Автореферат и диссертация по медицине (14.01.12) на тему:Лечебная тактика при резектабельных метастазах колоректального рака в печени с неблагоприятным прогнозом

На правах рукописи

I 1й''с

МАМОНТОВ КОНСТАНТИН ГРИГОРЬЕВИЧ

ЛЕЧЕБНАЯ ТАКТИКА ПРИ РЕЗЕКТАБЕЛЬНЫХ МЕТАСТАЗАХ КОЛОРЕКТАЛЬНОГО РАКА В ПЕЧЕНИ С НЕБЛАГОПРИЯТНЫМ ПРОГНОЗОМ

Онкология —14.01.12

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук

Москва-2014

005556777

Работа выполнена в ФГБУ «Российский онкологический научный центр им. H.H. Блохина» РАМН и Алтайском филиале ФГБУ РОНЦ (директор РОНЦ — академик РАН и РАМН, д.м.н., проф. Давыдов Михаил Иванович; директор Алтайского филиала РОНЦ - д.м.н., проф. Лазарев Александр Федорович)

Научный консультант: доктор медицинских наук, профессор Котельников Алексей Геннадьевич

Официальные оппоненты: Вишневский Владимир Александрович,

доктор медицинских наук, профессор, руководитель отделения хирургии печени и поджелудочной железы ФГБУ «Институт хирургии им. A.B. Вишневского»

Ахаладзе Гурам Германович, доктор медицинских наук, профессор, ФГБУ «Российский научный центр рентгенрадиологии»

Бяхов Михаил Юрьевич, доктор медицинских наук, профессор, заместитель директора по онко' логии Московского клинического научного центра Департамента здравоохранения г. Москва

Ведущее учреждение: ФГБУ « Московский научно-исследовательский

онкологический институт им. П.А. Герцена» Минздрава России

Защита диссертации состоится «¿J» X' 2014 г. в_часов на заседании диссертационного совета Д001.017.01 Федерального государственного бюджетного учреждения «Российский онкологический научный центр им. H.H. Блохина» Российской академии медицинских наук по адресу: 115478, Москва, Каширское шоссе, 23.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ФГБУ «Российский онкологический научный центр им. H.H. Блохина» Российской академии медицинских наук по адресу: 115478, Москва, Каширское шоссе, 23, и на сайте: www.ronc.ru.

Автореферат разослан ^_2014 г.

Ученый секретарь диссертационного совета, / J доктор медицинских наук,

профессор / й Владимирович Шишкин

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы. Ежегодная заболеваемость раком толстой кишки в мире составляет более миллиона человек, в России - свыше 50 тыс. человек. Приблизительно у 75 % больных с вновь выявленным диагнозом «рак толстой кишки» распространенность заболевания соответствует III и IV стадиям заболевания, отдаленные метастазы диагностируются во время установки первичного диагноза уже у 25 % больных. Независимо от проводимого лечения, отдаленные метастазы выявляются, как минимум, еще у 25-35 % больных. У абсолютного большинства из них печень является наиболее частым органом-мишенью для отдаленных метастазов рака толстой кишки — приблизительно 60 % от числа всех заболевших. Среди последних изолированное поражение печени отмечается приблизительно у половины.

Поражение печени множественными метастазами, наряду с не-удалимыми метастазами в других органах, резко сокращает возможности резекционной хирургии печени. Еще 20 лет назад относительное количество больных - кандидатов на хирургическое лечение по поводу метастазов колоректального рака в печени не превышало 7 %. Это больные с солитарными унилобарными метастазами в печени размерами менее 5 см, которые были выявлены, как правило, спустя более года после удаления первичной опухоли и в отсутствие внепеченочных проявлений заболевания. Показатели 5-летней выживаемости после резекции печени в этой группе достигают 58 %. Достоверно лучшие результаты лечения отмечаются среди получавших послеоперационную современную многокурсовую химиотерапию.

Резектабельность при метастазах колоректального рака в печени достигает 20 % среди всех больных метастазами рака толстой кишки в печени. Больные множественными билобарными метастазами, метастазами размерами более 5 см и больные с внепеченочными проявлениями заболевания, наряду с метастазами в печени, остаются наиболее многочисленной группой. Эта самая обширная группа больных с вышеуказанными неблагоприятными патологоанатомическими проявлениями заболевания является объектом изучения с точки зрения как выработки показаний для хирургического лечения, так и подбора оптимальных схем периоперационного лекарственного лечения. Так, в частности, считается оправданным проведение дооперационной химиотерапии при наличии хотя бы одного из неблагоприятных факторов прогноза, например множественного характера поражения печени. Аргументом в пользу регионарного, внутриартериального введения противоопухолевых препаратов является создание высокой концен-

трации противоопухолевого агента в органе с относительно низкой системной токсичностью, что оправдано при изолированном поражении метастазами печени. По мнению ряда исследователей, комбинированное лечение с дооперационной химиотерапией может увеличить выживаемость среди больных изначально резектабельными метастазами колоректального рака в печени с неблагоприятными факторами прогноза и перевести некоторых изначально неоперабельных больных в разряд операбельных. Последнее труднодостижимо, но крайне желательно, поскольку хирургическое удаление всех видимых метастазов, по мнению некоторых исследователей, является главным фактором, определяющим прогноз заболевания (14. Кокис1о е1 а!., 2004; Ю.И. Патютко с соавт., 2012; А. 8ашга е1 а1. 2012). При этом уже разработаны и находят все больше сторонников в профессиональном сообществе критерии неоперабельности больных метастазами рака толстой кишки в печени: поражение шести и более сегментов печени, или не менее 70 % паренхимы органа; инвазия устьев трех основных печеночных вен или обеих ветвей воротной вены; состояние печеночно-клеточной функции цирротически измененной печени, соответствующей классам В или С, по классификации СЫИ-Р^Ь; наличие радикально не удалимых внепеченочных метастазов.

Наряду с концепцией хирургического удаления метастазов в печени как самодостаточного клинического фактора, определяющего лучший прогноз, необходимо сказать о другой концепции. Согласно последней, целесообразность резекции печени при множественных метастазах, особенно билобарных и сопровождающихся внепеченоч-ными метастазами, при прогрессировании заболевания на фоне нео-адъювантной химиотерапии вызывает сомнения. Больной в этом случае подвергается неизбежному риску операционных осложнений, а современная химиотерапия на основе оксалиплатина, иринотекана итаргетных препаратов действительно демонстрирует определенные успехи в лечении больных.

Сторонники консервативного подхода настойчиво обосновывают идею о нецелесообразности резекции печени при ее множественном поражении, билобарном поражении и наличии потенциально радикально удалимых внепеченочных метастазах. Более того, высказывается сомнение в целесообразности именно обширной резекции печени для удаления в ней всех опухолевых проявлений. То есть гемиге-патзктомия сама по себе рассматривается как фактор негативного прогноза (О.Г. Скипенко с соавт., 2012; М.И. Секачева с соавт., 2012; В.А. Вишневский с соавт., 2012). Во всех этих случаях рекомендуется химиотерапия. К сожалению, в последнем случае указанными автора-

ми недооценивается факт локализации опухоли в печени. Онкологический радикализм обязывает к удалению части печени, в которой разветвляется соответствующая сосудисто-секреторная ножка, максимально близко расположенная к опухоли, т.е. часть печени с потенциальными внутрипеченочными отсевами. Поэтому опухоль воротной локализации чаще всего требует выполнения обширной резекции печени, гемигепатэктомии.

Словом, сегодня концепции радикального удаления всех опухолевых проявлений на фоне периоперационной химиотерапии при метастазах колоректального рака в печени как самодостаточному фактору, определяющему наилучший прогноз, противостоит консервативная позиция, которая с сомнением относится к обширной резекции печени как радикальной операции и связывает увеличение выживаемости в основном с химиотерапией. К сожалению, в последнем случае в выборе лечебной тактики преобладает явное игнорирование четких критериев нерезектабельности метастазов в печени. Поводом к отказу от резекции печени под предлогом мнимой нерезектабельности метастазов, помимо внепеченочных проявлений, является даже наличие било-барных единичных метастазов в тех случаях, когда радикальная резекция печени или гемигепатэктомия на стороне большего поражения с экономной резекцией контрлатеральной доли с сохранением достаточного количества функционально полноценной печени могла бы привести к полному избавлению больного от всех определяемых современными инструментальными методами опухолевых проявлений. Прогрессирование заболевания на фоне неоадъювантной химиотерапии также рассматривается как противопоказание к резекции печени. При этом в специальной литературе не приводятся такие успехи химиотерапии, которые демонстрировали бы ее преимущества перед резекцией печени при потенциально резектабельных метастазах. Спорно выглядят представления о некоем критическом количестве неблагоприятных факторов. Так, приводится 3—4 фактора, которые, по мнению авторов, сводят на нет преимущества радикальной резекции печени, если таковая в принципе может быть выполнена без фатального ущерба функциональным возможностям оставшейся части органа.

Противостояние активной хирургической позиции в составе комбинированного лечения больных метастазами колоректального рака в печени, с одной стороны, и консервативной позиции, отдающей прерогативу лечения химиотерапии без резекции печени или с исключительно экономной резекцией, - с другой, не позволяет в настоящее время определенно рекомендовать для клинической практики то или иное лечение больных резектабельными метастазами колоректального рака в печени

с неблагоприятными факторами прогноза. Для преодоления этого противоречия и предпринято настоящее исследование.

Анализируя все вышесказанное, можно наметить основные задачи настоящего исследования, которыми являются проработка вопроса об определении лечебной тактики и улучшение результатов лечения больных с резектабельными метастазами колоректального рака в печени при неблагоприятном прогнозе.

Цель исследования: улучшение результатов лечения больных резектабельными метастазами колоректального рака в печени с неблагоприятным прогнозом.

Задачи исследования:

1. Оценить эффективность дооперационной лекарственной терапии больных метастазами колоректального рака в печени.

2. Проанализировать переносимость больными различных вариантов обширной резекции печени с предоперационной противоопухолевой многокурсовой лекарственной терапией.

3. Выявить независимые патологоанатомические факторы прогноза при хирургическом и комбинированном лечении больных метастазами колоректального рака в печени.

4. Провести сравнительный анализ выживаемости больных метастазами колоректального рака в печени с неблагоприятным прогнозом после хирургического лечения, комбинированного лечения с адъ-ювантной химиотерапией, с периоперационной системной и регионарной химиотерапией, после исключительно лекарственной терапии изначально операбельных больных.

5. Определить роль дооперационной лекарственной терапии больных метастазами колоректального рака в печени с неблагоприятным прогнозом.

