Автореферат и диссертация по медицине (14.01.17) на тему:Мультимодальная стратегия хирургического лечения метастатического колоректального рака печени

На правах рукописи

БАГМЕТ Николай Николаевич

МУЛЬТИМОДАЛЬНАЯ СТРАТЕГИЯ ХИРУРГИЧЕСКОГО ЛЕЧЕНИЯ МЕТАСТАТИЧЕСКОГО КОЛОРЕКТАЛЬНОГО РАКА ПЕЧЕНИ

14.01.17-хирургия

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук

2 5 ПАР 2015

МОСКВА-2015

005561336

005561336

Работа выполнена в Федеральном государственном бюджетном научном учреждении «Российский научный центр хирургии им. акад. Б.В. Петровского», отделении хирургии печени, желчных путей и поджелудочной железы.

НАУЧНЫЙ КОНСУЛЬТАНТ:

доктор медицинских наук, профессор СКИПЕНКО Олег Григорьевич ОФИЦИАЛЬНЫЕ ОППОНЕНТЫ:

Вишневский Владимир Александрович, доктор медицинских наук, профессор, руководитель отделения хирургической гепатологии и панкреатологии ФГБУ «Институт хирургии им. A.B. Вишневского» Минздрава РФ

Бутенко Алексей Владимирович, доктор медицинских наук, профессор, главный специалист по онкологии ЗАО МРЦ «Здоровье для вас», Медицинский центр К+31

Ефанов Михаил Германович, доктор медицинских наук, руководитель отдела гепатопанкреатобилиарной хирургии ГБУЗ «Московский клинический научный центр» ДЗМ

ВЕДУЩЕЕ УЧРЕЖДЕНИЕ: Московский научно - исследовательский онкологический институт имени П.А. Герцена-филиал федерального государственного бюджетного учреждения «Федеральный медицинский исследовательский центр имени П.А. Герцена» Министерства здравоохранения Российской Федерации

Защита диссертации состоится «_»_2015 года в

_ часов на заседании диссертационного ученого совета

(Д.001.027.02) Федерального государственного бюджетного научного учреждения «Российский научный центр хирургии им. акад. Б.В. Петровского»

Адрес: 119991, ГСП-2, г. Москва, Абрикосовский переулок, д. 2 С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Федерального государственного бюджетного научного учреждения «Российский научный центр хирургии им. акад. Б.В. Петровского» и на сайте www.med.ru

Автореферат разослан «_»_2015 года

Ученый секретарь диссертационного совета, доктор медицинских наук

Э. А. Годжелло

АКТУАЛЬНОСТЬ ПРОБЛЕМЫ. Колоректальный рак за последние 10-20 лет неуклонно наращивает «свое присутствие» в популяции. По частоте встречаемости он переместился с 6-7 (в 1980-хх гг.) на 3 место среди онкологических заболеваний. Заболеваемость колоректальным раком в разных странах колеблется от 10 до 50 новых случаев на 100 тыс. населения, а в группе пациентов старше 60 лет — 150/100 тыс. В России в 2007 г. было диагностировано 54738 новых случаев колоректального рака [Давыдов М.И., 2009]. Более чем у половины пациентов на момент выявления первичной опухоли уже имеются или появятся в ближайшее время отдаленные метастазы. В подавляющем большинстве случаев основной мишенью для метастазирования является печень, что значительно ухудшает прогноз заболевания, сокращая пятилетнюю выживаемость минимум в 2-4 раза. Именно категория пациентов с метастатическим поражением печени представляет собой наиболее сложную как в диагностическом, так и в лечебном плане группу, которой уделяется огромное внимание отечественных и зарубежных специалистов.

Современное лечение метастатического колоректального рака печени (мКРП) базируется на прогрессе хирургических технологий и внедрении новейших лекарственных препаратов, и подразумевает всесторонний анализ особенностей заболевания и выбор тактики с участием мультидисциплинарной команды специалистов [Jones R.S., 2012; Goyer P., 2013; Masi G., 2011; Bittoni A., 2013]. Резекция печени пока является единственным методом, позволяющим значительно увеличить продолжительность их жизни (медиану до 87,6 мес.; 5-летнюю выживаемость до 74%), а в некоторых случая добиться полного излечения (при 10-летней выживаемости 24,6 - 69%) [Патютко Ю.И., 2010; Вишневский В.А., 2010; Чиссов В.И., 2010; Kanas P.G., 2012; Vigano L. et al., 2012]. Исходя из этого, отправной точкой стратегического алгоритма лечения является возможность

выполнения радикального хирургического вмешательства на печени (объем R0), направленного на полное удаление метастазов из органа.

Выполнить сразу радикальную операцию удается только у 15-25% пациентов. Исходя из возможности выполнения радикального хирургического вмешательства на печени, всех больных можно разделить, на 3 основные группы: 1) резектабельные, им выполняют резекцию печени; 2) нерезектабельные, которым проводят лекарственную терапию; 3) «условно» или «потенциально» резектабельные [Adam R., 2004]. Отдаленные результаты лечения первых двух групп приближаются к «плато», а определенный прогресс, скорее всего, может быть связан с созданием новых лекарственных препаратов. Особый интерес представляет собой группа «условно» резектабельных пациентов, доля которых в общей когорте пациентов достигает 30%. Для их лечения используют медикаментозные или специальные хирургические приемы, направленные на их перевод в резектабельное состояние [Секачева М.И. и соавт., 2010; Скипенко О.Г. и соавт., 2013; Abdalla E.K. et al., 2004; Adam R. et al., 2004; Adam R. et al., 2007; Abulcur A. et al., 2008; Wu Y-Z et al., 2011; Schnitzbauer A.A. et al., 2012; Stein A. et al. 2013].

Для достижения клинического результата в лечении мКРП нередко приходится использовать несколько хирургических методик и приемов, совокупность которых можно объединить в понятие «мультимодальный подход к хирургическому лечению метастатического колоректального рака печени» (от лат. multimodalis — предусматривающий или использующий несколько способов, режимов осуществления). [Петренко К.Н., 2007; Homayoufarn К., 2010, 2012; Seehofer D., 2011; Ansari D„ 2012; Cai G.X., 2012; Quan D., 2012]. К ним относятся: 1) методы локальной деструкции; 2) программные двухэтапные резекции печени; 3) двухэтапные вмешательства у пациентов с малым (менее 25-30% от общего объема) планируемым объемом пострезекционного остатка; 4) повторные операции на печени. Отдельную

нишу занимают нерезекционные хирургические методы воздействия на метастатический колоректальный рак печени (например, локальная деструкция).

В России данные технологии в полном объеме применяются лишь в единичных клиниках, не разработаны четкие алгоритмы их использования, недостаточно изучены ближайшие и отдаленные результаты, окончательно не определена степень их влияния на эффективность лечения пациентов с колоректальным метастатическим раком печени, что и послужило поводом для проведения исследования.

ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ: комплексная оценка эффективности мультимодального подхода к хирургическому лечению метастатического колоректального рака печени. ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ

1. Изучить непосредственные и отдаленные результаты одноэтапных резекционных методов лечения у исходно резектабельных и условно резектабельных больных мКРП.

2. Исследовать непосредственные и отдаленные результаты двухэтапных хирургических вмешательств на печени у исходно нерезектабельных больных мКРП.

3. Сравнить ближайшие и отдаленные результаты применения различных технологий в рамках двухэтапных хирургических вмешательств на печени (эмболизация/лигирование правой ветви воротной вены; лигирование правой ветви воротной вены с диссекцией паренхимы печени in situ).

4. Провести сравнительный анализ одноэтапных резекций печени и двухэтапных хирургических вмешательств.

5. Проанализировать результаты применения нерезекционных хирургических методов (радиочастотная абляция, интраартериальный порт) лечения мКРП.

6. Оценить комплексное влияние мультимодального подхода на результаты лечения пациентов с колоректальным метастатическим раком печени.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА. В представленном исследовании впервые на большом клиническом материале проведен всесторонний комплексный анализ различных хирургических технологий и приемов, используемых в лечении мКРП. С позиции современных представлений о ведущей роли резекционных вмешательств на печени большое внимание уделено методам повышения резектабельности у больных метастатическим колоректальным раком печени. В качестве «эталона» для сравнительного анализа изучены результаты одноэтапных резекционных вмешательств у больных мКРП, показана их хорошая эффективность, позволяющая добиться 10-летней выживаемости на уровне 20%. Исследованы непосредственные и отдаленные результаты хирургического лечения исходно нерезектабельных больных мКРП, показана эффективность различных хирургических методов в отношении повышения резектабельности. Систематизированы исходные особенности данной группы больных, подтверждено, что у этих пациентов метастатическое поражение печени имеет большую распространенность, как по количеству метастазов, так и по степени вовлечения печени в процесс, эта группа пациентов имеет много неблагоприятных факторов прогноза. Впервые показано, что «агрессивная» конверсионная предоперационная лекарственная терапия, направленная на перевод исходно нерезектабельных пациентов в резектабельное состояние, увеличивает кровоточивость паренхимы печени, но не влияет на непосредственные результаты (частота послеоперационных осложнений, летальность) резекции печени, а отдаленные результаты у этих пациентов оказываются достоверно менее благоприятными, чем у исходно резектабельных пациентов. При сравнительном анализе с группой одноэтапных резекционных вмешательств продемонстрировано, что резекция печени в рамках двухэтапного подхода к

лечению мКРП является более сложным хирургическим вмешательством, сопровождается значимо повышенной кровопотерей и частотой послеоперационных осложнений. Сократить хирургические риски во время второго этапа вмешательства позволяет использование эмболизации правой ветви воротной вены (ЭПВВ) вместо ее перевязки (ППВВ) из лапаротомного доступа. Эффективность двухэтапного подхода с использованием ЭПВВ/ППВВ достигает 80%. Согласно предварительным данным, увеличения этого показателя с приближением к 100% можно ожидать при использовании ППВВ с диссекцией паренхимы печени in situ (в качестве первого этапа). Предложено рассматривать период ожидания между этапами двухэтапной стратегии лечения как «тест» для исключения пациентов с быстрой прогрессией. Установлено что выживаемость больных, переведенных в резектабельное состояние благодаря двухэтапному хирургическому подходу, идентична таковой в более благоприятной с прогностической точки зрения группе одноэтапных резекций печени. Показано, что такие методы воздействия на колоректальные метастазы печени, как радиочастотная абляция (РЧА) и интраартериальный порт для регионарной терапии, играют важную роль в качестве дополнительных технологий к резекции печени, увеличивающих долю больных мКРП, получающих потенциально радикальное лечение. Они применяются у пациентов с более распространенным поражением печени, в связи с чем отдаленные результаты (выживаемость) уступают таковым после резекций печени без использования дополнительных технологий, но значительно превосходят результаты лекарственного лечения. Впервые комплексно изучен вклад мультимодального хирургического подхода в лечение мКРП, показано, что благодаря использованным технологиям повышения резектабельности около 40% от всего объема резекций печени произведено у исходно неоперабельных пациентов. Предполагается, что широкое использование этого подхода в сочетании с эффективными алгоритмами

лекарственной терапии может повысить резектабельность больных мКРП с 10-20% до 50%.

