 Среднее количество визитов в год Количество пациентов, п=187

На 1-м году 2,6 (1-8) 145 (60%) 3,1 (1-8) 136 (72%)

На 2-м году 1,7 (1-5) 88 (37%) 2,1 (1-5) 81 (43%)

На 3-м году 1,4(1-4) 66 (27%) 1,6 (1-4) 56 (30%)

> 3 лет 1,1(1-2) 53 (22%) 1,2 (1-3) 49 (26%)

При анализе влияния длины интервала наблюдения на размер выявленного рецидива обнаружились следующие данные (таблица 9).

Таблица 9. Влияние интервала наблюдения на размер выявленного рецидива

Год Рецидивы Интервал между Размер Размер

наблюде- последними метастатических наибольшего

ния после обследованиями, забрюшинных узла в легком,

ОФЭ мес (от-до) лимфатических узлов, см (от - до)

см (от - до)

1 год 34 2,9 (0,5-7,3) 3,2(1,2-8,5) 2,4 (1-3,5)

2 год 10 7(1,7-12,4) 4,9 (1,5-10) 5,1(4,2-6)

3 год 4 11,9 (6,3-22,8) 5,8(1,3-10) 1,2

>3 лет. 8 44,5 (12,3-86,6) 8 (2,3-14) 1

Коэффициент корреляции по Спирману между интервалом наблюдения и размером метастатических забрюшинных лимфатических узлов для больных семиномой составил 0,83 (р<0,0001), а для больных несеминомными опухолями яичка - 0,75 (р=0,003). С увеличением

времени между обследованиями вероятность обнаружения забрюншнного конгломерата более крупных размеров существенно возрастает. Так средний размер выявленных на 1-м году наблюдения метастатических забрюншнных узлов составил 2,5 см среди пациентов, соблюдающих интервал между обследования равный 1,5 месяцам, и 3,7 см среди пациентов, обследующихся реже. Средний размер выявленных на 2-м году наблюдения метастазов в забрюшинные лимфатические узлы составил 1,9 см для пациентов, обследующихся каждые 3 месяца, и 6,1 см для пациентов, не соблюдающих режим.

По таким прогностическим факторам, как принадлежность к классификации ШСССй, число пораженных метастазами областей, а также уровням опухолевых маркеров на момент выявления рецидива группы пациентов, придерживающихся назначенного режима обследования и нет, существенно не различались. После проведения индукционной химиотерапии группы не различались и по количеству достижения полных и неполных эффектов, а также по количеству выполненных ЗЛАЭ.

Таким образом, доказательств в пользу ухудшения общего исхода заболевания больных ГОЯI стадии, не соблюдающих назначенный режим наблюдения, не получено, что обусловлено применением современных режимов химиотерапии при возникновении рецидива. Однако удлинение интервала между обследованиями ассоциировано с обнаружением более распространенного рецидива, требующего больших лечебных усилий, включающих в себя уже не только проведение химиотерапии, но и хирургическое лечение. Так среди пациентов несеминомными опухолями яичка, придерживающихся 1,5-месячного интервала обследования в течение первого года, ЗЛАЭ после проведения индукционной химиотерапии потребовалась 1/7 (14%) больному, а среди пациентов, не соблюдающих данный интервал, ЗЛАЭ после химиотерапии выполнена 4/8 (50%) больным. Однако различия не достоверны (р=0,1). Кроме того усиление лечебного воздействия (4 вместо 3 курсов химиотерапии, необходимость в хирургическом вмешательстве) приводит к увеличению побочных эффектов от лечения. Целью лечения больных ГОЯ I стадии является не только достижение длительной выживаемости больных, но и сохранение удовлетворительного качества жизни. Для достижения данной цели крайне важно выявить рецидив на раннем этапе его развития, чтобы сократить лечебное воздействие до минимума. Поэтому важно придерживаться интенсивности алгоритма наблюдения. Применяемый режим обследования в РОНЦ соответствует по своей интенсивности режимам, назначаемым в других центрах.

Выводы

1. Признаками, влияющими на риск развития рецидива у больных семиномой яичка I стадии, оставленных под динамическим наблюдением, являются: размер первичной опухоли >4 см (р=0,02) и наличие положительной гранулематозной реакции (р=0,006).