6. Установить прогностическую роль обширной резекции печени среди больных резектабельными метастазами колоректального рака в печени с неблагоприятным прогнозом.

Научная новизна

1. Эффективность, токсичность противоопухолевого доопера-ционного лекарственного лечения и патоморфоз в опухолевых узлах больных метастазами колоректального рака в печени, которым в дальнейшем выполнен один из вариантов обширной резекции печени, изучены в сравнительном аспекте в зависимости от схемы лечения и пути введения противоопухолевых препаратов. Впервые в мире получены данные об эффективности, токсичности и влиянии на патоморфоз

в опухоли регионарной дооперационной многокурсовой химиотерапии, включающей внутриартериальное введение бевацизумаба.

2. Показано отсутствие влияния дооперационной системной и регионарной противоопухолевой лекарственной терапии в терапевтических дозах и при количестве циклов не более 6 на объем интра-операционной кровопотери во время обширных резекций печени. Впервые установлено: включение бевацизумаба в дозе 5 мг/кг в регионарную противоопухолевую химиотерапию при количестве циклов не более 6 и интервале между химиотерапией и операцией 1,5 месяца не приводит к увеличению осложнений, включая геморрагические, после обширных резекций печени.

3. На основе однофакторного, а затем многофакторного анализа методом Сох-пропорциональной регрессии из многочисленных пато-морфологических и клинических потенциальных факторов негативного отдаленного прогноза выявлено только 4 независимых патоморфо-логических фактора: множественность поражения метастазами печени, билобарное поражение метастазами печени, максимальный размер наибольшего из узлов более 4 см, наличие внепеченочных метастазов.

4. Впервые установлено: дооперационная регионарная химиотерапия хотя и является более эффективной и сопровождается более высокой частотой III степени лекарственного патоморфоза в опухоли по сравнению с системной дооперационной химиотерапией, не приводит к улучшению выживаемости больных метастазами колоректального рака в печени по сравнению с больными, перенесшими комбинированное лечение с адъювантной химиотерапией. Комбинированное лечение с адъювантной химиотерапией обусловливает самые высокие показатели выживаемости среди больных резектабельными метастазами колоректального рака в печени с неблагоприятным прогнозом.

5. Определены показания к проведению дооперационной системной и регионарной противоопухолевой химиотерапии при метастазах колоректального рака в печени: метастазы колоректального рака в печени с внепеченочными неудалимыми метастазами — для системной неоадъювантной химиотерапии; изолированное поражение печени нерезектабельными метастазами колоректального рака — для регионарной неоадъювантной химиотерапии.

6. Установлено: радикальная обширная резекция печени в составе комбинированного лечения, независимо от количества неблагоприятных патоморфологических факторов прогноза, всегда обусловливает лучшие показатели отдаленной выживаемости по сравнению с химиотерапевтическим лечением.

Практическая значимость

1. Знания об эффективности, токсичности дооперационной химиотерапии и лечебном патоморфозе в опухоли обусловливают применение в клинике неоадъювантного противоопухолевого лекарственного лечения по поводу метастазов колоректального рака в печени с целью перевода больных в операбельное состояние.

2. Дооперационная регионарная химиотерапия с бевацизума-бом в терапевтических дозах, в количестве дооперационных циклов не более бис временным интервалом от окончания последнего цикла до операции 1,5 месяца может беспрепятственно назначаться больным без риска увеличения интраоперационной кровопотери и геморрагических осложнений после операции.

3. Наличие у больного метастазами колоректального рака в печени патоморфологических факторов, ухудшающих отдаленный прогноз, не может являться причиной отказа от обширной резекции печени, но обязывает к проведению комбинированного лечения, в котором главную роль играет резекция печени.

4. Резектабельные метастазы колоректального рака в печени, как с удалимыми внепеченочными опухолевыми проявлениями, так и без них, являются показанием к резекции печени с адъювантной химиотерапией.

5. Поводом к неоадъювантной химиотерапии в составе комбинированного лечения является неоперабельность больного по причине нерезектабельных метастазов в печени или неудалимых внепеченоч-ных метастазов.

6. Обширная резекция печени в любых вариантах, в зависимости от локализации и размеров метастазов в печени, показана всем больным метастазами колоректального рака в печени вне зависимости от количества и соотношения отрицательных патоморфологических факторов отдаленного прогноза.

Апробация диссертации. Материалы диссертации доложены на совместной научной конференции 29 ноября 2013 г. ФГБУ «РОНЦ им. H.H. Блохина» РАМН с участием отделений: опухолей печени и поджелудочной железы, колопроктологического, абдоминальной онкологии, патологической анатомии опухолей человека, клинической фармакологии, химиотерапии опухолей, химиотерапии и комбинированного лечения злокачественных опухолей, лаборатории интервенционной радиологии.

Внедрение результатов в клиническую практику. Результаты исследования внедрены в практическую деятельность хирургического отделения опухолей печени и поджелудочной железы НИИ клинической онкологии ФГБУ «РОНЦ имени H.H. Блохина» РАМН, Алтайского филиала «РОНЦ имени H.H. Блохина» РАМН. Полученные данные опубликованы в центральной медицинской печати, доложены на съездах онкологов, конгрессах, научных конференциях.

Публикации по теме диссертации. По теме диссертации опубликовано 42 научные работы, 12 из них - в журналах, рекомендованных ВАК РФ.

Объем и структура диссертации. Диссертационная работа изложена на 321 странице машинописного текста, состоит из введения, пяти глав характеристики клинического материала, методов исследования и собственных наблюдений, заключения, выводов, списка литературы, включающего 261 источник, из которых 15 отечественных и 246 иностранных, в том числе публикации самых последних лет. Работа иллюстрирована 115 таблицами и 20 рисунками.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

В настоящем исследовании получены данные, основанные на анализе результатов обследования и лечения 437 больных метастазами колоректального рака в печени с неблагоприятными прогностическими факторами. Всем пациентам проведено хирургическое, комбинированное и лекарственное лечение. Отдельно рассматривается группа из 32 больных с изначально резектабельными метастазами в печени, которым операция не выполнялась, а проводилась современная системная химиотерапия. Всем оперированным пациентам, 405 человек, выполнены обширные резекции печени в различных вариантах, что отражает значительный объем поражения печени.

Характер и количество обширных резекций печени представлены в таблице 1.

В структуре всех 405 резекций печени стандартная гемигепатэк-томия и стандартная гемигепатэктомия с резекцией оставшейся доли печени или деструкцией опухоли в оставшейся доли печени выполнена 294 (73 %) больным. Расширенная гемигепатэктомия и расширенная гемигепатэктомия с резекцией оставшейся части печени или деструкцией опухоли в оставшейся части печени произведена 111 (27 %) больным.

Таблица 1. — Характер и количество выполненных обширных резекций печени

Характер операции Количество операций

11ГГЭ (правосторонняя гемигепатэктомия) 148 (37 %)

ЛГГЭ (левосторонняя гемигепатэктомия) 41 (10%)

ИГГЭ + резекция оставшейся доли печени 60(15%)

ЛГГЭ + резекция оставшейся доли печени 27 (7 %)

11ГТЭ + локальная деструкция 11 (3 %)

ЛГГЭ + локальная деструкция 7 (2 %)

РПГГЭ (расширенная правосторонняя гемигепатэктомия) 73 (18 %)

РЛГГЭ (расширенная левосторонняя гемигепатэктомия) 14 (3 %)

РПГГЭ + резекция оставшейся части печени 13 (3 %)

РЛГГЭ + резекция оставшейся части печени 6 (1 %)

РШ1 Э + локальная деструкция 5 (1 %)

В исследование включено пять групп больных с различными методами и видами лечения: I группа — хирургическое лечение (66 больных), II группа - хирургическое лечение с послеоперационной системной химиотерапией (163 больных), 1П группа - хирургическое лечение с периоперационной системной химиотерапией (54 больных), IV группа - хирургическое лечение с периоперационной регионарной химиотерапией (122 больных), V группа - системная химиотерапия (32 больных). Все сравниваемые группы однородны по демографическим, патологоанатомическим, клиническим характеристикам и частоте факторов неблагоприятного отдаленного прогноза.

Группы лечения с периоперационной химиотерапией являются однородными по количеству проведенных курсов предоперационной химиотерапии: медиана количества дооперационных курсов химиотерапии составила 4 курса. По длительности предоперационной химиотерапии в сравниваемых группах лечения различий не выявлено (р=0,2).

Медиана количества курсов послеоперационной системной и регионарной химиотерапии составила 4 (3 :6 квартили) и 6 (4 :6 квартили) соответственно. В группе регионарного лечения количество курсов послеоперационной регионарной химиотерапии статистически достоверно превосходило количество курсов послеоперационной системной химиотерапии (р=0,0001).

Медиана количества курсов периоперационной системной и регионарной химиотерапии составила 9 (7 : 10 квартили) и 10 (8 : 10 квартили) соответственно (р=0,56).

Изучена роль 12 основных факторов неблагоприятного отдаленного прогноза: множественные метастазы, билобарные метастазы, метастазы больших размеров, наличие внепеченочных метастазов, расстояние от плоскости резекции до края опухоли менее 1 см, прогрес-сирование заболевания на фоне проводимой химиотерапии, распространенная первичная опухоль, синхронные метастазы в печени, РЭА> 100 нг/мл, СА 19-9 > 200 ед/мл, низкая степень лекарственного патоморфоза в опухолевых узлах, отсутствие бевацизумаба в лечении.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Результаты химиотерапии больных метастазами колорек-тального рака в печени. Проведен сравнительный анализ 54 больных с периоперационной системной химиотерапией и 122 больных с периоперационной регионарной химиотерапией и химио- и биотерапией. Проанализирована эффективность и токсичность I и II линий химиотерапии в V группе — 32 больных.

Эффективность дооперационной химиотерапии представлена в таблице 2.