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ. Практическая значимость данной работы обусловлена научным обоснованием эффективности мультимодального подхода в хирургическом лечении метастатического колоректального рака печени. Планированием общей тактики лечения должна заниматься мультидисциплинарная команда специалистов. Полученные результаты позволяют выбирать среди существующих методов хирургического лечения мКРП оптимальные для конкретной клинической ситуации с учетом особенностей распространенности заболевания. При наличии показаний к лекарственному лечению заболевания — выбирать оптимальные методы хирургической составляющей в рамках общей тактики лечения. Знание интра- и послеоперационных особенностей позволят практическим хирургам в необходимом объеме готовиться к операции (резерв крови для гемотрансфузии, аппарат для реинфузии крови, прибор для локальной деструкции и т.д.).

ВНЕДРЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ ИССЛЕДОВАНИЯ. Результаты настоящего исследования и рекомендации используются в практической работе ФГБНУ «Российский научный центр хирургии им.акад. Б.В.Петровского». Научные положения, сформулированные на основании проведенного исследования, внедрены в учебно-методическую работу и используются в цикле лекций и практических занятий при обучении курсантов, ординаторов и аспирантов ФГБНУ «РНЦХ им. акад. Б.В.Петровского».

МАТЕРИАЛЫ ДИССЕРТАЦИОННОЙ РАБОТЫ ДОЛОЖЕНЫ НА:

XIV международном конгрессе хирургов-гепатологов России и стран СНГ «Актуальные проблемы хирургической гепатологии». 19-21 сентября 2007 г., Санкт-Петербург; Первой международной конференции по торакоабдоминальной хирургии к 100-летию со дня рождения академика Б.В.Петровского, 2008 г., Москва; VII съезде онкологов России. 29-30

октября 2009 г., Москва; Международном конгрессе «Диагностика и лечение онкологических заболеваний пищеварительной системы». 22-26 июня 2010 г., Казань; 9th World Congress of the International Hepato-Pancreato-Biliary Association, 18-22 April 2010, Buenos Aires, Argentina; Международной конференции и научно-практической школе «Новые горизонты в лечении гепатопанкреатодуоденального рака и гастроинтестинальных стромальных опухолей». 07-10 сентября 2011 г., Москва; XVIII международном Конгрессе хирургов-гепатологов стран СНГ «Актуальные проблемы хирургической гепатологии». 14 - 16 сентября 2011 года, г. Москва; 101'1 World congress of the international hepato-pancreato-biliary association. July 1-5, 2012, Paris, France; Международной конференции и второй научно-практической школе. «Новые горизонты в лечении опухолей печени», 6-7 сентября 2012 г., Москва; Всероссийской научно-практической конференции «Совершенствование методов специализированной онкологической помощи больным с конкурирующими сопутствующими заболеваниями». 20-21 сентября 2012 г., Новосибирск; Пленуме правления ассоциации хирургов-гепатологов стран СНГ, Нижний Новгород, 23-24 мая 2013 г.; 10th Congress European-African Hepato Pancreato Biliary Association 29-31 May 2013, Belgrade, Serbia; XX Юбилейном международном конгрессе хирургов-гепатологов стран СНГ «Актуальные проблемы хирургической гепатологии», Украина, г. Донецк, 18-20 сентября 2013 г.; 1 lth World Congress of the International Hepato-Pancreato-Biliary Association, March 22-27, 2014 Séoul, Korea.

АПРОБАЦИЯ диссертации проведена 29 мая 2014 г. на совместной научной конференции отделения хирургии печени, желчных путей и поджелудочной железы, отделения хирургии пищевода и желудка, отдела клинической физиологии, инструментальной и лучевой диагностики, патологоанатомического отделения I (патоморфологического),

патологоанатомического отделения II (иммуногистохимического), отдела анестезиологии и реанимации ФГБНУ «РНЦХ им.акад. Б.В.Петровского». ПУБЛИКАЦИИ. По теме диссертации опубликовано 32 научные работы, из них 15 статей в рецензируемых журналах, рекомендованных ВАК Минобразования и науки РФ для публикации результатов диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук.

ОБЪЕМ И СТРУКТУРА ДИССЕРТАЦИИ. Диссертация изложена на 198 страницах машинописного текста, состоит из введения, 6 глав, заключения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы. Библиографический список включает 297 работ (из них 30 отечественных и 267 зарубежных авторов). Диссертация иллюстрирована 60 таблицами, 29 рисунками и 2 схемами.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ Общая характеристика иациеитов, методов обследования и лечения

Исследование представляет собой когортный ретроспективный анализ с проспективным заполнением электронной обновляемой базы данных, в которую вошло 380 пациентов, получивших лечение по поводу мКРП в Отделении хирургии печени, желчных путей и поджелудочной железы ФГБНУ «РНЦХ им. акад. Б.В. Петровского » с 04.1997 по 04.2014 г.

По полу пациенты распределились практически поровну (185 женщин и 195 мужчин). Средний возраст составил 57,9±7,6 лет (от 21 до 85 лет). В группу старше 70 лет вошел 31 больной (8%). У 57% больных первичная опухоль локализовалась в ободочной кишке (п=214), в 39% (п=150) наблюдений - в прямой; и у 16 пациентов (4%) был выявлен первично множественный рак толстой кишки. Гистологически опухоль кишки была представлена аденокарциномой. Информация о стадировании первичной опухоли по классификации TNM была доступна у 356 больных: 96,6% имели стадию заболевания ТЗ (п=145) и Т4 (п=199). В 183 наблюдениях (51,4%) были поражены региональные лимфатические узлы (N1 или N2). На момент

диагностики первичной опухоли уровень онкомаркера СА 19-9 был исследован у 108, РЭА-у 149 пациентов. СА 19-9 был выше нормы в 41,6% (п=45), а РЭА в 75,8% (п=113) наблюдений. Предоперационная химиолучевая терапия проведена 44 больным.

Объем операций, выполненных на толстой кишке, представлен в таблице 1. В послеоперационном периоде химиотерапию получили 110 пациентов, лучевую терапию — 21.

Таблица 1. Объем операций, выполненных на толстой кишке

Операция п

Ободочная кишка

правосторонняя гемиколэктомия 48

левосторонняя гемиколэктомия 43

резекция левых отделов ободочной кишки 11

резекция поперечной ободочной кишки 2

резекция сигмовиднои кишки 80

колэктомия 6

Прямая кишка

передняя резекция прямой кишки 96

брюшно-анальная резекция/экстирпация прямой кишки 50

операция Гартмана 43

эвисцерация малого таза 1

Все пациенты имели метастатическое поражение печени: синхронные МТС - 57,6% (п=219), метахронные - у 161 (42,4%) Критерием метахронности метастазов считали их появление в срок более 3 мес. после удаления первичной опухоли толстой кишки. Чаще всего метастазы располагались в правой доле печени (п=160; 43,4%) или имели билобарную локализацию (п=160; 42;1%), значительно реже - в левой доле (п=55; 14,5%). Среднее количество метастазов, приходящееся на одного пациента - 2,74±2,2. У подавляющего большинства пациентов было менее 5 метастазов (солитарные - 37,7%; единичные (2-3 метастаза) - 35,7%). Только в 10% наблюдений имелось более 5 метастазов (в 1% - более 10). Средний максимальный диаметр МТС составил 44,3±28,5 мм. В процентном соотношении преобладали очаги диаметром от >1 до <3 см (п=144; 37,9%) и

от >3 до <5 см (п=117; 30,9%). На долю крупных очагов (более 5 см) пришлось 28,2%. Очаги с максимальным диаметром менее 1 см выявлены только у 12 пациентов (3,2%).

Внепеченочное метастатическое поражение диагностировано у 102 (26,8%) больных, причем две трети (62,7%) было представлено метастазами в легкие.

Сопутствующие заболевания имелись у половины пациентов (п=194; 51%). По частоте встречаемости первое место занимали сердечно-сосудистые заболевания (п=138; 71%), второе - ожирение различных степеней (п=81; 41,7%), третье - заболевания желудочно-кишечного тракта (п=41; 21,1%), четвертое — болезни эндокринной системы (п=24; 12,4%), пятое — различные онкологические заболевания в анамнезе (п=19; 9,8%), затем следовали заболевания почек и мочеполовой системы, системы дыхания и другие.

Стандартная программа обследования пациентов с метастатическим колоректальным раком печени включала следующие методы: 1) опрос и физикальное обследование (п=380); 2) ЭКГ (п=380); 3) спирография (п=380); 4) рентгенография грудной клетки (п=380); 5) УЗИ брюшной полости (п=380); 6) лабораторные исследования: общий и биохимический анализ крови, коагулограмма, уровень электролитов (калий, натрий), анализ крови на ВИЧ, сифилис, маркеры вирусных гепатитов В и С (п=380), онкомаркеры (СА 19-9; РЭА); 7) колоноскопия; 8) компьютерная томография органов грудной клетки; 9) компьютерная или магнитно-резонансная томография органов брюшной полости с внутривенным контрастированием; 10) при наличии сопутствующей патологии в зависимости от ее характера проводили дополнительные обследования (эхокардиография, ЭГДС, суточное холтеровское мониторирование, дуплексное сканирование брахиоцефальных ветвей, вен нижних конечностей и т.д.).

