Автореферат и диссертация по медицине (14.00.01) на тему:Лечение бесплодия у женщин с нарушениями функции щитовидной железы и гиперпролактинемическими состояниями при помощи методов вспомогательных репродуктивных технологий

На правах рукописи

0031Т771Э

САБУРОВ АЛЕКСЕЙ ВЛАДИМИРОВИЧ

ЛЕЧЕНИЕ БЕСПЛОДИЯ У ЖЕНЩИН С НАРУШЕНИЯМИ ФУНКЦИИ ЩИТОВИДНОЙ ЖЕЛЕЗЫ И ГИПЕРПРОЛАКТИНЕМИЧЕСКИМИ СОСТОЯНИЯМИ ПРИ ПОМОЩИ МЕТОДОВ ВСПОМОГАТЕЛЬНЫХ РЕПРОДУКТИВНЫХ ТЕХНОЛОГИЙ

14.00.01 — акушерство и гинекология

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание учёной степени кандидата медицинских наук

,1 7 ЯНВ 2СС0

Санкт-Пет ербург 2007

003177719

Работа выполнена в Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Санкт-Петербургская государственная медицинская академия им И И. Мечникова Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию»

Научный руководитель: доктор медицинских наук, профессор

Татарова Нина Александровна

Официальные оппоненты: доктор медицинских наук, профессор

Гайдуков Сергей Николаевич

доктор медицинских наук, профессор Ниаури Дарнко Александровна

Ведущая организация: ГУ НИИ акушерства и гинекологии

им Д О Отта РАМН

Защита диссертации состоится « /75Г января 2008 года в 13 часов на заседании диссертационного совета Д 215 002 05 при Военно-медицинской академии им С М Кирова (194044, Санкт-Петербург, ул Лебедева, д 6)

С диссертацией можно ознакомиться в фундаментальной библиотеке Военно-медицинской академии им С М Кирова

« I %.

Автореферат разослан « I /» декабря 2007 года

Ученый секретарь диссертационио1 о совета

доктор медицинских наук, профессор Цвелев Юрий Владимирович

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ Актуальность проблемы

В настоящее время для лечения бесплодия, все большее распространение в нашей стране, как и во всем мире, получают методы вспомогательных репродуктивных технологий Наибопее перспективным среди этих методов является экстракорпоральное оплодотворение преовуляторных ооцитов

Многочисленные исследования ведутся в направлении расширения показаний к применению метода, снижения риска осложнений и повышения его эффективности (Леонов Б В , Кулаков В И , 2000)

Изучение роли гормональных факторов в патогенезе различных форм бесплодия и своевременная коррекция является одной из актуальнеиших задач в этих исследованиях

Эндокринная патология цо настоящего времени остается одной из наиболее частых причин нарушения репродуктивной функции женского организма Установлено, что частота эндокринных нарушений у пациенток программы ЭКО составляет более 90% (Леонов Б В , Кулаков В И , 2000) Следовательно, их профилактика и коррекция шляются одной из важнейших задач

Наличие гиперпролактинемии у пациенток программы ЭКО и ПЭ занимает одно из ведущих мест в классификации причин бесплодия в целом (Овсянникова Т В , 2004, Мельниченко Г А , 2006)

Немаловажную роль в нарушении репродуктивного процесса играют заболевания щитовидной железы (Серов ВН, Прилепская В Н , Овсянникова Т В , 2004, Мельниченко Г А , 2006)

Установлено, что гипофункция щитовидной железы у ряда больных с гормональным бесплодием может сопровождаться нарушениями менструального цикла вплоть до стойкой аменореи В 85% случаев клинически подтвержденный гипотиреоз сопровождается Фонтанными абортами, мертворожде-ниями или врожденными пороками развития у детей (Серов В Н, Прилепская В Н , Овсянникова Т В , 2004, Мельниченко Г А , 2006) У 87% пациенток программы ЭКО выявлены субклиничесме формы нарушений функции щитовидной железы, которые значительно влияют на репродуктивную функцию организма (Яворовская К А , 2000, Мельниченко Г А , 2006) Основным механизмом патологического действия первичного гипотиреоза на репродуктивную функцию женского организма является развитие гиперпролактинемии за счет влияния тиролиберина на лактотропные клетки гипофиза Повышение активности выработки тиролиберина е. гипоталамусе обусловлено снижением содержания в крови тиреоидных гормонов по принципу обратной связи

Таким образом, изучение механизмов тиреоидной дисфункции и гиперпролактинемии актуально для прогнозирования эффективности методов вспомогательной репродукции и профилактики риска невынашивания беременности у женщин с данной патологией

Цель исследования - дать патогенетическог обоснование лечения гипотиреоза и гиперпролактинемии перед началом проведения протоколов стимуляции овуляции в программах вспомогательных репродуктивных технологий

Задачи исследования

1 Изучить особенности репродуктивной функции у женщин с гипотиреозом и гиперпролактинемией

2 Определить гормональный статус пациенток до и после лечения

3 Разработать методы профилактики и лечения женщин с гипотиреозом и гиперпролактинемией в программах ВРТ

4 Оценить клиническую эффективность лечения женщин с бесплодием, страдающих гипотиреозом и гиперпролактинемией в программах ВРТ

Научная новизна исследования

Получены новые данные о методах леченря и ведения женщин с патологией гипофиза и щитовидной железы з программе ЭКО, с целью более широкого использования метода и повышения его эффективности

Продемонстрирована методика лечения женщин с гипотиреозом и гиперпролактинемией в программах вспомогательных репродуктивных технологий

Научно-практическая значимость

Доказана целесообразность лечения женщин страдающих бесплодием с целью прегравидарной подготовки для повышения эффективности наступления беременности после программ вспомогательных репродуктивных технологий На основании клинико-лабораторных исследований доказана эффективность схем прегравидарной подготовки женщин страдающих бесплодием в сочетании с гипотиреозом и гиперпролактинемией, что позволяет увеличить число развивающихся беременностей в программах вспомогательных репродуктивных технологий