Таблица 2. - Эффективность дооперационной химиотерапии

Эффективность лечения Группы дооперационной химиотерапии Р

системная химиотерапия, п=54 FOLFOX, п=75 FOLFOX+ бевацизу-маб, п=47

Полный ответ 1 (2 %) 1 (1 %) 5(11%) 0,024

Частичный ответ 10(18%) 32 (43 %) 25 (53 %) 0,0001

Стабилизация 21 (39 %) 32 (43 %) 14 (30 %) 0,36

Прогрессирование 22 (41 %) 10 (13 %) 3 (6 %) 0,0001

При оценке непосредственной эффективности дооперационной системной химиотерапии по данным МРТ объективный эффект достигнут у 11 (20 %) пациентов в группе системной химиотерапии, в группе регионарной химиотерапии - у 33 (44 %), различия статистически достоверны (р=0,02). Добавление к лечению бевацизумаба в подгруппе регионарной химиотерапии увеличивает частоту эффекта до 64 %, что статистически достоверно выше частоты эффекта в группе доопераци-

онной системной химиотерапии (р=0,001). При сравнительном анализе эффективности системной предоперационной химиотерапии в зависимости от наибольшего размера метастаза имеются различия в частоте объективного ответа опухоли в подгруппе с размером менее 5 см - 29 %, и более 5 см - 11 % (р=0,49). В группе дооперационной регионарной химиотерапии по схеме БОЬРОХ + бевацизумаб у больных с максимальным размером метастаза не более 5 см частота эффекта составила 73 %, что статистически достоверно превосходит частоту эффекта при проведении дооперационной регионарной химиотерапии по схеме БОЬГОХ без бева-цизумаба при аналогичных размерах метастазов (р=0,029).

При максимальном размере наибольшего из метастазов более 5 см включение в дооперационную регионарную химиотерапию бева-цизумаба не сопровождается более высокой частотой эффекта (р=1,0).

Изменения размеров метастазов под действием системной химиотерапии достаточно хорошо отражены в литературе, в данном исследовании представлены данные об уменьшении размеров метастазов в печени в результате дооперационной регионарной химиотерапии, которые касаются только больных с объективным ответом опухоли. Уменьшение медианы наибольшего совокупного размера метастазов в печени в зависимости от количества курсов показано на рисунке.

М еап □ Меап±ЕО I Меат1,96*80

Уменьшение совокупного наибольшего размера метастазов в зависимости от количества курсов регионарного лекарственного лечения

Совокупный размер метастазов за 3 курса регионарного лечения статистически значимо уменьшился на 34,1 ± 14,7% (р=0,00000001). Статистически значимое уменьшение среднего совокупного размера метастазов наблюдается при дальнейшем продолжении химиотерапии от 4 до 6 курсов - на 21 ± 15%, что свидетельствует о стабилизации процесса (р=0,00000001).

320 2ПП

0 -20

До лечения

3 курс а

Перед операцией

Для всех рассматриваемых схем дооперационной системной химиотерапии с медианой числа курсов химиотерапии 4 в целом характерна относительно невысокая токсичность. Токсичность IV степени почти не встречалась. Частота гематологической токсичности III степени при проведении дооперационной системной химиотерапии на основе иринотекана составила 22 %, негематологической токсичности III степени — 23 %, что превышает частоту гематологической и негематологической токсичности при проведении дооперационной системной химиотерапии на основе оксалиплатина - 13 и 8 % соответственно. В структуре гематологической токсичности системной химиотерапии на основе иринотекана относительная частота анемии — 44 %, что достоверно превосходит частоту анемии при любых других схемах дооперационного системного лекарственного лечения. При сравнении гематологической токсичности дооперационной системной и регионарной химиотерапии имеется статистически достоверная разница в возникновении частоты анемии в режимах системной химиотерапии по схемам FOLFIRI и XELIRI по сравнению с другими схемами системной химиотерапии и регионарной химиотерапией по схеме FOLFOX (р=0,0023). При сравнительной оценке негематологической токсичности частота тошноты в режиме FOLFIRI и XELIRI — 89 %, что достоверно ниже относительно других схем дооперационной системной химиотерапии (р=0,04).

Для дооперационной регионарной химиотерапии с медианой числа курсов 4 характерна еще более низкая токсичность. Частота III степени гематологической и негематологической токсичности при проведении многокурсовой дооперационной регионарной химиотерапии по схеме FOLFOX составила 7 и 3 % соответственно. IV степень токсичности не отмечена вообще. Включение в дооперационную регионарную химиотерапию бевацизумаба у 47 больных сопровождалось кратковременным подъемом артериального давления у 9 (19 %) больных, про-теинурией - у 2 (4 %), носовым кровотечением - у 1 (2 %) больного.

Для всех схем послеоперационной системной химиотерапии (FOLFOX, XELOX, FOLFIRI) с медианой количества циклов 4 характерна относительно невысокая гематологическая и негематологическая -токсичность: IV степень встречалась крайне редко. Только при проведении послеоперационной системной химиотерапии по схеме FOLFIRI частота нейтропении III и IV степени отмечалась в 35 % наблюдений, фебрильная нейтропения III и IV степени - в 9 % наблюдений. Гемато-

логическая токсичность в группах послеоперационной химиотерапии по частоте анемии (р=0,14), лейкопении (р=0,75), нейтропении (р=0,14), тромбоцитопении (р=0,6), фебрильной нейтропении (р=0,6) одинакова и статистически не различается.

Для послеоперационной регионарной химиотерапии по схеме FOLFOX с медианой числа курсов 6 не характерна высокая частота гематологической и негематологической токсичности. Относительная частота нейтропении III и IV степени колеблется от 23 до 29 %, фебрильной нейтропении III и IV степени — от 4 до 8 %. При использовании платиносодержащих режимов частота нейротоксичности выше, чем при использовании схемы FOLFIRI.

Негематологическая токсичность среди больных с периопера-ционной регионарной химиотерапией не выражена и была представлена в основном гастроинтестинальными осложнениями.

Частота рвоты в режиме FOLFOX в группе системной химиотерапии статистически значимо превосходит частоту рвоты в группе системной химиотерапии по схеме XELOX (р=0,0001). Частота нейротоксичности при системной химиотерапии по схеме FOLFOX статистически достоверно уступает частоте данного осложнения при регионарной химиотерапии по схеме FOLFOX (р=0,00001). Имеются статистические различия в появлении нейротоксичности в платиносодержащих режимах (р=0,0001) в сравнении с FOLFIRI в группе системного и регионарного лечения. Таким образом, частота появления рвоты и нейротоксичности наблюдалась чаще при проведении химиотерапии платиносодержащих режимов. Кожная токсичность наблюдалась только в режиме XELOX, так как в этот режим входит препарат капецитабин.

В V группе не зафиксировано ни одного случая полного ответа опухоли. Эффективность лечения химиотерапии I линии в режиме FOLFOX в сравнении с режимом FOLFIRI во П линии выше - 28 и 14 % соответственно. Контроль роста опухоли в I линии химиотерапии на 11 % выше, чем во II линии. Частота прогрессирования на проводимую химиотерапию выше во II линии в сравнении с I линией - 67 и 56 % соответственно. Токсичность двух линий химиотерапии была в целом приемлемой, что позволяет проводить лечение в амбулаторном режиме, хотя фибрильная нейтропения во II линии зафиксирована у 3 (15 %) пациентов.

Лекарственный патоморфоз в метастазах при различных видах дооперационной химиотерапии представлен в таблице 3.

Таблица 3. - Патоморфоз в метастазах дооперационной химиотерапии

Вид дооперационной химиотерапии Лекарственный патоморфоз

нет I ст. II ст. III ст. IV ст.

Дооперационная системная химиотерапия, п=54 6(11 %) 22 (41 %) 22 (41%) 4 (7 %) 0

Дооперационная регионарная химиотерапия, п=122 1 (1 %) 15 (12%) 71 (58 %) 34 (28 %) 1 (1%)

РОЬРОХ, п=75 1 (1 %) 11 (15%) 55 (73 %) 8 (11 %) 0

РСООХ + бева-цизумаб, п=47 0 4 (9 %) 16(34%) 26 (55 %) 1 (2%)

Частота лекарственного патоморфоза III степени в группе дооперационной системной химиотерапии и в группе регионарного лечения без бевацизумаба одинакова и статистически не различается (р=0,7). Включение в дооперационную регионарную химиотерапию бевацизумаба привело к повышению частоты III степени лекарственного патоморфоза до 55 %, что достоверно превосходит частоту

III степени лекарственного патоморфоза в опухоли относительно других групп лечения (р=0,00001). Особенно это выражено при максимальных размерах наибольшего из узлов менее 5 см. При максимальном размере более 5 см частота лечебного патоморфоза III степени в опухоли при включении в лечение бевацизумаба равна 50 %. Только в группе с бевацизумабом отмечается лекарственный патоморфоз

IV степени, но сравниваемые группы статистически достоверно не различаются (р=0,3). Таким образом, включение в дооперационную регионарную химиотерапию бевацизумаба статистически достоверно привело к повышению частоты лекарственного патоморфоза III степени в опухоли.

Непосредственные результаты обширных резекций печени.

Анализ результатов интраоперационной кровопотери при выполнении обширных резекций печени проведен в трех вышеуказанных группах и представлен в таблице 4.

Медиана объема интраоперационной кровопотери в объединенной группе с дооперационной регионарной химиотерапией — 1200 мл. Более высокая интраоперационная кровопотеря в группе с дооперационной системной химиотерапией - 1500 мл, но различия статистически не достоверны (р=0,4). Добавление бевацизумаба к лечению в группе

регионарной химиотерапии достоверно не увеличивает объем интра-операционной кровопотери.

Таблица 4. — Интраоперационная кровопотеря

Кровопотеря среди оперированных больных, мл

Без дооперационной химиотерапии, п=229 С дооперационной системной химиотерапией, п=54 С дооперационной регионарной химиотерапией, п=122

гоиох, п=75 ГОЫЮХ + бевацизумаб, п=47

Медиана (квартили) 1200 (800:2000) 1500 (1000 : 2000) 1100 (600 : 1900) 1250 (500 : 2000)

Объем интраоперационной кровопотери в зависимости от характера обширной резекции печени представлен в таблице 5.

Таблица 5. - Объем кровопотери в зависимости от характера операции

Характер операций Кровопотеря в группах лечения (медиана и квартили), мл

Без дооперационной химиотерапии С дооперационной системной химиотерапией С дооперационной регионарной химиотерапией

ГГЭ 1200(775 : 1800) 1350 (750 : 1500) 1100(450 : 1400)

ГГЭ + резекция контрлатеральной доли 1200 (900 : 2000) 1200 (800: 2000) 1100 (650 : 1500)

РГГЭ 1550(900:3000) 2000(1500 : 2600) 1200 (800 : 1600)

РГТЭ + резекция контрлатеральной доли 2300(1100 : 2980) - 950 (650 : 1400)

Объем интраоперационной кровопотери за исключением третьей группы заметно возрастает от стандартной гемигепатэктомии, даже если она выполняется с резекцией контрлатеральной доли, к расширенной гемигепатэктомии и расширенной гемигепатэктомии с резекцией оставшейся части печени. Максимальная кровопотеря отмечена в группах без дооперационной химиотерапии и с дооперационной системной химиотерапией при выполнении расширенной гемигепатэктомии с резекцией оставшейся части печени и расширенной гемигепатэктомии без резекции оставшейся части печени соответственно. Околоопухолевая резекция оставшейся доли печени при стандартной гемигепатэктомии, независимо от стороны ее выполнения, не привела

к статистически достоверному увеличению кровопотери по сравнению с больными, у которых резекция оставшейся доли печени при гемиге-патэктомии на стороне большего поражения не выполнялась. При сравнительном анализе объемов интраоперационной кровопотери при однотипных операциях в трех группах статистически достоверной разницы не выявлено.