Всем пациентам после проведенного лечения рекомендовалось регулярно проходить контрольные обследования с целью раннего выявления

рецидива заболевания и своевременного оказания адекватной медицинской помощи. Контрольные обследования проводили по следующей схеме: 1) 1 раз в 4 месяца в течение первых 5 лет (далее 1 раз в год) — КТ органов брюшной полости, малого таза и грудной клетки, онкомаркеры (СА 19-9, РЭА); 2) 1 раз в год — колоноскопия. Благодаря активной системе мониторинга отдаленные результаты лечения метастатического колоректального рака печени прослежены у 87% пациентов в сроки от 1 до 145 месяцев (медиана -23 мес.; средний период наблюдения - 29±24,4 мес.).

В работе использованы методы описательной статистики (среднее значение, стандартное отклонение, медиана). Качественные параметры сравнивали с помощью непараметрического критерия Вилкоксона-Манна-Уитни, связи переменных оценивали с использованием коэффициента ранговой корреляции Спирмена. Статистическая достоверность различий данных принималась с уровнем значимости а = 0,05 и достоверной вероятности р < 0,05, а также при а < 0,01 и р < 0,01. Безрецидивную и общую выживаемость анализировали по методике Каплана-Майера. Для статистической обработки использован аналитический пакет программы Excel для Windows и Statistica for Windows 8.0.

В хирургическом лечении метастатического колоректального рака печени использован весь спектр современных технологий. Условно их можно разделить на две большие группы: 1) одноэтапные резекционные вмешательства на печени±дополнительные технологии; 2) двухэтапные хирургические вмешательства (программные двухэтапные резекции печени; окклюзионные вмешательства на ветвях воротной вены±дополнительные технологии с последующим выполнением резекции печени). К дополнительным технологиям относили методы локальной деструкции (радиочастотная абляция, микроволновая абляция, алкоголизация), имплантацию порт-системы для проведения локальной внутриартериальной химиотерапии, тарансартериальную химиоэмболизацию (схема 1).

Схема 1. Распределение больных мКРП по группам в зависимости от метода

хирургического лечения.

Основным критерием радикальности хирургического вмешательства считалось удаление всех метастазов в объеме 110, когда отсутствовали опухолевые клетки по линии резекции. Главными критериями нерезектабельности являлась техническая невозможность радикального удаления метастазов (например, при центральном расположении очага и массивном прорастании опухоли в бифуркацию воротной вены, нижнюю полую вену; множественных билобарных метастазах с поражением более 5060% паренхимы печени) и невозможность сохранения адекватного объема планируемого пострезекционного остатка печени (более 25% от общего объема печени при нормальной паренхиме печени и более 35-40% - у

больных после предоперационной химиотерапии или на фоне цирроза печени).

Для изучения эффективности мультимодального подхода все больные (п=380), получившие различные варианты хирургического лечения, в зависимости от метода были разделены на 3 основные группы (схема 1). Отправной точкой для такой группировки больных явилась возможность выполнения резекции печени, как метода, обеспечивающего самые благоприятные результаты лечения мКРП.

1. Одноэтапные резекционные вмешательства на печени (п=260). Среди них были выделены 2 подгруппы:

- 215 пациентов, которым были выполнены только резекции печени (у 191 больного — сразу («истинная первичная резектабельность»), у 24 — после перевода заболевания в резектабельное состояние на фоне предоперационной конверсионной лекарственной терапии) («потенциальная резектабельность»),

- 45 больных, у которых для обеспечения радикальности вмешательства резекция печени сочеталась с различными дополнительными хирургическими технологиями (РЧА-34; ИАП - 8; ИАП+РЧА -2; инъекция этанола — 1)

2. Двухэтапные хирургические вмешательства на печени (п=82), выполненные у пациентов с множественным билобарным метастатическим поражением печени и/или малым объемом планируемого пострезекционного остатка печени («исходно нерезектабельные»). 2 подгруппы:

- 76 больных, которым первым этапом выполняли один из вариантов окклюзирующего вмешательства на правой ветви воротной вены (11 эмболизаций ПВВ; 65 перевязок ПВВ);

- у 6 пациентов первым этапом выполняли резекцию печени без окклюзии ПВВ, а вторым этапом повторную резекцию печени или другой метод хирургического воздействия на метастазы.

3. Нерезекционные хирургические вмешательства на печени (п=38) были представлены радиочастотной абляцией в качестве самостоятельного метода лечения (п=30) и имплантацией интраартериального порта для последующего проведения регионарной лекарственной терапии (п=8) и сочетанием этих методов (2).

Результаты одноэтапных резекционных методов лечения метастатического колоректального рака печени Одноэтапные резекционные вмешательства на печени без использования дополнительных технологий выполнены у 215 (56,6%) пациентов. Главными особенностями метастатического поражения печени служили: значительная доля синхронного поражения печени (50,2%), преобладание билобарных метастазов (48,8%), большой процент солитарных и единичных (2-3 шт.) МТС (солитарные - 47,9%; единичные — 35,3%), средний диаметр метастазов - 46,6±29,8 мм. Метастатическое поражение легких было диагностировано у 38 больных (17,7%).

Предоперационная лекарственная терапия проведена 87 (40,5%) пациентам. У большинства пациентов в рамках базовой схемы использован оксалиплатин (РОЬРОХ - 48,3%; таргетные препараты+РОЬРОХ/ХЕЬОХ -28,7%), реже - 5-фторурацил и лейковорин (9,2%) и схемы на основе иринотекана (8%). Таргетные препараты в сочетании с базовыми схемами (ХЕЬОХЛЮЬРОХ, РОЬРШ!) применялись у 27 (31%) пациентов. Проведено от 1 до 14 курсов терапии (в среднем — 6).

Результаты предоперационной лекарственной терапии удалось объективно оценить у 74 пациентов: стабилизация заболевания - 26 (35,1%), частичный регресс - 34 (45,9%); прогрессия - 13 (17,6%); токсичность — 1. У 14 больных с прогрессированием заболевания или неудовлетворительной степенью регресса использовали вторую линию лекарственной терапии (у 3 из них с использованием таргетных препаратов): частичный регресс — 8;

стабилизация - 4; прогрессия - 2. Третья линия терапии проведена 2 пациентам, достигнута стабилизация.

Среди 215 пациентов, которым были выполнены одноэтапные резекционные вмешательства на печени без применения дополнительных технологий, решением мультидисциплинарной конференции 24 (11,2%) были признаны исходно нерезектабельными («условно» резектабельными). Им была проведена предоперационная лекарственная терапия, которая носила конверсионный характер и была направлена на достижение резектабельного состояния. Базисным компонентом терапии послужил оксалиплатин (использован у 21 больного — 87,5%); у половины пациентов (54,2%) к лечению добавляли таргетные препараты. У 21 больного при контрольном обследовании зафиксирована стабилизация (п=4) или частичный регресс (п=17) заболевания. Степень регресса составила в среднем -46±17% (от 12,3 до76,9%) по ЛЕС15Т критериям.

Учитывая вышеназванные особенности лечения 24 исходно нерезектабельных пациентов, для анализа результатов хирургического лечения вся группа одноэтапных резекционных вмешательств без использования дополнительных хирургических технологий (п=215) была разделена на 2 подгруппы: 191 пациент вошел в группу исходно резектабельных (Группа 1), 24 — в группу больных перешедших в резектабельное состояние после конверсионной лекарственной терапии (Группа 2).

При сравнении данных, выраженных в относительных цифрах, обращали на себя внимание следующие особенности: 1) в группе 2 преобладало синхронное (79,2% против 46,6%), билобарное (58,3% против 24,6%) множественное (79,2% против 49,2%) метастатическое поражение печени; 2) средний диаметр метастаза в группе 2 был больше (54,3±44,1 мм против 45±29 мм), доля крупных метастазов диаметром более 10 см превышала этот показатель в группе 1 (20,8% против 5,2%); 3) в группе 1 чаще выявляли

метастатическое поражение легких (19,4% против 4,1%); 4) объем операции в обеих группах существенно не различался: на долго больших анатомических резекций приходилось 48,7% и 54,2%.

Большинство основных интраоперационных показателей в обеих группах достоверно не различались: продолжительность операции составляла около 4,5-5 часов (276 мин. и 293 мин.). Основным использованным методом диссекции являлось раздавливание паренхимы печени инструментом (81,2% и 79%). Объем кровопотери в группе 2 был больше, но не достоверно (817 мл и 1097 мл). Средний объем гемотрансфузии был сопоставим в обеих группах (567 мл и 432 мл); в группе 2 чаще выполняли гемотрансфузии (38,2% и 58,3%).

Основные статистические различия между группами были связаны с этапом диссекции паренхимы печени. Диссекция в группе 2 проходила дольше (42 мин. и 56 мин., р=0,021), что сопровождалось большей кровопотерей (485 мл и 886 мл, р=0,036), и приводило более частому использованию маневра Прингла (54,9% и 75%, р=0,047) с более длительным периодом ишемии (33 мин. и 40 мин., р=0,0059).

После диссекции печени среднее время, затрачиваемое на достижение гемостаза раневой поверхности, составляло 14,8 мин. и 11,7 мин., фибрин-коллагеновую субстанцию Тахокомб использовали одинаково часто в обеих группах (81,2% и 79,2%). В группе 1 White-test выполнили у 15 пациентов, положительным он оказался в 7 (46,7%) наблюдений; в группе 2 White-test провели 3 пациентам, положительный у 1 (33,3%).

Среднее расстояние от края резекции до края опухоли было 8,6 мм в группе 1 и 5,3 мм в группе 2 (р<0,05). В 20% (гр.1) и 29% (гр. 2) наблюдений линия резекции прошла непосредственно по краю метастаза (расстояние 0 мм).

Летальности в обеих группах не было. Осложнения развивались одинаково часто: в группе 1 - у 30,3% , в группе 2 - у 29,2% больных. Как

правило, на одного пациента приходилось 1 осложнение (группа 1 - в среднем 1,14 осложнений; группа 2-1,3 осложнения на одного пациента).

Длительность пребывания пациентов в стационаре после операции была одинакова в обеих группах (15 и 14,1 койко-дней). Послеоперационная адъювантная лекарственная терапия проведена 67 (35,1%) пациентам из группы 1 и 6 (25%) больным из группы 2.

В общей группе пациентов, которым выполнялись резекции печени без использования дополнительных хирургических технологий (п=215), медиана выживаемости составила 37 мес., 1-, 3- и 5- и 10- летняя выживаемость — 92%, 51%, 33%, 23% соответственно.