Основные положения, выносимые на защи гу

1 Среди эндокринных факторов женского бесплодия ведущую роль играют гиперпролактинемические состояния и гипофункция щитовидной железы Выделены гипо- и гипергонадотропный типы нарушений деятельности гипота-ламо-гипофизарно-яичниковой системы на фоне недостаточности функции щитовидной железы

2 Коррекция функции щитовидной железы и гипофиза способствует

а) полноценному восстановлению репродуктивной функции в 45,5% случаев

б) повышению эффективности индукции суперовуляции

в) позволяет прогнозировать высокую час готу наступления и сохранения беременности после проведения программ вспомогательных репродуктивных технологий

3 Гипоталамо-гипофизарная дисфункция на фоне заболеваний щитовидной железы и гипофиза является показанием для проведения ВРТ

Апробация работы и внедрение результатов работы в практику Материалы диссертации доложены на городских конференциях «Здоровый ребенок в здоровой семье» (Санкт-Петербург, 2003, 2004), на научно-практических семинарах «Лечение бесплодия нерешенные проблемы» (Саратов, 2003) «Современные подходы к лечению бесплодия» (Екатеринбург, 2004), на XI Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2004), на международном конгрессе «Практическая гинекология от новых возможностей к новой стратегии» (Москва, 2006), на VI, VII и VIII Всероссийских научных форумах «Мать и дитя» (Москва, 2004, 2005, 2006)

Предлагаемый метод прегравидарной подготовки пациенток, страдающих бесплодием в сочетании гипотиреоза и гиперпролактинемии, внедрен в работу Балтийского института репродуктологии человека, центра интегративной медицины «ИнАлМед», женских консультаций № 18, 17 и 41, поликлиники № 5 при клинической больнице №122 ФМБА России Материалы исследований используются в лекционном материале кгфедры акушерства гинекологии и пери-натологии ГОУ ВПО СПбГМА им И И Мечникова

Работа выполнена в соответствии с плановой темой НИР № 0120012955 Санкт-Петербургской государственной медицинской академии им И И Мечникова

Структура и объем диссертации

Диссертационная работа состоит из введения, обзора литературы, глав собственных результатов и< следования, обсуждения результатов, выводов и практических рекомендаций Работа изложена на 118 страницах, содержит 9 таблиц и 6 рисунков Указатель литературы включает 63 отечественных и 72 иностранных источников

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Материалы и методы исследования

В результате обследования 131 женщины репродуктивного возраста страдающих бесплодием эндокринного гене за и полностью исключенным мужским фактором бесплодия - у 28 женщин выявлена гиперпролактинемия без признаков нарушения функции щитовидной железы, у 103 женщин - гипотиреоз Из них первичным гипотиреозом страдают 86 женщин, а вторичным гипотиреозом 17 пациенток Из всех исследуемых, первичным бесплодием страдали 75 пациенток, вторичным — 56 женщин (Рис 1)

Нарушения цикла проявлялись в форме первичной аменореи у 15, вторичной аменореи у 47, олигоопсоменореи - у 31 женщин Галакторея различной степени наблюдалась у 34 пациенток Менструальный цикл 38 женщин был сохранен

Контрольную группу составили '>0 женщин репродуктивного возраста с бесплодием трубно-перитонеального генеза и исключенной в процессе обследования гормональной патологией репродуктивной системы и нормальной ти-реоидной функцией

Рис. 1. Соотношение количества гипотиреоза я гинерпролактинемии в исследуемой группе женщин с бесплодием эндокринного генеза.

Обследование пациенток проводилось с изучением анамнеза, общепринятых клинических и специальных методов гинекологического исследования в программе подготовки к экстракорпоральному оплодотворению и переносу эмбрионов в полость матки. Всем пациенткам проводилось ультразвуковое исследование органов малого таза и мониторинг фолликулогенеза (аппарат Logiq 400 General Electric Co.), иммуноферментный анализ уровней фолликулостимули-рующего гормона (ФСГ), лютеинизирующего гормона (ЛГ), прогестерона, про-лактина и эстрадиола (Е2) (набор реактивов фирмы "Cortez Diagnostic", США). Трубный фактор бесплодия исключался с помощью гистеросальпингографии и/или диагностической лапароскопии, а при необходимости — операционной, мужское бесплодие - анализом спермограммы.

При выявлении высокого уровня пролактина в сыворотке крови (>1000 МЕ/л), для дифференцировки диагноза проводились рентгенографическое исследование и/или магнитно-резонансная томография турецкого седла и костей черепа.

Оценка функционального состояния щитовидной железы и гипофиза проводилась на основании анализа жалоб, данных анамнеза, клинической симптоматики, лабораторных исследований: содержания в сыворотке крови тирео-тропного гормона (ТТГ); трийодтиронина (Т3общ); уровень общего тироксина (Т4) и свободного тироксина (Т4св). При выявлении патологических изменений со стороны тиреоидных и тиреотропных гормонов, проводилось дополнительное ультразвуковое исследование щитовидной железы, определение аутоанти-тел к тиреоглобулину и тиреопероксидазе в сыворотке крови методом иммуно-ферментного анализа с использованием оборудования Bio-Tek Instruments, inc, США и рентгенологическое исследование и/или компьютерная томография области турецкого седла.

Лечение гипотиреоза осуществлялось препаратом на основе Tt — левоти-роксином. Стандартная замещающая доза колебалась в пределах 1,52,5 мкг/кг/сут. и определялась тяжестью течения гипотиреоза и показателями уровня гормонов крови.