Интраоперационная кровопотеря в зависимости от объема обширной резекции и стороны наибольшей резекции печени, независимо от наличия экономной резекции оставшейся части печени, представлена в таблице 6.

Таблица 6. — Кровопотеря в зависимости от объема обширной резекции печени

Характер Кровопотеря

операций стандартная ГГЭ расширенная ГГЭ Р

ПГГЭ 1000 (600 : 1700) 1400 (800 : 2000) 0,0008

ЛГГЭ 1000(700 : 1500) 2550 (1200 : 32500) 0,00008

Р 0,7 0,017

С увеличением объема операции от стандартной правосторонней гемигепатэктомии к расширенной правосторонней гемигепатэкто-мии наблюдается статистически достоверное увеличение объема кровопотери (р=0,0008). Аналогичная картина — при выполнении стандартной левосторонней гемигепатэктомии и расширенной левосторонней гемигепатэктомии. Отмечается статистически достоверное увеличение объема кровопотери (р=0,00008). При сравнении расширенной правосторонней и расширенной левосторонней гемигепатэктомии также наблюдается статистически достоверное увеличение объема кровопотери (р=0,017). При сравнении стандартных операций по объему интраоперационной кровопотери нет статистически достоверных различий (р=0,7).

Характер обширных резекций печени в сравниваемых группах отражен в таблице 7.

Всем больным выполнены обширные резекции печени. Правосторонние гемигепатэктомии преобладают над левосторонними. Различия в выполнении однотипных операций статистически не достоверны (р=0,2).

Летальность и осложнения в группах представлены в таблице 8.

Таблица 7. - Характер резекций печени в сравниваемых группах

Характер операций Без доопе-рационной химиотерапии, п= 229 С доопераци- онной системной химиотерапией, п=54 С доопераци-онной регионарной химиотерапией, п=122 Р

ПГГЭ, п=148 89 (39 %) 19(35%) 40 (33 %) 0,5

ЛГГЭ, п=41 26 (11 %) 2 (4 %) 13 (11 %) 0,23

ПГГЭ + резекция, п=71 36 (16 %) 16(30%) 19(16%) 0,043*

ЛГГЭ + резекция, п=34 16(7%) 4 (6 %) 14(11 %) 0,34

РПГГЭ, п=67 38 (17 %) 10(19%) 25 (20 %) 0,67

РЛГЭ, п=14 10(4%) 1 (2 %) 3 (2 %) 0,6

РПГГЭ + резекция, п=18 10(4%) 2 (4 %) 6 (5 %) 0,9

РЛГГЭ + резекция, п=6 4 (2 %) - 2 (2 %) 0,6

* р=0,043 с учетом множественного сравнения недостоверно.

Таблица 8. — Летальность и уровень осложнений в сравниваемых группах

Группы лечения

Без доопераци-онной химиотерапии, п=229 С дооперацион-ной системной химиотерапией, п=54 С дооперационной регионарной химиотерапией, п=122

ГОЬРОХ, п=75 РОГРОХ+ бевацизумаб, п=47

Осложнения 116(51%) 29 (54 %) 40 (53 %) 23 (49 %)

Летальность 8 (3 %) 5 (9 %) 2 (3 %) 1 (2 %)

Летальность и уровень осложнений в группах статистически не различаются - (р=0,9) и (р=0,24) соответственно. Добавление бева-цизумаба к лечению в группе регионарной химиотерапии не увеличило послеоперационную летальность и частоту осложнений (р=0,7). Следовательно, дооперационная регионарная химиотерапия до 6 циклов с медианой времени от окончания регионарного лечения до операции 1,5 месяца не влияет на летальность и частоту послеоперационных осложнений.

Послеоперационная летальность среди всех оперированных больных составила 4 %. Из всех умерших пациентов стандартная правосторонняя гемигепатэктомия выполнена 10 пациентам, у 6 оставшихся — расширенная правосторонняя гемигепатэктомия. Причиной смерти 9 (56 %) пациентов явилась печеночная недостаточность. На втором месте по частоте летальности отмечалось кровотечение: из острых язв желудочно-кишечного тракта — два человека, и у одного пациента — профузное кровотечение во время проведения операции. По одному наблюдению: ДВС синдром, инфаркт миокарда, ТЭЛА и перитонит, обусловленный тонкокишечными свищами. Осложнения в зависимости от объема резекции печени в сравниваемых группах представлены в таблице 9.

Таблица 9. — Осложнения в зависимости от объема операции

Объем операции Количество больных с осложнениями

Без дооперационной химиотерапии, п=229 С дооперационной системной химиотерапией, п=54 С дооперационной регионарной химиотерапией, п=122

ГГЭ,п=189 54 (47 %) из 115 8 (38 %) из 21 17 (32 %) из 53

ГТЭ + резекция контрлатеральной доли, п=105 20 (38 %) из 52 13 (65 %) из 20 18 (55 %) из 33

РГГЭ, п=81 33 (69 %) из 48 5 (45 %) из 11 23 (82 %) из 28

РГТЭ + резекция оставшейся части печени, п=24 8 (57 %) из 14 2 (100 %) из 2 5 (63 %) из 8

Частота осложнений при выполнении стандартной гемигепатэк-томии в сравниваемых группах статистически достоверно не различается (р=0,17). Имеется различие в уровне осложнений при выполнении стандартной гемигепатэктомии с резекцией контрлатеральной доли печени: в группе без дооперационной химиотерапии - 38 %, в группе дооперационной системной химиотерапии — 65 %, но различия статистически не достоверны (р=0,078). При выполнении стандартной гемигепатэктомии с резекцией контрлатеральной доли печени уровень осложнений в сравниваемых группах лечения статистически достоверно не отличается. Имеются статистически достоверные различия по уровню осложнений между пациентами, перенесшими гемигепатэкто-мию и расширенную гемигепатэктомию в группе без дооперационной

химиотерапии (р=0,005) и в группе с дооперационной регионарной химиотерапией (р=0,0004).

Учитывая статистически достоверное различие в уровне послеоперационных осложнений между перенесшими стандартную гемиге-патэктомию, включая больных с резекцией контрлатеральной доли печени, и перенесшими расширенную гемигепатэктомию, в том числе с резекцией оставшейся части печени, проведен сравнительный анализ частоты отдельных ведущих послеоперационных осложнений в двух группах (табл. 10).

Таблица 10. — Послеоперационные осложнения среди перенесших различные по объему резекции печени

Характер осложнений Частота ведущих осложнений

Гемигепатэктомия ± резекция контрлатеральной доли, п=294 Расширенная гемигепатэктомия ± резекция оставшейся части печени, п=111

Острая печеночная недостаточность, п=85 49(17%) 36 (32 %)

Желчный свищ, п=70 44(15%) 26 (23 %)

Кровотечение в зоне операции, п=17 12 (4 %) 5 (4,5 %)

Поддиафрагмальный абсцесс, п=18 13(4,4%) 5 (4,5 %)

При увеличении объема операции от стандартной гемигепатэк-томии к расширенной операции имеет место статистически достоверное увеличение частоты острой печеночной недостаточности от 17 до 32 % (р=0,0008).

Отсутствие достоверных различий в уровне осложнений при выполнении однотипных операций в трех сравниваемых группах обязывает к сравнительному анализу уровней осложнений между отличающимися по объему операциями в каждой из трех групп. Для удобства анализа и наглядности результатов сравнение лучше проводить между перенесшими гемигепатэктомию как с резекцией, так и без резекции контрлатеральной доли с перенесшими расширенную гемигепатэктомию как с резекцией, так и без резекции оставшейся части печени в каждой из групп (табл. 11).

Таблица 11. - Уровень осложнений среди перенесших гемигепатэкто-мию и расширенную гемигепатэктомию

Объем операции Уровень осложнений в группах больных

Без дооперационной хи-■ миотерапии, п=229 С дооперационной системной химиотерапией, п=54 С дооперационной регионарной химиотерапией, п=122

Гемигепатэктомия ± резекция контрлатеральной доли 74 (44 %) из 167 21 (51 %) из 41 35 (41 %) из 86

Расширенная гемигепатэктомия ± резекция оставшейся части печени 41 (66 %) из 62 7 (54 %) из 13 28 (78 %) из 36

Различия статистически достоверны по уровню осложнений между перенесшими гемигепатэктомию и расширенную гемигепатэктомию в I и III группах - (р=0,005) и (р=0,0004) соответственно. Увеличение объема операции на печени сопровождается ростом осложнений в каждой из групп, за исключением группы больных, перенесших резекцию печени с дооперационной системной химиотерапией.

Характер и частота всех видов осложнений среди пациентов, перенесших обширные резекции, показаны в таблице 12.

Ведущее место в характере и частоте осложнений в группах лечения занимает печеночная недостаточность. Наибольшая частота острой печеночной недостаточности в сравниваемых группах наблюдается в группе с дооперационной регионарной химиотерапией (39 %). Не получено статистического различия в группах без дооперационной химиотерапии и дооперационной системной химиотерапии (р=0,9). Частота острой печеночной недостаточности в этих группах составила по 13 %, что статистически достоверно отличается от данного осложнения в группе с дооперационной регионарной химиотерапией -(р=0,00001) и (р=0,00013) соответственно.

Частота послеоперационного кровотечения в зоне операции достоверно выше в группах без дооперационной химиотерапии и дооперационной системной химиотерапии относительно группы дооперационной регионарной химиотерапии (р=0,003). Достоверное отличие в частоте поддиафрагмальных абсцессов и абсцессов в зоне резекции

печени после выполнения обширной резекции печени наблюдается в группах без дооперационной химиотерапии и дооперационной регионарной химиотерапии. В последней группе данное осложнение не встретилось (р=0,005). Все прочие осложнения представлены единичными наблюдениями, и различия в их частоте в трех сравниваемых группах не носят статистически достоверного характера.