1,0 0,9 0,8

С

£ 0,7

ZJ

СО

о 0,6 'с

о Q.

0 0,5

CL 0)

á 0,4 го э

1 0,3 о

0,2 0,1 0,0

0 20 40 60 80 100 120 140 160

мес.

Рисунок 1. Сравнение выживаемости в группе исходно резектабельных (п=191) и резектабельных после конверсионной лекарственной терапии

(п=24)больных

Выживаемость после резекции печени о Complete + Censored

При сравнении медианы и 5-летней выживаемости в группах 1 и 2 данные показатели оказались значительно ниже во второй группе (медиана 40,5 мес. и 31 мес.; 5-летняя - 37% и 11%, р=0,34), однако различия статистически недостоверны (Рисунок 1).

За время наблюдения рецидив заболевания развился у половины пациентов (группа 1 - 92/48,1%; группа 2 - 13/54,2%). Среди пациентов, у которых возник рецидив заболевания по локализации изолированного рецидивного метастатического поражения на первом месте стояла печень или легкие (группа 1 - 38% и 19,5%; группа 2 —23,1% и 30,7%, соответственно). Сочетанное рецидивное метастатическое поражение, т.е. появление МТС сразу в нескольких органах или анатомических отделах, несколько чаще наблюдалось в группе 2 (21,8% и 38,5%), но эта разница была статистически недостоверна. По поводу рецидива заболевания выполнялись повторные операции: в группе 1 - у 31/92 (33,7%) пациента, в группе 2 - у 8/13 (61,5%).

Одноэтаппые резекционные вмешательства на печени с использованием дополнительных технологий осуществлены у 45 больных мКРП. В качестве дополнительных технологий использованы методы локальной деструкции метастатических очагов (РЧА — 36; инъекция этанола -1) и имплантация интраартериального порта (ИАП) для проведения послеоперационной регионарной химиотерапии (п=10). В анализируемой группе значительно преобладали синхронные МТС (71,1%), а в группе метахронного поражения (28,9%) метастазы появлялись довольно рано (в среднем через 9,2 мес. от момента удаления первичной опухоли). У подавляющего большинства пациентов МТС располагались билобарно (82,2%). Лишь небольшой процент (11,1%) больных имели солитарные очаги в печени, а остальные 89,9% имели единичные (42,2%) и множественные (46,7%); среднее количество метастазов составило 3,4±2,1. Средний диаметр метастазов был 34,6±19 мм, причем все очаги были менее 10 см.

Объем резекции печени у 68,8% больных соответствовал атипичной резекции (26,6%) и бисегментэктомии 2-3 (42,2%); на долю больших анатомических резекция пришлось только 31,1% (ЛГГЭ - 17,8%; ПГГЭ -11,1%; рЛГГЭ — 2,2%). Основной дополнительной хирургической технологией явилась радиочастотная абляция (всего п=36), которая в 10 наблюдениях дополняла атипичные резекции, в 6 — бисегментэктомию 2-3, а в 18 — большие анатомические резекции (ЛЛРП - 14; ПГГЭ 4). У 2 больных БСЭ 2-3 сочетали с РЧА и имплантацией ИАЛ в а. §а51го<Зиос1епаН5. В одном наблюдении дополнительно к ПГГЭ в качестве метода локальной деструкции пациенту была выполнена инъекция этанола в очаг остающейся части печени. ИАП использован дополнительно к атипичной резекции печени (1), БСЭ 2-3 (3), ЛГГЭ (стандартная -2; расширенная -1), ПГГЭ (1). Основным показанием к сочетанной установке ИАП в 2 случаях послужило запланированное проведение адъювантной региональной химиотерапии, а в 8 — нерадикальность выполненной резекции печени (Ш-1; Я2 - 6).

Ключевые интраоперационные показатели укладывались в рамки результатов, характерных для резекционных вмешательств. Среднее время операции составило 291 мин., общая кровопотеря 626 мл, гемотрансфузия выполнена у одной трети пациентов (28,9%), ее объем составил 425 мл; достаточно редко использовался прием Прингла (15,6%). Среднее расстояние до края резекции было 15 мм, причем только в 19,4% линия резекции прошла в непосредственной близости от метастаза.

Радиочастотная абляция как дополнение к резекции печени использована у 36 пациентов (в 2-х наблюдениях в сочетании с ИАП). В основном метастазы, подвергнутые РЧА, локализовались в правой доле печени (72,2%), в 19,4% - в левой, и в 8,3% в обеих долях печени. Средний диаметр разрушаемых метастазов был 17,5±10,1 мм, варьируя от 3 до 40 мм. У 28 (77%) больных абляции подвергли 1, у 7 (19,4%) - 2, у 1 (2,7%) - 3 метастаза. Летальность составила 2,2%: умер 1 пациент после БСЭ 2-3,

дополненной РЧА двух очагов в правой доле печени (в 7 сегменте и на границе 5-7 сегментов); причиной смерти послужила тромбоэмболия ветвей легочной артерии.

Послеоперационные осложнения возникли у 16 (35,5%) пациентов, что потребовало выполнения релапаротомии в 3 (6,6%) случаях. Послеоперационный койко-день составил 15,7±11,4 дня. Более 2/3 больных (75,5%) получили послеоперационную лекарственную терапию.

Из 10 пациентов, которым имплантировали ИАП, региональная послеоперационная химиотерапия (по схеме 5ФУ 2,6 г/м2), была проведена 9 больным. В одном наблюдении на фоне тяжелых послеоперационных осложнений (панкреонекроз, внутрибрюшные абсцессы) произошел тромбоз порта. В целом, пациенты получили от 4 до 11 курсов региональной химиотерапии. В 4 случаях произошла прогрессия заболевания, и пациенты были переведены на системную терапию. Кроме того, у 2 пациентов произошел тромбоз порта, что также потребовало продолжения лечения в системном режиме. У остальных 24 пациентов использовали следующие режимы: на базе оксалиплатина - 12, иринотекана - 4, капецитабин в монорежиме — 6, 5ФУ с ЛВ — 1, томудекс — 1.

5-летняя выживаемость составила 18,3% (медиана 26,8 мес.). Рецидив заболевания развился у 28 (62,2%) пациентов, причем в половине случаев (53%) он изолированно коснулся только печени. Рецидив в зоне РЧА диагностирован у 5 (13,9%) из 36 больных. По поводу рецидивов заболевания 10 пациентов были оперированы повторно.

Для проведения сравнительного анализа и оценки влияния дополнительных хирургических технологий на непосредственные и отдаленные результаты лечения подгруппу пациентов, которым выполняли одноэтапные резекционные вмешательства без использования дополнительных хирургических технологий обозначили как «Группа 1»

(п=215), а с использованием дополнительных технологий — «Группа 2» (п=45).

Обе группы были сопоставимы по возрасту и полу пациентов, локализации первичной опухоли толстой кишки. Основные различия касались особенностей метастатического поражения печени, что в конечном итоге сказалось на отдаленных результатах лечения. В группе 2 преобладали пациенты с синхронным поражением печени (71,1%против 50,2%, р=0.027). Появление метахронных метастазов в группе 2 происходило значительно раньше от момента удаления первичной опухоли кишки (9,2±7,б мес. против 17,6±17, р=0,000021), что косвенно могло свидетельствовать о более агрессивном течении заболевания. Кроме того, пациенты в группе 2 имели большее количество метастазов в печени (3,4±2,1 против 2,2±1,7, р=0,012), которые чаще располагались билобарно (82,2% против 28,4%, р=0,029), но были меньшего диаметра (34,6±19 мм против 46,6±31 мм, р=0,00021). По частоте выявления сочетанного метастатического поражения печени и доле пациентов, получивших предоперационную лекарственную терапию, группы достоверно не различались. При статистическом анализе объема выполненных операций достоверных различий между группами не получено, хотя перерасчет данного показателя на количество резецированных сегментов печени выявил статистическую разницу: в группе 2 объем резекции оказался меньше (2,4±1,2), чем в группе 1 (2,9±1,2; р=0,035)

Сравнение групп по таким интраоперационным показателям, как время операции, объем кровопотери, потребность в интраоперационной гемотрансфузии и ее объем, техническим особенностям диссекции паренхимы печени, частоте использования фибрин-коллагеновой субстанции, и времени, затрачиваемом на гемостаз, не продемонстрировало достоверных различий. Группы отличались по времени диссекции паренхимы печени (гр. 1 - 44±24 мин.; гр. 2 - 31±20 мин., р=0,0012) и частоте использования маневра Прингла (гр. 1 - 57,2%; гр. 2 - 15,6%, р=0,00001), что вероятнее всего связано

с меньшим объемом резекции паренхимы печени в группе 2. Помимо этого, расстояние от края резекции до края метастаза в группе 2 было больше и составило в среднем 15±13 мм (в гр.1 - 8,2±9,7 мм, р=0,003). Несмотря на это, доля нерадикальных (112) резекций печени в группе 2 (13,3%) была значительно выше, чем в группе 1 (0,9%).

Частота послеоперационных осложнений (30,2% и 35,6%, р=0,48) и летальность (0% и 2,2% , р=0,81) достоверно не различались в исследуемых группах, что, соответственно, не сказалось на продолжительности пребывания пациента в стационаре после операции (15,2±10,6 и 15,7±11,4, р=0,7). В связи с более выраженной степенью метастатического поражения и наличием большего числа факторов риска, больные в группе 2 чаще получали послеоперационную лекарственную терапию (75,5% против 33,9%, р=0,01).

В общей группе пациентов, получивших одноэтапное хирургическое лечение (п=260) медиана выживаемости составила 36,2 мес., 1-, 3-, 5- и 10-летняя выживаемость - 90,3%, 50,1%, 31,4% и 20%, соответственно.

При сравнительном анализе подгрупп выживаемость после резекции печени значимо различалась: 5-летняя выживаемость в группе 1 была 33% (медиана 36 мес.), в группе 2 - 18,3% (медиана 26,8 мес.) (р=0,048) (Рисунок 2).