Лечение гиперпролактинемии проводилось препаратами агонистами дофаминовых рецепторов производными алкалоида спорыньи — эргокриптина -бромокриптином и его аналогами Схема приема с целью снижения побочных эффектов начиналась с 1/4 табл (0,625 мг) в сутки и постепенно увеличивалась в течение 5-10 дней до 1 табл (2,5 мг) в сутки и далее при необходимости постепенно повышалась до нормализации уровня пролактина в крови с переходом на поддерживающую терапию

После проведенного обследования, лечения и исключения противопоказаний все пациентки включались в программу подготовки вспомогательных репродуктивных технологий Согласно показаниям, пациенткам проводилось экстракорпоральное оплодотворение спермой мужа или донора и перенос эмбрионов в полость матки (Леонов Б В , Кулаков В И , 2000) При стимуляции суперовуляции использовался «короткий» протокол (Леонов Б В , Кулаков В И, 2000) Выбор «короткого» протокола обусловлен более физиологичным использованием овариального резерва яичников в программе ВРТ Применялись схемы с использованием антагонистов и агонистов ЛГ-релизинг гормонов и стимуляторов овуляции (пурегон, гонал-ф) Подбор схем стимуляции овуляции проводился в каждом отдельном случае индивидуально, с учетом анамнеза заболевания, возраста пациентки и наличия противопоказаний

Трансвагинальная пункция и перенос эмбрионов проводились с учетом реакции яичников на стимуляцию, количества полученных эмбрионов и «окна имплантации» В полость матки переносили не более 1-2х эмбрионов на стадии бла-стоцисты, т е на 5-й день от пункции фолликулов и оплодотворения ооцитов

Обследование и ведение пациенток осуществлялось на базе «Балтийского института репродуктологии человека» и центра интегративной медицины «ИнАлМед»

Результаты исследований обработаны методами вариационной статистики (использовалась программа 81аизйса 6 0) и представлены в графиках и таблицах, как средние арифметические ± ошибки средних арифметических Достоверность различий между величинами оценивали с помощью параметрического критерия Стьюдента и непараметрических критериев Манна-Уитни и Вилкоксона.

Результаты исследования и их обсуждение

Изучение гормонального статуса 131 пациентки страдающих бесплодием, гиперпролактинемией и гипотиреозом выявило 103 (78,6 ±4,0%) больных гипотиреозом 86 (65,6 ± 5,1%) первичным гипотиреозом и 17 (13,0 ±8,2%) вторичным гипотиреозом Среди 86 обследованных женщин, страдающих первичным гипотиреозом, клинические проявления выраженной недостаточности щитовидной железы (гипотиреоз средней тяжести) отмечены у 28 (27,2 ±4,4%), легкий гипотиреоз обнаружен у 32 (31,1 ±8,2%), скрытый гипотиреоз — у 26 (25,2 ± 8,5%) женщин от общего числа гипотиреоза (Рис 2)

Степень тяжести гипотиреоза определялась на основании показателей уровня и соотношения ТТГ, Т3, Т4 свободного (Т^св) и общего Если, при отсутствии или скудной, невыраженной симптоматике, нормальном содержании Т3,

общего и свободного Т4 в сыворотке крови, базальный уровень ТТГ находился у верхней границы нормы (3,7-10 мМЕ/л), ставился диагноз скрытого гипотиреоза. Подобная картина указывает на снижение секреторного резерва щитовидной железы.

Диагноз лёгкого гипотиреоза определялся в случаях наличия у пациенток стёртой симптоматики, и повышения ТТГ в сыворотке крови до 10-20 мМЕ/л. Это свидетельствует о более тяжёлой дисфункции щитовидной железы.

Вторичный гипотиреоз

Рис. 2. Процентное соотношение различных форм гипотиреоза щитовидной железы.

При этом уровень общего и свободного Т4, уровень Т3 могут оставаться нормальными или колебаться у нижней границы нормы. У больных с гипотиреозом средней степени тяжести диагноз устанавливался на основании более выраженной клинической симптоматики, повышения базального уровня ТТГ больше 20 мМЕ/л, и понижения уровня Тз, свободного и общего Т4 в крови ниже нормы. При этом, в некоторых случаях, при наличии подобной картины, содержание тиреоидных гормонов в сыворотке крови могло оставаться в пределах нормальных величин. Однако несмотря на это, диагноз первичного гипотиреоза не вызывал сомнений поскольку повышение уровня ТТГ - является весьма чувствительным маркером первичного гипотиреоза.

В случаях, когда уровень ТТГ в сыворотке крови, оказывался на нижней границе нормы или ниже (1,9-0,9 мМЕ/л), проводи лось исследование крови на аутоантитела к тиреоглобулину и рентгенограмма турецкого седла. В результате было выявлено 17 пациенток страдающих вторичным (периферическим) гипотиреозом обусловленным наличием аутоантител к тиреоглобулину (Рис. 3).

Анализ репродуктивной функции показал, что половое созревание в группе из 86 женщин с установленной первично-тиреоидной недостаточностью в основном наступало своевременно. Цикл не устан овился у 10 больных, наступление менархе у которых совпало с развитием гипотиреоза или диффузного нетоксического зоба.