Таблица 12. - Осложнения среди перенесших обширные резекции печени

Осложнения Частота осложнений в группах больных

Без дооперационной химиотерапии, п=229 С дооперационной системной химиотерапией, п=54 С дооперационной регионарной химиотерапией, п=122

Печеночная недостаточность, п=85 31 (13%) 7 (13%) 47 (39%)

Желчный свищ, п=70 42 (18%) 11 (20%) 17 (14%)

Кровотечение в области операции, п=17 12 (5%) 5 (9%) -

Поддиафрагмальные абсцессы, п=18 17(7%) 1(2%) -

Кровотечение из эрозий ЖКТ, п=6 5 (2%) 1 (2%) -

Панкреатит, п=8 7 (3%) 1 (2%) -

Стриктура внепече-ночных желчных протоков, п=4 2 (1%) 1 (2%) 1(1%)

Тромбоз н/к, п=4 4 (2%) - -

Тромбоз НПВ и ВВ, п=2 2 (1%) - -

Перитонит, п=5 2 (1%) 2 (4%) 1 (1%)

Пневмония, п=14 11 (5%) 1 (2%) 2 (2%)

Инфаркт миокарда, п=7 3 (1%) 4 (7%) -

ТЭЛА, п=3 2 (1%) 1 (2%) -

Почечная недостаточность, п=10 6 (3%) 1 (2%) 3 (2%)

Нагноение операционной раны, п=21 9 (4%) 2 (4%) 10(8%)

Сепсис, п=8 6 (3%) 1 (2%) 1 (1%)

Отдаленные результаты лечения больных метастазами ко-лоректального рака в печени. Показатели общей выживаемости среди 75 больных метастазами колоректального рака в печени с неблагоприятным прогнозом после комбинированного лечения с периопера-ционной регионарной химиотерапией без бевацизумаба: 3-летняя -40 ± 14 %, 5-летняя — 21 ±6%, медиана общей выживаемости - 29 месяцев. Показатели общей выживаемости в аналогичной группе, включающей 47 больных, где дооперационная регионарная химиотерапия включала бевацизумаб: 3-летняя - 44 ± 8 %, 5-летняя - 16 ± 8 %, медиана общей выживаемости - 35 месяцев. Различия в показателях общей выживаемости статистически не достоверны (р=0,29). Это дает право оценивать выживаемость в общей группе, включающей больных, как получающих бевацизумаб, так и без бевацизумаба, в составе доопера-ционной регионарной химиотерапии.

Общая выживаемость больных после различных методов и видов лечения представлена в таблице 13.

Таблица 13. — Общая выживаемость в зависимости от методов и видов лечения

Группы лечения 3-летняя 5-летняя Медиана (квартили)

Хирургическое лечение, п=66 25 ± 5 % 17 ± 5 % 15 (9 : 37) мес.

Адъювантная системная химиотерапия, п=163 47 ± 4 % 26 ± 4 % 32 (19 : 64) мес.

Периоперационная системная химиотерапия, п=54 24 ± 6 % 13 ± 5 % 15(7:34) мес.

Периоперационная регионарная химиотерапия, п=122 42 ± 5 % 20 ± 5 % 33 (27 : 52) мес.

Системная химиотерапия, п=32 3 ± 3 % - 14(11 : 24) мес.

Показатели выживаемости в группах комбинированного лечения с адъювантной химиотерапией статистически достоверно превосходят показатели отдаленной выживаемости с периоперационной системной химиотерапией (р=0,002) и достоверно не отличаются от показателей общей выживаемости с периоперационной регионарной химиотерапией (р=0,9). Показатели общей выживаемости групп комбинированного лечения составили: 3-летняя - 43 ± 3 %, 5-летняя — 23 ± 2 %, медиана - 32 месяца, и статистически достоверно превосходят показатели отдаленной выживаемости групп системной химиотерапии (р=0,000001) и хирургического лечения (р=0,00005).

Проведен однофакторный анализ 12 оцениваемых прогностических клинических и патологоанатомических признаков во всех пяти группах лечения, влияющих на общую выживаемость. Данные одно-факторного анализа представлены в таблице 14.

Таблица 14. - Влияние клинико-патологоанатомических факторов на общую выживаемость больных метастазами колоректального рака в печени

№ Прогностический фактор Р

1. Число пораженных долей печени 0,001

2. Количество очагов в печени 0,01

3. Внепеченочные метастазы 0,01

4. Размер наибольшего метастаза 0,002

5. Расстояние от плоскости резекции до края опухоли 0,03

6. Ответ опухоли на лечение 0,04

7. Распространенность первичной опухоли 0,06

8. Время выявления метастазов в печени 0,7

9. РЭА перед операцией 0,16

10. С А 19-9 перед операцией 0,5

11. Патоморфоз 0,6

12. Включение бевацизумаба в лечение 0,4

На основании однофакторного анализа общей выживаемости выявлено 6 из вышеперечисленных неблагоприятных факторов, которые достоверно оказывают влияние на общую выживаемость.

При многофакторном анализе 6 прогностически значимых факторов (в таблице 14 выделены жирным шрифтом) сведены только к 4 независимым отрицательным прогностическим признакам: множественные метастазы в печени (р=0,004), размер наибольшего метастаза в печени более 4 см (р=0,001), наличие внепеченочных метастазов (р=0,03), билобарное поражение печени метастазами (р=0,04).

Общая выживаемость больных множественными метастазами в печени в группах лечения представлена в таблице 15.

Показатели 5-летней выживаемости в группах комбинированного лечения с множественными метастазами в печени составили 35 ± 4 %, медиана — 29 месяцев, что статистически достоверно превосходит показатели 5-летней выживаемости больных после хирургического лечения (р=0,0005) и системной химиотерапии операбельных больных (р=0,00005).

Таблица 15. - Общая выживаемость больных с множественными метастазами колоректального рака в печени

Группы лечения 3-летняя 5-летняя Медиана (квартили)

Хирургическое лечение, п=22 14 ± 7 % 14 ± 7 % 10(2 : 18) мес.

Адьювантная системная химиотерапия, п=55 34 ± 6 % 16 ± 5 % 25 (15 : 39) мес.

Периоперационная системная химиотерапия, п=21 30 ± 10% 19 ± 9 % 21 (10 : 40) мес.

Периоперационная регионарная химиотерапия, п=58 35 ± 7 % 15 ±6% 30 (25 : 41) мес.

Системная химиотерапия, п=14 - - 15 (12 : 20) мес.

Показатели выживаемости в группе комбинированного лечения с адъювантной химиотерапией статистически достоверно превосходят показатели отдаленной выживаемости в группах химиотерапии операбельных больных (р=0,001) и хирургического лечения (р=0,01) по поводу множественных метастазов. Достоверно не отличаются от показателей общей выживаемости после комбинированного лечения с пе-риоперационной системной химиотерапией (р=0,47) и регионарной периоперационной химиотерапией (р=0,2).

Показатели общей 5-летней выживаемости в группах комбинированного лечения с поражением правой доли печени достоверно превосходят показатели 5-летней выживаемости с поражением левой доли печени (р=0,02).

Общая выживаемость больных метастазами колоректального рака в печени с билобарным поражением в сравниваемых группах лечения представлена в таблице 16.

Таблица 16. - Общая выживаемость больных с билобарным поражением печени

Группы лечения 3-летняя 5-летняя Медиана (квартили)

Хирургическое лечение, п=28 5 ± 4 % - 12 (8 : 17) мес.

Адьювантная системная химиотерапия, п=86 31 ±6% 16 ± 5 % 25 (17 : 47) мес.

Периоперационная системная химиотерапия, п=33 19 ± 7 % 10 ± 6 % 15 (10 : 32) мес.

Периоперационная регионарная химиотерапия, п=69 32 ± 6 % 13 ± 6 % 31 (25 : 42) мес.

Системная химиотерапия, п=14 - - 14 (12 : 22) мес.

Общая 5-летняя выживаемость больных с билобарным поражением печени в группах комбинированного лечения статистически достоверно превосходит показатели 5-летней выживаемости после хирургического лечения (р=0,000001) и системной химиотерапии операбельных больных (р=0,00008). Показатели выживаемости в группе комбинированного лечения с адьювантной химиотерапией статистически достоверно превосходят показатели отдаленной выживаемости в группах химиотерапии операбельных больных (р=0,00085) и хирургического лечения (р=0,00009). Достоверно не отличаются от показателей общей выживаемости после комбинированного лечения с периоперационной системной химиотерапией (р=0,12) и от показателей общей выживаемости в группе регионарной периоперационной химиотерапии (р=0,2).

Проведение регрессионного анализа влияния ответа опухоли в зависимости от размера наибольшего метастаза на общую и безрецидивную выживаемость выявило, что пороговым значением размера опухоли является не 5 см, а 4 см. При анализе выживаемости с размером метастаза 4 см и менее получены лучшие результаты общей и безрецидивной выживаемости по сравнению с размерами метастаза более 4 см.

Показатели общей выживаемости больных метастазами коло-ректального рака в печени с наибольшим размером метастаза более 4 см отражены в таблице 17.

Таблица 17. - Общая выживаемость больных с размером метастазов более 4 см

Группы лечения 3-летняя 5-летняя Медиана (квартили)

Хирургическое лечение, п=49 20 ± 6 % 12 ±5 % 12 (8 : 28) мес.

Адъювантная системная химиотерапия, п=110 44 ± 5 % 24 ± 4% 30 (18 : 58) мес.

Периоперационная системная химиотерапия, п=32 19 ± 7% 10 ±5 % 12 (5 : 20) мес.

Периоперационная регионарная химиотерапия, п=61 36 ± 7 % 14 ± 6 % 29 (24 : 43) мес.

Системная химиотерапия, п=12 - - 14(9 : 18) мес.

Показатели общей выживаемости в группах комбинированного лечения с наибольшим размером метастаза более 4 см составили: 3-летняя — 40 ± 4 %, 5-летняя - 19 ± 3 %, медиана - 29 месяцев. Достоверно превосходят показатели общей выживаемости при наибольшем размере метастаза более 4 см после хирургического лечения

(р=0,00008) и системной химиотерапии (р=0,00014). Показатели выживаемости больных с размером метастазов более 4 см в группе комбинированного лечения с адъювантной химиотерапией статистически достоверно превосходят показатели отдаленной выживаемости в группе химиотерапии операбельных больных (р=0,00011) и хирургического лечения (р=0,0002) по поводу множественных метастазов. Достоверно превосходят показатели общей выживаемости после комбинированного лечения с периоперационной системной химиотерапией (р=0,00023) и достоверно не отличаются от показателей общей выживаемости в группе регионарной периоперационной химиотерапии (р=0,21).

Общая выживаемость больных метастазами колоректального рака в печени при наличии внепеченочных метастазов представлена в таблице 18.

Таблица 18. — Общая выживаемость больных при наличии внепеченочных метастазов

Группы лечения 3-летняя 5-летняя Медиана (квартили)

Хирургическое лечение, п=9 17 ± 14 % - 14 (10 : 27) мес.