Двухэтаппые вмешательства на печени выполнены у 82 больных мКРП. В этой группе обращает на себя внимание значительная доля (62,2%) больных с билобарным поражением печени, крупный размер метастазов (50,5±29,5 мм) и их множественность (>4 МТС — 51,2%). Предоперационную химиотерапию получили 47 пациентов (57,3%). Средний объем левой доли составил 431±140 см3, что в процентном отношении к общему объему печени равнялось 27±6%. В группе, получившей предоперационную лекарственную терапию, было 86,5% больных с объемом левой доли печени менее 35%. В группе, не получавшей неоадъювантную терапию, у 51,9% пациентов

относительный объем левой доли печени был меньше пограничного значения (25%).

Сравнительная выживаемость в группах одноэтапного хирургического лечения {Kaplan-Meier) о Complete + Censored

О 20 40 60 80 100 120 140 160

Рисунок 2 . Выживаемость больных мКРП в группах одноэтапного хирургического лечения без использования (группа 1) и с использованием (группа 2) дополнительных хирургических технологий

Первым этапом у большинства больных (92,7%) выполняли окклюзирующие вмешательства на правой ветви воротной вены (ПВВ), преимущественно перевязку правой ветви воротной вены (ППВВ) из лапаротомного доступа (п=65; 79,2%). При наличии технической возможности и отсутствии необходимости «санации» левой доли печени от МТС в 11 (13,4%) наблюдениях для редукции воротного кровотока произвели чрескожную эмболизацию ПВВ. У половины пациентов (36/76; 47,4%) ППВВ была дополнена другими методами воздействия на МТС с целью их элиминации из планируемого пострезекционного остатка печени

(атипичные резекции — 24; РЧА, как самостоятельно, так и в сочетании — 9; имплантация интраартериального порта - 3).

Операция в рамках первого этапа хирургического лечения продолжалась около 4 часов (247±110 мин), объем кровопотери не превышал 0,5 л (в среднем — 467 мл). Гемотрансфузия осуществлена только в 13 наблюдениях (15,8%), ее средний объем составлял 407 мл. После первого этапа летальных исходов не было. Осложнения развились у 16 (19,5%) пациентов. Частота специфических желчных осложнений была достаточно низкой и составила 6,1% (п=5). У одного пациента по поводу разлитого желчного перитонита была выполнена релапаротомия, ушивание негерметичного желчного протока на раневой поверхности печени, санация и дренирование брюшной полости.

У 11 больных выполнена РЧА очагов в качестве «подготовки» планируемого пострезекционного остатка печени. Средний диаметр метастаза, подвергнутого абляции, был 14±8,9 мм (5-25 мм), половина очагов имела диаметр до 1 см (54,5%). 63,6% (п=7) метастазов локализовались в левой доле. У оставшихся пациентов МТС из левой доли печени удаляли посредством атипичной резекции, а с помощью РЧА разрушали погранично расположенные очаги.

ПАП дополнительно к ППВВ использован в 3 наблюдениях. Показанием к его имплантации послужил высокий риск прогрессии заболевания у пациентов с малым объемом левой доли печени в периоде ожидания 2-го этапа (у 2 больных 7 и 9 МТС, расположенных билобарно; в 1 наблюдении — 3 мтс. в правой доле печени макс, диаметром 60 мм).

Чрескожную чреспеченочную эмболизацию правой ветви воротной вены выполнили 11 пациентам. Важным достоинством подобного подхода являлась малоинвазивность и отсутствие значимой операционной травмы, быстрота (средняя продолжительность манипуляции составила 46,6 мин), «интактность» структур печеночно-двенадцатиперстной связки и,

соответственно, минимальный спаечный процесс в этой зоне в ходе второго этапа лечения.

Оценк)' объемов печени производили спустя 4-5 недель после первого этапа хирургического лечения (в среднем 5,2±3,5 нед.; 1-24 недели). После этапа 1 левая доля достоверно увеличивалась (с 431±140 см3 до 578±174 см3, р<0,0001), а правая доля - уменьшалась (с 1098±283 см3 до 960±281 см3, р<0,0001). Степень прироста левой доли составила 12±8,3% (7 - 44%). Сравнение двух различных технологий окклюзии правой ветви воротной вены (чрескожная эмболизация и лигирование) не выявило значимой разницы в степени гипертрофии левой доли печени.

Второй этап завершен у 64 (78%) из 82 пациентов, которым планировалось двухэтапное лечение. В группе окклюзирующих вмешательств на ПВВ (п=76) завершенность второго этапа составила 76% (п=58). В 7 случаях выполнялась лапаротомия и решение об отказе от второго этапа принималось после интраоперационной ревизии; в остальных наблюдениях решение принимали на основании данных контрольного обследования пациентов. Основной причиной отказа от второго этапа стала прогрессия заболевания (п=15), недостаточная степень гипертрофии планируемого пострезекционного остатка печени (п=2) и декомпенсация сопутствующих заболеваний (п=1).

Вторым этапом были выполнены следующие вмешательства на печени: ПГГЭ — 36 (в том числе 4 рПГТГ); атипичные резекции различного объема — 27; ЛГГЭ — 1 (в группе программных двухэтапных резекций).

Время операции второго этапа укладывалось в стандартные для резекции печени временные рамки, составляя в среднем 279 мин. Особенностью этих вмешательств явилась достаточно большая кровопотеря, достигавшая 1,5 л (1497±1278 мл). В ходе таких операций приходилось часто (82,8%) выполнять маневр Прингла и осуществлять интраоперационную гемотрансфузию (у 82,8% больных) с целью коррекции показателей. Также

обращало на себя внимание длительное время достижения окончательного гемостаза (31,7±29 мин.), тогда как в группе одноэтапных резекций печени оно в среднем составляло 15 мин. Определенное влияние на время операции и кровопотерю оказывал метод редукции кровотока по ПВВ: продолжительность операции после ЭПВВ была на 30 мин меньше, а средний объем кровопотери почти на 0,5 л чем после ППВВ (время операции: 248±95 мин. и 278±105 мин.; кровопотеря 963±926 мл и 1573±1478 мл, соответственно).

Частота послеоперационных осложнений после резекций печени, выполненных вторым этапом, была 39,1%, выполнено 4 релапаротомии (6,2%). В ближайшем послеоперационном периоде умер 1 пациент (летальность 1,5%) В подгруппе резекций печени, выполненных после ЭПВВ, наблюдали меньшее количество осложнений (п=1; 9,1%).

После завершения второго этапа лечения послеоперационная лекарственная терапия проведена 27 (42,2%) больным. 5-летняя выживаемость в случае завершения второго этапа лечения достигала 38% (медиана 45 мес.) и была значительно выше, чем у больных, которым было отказано во втором этапе (3-летняя выживаемость 28%, медиана 19 мес.; 5-летняя выживаемость не была достигнута).

Сравнение одноэтапного и двухэтапного хирургического лечения

иКРП (таблица 2, 3). Группы одноэтапного и двухэтапного хирургического лечения мКРП были сопоставимы по основным демографическим (пол, возраст) показателям, характеристикам первичной опухоли толстой кишки, и объему резекции печени.

В отношении предоперационных показателей статистически достоверные различия между группами были связаны с параметрами метастатического поражения и объемом левой доли печени (таблица 2).

Таблица 2. Сравнительный анализ метастатического поражения печени в группе одноэтапных (группа 1, п=260) и двухэтапных (группа 2, п=82)

хирургических вмешательств.

Показатель Группа 1, п=260 Группа 2, п=82 Р

Метастатическое поражение печени

Время появления МТС, п 0,057

(%):

синхронные 140 (53,8%) 52 (63,4%)

метахронные 120 (46.2%) 30 (36,6%)

Локализация МТС, п 0,0031

(%):

правая доля 109(41,9%) 31 (37,8%)

левая доля 53 (20,4%) —

билобарно 98 (37,9%) 51 (62,2%)

Число МТС, среднее, пии- 2,3±2,1 (1-12) 4,3*2,8(1-13) 0,007

тах:

Диаметр МТС, среднее, 44±27 (5-180) 50,5±29,5 (14-130) 0,53

шш - тах, мм

Объемы печени, си' (% от общего):

левая доля 518±221 (33±7,2%) 431±140 (27±6%) 0,031

правая доля 1034±343 1098±283 0,419

Таблица 3. Сравнение непосредственных результатов в группе одноэтапных

(группа 1, п=260) и завершенных двухэтапных (группа 2, п=64)

резекционных вмешательств на печени.

Показатель Группа 1, п=260 Группа 2, п=64 Р

Пнтраоперацпонные показатели

Время операции, мин (гшп-тах) 277±96 (90-540) 279±106 (60-600) 0,37

Кровопотеря, мл 728±569 (20-6000) 1497±1278 (10010000) 0,012

Гемотрансфузии, мл п (%) 528±448 (130-1190) 100 (38,5%) 313±308 (150-2400) 53 (82,8 %) 0,12

Время диссекцни, мин 42±24 (5-180) 41±24,8 (5-130) 0,8

Кровопотеря на диссекции 506±501 (30-4500) 622±604 (10-2500) 0,17

Маневр Прингла, п (%) время ишемии, мин 130 (50%) 33±16 53 (82,8%) 35±19 0,037 0.54

Время гемостаза, мин 14±13,1 31,7±29 0,042

Расстояние до края резекции, мм 8,5±8,1 7,8±7,1 0,58

Послеоперационные показатели

Осложнения, п пациентов (%) 81 (31%) 25(39,1%) 0,0084

Летальность, п (%) 1 (0,3%) 1 (1,5%) 0,89

П о. койко-день 14,1±11,2 13,7±8,8 0.96

Среди интраоперационных параметров для двухэтапных операций была характерна повышенная в 2 раза кровопотеря; объем кровопотери на этапе диссекции не различался между группами, т.е. увеличение общей кровопотери было связано с этапом доступа к печени (разделение спаек, мобилизация структур печеночно-двенадцатиперстной связки) и этапом окончательного гемостаза раневой поверхности печени, который занимал в 2 раза больше времени, чем после одноэтапной резекции печени (таблица 3).

Послеоперационная летальность в группах составила 0,3% (одноэтапн.) и 1,5% (двухэтапн.), но разница была статистически недостоверная. Послеоперационные осложнения чаще наблюдались после двухэтапных вмешательств (39,1% против 31%, р=0,0084).

Выживаемость после одно- и двухэтапных резекции достоверно не различалась: 5 летняя выживаемость после одноэтапных резекций - 32%, после двухэтапных — 33% (р=0,813) (Рисунок 3).