степени тяжести

степени тяжести скрытый гипотиреоз

Рис. 3. Средние значения Т4, Тз и ТТГ в сыворотке крови у больных с различными формами гипотиреоза

Нельзя исключить, что высокая (22,9%) частота невынашивания беременности в анамнезе у части больных была проявлением начальных стадий гипотиреоза, его прогрессирование привело в дальнейшем к нарушению цикла и развитию бесплодия. Нарушения менструального цикла проявлялись в форме вторичной аменореи у 32 (37,2%), олигоопсоменореи - у 24 (27,9%). У 30 (34,9%) женщин, цикл был сохранён, однако по результатам определения половых гормонов в крови, у всех этих больных установлено наличие недостаточности лютеиновой фазы цикла или ановуляции. Установлена прямая зависимость между тяжестью гипотиреоза и степенью нарушения менструальной функции. Указанная закономерность распространялась как на явные, так и на скрытые формы гипотиреоза. Данные определения уровня половых гормонов в кро-ви выявили закономерные изменения деятельности яичников у всех обследованных женщин, лежащие в основе тиреоидного генеза. Среди 86 больных, анову-ляция установлена у 56, ановуляторные циклы — у 7, недостаточность 2-й фазы цикла - 23 женщины. В группе больных с недостаточностью 2-й фазы цикла на фоне неизменной продукции эстрадиола (Е2) наблюдалось достоверное

(Р <

0,01) снижение уровня прогестерона в крови во 2-ю фазу (до 6,07 ± 0,74 нг/мл) по сравнению с контрольными значениями (10,87 ± 1,49 нг/мл) с запаздыванием максимума подъёма его в сроки расцвета жёлтого тела. Содержание пролактина в сыворотке крови исследуемых женщин колебалось (р < 0,01) в пределах значений контрольной группы (от 9,76 ± 2,43 до 13,09 ± 1,12 нг/мл). При сохране-

нии нормального уровня тонической секреции ЛГ и ФСГ (5,25 ±1,01 и 2,89 ± 0,35 нг/мл, в контроле - 5,45 ± 0,80 и 2,66 ± 0,56 нг/мл, соответственно) установлено нарушение ритма их продукции, что проявлялось в запаздывании овуляторных пиков Относительное снижение уровня ФСГ в 1-ю фазу цикла (соотношение в первую и вторую фазы — 1,1, в контроле - 1,6) свидетельствовало о нарушении процесса созревания фолликулов у этих больных Таким образом, бесплодие в этой группе обусловлено недостаточностью желтого тела, связанной с запаздыванием пика ЛГ и проявляющейся пониженной продукцией прогестерона У больных с ановуляторными циклами при нормальном базаль-ноч уровне ЛГ (4,45 ± 0,48 нг/мл) и ФСГ (2,64 л 0,28 нг/мл) зарегистрировано появление хаотических пиков, что свидетельств эвало о более глубоком нарушении ритмической секреции гонадотропинов, чем при недостаточности 2-й фазы Уровень Е2 в крови носил монотонный характер, оставаясь в среднем на нижней границе нормальных колебаний (62,02 ± 5,35 пг/мл) Можно полагать, что снижение продукции Е2 в данной группе определяет нарушение циклической секреции ЛГ и механизма овуляции Отсутствие овуляции подтверждалось достоверно (р < 0,001) низким уровнем прогестерона во 2-ю половину цикла (1,38 ±0,44 нг/мл)

На основании анализа данных о содержании гонадотропинов и половых гормонов в крови больных с ановуляцией можно выделить 2 типа нарушений в гипоталамо-гипофизарно-овариальной системе при первичном гипотиреозе, тесно связанных с продукцией пролактина гипофизом

1 гипогонадотропный, сопровождающийся высоким содержанием пролактина в крови и, в ряде наблюдений протекающий по типу синдрома амено-реи-лактореи,

2 гинергонадотропный, сочетающийся с ъеизменной секрецией пролактина Уровень ЛГ, определенный у 50 пациенток с ановуляцией, оказался пониженным у 23 (от 3,4 до неопределяемых величин) Менее закономерным было снижение ФСГ - 16 больных (ниже 1,5 нг/мл) Низкие цифры обоих гонадотропинов отмечены у 12 женщин с аменореей Гиперпролакганемия обнаружена у 31 больной с ановуляцией и всегда сопровождалась сниженными или нормальными значениями ЛГ и ФСГ в крови У 6 бо тьных имелась патологическая лакторея Характер изменения уровня Е2 и прогестерона в крови отражал тяжесть нарушения овариально-менструальной функции Уровень ЛГ и ФСГ указывали на поражение регуляторных механизмов деятельности яичников на ги-поталамо-гипофизарном уровне, выявленная неоднородность изменений секреции гонадотропинов и пролактина в крови при данной патологии, по-видимому, обусловлена влиянием метаболических и регуляторных нарушений, свойственных гипотиреозу, на различные звенья гипоталамо-гопофизарно-овариальной системы Особенность изменения соотношения продукции гонадотропинов и пролактина при первичном гипотиреозе позволяет предполагать прямое влияние недостатка тиреоидных гормонов при первично-центральном типе нарушения деятельности яичников на допамян-серотонинергический механизм гипо-таламической регуляции секреции тронных гормонов гипофиза

В группе из 17 женщин со вторичным гипотиреозом первичное бесплодие выявлено у 11 больных Нарушения менструального цикла проявлялись в форме вторичной аменореи у 5, опигоопсоменореи - у 7 женщин Менструальный цикл был сохранен у 5 больных

Ановуляция наблюдалась у 8, ановуляторные циклы у 4, недостаточность 2-й фазы цикла отмечена у 5 женщин У больных с недостаточностью 2-й фазы при гормональном исследовании не выявлено изменения уровня тонической секреции ЛГ (5,20 ± 0,99 нг/мл) и ФСГ (2,19 ± 0,38 иг/мл) Более позднее наступление пика ЛГ имело место у 3 из 5 женщин данной группы Снижение величины показателя отношения продукции ФСГ в 1-ю фазу цикла к его секреции во 2-ю фазу до 1,08 свидетельствовало в пользу неполноценного развития фолликула Уровень Е2 не выход лл за пределы физиологических колебаний нормального овуляторного цикла Уровень прогестерона во 2-ю фазу (4,77 ± 1,26 нг/мл) был достоверно ниже (р <0,01), чем при нормальном менструальном цикле Максимальный подъем уровня его (до 8,0 иг/мл) наступал позже (на 24 -27-й день), подтверждая снижение активности желтого тела У больных с ано-вуляторными циклами сохранялась нормальная базальная секреция ЛГ (4,40 ±0,08 нг/мл) и ФСГ (1,55 ±0,48 нг/мл) с элементами циклических нарушений Продукция Ег находилась на нижней границе нормальных колебаний (60,45 ± 4,69 иг/мл) Отсутствие овуляции подтверждалось монотонно низким уровнем прогестерона в крови (0,22 ±0,18 нг/мл)