2. Признаками, влияющими на риск развития рецидива у больных семиномой яичка I стадии, получивших адьювантаую химиотерапию, являются: увеличенный размер забрюшинных лимфатических узлов (>1 см) (р=0,0001) и повышенный уровень ЛДГ после ОФЭ (>450 Ед/л) (р-0,02).

3. Проведение адъювантной химиотерапии достоверно снижает риск возникновения рецидива у больных герминогенными опухолями яичка I стадии (р<0,0001). Риск развития рецидива в группе динамического наблюдения для больных семиномой яичка I стадии составил 22,5% и для больных несеминомными опухолями яичка I стадии 32,6%, уменьшаясь в группе -адъювантной химиотерапии до 3,7% и 5,3% соответственно.

4. Проведение адъювантной химиотерапии пациентам с семиномой яичка I стадии приводит к 5-летней общей выживаемости равной 100%, а у пациентов с несеминомными опухолями яичка I стадии - 98,7%. Среди группы динамического наблюдения 5-летняя общая выживаемость для больных семиномой яичка I стадии составляет 97,5%, а для больных несеминомными опухолями яичка I стадии - 91,8%.

5. Соблюдение интенсивности алгоритма обследования является важнейшим элементом раннего выявления рецидива заболевания, позволяя обнаружить болезнь в благоприятной прогностической группе по классификации IGCCCG. При нарушении интервала между обследованиями вероятность обнаружения забрюшинного конгломерата более крупных размеров достоверно возрастает (р<0,0001 для семиномы яичка и р=0,003 для несеминомных опухолей яичка).

Список работ, опубликованных по теме диссертации

1. Бурова, Е.А. Лечение семиномы яичка I стадии: / Е.А. Бурова, A.A. Буланов, A.A. Трякин, М.Ю. Федянин, С.А. Тюляндин, В.Б. Матвеев. // Онкоурология. - 2010. - №3. - С. 7-11.

2. Бурова, Е.А. Лечение несеминомных герминогенных опухолей яичка I стадии. I Е.А. Бурова, A.A. Буланов, A.A. Трякин, М.Ю. Федянин, В.Б. Матвеев, С.А. Тюляндин. // Онкоурология. - 2011. - №1. - С. 10-15.

3. Тюляндин, С.А. Опыт Российского онкологического научного центра в лечении больных с метастатическими ' герминогенными . опухолями. Достижения и перспективы

25

лекарственного лечения злокачественных опухолей. Этюды химиотерапии П1. / С.А. Тюляндин, А.А. Трякин, М.Ю. Федянин, А.А. Буланов, Е.А. Бурова, К.М. Фигурин, И.А. Файнштейн, Ю.С. Сергеев, Полоцкий Б.Е., А.В. Митин, Т.И. Захарова, A.M. Гарин. // Фармарус Принт Медиа. Москва. - 2011.

Fedyanin, М. Impact of delayed orchiectomy on overall survival in patients with metastatic germ cell tumors. / M. Fedyanin, A. Tryakin, D. Kanagavel, E. Burova, T. Zakharova, I. Fainstein, U. Sergeev, I. Pokataev, A. Garin, S. Tjulandin. // Journal of Clinical Oncology. -2010. - 28:15s, (suppl; abstr 4584).

Fedyanin, M. The outcome differences between late and early relapses after orchiectomy in patients with stage I germ cell tumors. / M. Fedyanin, A. Tryakin, E. Burova, A. Bulanov, I. Pokataev, D. Kanagavel, T. Zakharova, K. Figurin, A. Garin, S. Tjulandin. // Journal of Clinical Oncology. - 201129 (suppl; abstr el 5013).

Fedyanin, M. Late relapses (>2 years) in patients with stage I testicular geim cell tumors: Predictive factors and survival. / M. Fedyanin, A. Tryakin, D. Kanagavel, A. Bulanov, E. Burova, K. Figurin, I. Fainshtein, U. Sergeev, T. Zakharova, A. Garin, S. Tjulandin. // Urologic Oncology. - 2011. - Jul 29.

Подписано в печать 16. о 2.12 Формат 60x84/16 Бумага офисная «5уе1оСору». Тираж 100 экз. Заказ № 278 Отпечатано на участке множительной техиники ФГБУ «РОЩ им. Н.Н.Блохина» РАМН 115478, г. Москва, Каширское ш., 24