Cumulative Proportion Surviving (Kaplan-Meier) о Complete + Censored

месяцы

Рисунок 3. Сравнительный анализ выживаемости после одноэтапных резекции печени и двухэтапного хирургического лечения

В общем спектре резекционных вмешательств на печени (всего 324 резекции печени), доля завершенных двухэтапных операций (п=64) составила 19,7%.

Нерезекционные хирургические методы воздействия на метастазы в печени. В эту группу вошло 38 больных: 28 из них выполнена РЧА, 8 имплантирован ИАП, у 2 - произведена РЧА в сочетании с имплантацией ИАГТ. По демографическим параметрам данная группа больных существенно не отличалась от общей когорты. Средний возраст составил 59 лет, преобладали мужчины (68,4%). Первичная опухоль в 63,2% локализовалась в ободочной кишке, на долю опухолей прямой кишки пришлось 28,9%. Синхронные метастазы диагностированы у большинства пациентов (71,1%); 55,2% имели унилобарные метастазы. Среднее количество метастазов в печени было относительно небольшим (2,5±1,1), доминировало солитарное поражение (50%) и единичные (2-3 шт.) метастазы (26,2%). Средний диаметр метастаза не превышал 3 см (29,2±14,3 мм). Внепеченочные метастазы (легкие) встречались у 13,2% пациентов.

ИАП имплантирован 10 больным (8 — только ИАП, 2 — в сочетании с РЧА). Операция в среднем продолжалась около 3,5 часов (219 мин.), сопровождалась незначительной кровопотерей (средн. - 133 мл), что не требовало интраоперационной гемотрансфузии. Летальности не было. Осложнений в послеоперационном периоде не отмечено. Послеоперационный койко-день составил 15,3. Для проведения региональной химиотерапии были использованы следующие схемы: 5ФУ в дозе 2,6 г/м2, инфузия в течение 24 часов (п=8); риОГ1 (п=1) сочетание регионарной химиотерапии (5ФУ в дозе 2,6 г/м2, инфузия в течение 24 часов) с системной (схема ОеОгатопО (п=1). В среднем пациенты получили 11 курсов (от 4 до 14). В 2 случаях произошло инфицирование и тромбоз порта. Только в одном наблюдении отмечен регресс заболевания, позволивший выполнить в дальнейшем резекцию печени (БСЭ 2-3).

Радиочастотная абляция в качестве самостоятельного метода лечения мКРП выполнена у 30 больных (у 2 из них в сочетании с имплантацией ИАП). 70% (п=21) пациентов имели синхронное и монолобарное поражение печени. Преимущественно РЧА выполнялась пациентам с небольшим количеством метастазов (в среднем 2,3), причем 86% больных имели от 1-го (п=16; 53%) до 3-х (26,7% - единичные МТС). Средний диаметр метастаза, подверженного абляции, составлял 31,3±14 мм. РЧА производилась из 2 доступов — чрескожно (п=5) и из лапаротомного доступа (п=25). Все пациенты в группе чрескожного доступа имели солитарные метастазы средним диаметром менее 2 см (1,8 см) с «удобной» локализацией для ультразвуковой навигации (5-7 сегменты печени). Время вмешательства составляло около 40 мин. (39±12 мин.; от 20 до 60 мин.). Все 5 чрескожных РЧА прошли без осложнений, пациенты выписывались из стационара в среднем на 4 сутки после операции. РЧА из лапаротомного доступа продолжалась в среднем 266 мин. Количество и диаметр разрушенных метастазов был больше, чем в группе чрескожного вмешательства (среднее количество 1,5; диаметр 28,2 мм). Три наблюдения открытой РЧА сопровождались массивной кровопотерей (более 1500 мл) из места пункции печени. Летальности в послеоперационном периоде не было. Осложнения возникли у 4 из 25 (16%) пациентов, причем у 3 они были непосредственно связаны с хирургическим вмешательством (1-абсцесс в зоне РЧА; 1 -внутрибрюшное кровотечение из зоны вкола электрода для РЧА; 1 - абсцесс брюшной полости), а у 1 больного в послеоперационном периоде развился острый инфаркт миокарда. По поводу осложнений было произведено 2 релапаротомии.

Общая 5-летняя выживаемость больных мКРП после использования нерезекционных хирургических методов воздействия на мКРП составила 21% (медиана 30 мес.). 5-летняя выживаемость в группе больных, которым была выполнена РЧА, достигла 20% (медиана 28 мес.). В группе с использованием

ИАП этот показатель был значительно ниже: 5 лет прожили 11% пациентов (медиана 15 мес.). 5-летняя выживаемость в группе больных после РЧА с «оптимальными» по диаметру (до 3 см) метастазами была выше и составляла 28% (медиана 41 мес.). По 5-летней выживаемости РЧА достоверно уступает резекциям печени, выполненным по поводу сопоставимых по количеству и размерам метастазов (20% против 48%, р=0,0243) (Рисунок 4).

Выживаемость больных мКРП после резекции печени и после РЧА о Complete + Censored

0 20 40 60 80 100 120 140 160

месяцы

Рисунок 4. Сравнение выживаемости больных мКРП после РЧА и резекции

печени.

Результаты мультимодальной стратегии хирургического лечения метастатического колоректального рака печени. Во всей группе пациентов (п=380) с мКРП, у которых применялись различные хирургические методы лечения, показатели выживаемости были

следующими: 1-летняя - 87%; 3-летняя - 50%; 5-летняя - 31%; 10-летняя 20% (медиана - 36 мес.). (Рисунок 5).

п=380

о СотрЫе + Сепэогес!

Выживаемость:

1 год - 87%

3 года - 50%

5 лет-31%

Ж 10 лет-20%

6 н— -++

-20

100 120 140 160

0 20 40 60 80

месяцы

Рисунок 5. Общая выживаемость больных после лечения с использованием

различных хирургических методов.

Сравнение основных непосредственных и отдаленных результатов лечения в 3-х главных группах больных (Таблица 4) показало, что с хирургической точки зрения нерезекционные хирургические вмешательства (группа 3) сопровождаются наименьшей частотой послеоперационных осложнений (10,5%) и летальностью (0%), а выживаемость значительно уступает этому показателю в группах после выполнения резекций печени. При сравнении одноэтапных (группа 1) и двухэтапных (группа 2) резекционных вмешательств, ближайшие результаты несколько хуже в последней группе (осложнения - 39,1%; летальность 1,5%). Важнейшим

моментом является отсутствие достоверной разницы в выживаемости между пациентами из группы 1 (5 лет - 31,4%) и группы 2 (5 лет - 33%).

Таблица 4. Сравнение непосредственных и отдаленных результатов лечения после одноэтапных резекций печени, двухэтапных и нерезекционных хирургических вмешательства на печени

Показатель Одноэтапные резекции печени Группа 1 Двухэгапные вмешательства Группа 2* Нсрезекцпонпые вмешательства Группа 3

Послеоперационные осложнения, % 31,2 39,1 10,5

Летальность, % 0,3 1,5 0

Выживаемость, % 5-летняя 10-летняя 31,4 20 33 21 0

*_завершенный второй этап лечения

Если строго подходить к понятию «резектабельность», из 342 пациентов, которым удалось выполнить резекцию печени, 133 были исходно нерезектабельны. В эту группу вошли следующие пациенты:

- больные, которым выполнена резекция печени после перехода в резектабельное состояние на фоне предоперационной конверсионной лекарственной терапии (п=24);

больные, которым радикальная операция на печени только с использованием резекционных технологий была невозможна и требовалось применение дополнительных (РЧА, ИАП) хирургических методов (п=45);

- исходно неоперабельные пациенты, вошедшие в группу двухэтапного хирургического лечения, которым удалось выполнить резекцию печени вторым этапом (64).

Таким образом, благодаря применению мультимодальной хирургической стратегии в лечении мКРП 133 исходно нерезектабельных пациента было переведено в резектабельное состояние. Их доля среди всех резекций печени (п=324) составила 41,1%! Если в этот анализ включить

только пациентов, ставших резектабельными благодаря хирургическим технологиям (без предоперационной конверсионной терапии), то эта цифра составит 33,6% (109 из 324) (Рисунок 6).

ЕЭ исходно резектабельные В двухэтапные вмешательства

□ конверсионная терапия

□ резекция печен+доп. технологии

Рисунок 6. Соотношение резектабельного и исходно нерезектабельного метастатического поражения печени в структуре резекционных вмешательств на печени.

5-летняя выживаемость при исходно резектабельном (п=191) метастатическом поражении была выше (37%), чем в группе исходно нерезектабельных пациентов (п=133) (25%), однако эти различия не были статистически достоверными (р=0,18) (Рисунок 7).

Выживаемость о Complete + Censored

0,1 ■

0,0 I—-*-*-■-■-■-'-*-

0 20 40 60 80 100 120 140 160

месяцы

Рисунок 7. Сравнение выживаемости в группе исходно резектабельного и нерезектабельного колоректального метастатического поражения печени.

На основании проведенного анализа и выявления определенных закономерностей выбора методов хирургического лечения мКРП, а также их особенностей, разработан алгоритм хирургического лечения метастатического колоректального рака печени (Схема 2). «Стартовым» параметром при выборе хирургической тактики является количество метастазов в печени: солитарные или множественные.

Солитарные колоректальные метастазы в печени. На основании предоперационного обследования пациента необходимо оценить «анатомическую» резектабельность очагов, т.е. возможность выполнения резекционного вмешательства на печени. Если метастаз признан резектабельным, то следующим фактором является его диаметр. Небольшие (до 3 см), периферически расположенные очаги удаляют, выполняя краевые

резекции (атипичные или небольшие анатомические, например, сегментэктомии). Сложнее приять решение об объеме операции в отношении солитарното очага небольшого диаметра (до 3 см) при глубоком интрапаренхшютозном расположении. Согласно современным данным РЧА по своим отдаленным результатам уступает резекции печени и не может рассматриваться в качестве альтернативы. С другой стороны, выполнение РЧА таких очагов позволяет сохранить значительный объем непораженной паренхимы печени и в случае рецидива заболевания, который происходит не во всех случаях, выполнить резекцию печени, после которой 5-летняя выживаемость может достигать 30-40%. В связи с этим, в такой ситуации целесообразно руководствоваться принципом «паренхимосберегающего» подхода в резекционной хирургии печени, и при наличии технической возможности допустимо выполнение РЧА с дальнейшим регулярным динамическим контролем (КТ, МРТ).