При измерении уровней гонадотропинов в крови 8 пациенток с ановуля-цией у 2-х из них значения обоих гормонов не выходили за пределы нормальных колебаний Снижение секреции ЛГ (до 2,0 нг/мл) и ФСГ (до 0,05 нг/мл) выявлен о у 1 больной с длительной аменореей, развившейся сразу же после менархе Повышенные значения одною или обоих юрмонов в крови имели 3 женщины Уровень ЛГ данных больных варьировал от 9,0 до 100,0 нг/мл, ФСГ - от 4,9 до 8,0 нг/мл Продукция Е2 составляла в среднем 39,79 ± 8,26 пг/мл, что достоверно (р < 0,01) ниже базального уровня секреции его в крови здоровых женщин (99,97 ± 18,00 пг/мл) Содержание прогестерона оставалось монотонно низким (0,43 ± 0,08 нг/мл) Уровень пролактина практически не отличался от показагелей контрольной группы, составляя в среднем 10,86 ± 1,95"нг/мл

Таким образом, у больных с бесплодием сформировавшимся на фоне вторичного гипотиреоза, нарушения овариально-менструальной функции по клини-ко-лабораторным данным, отличались разнообразием, что, по-видимому, связано не только с влиянием метаболических и регуляторных нарушений, обусловленных недостаточностью щитовидной железы, на различные звенья гипоталамо-гипофизарно-овариальной системы, но и в значительной степени с сопутствующим поражением центральных механизмов регуляции деятельности яичников

У 28 больных гиперпролак гинемией диагноз устанавливался на основании клинико-лабораторных данных и инструментальных исследований

»3

Рис. 4. Базальные уровни пролактина, ЛГ, ФСГ, эстрадиола Ег и прогестерона (М ± т) в сыворотке крови здоровых женщин (контрольная группа) и больных первичным гипотиреозом.

На основании анализа репродуктивной функции было установлено, что в группе из 28 женщин страдающих бесплодием и повышенным уровнем пролактина в крови у 3 женщин, нарушения цикла проявлялись в виде первичной аменореи. Вторичная аменорея выявлена у 12 пациенток. Олигоопсоменорея - у 8 больных. 5 женщин имели сохранённый менструальный цикл, однако на основании исследования уровня половых гормонов было установлено, что у них присутствует либо недостаточность второй фазы цикла (2 женщины), либо ано-вуляторный цикл (3 женщины). Галакторея различной степени наблюдалась у 21 женщины. Установлена прямая зависимость между уровнем пролактина в крови и степенью нарушения менструальной функции. Определение половых гормонов в крови выявило закономерные изменения деятельности яичников всех пациенток лежащие в основе патологии гипофиза. Среди 28 женщин, страдающих гиперпролактинемией, ановуляция установлена у 16 больных.

Рис. 5. Базальные уровни пролактнна, ЛГ, ФСГ, эстрадиола Е2 и прогестерона (М ± т) в сыворотке крови здоровых женщин (контрольная группа) и больных гиперпролЕктинемией.

Среди причин развития гилернролактинемии у 28 женщин (Рис. 6), органическая гиперпролактинемм выявлена у 20 (53,6 ± 12,9%) пациенток. В её число входили: микроаденома гипофиза у 15 пациенток (53,6 ± 12,9%), синдром пустого турецкого седла у 4 (14,3 ± 17,5%) женщин и киста гипофиза диагностирована у 1-й больной (3,6 ±18,6%). Функциональная гиперпролактинемия, обусловленная внутричерепной гипертензией была обнаружена у 8 (28,6 ± 16,0%) пациенток.

Базальные уровни пролактина, ЛГ, ФСГ, Е2 и прогестерона в сыворотке крови женщин больных гиперпролактинемией представлены в рисунке 5. В результате обследования гормональной функции женщин с гиперпролактинемией, установлено, что у 15 из них, при гиперпролактинемии обусловленной микроаденомой гипофиза, уровень пролактина был выше нормы, и при этом колебался в пределах 137,23 ±26,24 нг/мл (р < 0,05) по сравнению с контрольной группой (12,87 ± 3,24 нг/мл). Содержание в крови гонадотропинов было значительно снижено, ЛГ - 1,10 - 0,67 нг/мл, ФСГ - 0,82 ± 0,29 нг/мл, что отражалось и на концентрации половых гормонов Е2 (21,80 ± 11,23 пмоль/л) и прогестерона (0,12 ±0,09 нг/мл) (р < 0,05), содержание которых, так же было ниже нормальных значений контрольной группы. У 4 женщин с синдромом «пустого

турецкого седла» концентрация пролактина в крови составляла 182,34 ± 10,42 нг/мл, что влияло как на концентрацию гонадотропных гормонов ЛГ и ФСГ (2,43 ± 0,25 нг/мл и 1,56 ±0,67 нг/мл соответственно) так и на содержании в крови Б2 (56,23 ± 5,92 пмоль/л) и прогестерона (0,45 ±0,10 нг/мл) количество которых так же было ниже нормальных значений. У 8 пациенток с выявленной внутричерепной гипертензией концентрация пролактина составляла 23,59 ± 2,4-5 нг/мл, как следствие угнетение выработки ЛГ и ФСГ носило менее выраженный характер (2,98 ±0,76 нг/мл и 2,03 ± 1,06 нг/мл соответственно), и концентрация половых гормонов была снижена незначительно (Е2 -68,31 ± 3,2.2 пмоль/л, прогестерон - 0,98 ± 0,60 нг/мл). Киста гипофиза была диагностирована у 1 женщины с пролактином на уровне 51,76 нг/мл и сниженным содержанием половых гормонов (ЛГ - 3,05 нг/мл, ФСГ - 2,23 нг/мл, Е2 - 73,90 пмоль/л, прогестерон - 1,05 нг/мл).