Адъювантная системная химиотерапия, п=18 39 ± 11 % 15 ±9% 29 (13 : 50) мес.

Периоперационная системная химиотерапия, п=6 17 ±15% - 15(6 : 31) мес.

Периоперационная регионарная химиотерапия, п=27 16 ± 8 % 11 ± 6 % 27 (22: 31) мес.

*В группе больных с изначально резектабельными метастазами, которым проводилась многокурсовая системная химиотерапия, пациентов с внепе-ченочными метастазами не было.

Показатели общей выживаемости в группах комбинированного лечения при наличии внепеченочных метастазов составили: 3-летняя — 23 ± 6, 5-летняя — 10 ± 5 %, медиана — 29 месяцев, что статистически достоверно не отличается от показателей общей выживаемости после хирургического лечения (р=0,16), хотя в группах комбинированного лечения с адъювантной химиотерапией и комбинированного лечения с периоперационной регионарной химиотерапией сохраняется наибольшая 5-летняя выживаемость: соответственно 15 ± 9 %, медиана — 29 месяцев, и 11 ± 6 %, медиана — 27 месяцев. Показатели общей выживаемости при наличии внепеченочных метастазов в группе комбинированного лечения с адъювантной химиотерапией статистически достоверно не отличаются от показателей общей выживаемости после хирур-

гического лечения (р=0,19), комбинированного лечения с периопераци-онной системной химиотерапией (р=0,1) и комбинированного лечения с периоперационной регионарной химиотерапией (р=0,36).

Прогностическая роль обширной резекции печени по поводу метастазов колоректального рака с неблагоприятным прогнозом.

Для определения прогностической роли обширной резекции печени в составе комбинированного лечения у больных метастазами колоректального рака в печени с неблагоприятным отдаленным прогнозом проведен сравнительный анализ выживаемости в двух группах: I группа — 339 больных, перенесших резекцию печени в комбинации с современной многокурсовой химиотерапией в различных режимах; II группа - 32 больных с изначально резектабельными метастазами в печени, которым проведена современная многокурсовая химиотерапия без резекции печени. Сравнили общую выживаемость в двух указанных группах в зависимости от количества негативных признаков отдаленного прогноза, выявленных в многофакторном анализе. Несмотря на тот факт, что прогрессирование заболевания на фоне проводимой доопера-ционной химиотерапии в нашем исследовании не подтверждено как независимый прогностический фактор, изучение роли этого фактора в комбинированном лечении также представляется актуальным.

Сравнительные показатели общей выживаемости больных метастазами колоректального рака в двух группах, имеющих только один из независимых негативных признаков, представлены в таблице 19.

Таблица 19. - Общая выживаемость в сравниваемых группах с одним независимым прогностическим фактором

Независимый прогностический фактор Группы лечения Выживаемость

3-летняя 5-летняя Медиана (квартили)

Множественные метастазы Химиотерапия + резекция печени, п=12 47 ± 15% 23 ± 13 % 35 (16:39)

Химиотерапия, п=4 - - 16(13 : 25)

Размер метастаза >4 см Химиотерапия + резекция печени, п=95 51 ±5% 30 ± 5 % 41 (18:65)

Химиотерапия, п=4 - - 9(7 : 10)

Билобарное поражение печени Химиотерапия + резекция печени, п=23 39 ± 10 % 27 ± 10 % 32 (16 : н/д)

Химиотерапия, п=3 - - н/д

Показатели общей выживаемости больных множественными метастазами колоректального рака в печени при отсутствии других

независимых негативных факторов в группе комбинированного лечения: 5-летняя - 23 ± 13 %, медиана общей выживаемости - 35 месяцев. В группе, где резекция печени не производилась, больные жили от 13 до 30 месяцев, т.е. отсутствует 3-летняя выживаемость, медиана общей выживаемости - 16 месяцев. Различие в выживаемости очевидно.

Показатели общей выживаемости больных метастазами коло-ректального рака с наибольшим размером метастаза более 4 см при отсутствии других независимых факторов в группе комбинированного лечения: 5-летняя - 30 ± 5 %, медиана общей выживаемости - 41 месяц, что заметно превосходит показатели общей выживаемости в группе лекарственного лечения. Среди последних никто не прожил более 26 месяцев, медиана - 9 месяцев.

Показатели общей выживаемости больных билобарными метастазами колоректального рака в печени при отсутствии других независимых негативных прогностических факторов в группе комбинированного лечения: 5-летняя - 27 ± 10 %, медиана - 32 месяца, что существенно выше показателей выживаемости после химиотерапии без резекции печени. В последней группе никто не прожил более 29 месяцев.

Сравнительные показатели общей выживаемости больных метастазами колоректального рака в печени в двух группах, имеющих два из независимых негативных признаков, представлены в таблице 20.

Таблица 20. — Выживаемость больных, имеющих два из независимых прогностических факторов

Независимый прогностический фактор Группы лечения Выживаемость

3-летняя 5-летняя Медиана (квартили)

Билобарное + множественные метастазы Химиотерапия + резекция печени, п=41 50 ± 8 % 24 ± 7 % 36 (21 : 48)

Химиотерапия, п=4 - - 15 (8 :22)

Билобарное + размер метастаза > 4 см Химиотерапия + резекция печени, п=25 33 ± 10 % 18 ±9% 30(21 : 45)

Химиотерапия, п=2 - — н/д

Множественные метастазы + размер > 4 см Химиотерапия + резекция печени, п=12 38 ± 15 % 18 ±15% 30 (12: 56)

Химиотерапия, п=1 - - н/д

Показатели общей выживаемости среди больных с билобарным поражением печени и множественными метастазами колоректального рака в печени в группе комбинированного лечения: 5-летняя - 24 ± 7 %, медиана - 36 месяцев, что превосходит показатели общей выживаемо-

сти в группе, где резекция печени не производилась. В последней группе медиана общей выживаемости - 15 месяцев.

Общая выживаемость больных билобарными метастазами и с размером метастазов более 4 см в группе комбинированного лечения: 5-летняя - 18 ± 19 %, медиана - 30 месяцев, что заметно превосходит показатели общей выживаемости в группе лекарственного лечения, где никто не прожил более 32 месяцев.

Показатели общей выживаемости больных с множественными метастазами и с размером метастазов более 4 см после комбинированного лечения: 5-летняя - 18 ± 15 %, медиана - 30 месяцев, в группе, где резекция печени не производилась, медиана выживаемости -19 месяцев.

Сравнительные показатели общей выживаемости больных метастазами колоректального рака в двух группах, имеющих три из независимых негативных признака, представлены в таблице 21.

Таблица 21. - Выживаемость больных с тремя независимыми прогностическими факторами

Независимый прогностический фактор Группы лечения Выживаемость

3-летняя 5-летняя Медиана (квартили)

Билобарное + множественные метастазы + размер > 4 см Химиотерапия + резекция печени, п=45 25 ± 7 % 8 ± 4 % 25 (17 : 36)

Химиотерапия, п=5 - - 12 (7 : 14)

Показатели общей выживаемости больных, имеющих три негативных признака (билобарные, множественные метастазы и размер узлов более 4 см) в группе комбинированного лечения: 5-летняя - 8 ± 4 %, медиана общей выживаемости - 25 месяцев. В аналогичной группе, где резекция печени не производилась, никто не прожил более 18 месяцев, медиана - 12 месяцев.

Представляется важным продемонстрировать выживаемость больных с удаленными внепеченочными метастазами после комбинированного лечения. Сравнение их с группой больных, у которых резекция печени не выполнялась, несмотря на резектабельность метастазов, невозможно по причине отсутствия в последней группе больных с данным признаком.

Показатели общей выживаемости во всей группе больных с удаленными внепеченочными метастазами после комбинированного лечения составили: 5-летняя - 38 ± 19 %, медиана - 36 месяцев. Пока-

затели общей выживаемости больных с двумя независимыми факторами прогноза (внепеченочные метастазы, билобарное поражение) после комбинированного лечения колебались от 16 до 49 месяцев с медианой 33 месяца. При удаленных внепеченочных и множественных метастазах продолжительность жизни больных не превысила 26 месяцев. Показатели общей выживаемости больных с удаленными внепеченочными метастазами и размерами метастазов в печени более 4 см после комбинированного лечения составили: 5-летняя — 12 ± 11 %, медиана общей выживаемости - 19 месяцев. Продолжительность жизни больных с тремя независимыми факторами отдаленного прогноза в подгруппе с внепеченочными метастазами (удаленные внепеченочные метастазы, билобарное поражение, размеры метастазов более 4 см) после комбинированного лечения - 10-55 месяцев, медиана -20 месяцев. Общая 5-летняя выживаемость больных с удаленными внепеченочными, билобарными и множественными метастазами после комбинированного лечения — 13 ± 11 %, медиана - 29 месяцев.

Общая 5-летняя выживаемость больных с четырьмя независимыми факторами отдаленного прогноза (удаленные внепеченочные, билобарные, множественные метастазы, размеры метастазов более 4 см) составила 11 ± 10 %, медиана - 26 месяцев.

Ввиду особой значимости прогрессирования заболевания на фоне дооперационной химиотерапии целесообразно оценить прогностическую роль этого фактора, наряду с независимыми факторами прогноза, в комбинированном лечении больных метастазами колорек-тального рака в печени. Показатели выживаемости в группе больных с прогрессированием заболевания на фоне дооперационной химиотерапии и размерами метастазов более 4 см: 5-летняя - 20 ± 12 %, медиана- 10 месяцев.

ВЫВОДЫ

1. Эффективность дооперационной системной химиотерапии больных метастазами колоректального рака в печени - 20 %, дооперационной регионарной химиотерапии - 52 %.

2. Уровень осложнений после обширной резекции печени с дооперационной системной и регионарной химиотерапией - 52 %, летальность - 4,5 %. Уровень осложнений после обширной резекции печени без дооперационной химиотерапии - 51 %, летальность — 3 %. Таким образом, дооперационная химиотерапия достоверно не ухудшает переносимость больными обширных резекций печени.

3. Дооперационная внутриартериальная химиотерапия с добавлением бевацизумаба достоверно не повышает интраоперационную кровопотерю и частоту геморрагических послеоперационных осложнений. Медиана кровопотери при обширной резекции печени с доопе-рационной регионарной химиотерапией, включающей бевацизумаб, составила 1250 мл, геморрагических послеоперационных осложнений не отмечено. Медиана кровопотери при обширной резекции печени с дооперационной системной химиотерапией без бевацизумаба — 1500 мл, с дооперационной регионарной химиотерапией без бевацизумаба- 1100 мл.