У больных с крупными (более 3 см) солитарными метастазами важным моментом является определение объема планируемого пострезекционного остатка печени (ППОП). Если он достаточен, то выполняют «большую» анатомическую резекцию печени. При малом объеме применяют двухэтапные хирургические вмешательства.

При солитарных метастазах, независимо от их размера, имеющих «сложную» локализацию, возможно проведение «агрессивной» конверсионной терапии, направленной на отхождение очага от магистральных структур с последующим воздействием на него хирургическими методами, описанными выше. Если конверсионная стратегия оказывается неэффективной, то в дальнейшем пациенты получают лекарственную терапию.

Множественные колоректальные метастазы в печени. В данной группе пациентов при определении тактики хирургического лечения необходимо оценить «анатомическую» резектабельность, локализацию

очагов (уни- или билобарную) и объем планируемого пострезекционного остатка печени. В подгруппе с билобарным поражением следует определить возможность удаления/деструкции метастазов ППОП с сохранением основной массы паренхимы печени. Недостаточный объем левой доли печени является показанием к двухэтапному хирургическому лечению, компоненты которого аналогичны таковым для солитарных метастазов, описанных выше. Особенностью множественного бтобарного поражения является необходимость использования дополнительных хирургических методов (обычно РЧА или небольшие по объему атипичные резекции печени) для удаления метастазов из левой доли печени.

При несоответствии метастатического поражения печени критериям «анатомической» резектабельности возможно проведение конверсионной лекарственной терапии, в случае эффективности которой и достаточном ответе опухоли можно вернуться к началу предложенного алгоритма и выбрать метод хирургического лечения.

Таким образом, применение мультшюдалыюй стратегии в хирургическом лечении метастатического колоректального рака позволяет добиться 5-летней выживаемости 31%, кроме того, каждый пятый пациент имеет шанс пережить 10-летний рубеж от момента операции на печени (10-летняя выживаемость — 20%). Благодаря такой стратегии 41% резекций печени по поводу мКРП выполнены у исходно нерезектабельных больных. «Конверсионная» направленность некоторых хирургических методов (например, двухэтапных вмешательств на печени) дает возможность эффективно повышать резектабельность. Особенно следует подчеркнуть, что между группами резектабельных и нерезектабельных больных не получено достоверных различий в выживаемости, что делает еще более оправданным использование таких сложных, иногда неоднократных хирургических вмешательств.

Схема 2. Алгоритм хирургического лечения метастатического колоректального рака печени

ВЫВОДЫ

1. Резекции печени в условиях специализированного гепатохирургического отделения при исходно резектабельном колоректальном метастатическом поражении печени характеризуются низкой летальностью, стремящейся к нулю, и частотой осложнений порядка 30%. По сравнению с другими хирургическими методами лечения мКРП, подобные операции обеспечивают наибольшую 5- и 10-летнюю выживаемость (37% и 20%, соответственно), в связи с чем их следует рассматривать в качестве «эталона» для оценки других методов лечения.

2. Конверсионная лекарственная терапия, направленная на перевод метастатического поражения печени из нерезектабельного состояния в резектабельное, увеличивает объем интраоперационной кровопотери во время резекции печени, не влияя на частоту послеоперационных осложнений и летальность. 5-летняя выживаемость больных составляет 11%.

3. Эффективность двухэтапного подхода к хирургическому лечению множественных билобарных метастазов колоректального рака в печени составила 78%, что в большинстве случаев обусловлено прогрессией основного заболевания в периоде ожидания второго этапа лечения. Период ожидания второго этапа лечения можно рассматривать в качестве метода исключения больных с быстрой прогрессией заболевания и неблагоприятным прогнозом лечения.

4. Чрескожная эмболизация правой ветви воротной вены в качестве первого этапа при двухэтапном хирургическом лечении мКРП делает резекционный этап лечения технически более простым, сопровождающимся меньшей кровопотерей и частотой послеоперационных осложнений. Степень гипертрофии левой доли идентична методу перевязки правой ветви воротной вены.

5. Двухэтапные хирургические вмешательства при мКРП являются технически более сложными, чем одноэтапные резекции печени,

сопровождаются большей кровопотерей и частотой послеоперационных осложнений. При завершенном втором этапе лечения отдаленные результаты не отличаются от выживаемости в группе одноэтапных резекций печени.

6. Радиочастотная абляция метастазов колоректального рака в печень наиболее эффективна при диаметре очага до 3 см. В качестве самостоятельного метода лечения она не является альтернативой резекции печени, уступая ей по показателям выживаемости. Данный метод является важнейшим дополнением к резекции печени у пациентов с билобарным поражением, обеспечивая радикальность хирургического вмешательства и 5-летнюю выживаемость 18%.

7. Использование всего современного арсенала хирургических методов и подходов к лечению метастатического колоректального рака печени дает шанс крайне неоднородной по распространенности основного заболевания группе больных добиться 5-летней выживаемости 31%, 10-летней - 20%. Основной вклад в достижение этих результатов вносят резекционные вмешательства на печени.

8. Сочетание различных методов хирургического лечения (резекционных, нерезекционных), а также специальных тактических подходов (конверсионная терапия, двухэтапные вмешательства) эффективно повышают резектабельность метастатического колоректального поражения печени. В условиях отделения, специализирующегося в гепатобилиарной хирургии, доля хирургических вмешательств, выполненных у исходно нерезектабельных больных, составляет 33,6-41,1%. Основной вклад в повышение резектабельности вносят двухэтапные хирургические вмешательства.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Тактику лечения метастатического колоректального рака печени следует разрабатывать на основе решения мультидисциплинарной команды

специалистов. Для принятия первичного решения необходимо участие хирурга-гепатолога, химиотерапевта, специалиста по визуальным методам диагностики; в сложных случаях целесообразно привлечение других специалистов (колопроктолога, хирурга-пульмонолога,

рентгенэндоваскулярного хирурга, нейрохирурга и т.д.)

2. Оценка резектабельности является «отправной точкой» в построении плана лечения у больного с мКРП. Основными критериями для этого (по степени важности) являются: для всех ситуаций - соотношение метастазов с магистральными структурами печени; при солитарных метастазах — диаметр очага, локализация (интрапаренхиматозная или периферическая) и объем планируемого пострезекционного остатка печени; при множественных метастазах — локализация очагов (уни- или билобарная) и объем планируемого пострезекционного остатка печени.

3. При определении тактики лечения исходно нерезектабельных больных основной задачей является выбор тех хирургических и лекарственных методов воздействия на заболевание, которые потенциально могут перевести метастатическое поражение печени в резектабельное состояние.

4. Проведение предоперационной конверсионной лекарственной терапии показано тем исходно нерезектабельным больным, которые потенциально после уменьшения размера метастазов могут стать резектабельными.

5. Больным с малым объемом планируемого пострезекционного остатка печени (менее 25% от общего объема при нормальной паренхиме печени; менее 35-40% - при скомпрометированной печени) показано выполнение двухэтапных хирургических вмешательств на печени. В качестве первого этапа предпочтение должно отдаваться чрескожной эмболизации правой ветви воротной вены.

6. Контроль степени гипертрофии печени после окклюзирующих вмешательств на правой ветви воротной вены необходимо проводить спустя 4-6 недель после вмешательства.

7. Второй (резекционный) этап лечения в рамках двухэтапных хирургических вмешательств в силу своей технической сложности требует более тщательной подготовки: резерв донорской крови, наличие прибора для локальной деструкции опухолей печени.

8. Радиочастотную абляцию целесообразно использовать как дополнительный метод к резекционным вмешательствам на печени для обеспечения радикальности вмешательства. В качестве самостоятельного метода лечения РЧА не должна применяться рутинно, а только у больных с высокими рисками выполнения резекции печени и при необходимости сохранения паренхимы печени (интрапаренхиматозные метастазы диаметром до 3 см).

9. При нерезектабельном метастатическом поражении печени проведение регионарной внутриартериальной лекарственной терапии нецелесообразно. Этим пациентам необходима системная лекарственная терапия.

Список использованных сокращений

АР — атипичная резекция печени БСЭ - бисегментэктомия

ДХТ — дополнительные хирургические технологии

ИАП - интраартериальный порт для регионарной химиотерапии

ИОУЗИ —интраоперационное ультразвуковое исследование

КТ — компьютерная томография

JIB — лейковорин

ЛГГЭ — левосторонняя гемигепатэктомия

ЛРП — лапароскопическая резекция печени

мКРП — метастатический колоректальный рак печени

MHO — международное нормализованное отношение

МСКТ — мультнспиральная компьютерная томография

МРТ — магнитно-резонансная томография

МТС - метастаз

НеоХТ - неоадъювантная химиотерапия ООП — общий объем печени

ОРИТ — отделение реанимации и интенсивной терапии

ПВВ — правая ветвь воротной вены

ПГГЭ — правосторонняя гемигепатэктомия

ППВВ — перевязка правой ветви воротной вены

ППОП — планируемый пострезекционный остаток печени

ППТ — площадь поверхности тела

ПТИ — протромбиновый индекс

ПЭТ/КТ - позитронно-эмиссионная томография, совмещенная с компьютерной

томографией

РП - резекция печени

pill 1 Э — расширенная правосторонняя гемигепатэктомия

рЛГГЭ - расширенная левосторонняя гемигепатэктомия

РЧА - радиочастотная абляция

РЭА — раково-эмбриональный антиген

СЭ - сегментэктомия

5ФУ - 5-фторурацил

ЭГДС - эндоскопическая гастродуоденоскопня ЭПВВ — чрескожная эмболизация правой ветви воротной вены ЭРПХГ - эндоскопическая ретроградная панкреатохолангиография NS - статистически недостоверная разница (Not Significant)

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Bagmet N.N., Kazakov S.V., Tsarkov P.V., Fisenko E.P., Shatveryan G.A., Skipenko O.G. First experience in Radiofrequency ablation of colorectal liver metastases. Abst. 13"' World Congress of the International Association of Surgeons and Gastroenterologists. Hepato-Gastroenterology Lisbon 2003 Dec; Vol. 50, Suppl I: p-clxviii.