Важнейшим элементом успешной терапии бесплодия тиреоидного генеза явился индивидуальный подбор дозы препаратов тироксина. В значительном числе наблюдений исчезновение общеклинической картины гипофункции щитовидной железы и нормализация уровня тиреоидных гормонов в крови ещё не свидетельствовали о достижении оптимальной дозы препаратов тироксина для нормализации менструального цикла и наступления зачатия. Прежде всего, это относилось к больным с резистентностью к тиреоидину на фоне аутоимунного процесса в щитовидной железе. У отдельных больных суточная доза тироксина достигала 0,4 - 0,6 г. Некоторые из них получали тироксин в общепринятых дозах (до 0,2 г/сут) без какого-либо эффекта со стороны репродуктивной системы. Учитывая, что тиреорелизинг-гормон (ТРГ) стимулирует продукцию пролактина, нельзя исключить прямого влияния больших доз тиреоидных гормонов на регуляцию гонадотропн ой функции гипофиза.

(внутричерепная гипертензия)

Функциональна гиперпро-лактинемия

1 чел.

3,6%

Рис. б. Этиопатогенетвческие причины развития гиперпролактинемии у обследованных женщин.

Большие отличия в индивидуальной чувствительности к тироксину и отсутствие у значительной части больных выраженных клинических и лабораторных признаков недостаточности щитовидной железы (больные со скрытым

и легким гипотиреозом) обусловили необходимость соблюдения принципа постепенности подбора и принципа достижения максимально переносимой дозы тироксина Начальная доза препарата равнялась 0,025-0,05 г в сутки с интервалом в 5-10-14 дней Ведущее значение для контроля эффективности лечения и коррекции дозы препарата в условиях достигнутого эутиреоидного состояния у больных с гормональным бесплодием тиреоидного генеза имели гормональные критерии деятельности яичников

Заместительная терапия тироксином у 86 больных с бесплодием первич-но-тиреоидного генеза способствовала восстановлению овуляторного цикча у 53 (61,6%) и наступлению спонтанной беременности у 3 (3,5%) женщин Беременность после процедур ВРТ наступила у 34 (39,5%) пациенток Результаты лечения продемонстрировали высокую эффективность изолированного применения тироксина в сочетании с методиками ВРТ, в том числе и у больных со стертыми стадиями заболевания Из 58 больных со скрытым и легким гипотиреозом восстановление полноценного овуляторного цикла и наступление беременности наблюдалось у 23 (71,9%) и 11 (42,3%) женщин, соответственно Установлена четкая обратная зависимость между частотой восстановления репродуктивной функции и тяжестью исходного поражения овуляторно-менструальной функции

Эффективная терапия тиреоидином у больных с ановуляцией первично-тиреоидного генеза приводила к достоверным изменениям деятельности гона-дотропной функции гипофиза и, соответственно, яичников в зависимости от исходного типа нарушений в гипоталамо-гипофизарно-овариальной системе При гипогонадотропном типе, сочетавшемся с гиперпролактинемией, происходило повышение базального уровня ЛГ и ФСГ со снижением уровня пролакти-на в крови, а так же повышение продукции эстрогенов и прогестерона У больных с гипергонадотропной аменореей терапия тироксином вызывала снижение уровня ЛГ и ФСГ в крови, соответствовавшее усилению гормональной функции яичников Подобная динамика гормональных показателей свидетельствует о реализации лечебного эффекта тиреоидина на различных уровнях гипотала-мо-гипофизарно-яичниковой системы в зависимости от исходного типа нарушения механизма регуляции репродуктивной функции

Отсутствие эффекта лечения тироксином наблюдалось у больныч со стойкой аменореей и выраженными атрофическими изменениями в половом аппарате, сформировавшимся на фоне длительной гипофункции щитовидной железы Неэффективность лечения не была связана с каким-либо определенным типом нарушения в гиноталамо-гипофизарно-овариальной системе, не зависела от исходного уровня гонадотропинов в крови На фоне максимально переносимых доз тироксина отмечена лишь тенденция к нормализации уровня гонадотропинов Результаты исследования не позволяют исключить развитие необратимых структурных изменений в яичниках на фоне длительного гипотиреоид-ного состояния

Положительный ответ на проведение стимуляции суперовуляции у 86 пациенток после проведенного лечения по поводу первичного гипотиреоза был получен у 50 (92,6 ± 3,6%) женщин с гипотиреозом без признаков гиперпролакти-

немии, из них у 3 (5,6 ±3,1%) отмечался бедный ответ, у 16 (29,6 ±6,2%) умеренный ответ, а у 31 (57,4 ± 6,7%) хороший ответ на стимуляцию суперовуляции (Рис 7), и у 30 (93,8 ± 4,3%) пациенток с гипотиреозом, сопровождающимся признаками гиперпролактинемии, из них у 3 (9,4 ± 5,2Уо) отмечался бедный ответ, у 8 (25,0 ± 7,7%) умеренный ответ, а у 19 (59,4 ± 8,7%) хороший ответ на стимуляцию суперовуляции После лечения по поводу вторичного гипотиреоза на стимуляцию суперовуляции ответили все 17 пациенток Бедный ответ был отмечен у одной пациенгки - 1 (5,9 ± 5,7%), умеренный у 5 (29,4 ± 11,1%), хороший у 11 (64,7 ± 11,6%) пациенток Общий процент пациенток, ответивших на стимуляцию суперовуляции, составил 94,2 ± 2,3%, что сопоставимо с показателями контрольной группы (94,0 ± 3,4%)