4. Многофакторный анализ выживаемости больных резекта-бельными метастазами колоректального рака в печени выявил четыре независимых неблагоприятных фактора прогноза: множественные метастазы в печени, билобарное поражение печени, максимальный размер наибольшего из метастазов более 4 см, наличие внепеченочных метастазов.

5. Комбинированное лечение больных метастазами колоректального рака в печени при неблагоприятном прогнозе, включающее радикальную резекцию печени и современную химиотерапию, обусловливает наилучшие показатели отдаленной общей выживаемости (5-летняя - 23 ± 2 % , медиана - 32 месяца) по сравнению как с хирургическим лечением (5-летняя - 19 ± 5 %, медиана - 15 месяцев), так и с химиотерапией (5-летней нет, медиана - 14 месяцев).

6. При резектабельных метастазах колоректального рака в печени при неблагоприятном прогнозе хирургическое лечение с адъ-ювантной химиотерапией обусловливает наилучшие отдаленные результаты: 5-летняя общая выживаемость - 26 ± 4 %, медиана — 32 месяца. При комбинированном лечении с периоперационной системной химиотерапией общая 5-летняя выживаемость — 13 ± 5 %, медиана — 15 месяцев. При комбинированном лечении с периоперационной регионарной химиотерапией общая 5-летняя выживаемость — 20 ± 5 %, медиана - 33 месяца.

7. Дооперационная химиотерапия показана больным с изначально нерезектабельными метастазами колоректального рака в печени: регионарная химиотерапия - при изолированном поражении печени, системная — при нерезектабельных внепеченочных метастазах. Перевод метастазов в резектабельное состояние благодаря химиотерапии возможен у 6,3 % больных с изначально нерезектабельными метастазами.

8. При метастазах колоректального рака в печени менее 5 см дооперационная регионарная химиотерапия с бевацизумабом эффективна у 73 % больных, что достоверно превосходит эффективность

регионарной химиотерапии без включения бевацизумаба - 33 %. Это обусловливает существенную роль бевацизумаба в составе доопераци-онной регионарной химиотерапии по поводу изначально нерезекта-бельных метастазов с изолированным поражением печени.

9. Радикальная резекция печени с послеоперационной химиотерапией улучшает прогноз при метастазах колоректального рака в печени независимо от количества неблагоприятных прогностических факторов. При одном из независимых негативных прогностических факторов резекция печени с послеоперационной химиотерапией обусловливает общую 5-летнюю выживаемость - от 23 ± 13 до 30 ± 5 % и медиану общей выживаемости - 32^11 месяц; при наличии двух факторов - от 18 ± 15 до 24 ± 7 % и медиану - 30-36 месяцев; при наличии трех и четырех факторов - от 8 ± 4 до 11 ± 10 % и медиану 25-26 месяцев. При химиотерапии при любом из четырех негативных факторов прогноза 3-летней выживаемости нет, медиана общей выживаемости -9-16 месяцев.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ В ЖУРНАЛАХ, РЕКОМЕНДОВАННЫХ ВАК РФ

1. Мамонтов, К.Г. Резекции печени с предоперационной регионарной химиотерапией по поводу метастазов колоректального рака / К.Г. Мамонтов, A.A. Пономаренко, А.Г. Котельников, А.Ф. Лазарев., A.A. Карпенко, B.C. Дорошенко, A.B. Белоножка // Вестник хирургической гастроэнтерологии. - 2008. -№1. - С. 33-36.

2. Патютко, Ю.И., Современные подходы к лечению метастазов колоректального рака в печени / Ю.И. Патютко, А.Л. Пылев, И.В. Сагайдак, А.Г. Котельников, Д.В. Подлужный, А.Н. Поляков, A.A. Иванов, Е.С. Чучуев, К.Г. Мамонтов, A.A. Пономаренко // Вестник хирургической гастроэнтерологии. - 2008. - №4. - С. 14—28.

3. Патютко, Ю.И. Хирургическая тактика при рецидивных опухолях печени / Ю.И. Патютко, А.Г. Котельников, А.Н. Поляков, Е.С. Чучуев, A.A. Иванов, Д.В. Подлужный, И.В. Сагайдак, H.A. Шишкина, К.Г. Мамонтов, М.Г. Агафонова // Вестник хирургической гастроэнтерологии. - 2010. - №4. - С. 10-21.

4. Поляков, А.Н. Комбинированное лечение больных колорек-тальным раком с метастатическим поражением печени / А.Н. Поляков, Д.В. Подлужный, К.Г. Мамонтов, Д.Г. Бородин, Ю.И. Патютко // Медицинский рецептурный журнал «Фарматека». - 2012. - №18. - С. 4249.

5. Мамонтов, К.Г. Комбинированное лечение метастазов коло-ректального рака печени у больных с неблагоприятным прогнозом / К.Г. Мамонтов, А.Г. Котельников, A.A. Пономаренко, А.Ф. Лазарев // Анналы хирургической гепатологии. - 2012. - №3. - С. 57-64.

6. Мамонтов, К.Г. Обширные резекции печени с предоперационной регионарной химиотерапией по поводу метастазов колоректаль-ного рака / К.Г. Мамонтов, А.Г. Котельников, A.A. Пономаренко, С.А. Лазарев // Анналы хирургии. - 2012. - №3. - С. 42^18.

7. Лазарев, С.А. Роль периоперационной регионарной химиотерапии в лечении больных колоректальным раком с метастатическим поражением печени в группе неблагоприятного прогноза / С.А. Лазарев, А.Ф. Лазарев, К.Г. Мамонтов, А.Г. Котельников, С.Л. Хайс // Онкологическая колопроктология. - 2013. - №4. - С. 40-47.

8. Лазарев, А.Ф. Обширные резекции печени с предоперационной регионарной химиотерапией по поводу метастазов колоректально-го рака с высоким риском массивной кровопотери / А.Ф. Лазарев, К.Г. Мамонтов, А.Г. Котельников, В.А. Лубенников, С.Л. Хайс // Российский онкологический журнал. - 2014. - №1. - С. 4—7.

9. Мамаев, А.Н. Применение транексановой кислоты при операциях на печени по поводу метастазов колоректального рака / А.Н. Мамаев, А.Ф. Лазарев, А.Н. Назаров, A.B. Рассоха, К.Г. Мамонтов, Д.Е. Белозеров, В.А. Елыкомов // Тромбоз, гемостаз и реология. -2014. -№1,- С. 20-22.

10. Патютко, Ю.И. Обширные резекции печени с дооперацион-ной химиотерапией по поводу метастазов колоректального рака с высоким риском осложнений / Ю.И. Патютко, К.Г. Мамонтов, А.Г. Котельников, А.Ф. Лазарев // Российский онкологический журнал. -2014.-№2,-С. 4-10.

11. Патютко, Ю.И. Непосредственные результаты резекции печени по поводу резектабельных метастазов колоректального рака // Ю.И. Патютко, А.Г. Котельников, К.Г. Мамонтов, A.A. Пономаренко, А.Ф. Лазарев // Онкологическая колопроктология. - 2014. - №1. -С. 13-19.

12. Мамонтов, К.Г. Выбор лечения при резектабельных метастазах колоректального рака в печени с неблагоприятным прогнозом / К.Г. Мамонтов, Ю.И. Патютко, А.Г. Котельноков, A.A. Пономаренко, А.Ф. Лазарев // Московский хирургический журнал. — 2914. - №1. — С. 4—11.

Другие работы по теме диссертации

13. Лазарев, А.Ф. Внутриартериальная химиотерапия рецидивного и метастатического рака прямой кишки / А.Ф. Лазарев, К.Г. Ма-

монтов, В.И. Игитов, A.A. Карпенко // Материалы VI Всероссийского съезда онкологов «Современные технологии в онкологии». — Ростов на/Д., 2005. — Т. 2.-С. 356.

14. Мамонтов, К.Г. Резекции печени с неоадъювантной химиотерапией по поводу метастазов колоректального рака / К.Г. Мамонтов, А.Г. Котельников, А.Ф. Лазарев, И.В. Сагайдак, A.A. Карпенко,

A.B. Белоножка, С.А. Ходаренко, A.A. Пономаренко, А.Н. Поляков,

B.И. Игитов, М.В. Баталова // Анналы хирургической гепатологии. -2007. - Т. 12, №3. - С. 137-138.

15. Мамонтов, К.Г. Резекции печени с предоперационной химиотерапией по поводу метастазов колоректального рака / К.Г. Мамонтов, Ю.И. Патютко, А.Г. Котельников, А.Ф. Лазарев, A.A. Карпенко, И.В. Сагайдак, A.B. Белоножка, С.А. Ходаренко, A.A. Пономаренко, А.Н. Поляков, В.И. Игитов, А.П. Блинов, В.Ю. Порунов, М.В. Баталова // Материалы Всероссийской научно-практической конференции с междун. участием, 3-4 июля 2007 г. - Барнаул, 2007. - С. 54-56.

16. Лазарев, А.Ф. Динамика изменения раково-эмбрионального антигена и карбогидрат-антигена 19-9 у больных раком ободочной и прямой кишки / А.Ф. Лазарев, И.А. Беленинова, К.Г. Мамонтов, А.Г. Котельников // V съезд онкологов стран СНГ. - Ташкент, 2008. -

C. 96.

17. Белоножка, A.B. Значение химио-лучевой терапии в лечении распространенного рака прямой кишки / A.B. Белоножка, К.Г. Мамонтов, В.И. Игитов, А.П. Блинов, В.Ю. Порунов, С.С. Глотов, С.А. Лазарев // V съезд онкологов стран СНГ. - Ташкент, 2008. -С. 276.

18. Мамонтов, К.Г. Резекции печени с предоперационной химиотерапией по поводу метастазов колоректального рака / К.Г. Мамонтов, А.Г. Котельников, А.Ф. Лазарев, A.A. Карпенко, A.B. Белоножка, В.И. Игитов, В.Ю. Порунов // V съезд онкологов стран СНГ. -Ташкент, 2008. - С. 310.

19. Самуйленкова, О.В. Характер экспрессии ряда молекуляр-но-биологических маркеров в метастазах колоректального рака в печени / О.В. Самуйленкова, К.Г. Мамонтов, B.C. Дорошенко // Материалы Российской научно-практической конференции с междун. участием, 24-25 июня 2008 г. - Барнаул, 2008. - С. 145-147.