2. Завенян 3.C., Бунатян А.Г., Багмет H.H., Абдуллаев A.A., Скипенко О.Г. Послеоперационные осложнения при резекции печени Тезисы. Международный хирургический конгресс «Актуальные проблемы современной хирургии». 22-25 февраля 2003 г., Москва. - С. 147

3. Бунатян А.Г., Завенян З.С., Багмет Н.Н., Шатверян Г.А., Скипенко О.Г. Проблемы гемостаза и герметизма при резекциях печени с использованием фибрин-коллагеновой субстанции//Хирургия. Журнал им. Н.И. Пирогова. 2003. - №9 -С. 18-23.

4. Фисенко Е.П., Камалов Ю.Р., Казаков C.B., Багмет Н.Н., Гармаева C.B. Первый опыт применения интраоперационного ультразвукового мониторинга радиочастотной абляции колоректальных метастазов печени. Тезисы. 4-й Съезд Российской Ассоциации специалистов ультразвуковой диагностики в медицине. Москва 27 — 30 октября2003.-С. 314-315.

5. Vorobiev G.I., Zavenyan Z.S., Tsarkov P.V., Bagmet N.N., Shatveryan G.A., Bedzhanyan A.L, Skipenko O.G. A 13-year Experience With Hepatic Resection In 90 Patients. Abstr. 6th world congress of the IHPBA June 2-6, 2004, Washington DC, USA, p-140.

6. Воробьев Г.И., Завенян 3.C., Царьков П.В., Багмет Н.Н., Кашников В.Н., Беджанян А.Л., Троицкий А.А., Скипенко О.Г. Лечение метастазов печени колоректалыюй этиологии (с обзором современной литературы)//Анналы хирургической гепатологии. 2004. - № 2,том 9,- С. 95-103.

7. Polishchuk L, Bagmet N, Shatveryan G, Petrenko К, Zavenyan Z, Skipenko O. Radiofrequency ablation and combined resection/ablation for unresectable colorectal liver metastases. The Official Journal of the International Hepato Pancreato Biliary Association. Abstracts of the 7th World Congress of the International Hepato-Pancreato-Biliary Association and the 10th Annual Meeting of the association of Upper Gastrointestinal Surgeons of Great Britain & Ireland 3-7 September 2006 Edinburgh Scotland. VOLUME 8 SUPPL. N2; ISSN 1651-5323: P22.57: ppl25-126.

8. Багмет H.H., Тарасюк Т.П., Беджанян А.Л., Макарова ВВ., Барсукова Е.А. Применение водоструйного диссектора HELIX HYDRO-JET и фибрин-коллагеновой субстанции Тахокомб при резекции печени. Материалы XI11 Международный Конгресса хирургов —гепатологов стран СНГ» Актуальные проблемы хирургической

гепатолопш». 27-29 сентября 2006г. Алматы, Казахстан. Анналы хирургической гепатологии. 2006. - № 3, т. 11. - С. 24.

9. Скипенко О.Г., Завенян З.С., Багмет H.H., Царьков П.В., Шатверян Г.А., Полищук Л.О., Абдуллаев А.Г., Макарова В.В. Резекция печени: ближайшие результаты 132 операцпй//Анналы хирургической гепатологии. 2006. - №4, том 11. - С. 28-37.

10. Скипенко О.Г., Багмет H.H., Никода В В., Абдуллаев А.Г., Беджанян А.Л., Тарасюк Т.И. Современные способы сокращения частоты осложнений после резекции печени// Анналы хирургической гепатологии. 2007. - №3, том 12. - С. 149-150.

11. Скипенко О.Г., Царьков П.В., Шатверян Г.А., Полищук Л.О., Багмет H.H., Тарасюк Т.П., Беджанян А Л. Комбинированный подход к лечению метастатического рака печени: опыт Российского научного центра хирургии//Анналы хирургической гепатологии. 2007. - №3 т. 12,- С. 150.

12. Тарасюк Т.П., Багмет H.H., Полищук Л.О. Метастатический колоректальный рак печени: возможности лечения у неоперабельных больных Материалы XIV международного Конгресса хирургов-гепатологов стран СНГ «Актуальные проблемы хирургической гепатологии» 19-21 сентября 2007г, Санкт-Петербург. С.286.

13. Багмет H.H., Беджанян А.Л., Полищук Л.О., Скипенко О.Г. Факторы прогноза осложнений после резекции печени Сборник тезисов первой международной конференции по торако-абдоминальной хирургии к 100-летию со дня рождения академика Б.В.Петровского, 5-6 июня 2008г., С.74.

14. Чардаров Н.К. Багмет H.H. Скипенко О.Г. Местные гемостатики в хирургии печени// Хирургия. Приложение к журналу Consilium Medicum. 2009.- №2 - С. 9-12.

15. Чардаров Н.К., Багмет H.H., Скипенко О.Г. Билиарные осложнения после резекций печени//Хирургия. 2010,- №8,- С.61-68.

16. Чардаров Н.К., Багмет H.H., Полищук Л.О., Шатверян Г.А., Скипенко О.Г. Факторы риска развития билиарных осложнений после резекции печени//Анналы хирургической гепатологии. 2010,- №3, Т. 15.- С.76-84.

17. Секачева М.И.. Багмет H.H., Скипенко О.Г. Возможности применения цетуксимаба в качестве компонента периоперационной химиотерапии у больных с «потенциально» резектабельными метастазами колоректального рака в печени//Современная онкология. 2010.-№4,- С. 20-23.

18. Скипенко О.Г., Чардаров Н.К., Багмет H.H., Полищук Л.О. Билиарные осложнения после резекции печенн. Материалы III международной научно-практической конференции «Высокие технологии в медицине», Нижний Новгород 21-23 мая 2010 г., С.40.

19. Багмет H.H., Чардаров Н.К., Скипенко О.Г. Местные гемостатические средства в хирургической онкогепатологии// Современная онкология. 2010,- №1 Т. 12,- С. 66-70.

20. Bagmet N., Skipenko О., Polischuk L., Tarasyuk Т. and Polyakov R. Two-stage surgery as an efficient method of the treatment of colorectal liver metastases. Abstracts of the 9th World Congress of the International Hepato-Pancreato-Biliary Association, 18-22 April 2010, Buenos Aires, Argentina, HPB, Vol. 12; Issue si, p. 269 / Poster presentation P-354.

21. Скипенко О.Г., Полищук Л.О., Секачева М.И., Шатверян Г.А., Бирюков А.Ю., Тарасюк Т.П., Беджанян А.Л., Багмет H.H. Мультимодальный подход к лечению метастатического колоректального рака печени. Сборник тезисов XVIII международного конгресса хирургов-гепатологов стран СНГ «Актуальные проблемы хирургической гепатологии», 09.2011 г. Москва.

22. Полищук Л. О., Багмет Н. Н., Поляков Р. С., Скипенко О. Г. Технологии увеличения объема левой доли печени в хирургической гепатологин//Хирургия. Журнал им. Н И. Пирогова. 2011,- №3.-С.59-66.

23. Скипенко О.Г., Полищук Л.О., Беджанян А.Л., Секачева М.И., Чардаров Н.К., Багмет H.H., Бирюков А.Ю., Скипенко Т.О. Анализ отдаленных результатов

комбинированного лечения больных метастазами колоректалыюго рака в печени с использованием международной базы данных LiverMetsurvey//Aiinanbi хирургической гепатологии. 2012. -№3. Т.17.-С.17-26.

24. Секачева М.И., Полищук Л.О., Багмет Н.Н., Скипенко О.Г. Результаты хирургического лечения метастатического колоректального рака после проведения лекарственной терапии с добавлением бевацизумаба//Современная онкология. 2012 -№2.-С. 38-41.

25. Скипенко О. Г., Шатверян Г. А., Багмет Н. Н., Беджанян А. Л., Полнщук J1. О., Секачева М. И., Ратникова Н. П., Чардаров Н. К. Хирургическая гепатология в РНЦХ: от истоков в развитии. . . //Хирургия. Журнал им. Н.И. Пирогова. 2013.-№2 -С. 8-16.

26. Скипенко О.Г., Беджанян А.Л., Багмет Н.Н., Шатверян Г.А., Полищук Л.О., Чардаров Н.К. Новый подход к двухэтапным операциям на печени (In Situ Splitting)// Хирургия. Журнал им. Н И. Пирогова. 2013.-№ З.-С. 37-41.

27. Багмет Н.Н., Беджанян А.Л., Полищук Л.О., Секачева М.И., Шатверян Г.А., Скипенко О.Г. Понятие «резектабельность» в лечении метастатического колоректального рака печени: современная концепция//Современная онкология. 2013 - №2. Т. 15.-С. 22-25.

28. Секачева М.И., Багмет Н.Н., Полищук Л.О., Глазова О.В., Заклязьминская Е.В., Скипенко О.Г. Результаты предоперационной противоопухолевой терапии в сочетании с бевацизумабом и K-ras-статус при резекциях печени по поводу метастазов колоректалыюго рака//Современная онкология. 2013,- №2. Т.15.-С. 26-30.

29. Секачева М.И., Багмет Н.Н., Скипенко О.Г. Метастатический колоректальный рак и предоперационная противоопухолевая терапия//Врач. 2013.-№9.-С. 6-9.

30. Секачева М.И., Пальцева Е.М., Багмет Н.Н., Беджанян А.Л., Полищук Л.О., Скипенко О.Г. Результаты добавления панитумумаба к конверсионной терапии колоректального рака с метастазами в печень//Онкологическая колопроктология. 2013.-№3.-С. 9-15.

31. Bagmet N., Polischuk L., Sekatcheva M., Bedzhanyan A., Skipenko O. Contribution of modern approaches to permit curative hepatic resection in treatment of colorectal liver metastases. lllh World Congress of the International Hepato-Pancreato-Biliary Association, March 22-27, 2014 Seoul, Korea. HPB 2014, 16 (Suppl. 2): 108

32. Скипенко О.Г., Чардаров H.K., Багмет H.H., Беджанян А.Л., Полищук Л.О., Шатверян Г.А. ALLPS - двухэтапная резекция печени у больных с метастазами колоректального рака//Хирургия. Журнал им. Н И. Пирогова. 2014.-№ 9.-С. 23-29.

Подписано в печать 10.03.2015 г. Формат А5 Бумага офсетная. Печать цифровая. Тираж 70 Экз. Заказ № 3174-3-15 Типография ООО "Ай-клуб" (Печатный салон МДМ) 119146, г. Москва, Комсомольский пр-кт, д.28 Тел. 8-495-782-88-39