Дополнительное применение методов ВРТ в сочетании со стимуляцией овуляции (хорионический гонадотропин, кломифен, пурегон, декапептил) на фоне заместительной тиреоидной терапии у больных с бесплодием обусловленным гипофункцией щитовидной железы, способствовало восстановлению овуляторного цикла и наступлению зачатия у 34 (39,5 ± 5,3%) больных, что по сравнению с контрольной группой, 16 (32,0 ±6,6%) соответственно, указывает на оправданную эффективность назначенного лечения (Рис 9) Следовательно, при недостаточной эффективности тиреоидной терапии у больных с бесплодием тиреоидного генеза можно рекомендовать использование методов ВРТ

В основе эффективной терапии бесплодия обусловленного гиперпролак-тинемией явился принцип постепенного индивид у ального подбора препарата из группы стимуляторов дофаминовых рецепторов и его дозы Для терапии использовались следующие препараты (бромокриптин, достинекс, парлодел) Выбор препарата производился на основе данных об индивидуальной переносимости его каждой пациенткой, кратности приема и дозировки Во многих случаях нормализация уровня пролактина в крови не приводила к восстановлению репродуктивной функции даже после исчезновения клинической картины гиперпролактинемии и нормализации уровня пролактина в крови Вероятность восстановления репродуктивной функции и возникновения спонтанной беременности находились в прямой зависимости от тяжести клинических проявлений гиперпролактинемии, уровня пролактина и давности заболевания Начальная доза препарата составляла от 1/8 до 1/4 таблетки в сутки с постепенным увеличением в течение 5-10 дней до 1 1аблетки в сутки под контролем снижения пролактина в сыворотке крови

Терапия агонистами дофамина у 28 больных с бесплодием гипофизарного генеза способствовала восстановлению овуляторного цикла у 10 (35,7 ±9,1%) и наступлению спонтанной беременности у 1 (3,6 ± 3,6%) женщин Беременность после процедур ВРТ наступила у 11 (39,3 ±9,2%) пациенток Результаты лечения продемонстрировали высокую эффективность применения стимуляторов дофаминовых рецепторов в сочетании с методиками ВРТ Установлена четкая обратная зависимость между частотой восстановления репродуктивной функции и тяжестью исходного поражения овуляторно-менструальной функции

Эффективная терапия бромокрипгином и его аналогами приводила к достоверным изменениям деятельности гонадотропной функции гипофиза и, соот-

ветственно, яичников в зависимости от исходного типа нарушений в гипотала-мо-гипофизарно-овариальной системе.

Происходило повышение базального уровня ЛГ и ФСГ до нормальных показателей с коррекцией их соотношения, а так же снижением уровня пролак-тина в крови и повышением до нормы продукции эстрогенов и прогестерона.

Положительный ответ на проведение стимуляции суперовуляции у 28 пациенток после проведённого лечения по поводу гииерпролактинемин был получен у 27 (96,4 ±3,5%) женщин (в контрольной группе 48 (96,0 ± 2,8%)), из них у 2 (7,1 ± 4,9%) отмечался бедный ответ, у 8 (28,6 ± 8,5%) умеренный ответ, а у 17 (60,7 ± 9,2%) хороший ответ на стимуляцию суперовуляции, в контрольной группе 12 (24,0 ± 6,0%), 17 (34,0 ± 6,7%) и 19 (38,0 ± 6,9%) соответственно (рис. 8).

0% 20% 40% 60% 80% 100%

Контрольная группа (п -50)

без гиперпролактинемии §1 (П = 64) 5 щ

г|лерпролэктикемией (п с Ч =32)

Вторичный гипотиреоз (п

= 17)

Щ Не ответивших1 ас бедным ответом (< 4 - 6 фол.)

ПС умеренным ответом (8- 10 фол.) Е2С хорошим ответом (> 12 фол.)

Рис. 7. Оценка эффективности стимуляции суперовуляции у пациенток после проведённого лечения по поводу первичного и вторичного гипотиреоза.

Контрольная группа На фоне На фоне синдрома На фоне (п = 50) микроаденомы пустого турецкого внутричерепной

гипофиза (п = 15) седла (л = 4) шпертензии (п = 8)

Рис. 8. Оценка эффективности стимуляции суперовуляции после проведённого лечения пациенток с гиперпролактинемией в процентах от общего количества больных.

Е с хорошим ответом (>12 фол.)

□ С умеренным ответов (8-10 фол.)

□ С бедным ответом (<4-6 фол.)

И Нв ответивших

Контрольная группа (п - 50} Первичный гипотиреоз без Первичный гипотиреоз с

гиперпролактинемии (п = 54) гиперпролактинемией (п = 32)

Вторичный гипотиреоз

(п =

Гиперпролактинемия (п = 28)

Ш Беременность не наступила

Беременности после процедуры ЭКО и ПЭ:

||

- развивающихся -не развивающихся Спонтанные беременности

3,6%

Рис. 9. Эффективность восстановления функции гипофиза и щитовидной железы по частоте наступления беременности от общего количества обследованных.

Дополнительное применение методов ВРТ в сочетании со стимуляцией овуляции (хорионический гонадотропин, кломифен, пурегон, декалептил) на фоне терапии агонистами дофамина у больных с бесплодием, обусловленным гиперпролактинемией, способствовало восстановлению овуляторного цикла и наступлению зачатия у 11 (39,3 ± 9,2%) больных, что по сравнению с контрольной группой, 16 (32,0 ±6,6%) соответственно, указывает на оправданную эффективность назначенной терапии. Следовательно, при недостаточной эффективности терапии стимуляторами дофаминовых рецепторов у больных с бесплодием тиреоидного генеза можно рекомендовать использование методов ВРТ.