20. Лазарев, А.Ф. Резекции печени с предоперационной химио-и биотерапией по поводу метастазов колоректального рака в печени /

A.Ф. Лазарев, А.Г. Котельников, К.Г. Мамонтов, A.A. Пономаренко,

B.C. Дорошенко, Д.Д. Арзамазцев, Н.В. Балуева, В.М. Перфильев, A.B. Рассоха // Материалы Российской научно-практической конфе-

ренции с междун. участием, 24-25 июня 2008 г. - Барнаул, 2008. -С. 205-207.

21. Патютко, Ю.И. Резекции печени с предоперационной хи-мио- и биотерапией по поводу метастазов колоректального рака в печени / Ю.И. Патютко, А.Г. Котельников, А.Ф. Лазарев, К.Г. Мамонтов, A.A. Пономаренко, B.C. Дорошенко, С.А. Ходаренко, Д.Д. Арза-мазцев // Анналы хирургической гепатологии. - 2008. - Т. 13, №3. — С. 67-68.

22. Котельников, А.Г. Резекции печени с предоперационной регионарной химио- и биотерапией по поводу метастазов колоректального рака в печени / А.Г. Котельников, К.Г. Мамонтов, A.A. Пономаренко, В.И. Игитов, A.B. Рассоха, О.В. Самуйленкова, Д.Д. Арза-мазцев, М.К. Никитин, А.Ф. Лазарев // Материалы XII Российского онкологического конгресса, 18-20 ноября 2008 г. - М., 2008. - С. 188.

23. Лазарев, А.Ф. Первый опыт неоадъювантной регионарной химио- и биотерапии в лечении метастазов колоректального рака в печени / А.Ф. Лазарев, А.Г. Котельников, К.Г. Мамонтов, A.B. Бе-лоножка, A.A. Карпенко, A.A. Пономаренко, Е.Л. Секержинская, В.Д. Петрова, С.А. Терехова // Российский биотерапевтический журнал. - 2008. - Т. 7, №1. - С. 4-5.

24. Лазарев, А.Ф. Резекции печени с предоперационной внут-риартериальной регионарной химиотерапией в лечении метастазов колоректального рака / А.Ф. Лазарев, К.Г. Мамонтов, А.Г. Котельников, A.A. Пономаренко, B.C. Дорошенко, Н.В. Балуева, Д.Д. Арзамаз-цев, Д.А. Танцирев, М.К. Никитин, В.М. Перфильев // Материалы Российской научно-практической конференции с междун. участием, 9-10 июня 2009 г. - Барнаул, 2009. - С. 156-158.

25. Беленинова, И.А. Динамика изменения альбумина у онкологических больных при резекции печени / И.А. Беленинова, А.Ф. Лазарев, Н.В. Курбатова, С.А. Ходаренко, A.B. Рассоха, К.Г. Мамонтов // Материалы Российской научно-практической конференции с междун. участием, 9-10 июня 2009 г. - Барнаул, 2009. - С. 219-220.

26. Мамонтов, К.Г. Обширные резекции печени с предоперационной внутриартериальной химиотерапией в лечении метастазов колоректального рака / К.Г. Мамонтов, А.Ф. Лазарев, А.Г. Котельников, A.A. Пономаренко, B.C. Дорошенко, Н.В. Балуева, Д.Д. Арзамаз-цев, Д.А. Танцирев, М.К. Никитин, В.М. Перфильев // Российская научно-практическая конференция с междун. участием, посвященная 30-летию НИИ онкологии СО РАМН, 10-11 сентября 2009 г. - Томск, 2009.-С. 130-131.

27. Мамонтов, К.Г. Обширные резекции печени с предоперационной внутриартериальной химиотерапией по поводу метастазов колоректального рака / К.Г. Мамонтов, А.Г. Котельников, A.A. Поно-маренко, A.B. Рассоха, B.C. Дорошенко, Д.Д. Арзамазцев, А.Ф. Лазарев // 16-й Международный конгресс хирургов-гепатологов стран СНГ. «Актуальные проблемы хирургической гепатологии», 16-18 сентября 2009 г. - Екатеринбург, 2009. - С. 23.

28. Мамонтов, К.Г. Обширные резекции печени с предоперационной внутриартериальной регионарной химиотерапией в лечении метастазов колоректального рака / К.Г. Мамонтов, А.Г. Котельников, A.A. Пономаренко, Д.Д. Арзамазцев, А.Ф. Лазарев // Материалы XIII Российского онкологического конгресса, 17—19 ноября 2009 г. — М., 2009.-С. 352-353.

29. Беленинова, И.А. Белки и некоторые ферменты сыворотки крови у онкологических больных при резекции печени / И.А. Беленинова, А.Ф. Лазарев, К.Г. Мамонтов, Н.В. Курбатова // Материалы Российской научно-практической конференции с междун. участием, 29-30 июня 2010 г. -Барнаул, 2010. - С. 72-73.

30. Лазарев, А.Ф. Неоадъювантная регионарная химиотерапия при лечении больных метастазами колоректального рака в печени /

A.Ф. Лазарев, К.Г. Мамонтов, А.Г. Котельников, A.A. Пономаренко,

B.А. Лубенников, Н.В. Балуева, B.C. Дорошенко, Д.Д. Арзамазцев, М.К. Никитин, В.М. Перфильев, A.A. Половинкин // Материалы Российской научно-практической конференции с междун. участием, 29-30 июня 2010 г. - Барнаул, 2010. - С. 148-149.

31. Лазарев, А.Ф. Результаты комбинированного лечения больных метастазами колоректального рака в печени / А.Ф. Лазарев, К.Г. Мамонтов, А.Г. Котельников, Н.В. Балуева, В.М. Перфильев, М.К.Никитин // Материалы Российской научно-практической конференции с междун. участием, 29-30 июня 2010 г. - Барнаул, 2010. -

C. 151-153.

32. Лазарев, А.Ф. Результаты комбинированного лечения больных метастазами колоректального рака в печени / А.Ф. Лазарев, К.Г. Мамонтов, А.Г. Котельников, B.C. Дорошенко, A.A. Пономаренко, Д.Д. Арзамазцев, Н.В. Балуева, A.A. Половинкин // VI съезд онкологов стран СНГ. - Душанбе, 2010.-С. 192.

33. Самуйленкова, О.В. Тканевые молекулярно-биологические маркеры в оценке метастатического потенциала колоректального рака / О.В. Самуйленкова, B.C. Дорошенко, К.Г. Мамонтов // Вопросы онкологии (Тезисы VII Российской конференции по фундаментальной

онкологии, Санкт-Петербург, 22 апреля 2011 г.). — 2011. - Т. 57, №2. -С. 55.

34. Лазарев, А.Ф. Морфофункциональная характеристика яд-рышковых организаторов при лечебном патоморфозе метастазов рака толстой кишки в печени / А.Ф. Лазарев, И.П. Бобров, О.В. Самуйлен-кова, В.В. Климачев, B.C. Дорошенко, A.M. Авдолян, К.Г. Мамонтов // Материалы Российской научно-практической конференции с меж-дун. участием, 28-29 июня 2011 г. - Барнаул, 2011. - С. 224.

35. Лазарев, А.Ф. Резекции печени с предоперационной внут-риартериальной регионарной химиотерапией в лечении метастазов колоректального рака / А.Ф. Лазарев, К.Г. Мамонтов, А.Г. Котельников, Н.В. Балуева, Д.Д. Арзамазцев, М.К. Никитин, А.Ю. Шипулин, B.C. Дорошенко, A.A. Половинкин // Материалы Российской научно-практической конференции с междун. участием, 28-29 июня 2011 г. -Барнаул, 2011. - С. 229-231.

36. Мамонтов, К.Г. Обширные резекции печени с предоперационной регионарной, внутриартериальной химиотерапией по поводу метастазов колоректального рака в печени у больных с неблагоприятными прогностическими факторами / К.Г. Мамонтов, А.Г. Котельников, С.А. Лазарев, С.Л. Хайс, Н.В. Балуева, А.П. Блинов, А.Ф. Лазарев // Материалы Российской научно-практической конференции с междун. участием, 26-27 июня 2012 г. - Барнаул, 2012. - С. 166-167.

37. Мамонтов, К.Г. Обширные резекции печени у больных с предоперационной регионарной химиотерапией по поводу метастазов колоректального рака с высоким риском массивной кровопотери / К.Г. Мамонтов, Н.В. Балуева, С.Л. Хайс, М.К. Никитин, В.М. Перфильев, А.Ф. Лазарев // Российский онкологический журнал. - 2013. -№4. - С. 47-49.

38. Лазарев, А.Ф. Резекции печени с периоперационной, регионарной, внутриартериальной химиотерапией по поводу метастазов колоректального рака в печени у больных с неблагоприятными прогностическими факторами / А.Ф. Лазарев, К.Г. Мамонтов, С.А. Лазарев, Н.В. Балуева, С.Л. Хайс, М.К. Никитин, В.М. Перфильев // Российский онкологический журнал. - 2013. — №4. - С. 42.

39. Патютко, Ю.И. Химиотерапия в лечении больных колорек-тальным раком с метастатическим поражением печени / Ю.И. Патютко, А.Н. Поляков, К.Г. Мамонтов // Современные медицинские технологии.-2013,-№3,-С. 34-39.

40. Мамонтов, К.Г. Резекции печени с периоперационной, регионарной, внутриартериальной химиотерапией по поводу метастазов колоректального рака в печени у больных с неблагоприятными про-

гностическими факторами / К.Г. Мамонтов, А.Г. Котельников, C.JI. Хайс, А.Ф. Лазарев // Материалы XVII Российского онкологического конгресса, 12-14 ноября 2013 г.-М., 2013.-С. 138.

41. Lazarev, A.F. Experience of neoadjuvant regional chemotherapy and biotherapy in the treatment for colorectal liver metastases / A.F. Lazarev, A.G. Kotelnikov, K.G. Mamontov, A.V. Belonozhka, A.A. Karpenko, A.A. Ponomarenko, V.D. Petrova, E.L. Sekerzhinskaya, S.A. Terekhova // J Clin Oncol. - 2008. - V. 26. - Abstr. 15105.

42. Mamontov, K.G. Extensive liver resection and preoperative regional intraarterial chemotherapy in patients with liver colorectal cancer metastases and unfavorable prognostic factors / K.G. Mamontov, A.G. Kotelnikov, S.A. Lazarev, S.L. Khais, A.F. Lazarev // 37 European Society for Medical Oncology (ESMO) congress, Austria, 28 September - 2 October 2012.-Vienna, 2012.

Подписано в печать 02.07.2014. Формат бумаги 60x84/16.

Печать офсетная. Объем 2,3 печ. л. _Тираж 200 экз. Заказ №215._

656049, г. Барнаул, ул. Димитрова, 66, Типография Алтайского государственного университета