1. Гипогонадотропный тип нарушения регуляции деятельности яичников у больных с первичным гипотиреозом:, сопровождается высоким содержанием пролактина в сыворотке крови и клинически может протекать по типу синдрома аменореи-лактореи. Уровень ЛГ и ФСГ в сыворотке крови указывают на поражение регуляторных механизмов деятельности яичников на гипоталамо-гипофизарном уровне.

2. Гипергонадотропный тип нарушения сочетается с неизменной секрецией пролактина. Достоверное снижение содержания эстрогенов в крови по сравнению с первично-центральной формой аменореи позволяет думать о преимущественном нарушении механизма регуляции репродуктивной функции на уровне яичников.

3. Эффективная терапия препаратами тироксина у больных с аменореей первично-тиреоидного генеза приводит к достоверным изменениям деятельно-

ВЫВОДЫ

сти гонадотропной функции гипофиза и, соответственно, яичников в зависимости от исходного типа нарушения в гипогаламо-гипофизарно-овариалыгой системе

а) при гипогонадотропном типе, сочетающемся с гиперпролактинемией, происходит повышение базального уровня ЛГ и ФСГ со снижением уровня пролактина в крови, а так же повышение продукций эстрогенов и прогестерона,

б) у больных с гипергонадотропной аменореей терапия препаратами тироксина вызывает снижение уровня ЛГ и ФСГ в крови, соответствующее усилению гормональной функции яичников с пособствует более лучшему ответу на стимуляцию овуляции

4 Динамика гормональных показателей свидетельствует о том, что лечебный эффект препаратов тироксина реализуется на различных уровнях гипо-таламо-гипофизарио-яичниковой системы в зависимости от исходного типа нарушения механизма регуляции репродуктивной функции

5 Терапия препаратами агонистами дофамина у больных с гиперпролактинемией вызывает снижение уровня пролактина, повышение базального уровня ЛГ и ФСГ и как следствие усиливает гормональною функцию яичников улучшая ответ на стимуляцию суперову мции

6 Заместительная терапия препаратами тироксина и стимуляторами дофаминовых рецепторов > больных с гормональным бесплодием первично-тиреоидного и гипоталамо-гипофизарною генеза приводит к восстановлению полноценного менструального цикла у 65,2% и наступлению беременности у 45,5% женщин Наибольший клинический эффект со стороны восстановления репродуктивной функции наб глодается при применении максимально переносимых дозировок препаратов тироксина и стимуляторов дофаминовых рецепторов Меньший эффект применения препаратов тироксина у больных со вторичными формами гипотиреоза, по-видимому, обусловлен сочетанным нарушением гипоталамо-гипофизарной регуляции функции яичников

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1 При гипогонадотропном типе нарушения регуляции деятельности яичников у больных с первичным гипотиреозом, рекомендуется сочетанное' применение препаратов тироксина и агонистов дофаминовых рецепторов (бромок-риптин, достинекс)

2 Гипергояадотропный тип нарушения функции яичников, рекомендуется сопровождать коррекцией функции щитовидной железы препаратами тироксина, на фоне заместительной терапии половыми гормонами

3 Включение больных с патологической лактореей или повышенным уровнем пролактина в программы вспомогательной репродукции должно сопровождаться предварительном обследованием функции гипофиза и щитовидной железы с максимально полной коррекцией выявленных нарушений

4 Обязательным условигм лечения больных со стертыми формами гипофункции щитовидной железы и гиперпролактинемии должно явиться соблюдение принципа постепенности подбора дом препаратов тироксина и стимулято-

ров дофаминовых рецепторов и принципа достижения максимально переносимой дозы их

5 При недостаточном эффекте проводимой терапии у женщин с бесплодием первично-тиреоидного генеза и гиперпролактинемией рекомендуется дополнительное применение вспомогательных методов репродукции

6 При наступлении беременности на фоне лечения гипотиреоза и гипер-пролактинемии необходимо продолжать гормональную терапию с учетом показателей ТТГ, Т4 ,Т4 св , Т3, Ат-ТПО и пролактина

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1 Сабуров А В Частота наступления спонтанных абортов у пациенток с гиперпролактинемией в программе ЭКО и ПЭ /НА Татарова, А И Никитин, Н В Стажков А В Сабуров // Здоровый ребенок в здоровой семье материалы научн -практ конф (23—24 ноября 2003), ГУЗ Городской центр медицинской профилактики - СПб , 2004 -С 179-180

2 Сабуров А В Особенности подготовки пациенток с тиреоидной дис-ф>нкцией к программе ЭКО и ПЭ /НА Татарова, А И Никитин, А В Сабуров //Вестник СПбГМА им ИИ Мечникова -2004 -№4 - С 45-46

3 Сабуров А В Течение беременности и родов после процедуры ЭКО и ПЭ при тиреоидной дисфункции /НА Татарова, А И Никитин, А В Сабуров, Н В Стажков // Человек и лекарство сб научн тр XI Российского национального конгресса -М,2004 - С 131

4 Сабуров А В Бесплодие женщины / А В Сабуров // Леди Вита - М , 2007 -№ 1 -С 28-30

5 Сабуров А В Что таят нарушения цикла / А В Сабуров // Леди Вита -М, 2007 -№2 -С 36-37

6 Сабуров А В Средства гормональной контрацепции в аптечном ассортименте/АВ Сабуров//Нввая Аптека —М , 2007 -№3 -С 36-40

7 Сабуров А В Невынашивание беременности / А В Сабуров // Леди Вита - М , 2007 - № 5 - С 14-15

Формат 60x84 '/, Заказ № 946

Подписано в печать 13 12 07

Объем 1 п л_Тираж 100 экз

Типография ВМедА, 194044, СПб , ул Академика Лебедева, 6